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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten und deren Salzen, die in der Medizin Anwendung finden.
Thromboxan A2 (TXA2), starker Stimulator der Blutplättchenaggregation, wird in Blutplättchen aus den Prostaglandinendoperoxyden PGG2 und PGH2 gebildet. Prostacyclin (PGIz), das eine starke Antiaggregationswirksamkeit aufweist, wird ebenfalls (in den Blutgefässwänden) aus PGG2 und PGH2 gebildet, und es wurde angenommen, dass ein Gleichgewicht zwischen der Bildung von TXA2 und PGI2 der Kontrollfaktor bei der Thrombusbildung ist. Demgemäss wäre es bei der Behandlung und Prophylaxe von thrombo-embolischen Krankheiten wünschenswert, in der Lage zu sein, TXA2 -Synthetase selektiv zu hemmen und dadurch die Bildung des Antiaggregationsmittels PGI2 zu fördern.
Es ist bekannt, dass Imidazol und 1-Methylimidazol durch Blutplättchenmikrosome ein gewisses Ausmass an Hemmung der enzymischen Umwandlung der Endoperoxyde (PGG2 und PGH2) in Thromoboxan A2 gewährleisten (Moncada et al., Prostaglandins, 13/4,611-618, 1977). Es wurde auch beschrieben, dass bestimmte 1-n-Alkylimidazole, insbesondere 1-n-Dodecylimidazol und dessen höhere Homologe, Serumcholesterinspiegel senken können (GB-PS Nr. 1, 364, 312 ; Biochem. Pharmacol. 24, 1902-1903,1975).
Es wurde nun gefunden, dass TXA2 -Synthetase durch 1-Arylalkylimidazole der Formel (I) und deren Säureadditionssalze gehemmt werden kann. Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze werden im folgenden als "aktive Verbindungen" bezeichnet.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin A gerad- oder verzweigtkettiges Alkylen mit 1 bis 3 C-Atomen oder gerad- oder verzweigtkettiges Alkenyle oder Alkinylen mit 2 oder 3 C-Atomen bedeutet, n eine ganze Zahl von mindestens
1 ist und R bzw. jeder Substituent R, die, wenn n grösser als 1 ist, gleich oder verschieden sein können, gesättigtes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder ungesättigtes Alkyl mit 2 bis 4 C-Atomen darstellt, mit der Massgabe, dass a) wenn A Methylen oder Äthyliden ist, n mindestens 2 ist, wenn R gesättigt ist, b) wenn A verzweigtkettiges Propylen oder geradkettiges Propyliden ist, n mindestens 3 ist, wenn R gesättigt ist, c) wenn A ungesättigt ist, R auch folgende Bedeutung haben kann :
Alkoxy mit 1 bis 4 C-Ato- men ; wenn n mindestens 2 ist, Alkylendioxy mit 1 bis 4 C-Atomen ; Halogen ; Trihalogen- methyl ; Hydroxy ; Carboxyl ; ein Salz einer derartigen Carboxylgruppe ; Carboalkoxy ; Carbo- aryloxy ; Carboarylalkyloxy ; -NRGR7 oder -CONRGR7, wobei R und R'gleich oder ver- schieden sind und jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten ; mit der weiteren Massgabe, dass, wenn n 1 ist, R eine andere Bedeutung als gesättigtes Alkyl hat, und deren Säureadditionssalze.
Beispiele der Gruppe A sind Methylen, Propylen und in der Orientierung der Formel (I) - CHs-CH=CH- (eis oder trans oder isomere Mischung hievon).
Eine wertvolle Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist jene, worin der aromatische Ring durch mindestens zwei gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppen substituiert ist, insbesondere wenn ein Substituent in Stellung 4 des Benzolringes ist und A entweder Methylen (-CHz-) oder, in Orientierung der Formel (I),-CHz-CH=CH- (eis oder trans oder eine cis/trans-Mischung - Cinnamylverbindungen) bedeutet. Wenn A ungesättigt ist, sind bevorzugte Verbindungen jene, in welchen der aromatische Ring Alkyl-, Chlor- oder Methoxysubstituenten enthält.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch als Säureadditionssalze, insbesondere als pharmazeutisch verwendbare, verwendet werden.
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: 1- (3, 4-Dimethylbenzylimidazol ; 1- (2, 4-Dichlorcinn-phenyl)-prop-2-enyl]-imidazol; 1-[3-(3,4-Dimethylphenyl)-prop-2-enyl]-imidazol und 1- [3- (2-Meth- oxyphenyl)-prop-2-enyl]-imidazol und deren Säureadditionssalze.
Im Gegensatz zu Imidazol und 1-Methylimidazol sind die Verbindungen der Formel (I) stärkere Inhibitoren von TXAz-Synthetase. Viele Verbindungen der Formel (I) (worin z. B. R 3, 4-Dimethyl und A-CH2-oder in der Orientierung der Formel (I) -CH2CH=CH- bedeuten) sind auch in ihrer Wirkung, andere prostaglandinerzeugende Antiaggregationsenzyme nicht zu hemmen, selektiver. Die Verbindungen der Formel (I) rufen auch keine Nebenwirkungen hervor, die mit Imidazol bei in vivo-Verabreichung auftreten.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I) Blutplättchenaggregation in vivo hemmen und Blutplättchenklumpen auflösen, wobei insbesondere 1- (3, 4-Di- methylbenzyl)-imidazol, l- (2, 4-DichIorcinnamyl)-imidazol und 1- (2, 6-Dichlorcinnamyl)-imidazol und deren Salze diese Eigenschaften zeigen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Imidazol der allgemeinen Formel
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worin A, n und R die obige Bedeutung haben und Q', Q2, Q3 und Q"gleich oder verschieden sind, wobei zumindest eines ein Rest ist, der entfernt werden kann, wie z. B. Carboxyl, ein Derivat hievon, Thio, Alkylthio und Halogen, und das (die) andere (n) die gleiche oder eine andere Funktion haben oder Wasserstoff bedeuten, y 0 oder eine ganze Zahl ist, mit der Massgabe, dass y und n miteinander nicht mehr als 5 sind, oder ein Additionssalz hievon in eine Verbindung (I) überführt und gegebenenfalls anschliessend eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.
Wie erwähnt, sind Q', Q , Q und Q'gleich oder verschieden, wobei zumindest eines ein Rest ist, der, beispielsweise durch Reduktion oder Oxydation, entfernt werden kann, und das (die) andere (n) Wasserstoff oder eine Gruppe bedeuten, die auf gleiche oder andere Weise entfernt werden können (z. B. wird eine Carboxylgruppe durch Decarboxylierung entfernt). Wenn Q, Q2 und/oder Q3 Alkylthio (S-Alkyl) bedeuten, weist der Alkylteil 1 bis 4 C-Atome auf ; bedeuten sie Halogen, sind sie vorzugsweise Chlor oder Brom. Die Reaktionsbedingungen werden je nach Art der Reste Q', Q , Q und Q4 gewählt. Die Entschwefelung kann durch Oxydations- oder Reduktionsverfahren erfolgen, beispielsweise unter Verwendung von z. B.
Salpetersäure oder Raney-Nickel ; oder durch reduktive Dehalogenierung unter Verwendung von Zink und Essigsäure oder Raney- - Nickel oder andern bekannten oder in der Literatur beschriebenen Mitteln.
Carboxyimidazole der allgemeinen Formel (II), worin y Null ist, A, n und R die obige Bedeu-
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und der (die) andere (n) Wasserstoff oder Carboxyl oder ein Derivat hievon, wie beschrieben, bedeuten, und deren Derivate können durch geeignete Decarboxylierungsbedingungen, die einfach im Erhitzen der Verbindungen mit oder ohne Katalysator, wie Kupfer, bestehen können, in die Imidazole der Formel (I) übergeführt werden.
Die substituierten Imidazolausgangsverbindungen der Formel (II) können in bekannter Weise
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hergestellt werden, s. beispielsweise "Imidazole and its Derivatives", Teil I, herausgegeben von K. Hofmann, Interscience Publishers Inc., New York, 1973. Beispielsweise können die 2-Thioimidazole der Formel (II) durch Cyclisierung eines Acetals der allgemeinen Formel
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j worin RS Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet, mit Thiocyanat hergestellt werden.
Die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) kön- nen auf bekannte Weise hergestellt werden. Insbesondere können sie durch Behandeln des Ausgangs- imidazols mit der geeigneten Säure hergestellt werden.
Beispiele von Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel (I) sind jene Salze, die von folgenden Säuren stammen : Oxal-, Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Perchlor-,
Fumar-, Malein-, Phosphor-, Glykol-, Milch-, Salicyl-, Bernstein-, Toluol-p-sulfon-, Wein-,
Essig-, Zitronen-, Methansulfon-, Ameisen-, Benzoe-, Malon-, Naphthalin-, 2-Sulfon- und Benzol- sulfonsäure.
Die Imidazole der Formel (I) können zusammen mit einem Phosphodiesteraseinhibitor verwendet werden, der die Wirkung weiter synergistisch erhöht, da er auf andere Weise gegen Blutplättchen- aggregation wirkt.
Geeignete Phosphodiesteraseinhibitoren zur Verwendung bei der Verstärkung der Antiaggrega- tionswirkungen der aktiven Verbindungen als solche oder als pharmazeutisch verwendbare Salze sind : a) Xanthinderivate, wie Theophyllin- (3, 7-dihydro-1, 3-dimethyl-lH-purin-2, G-dion und dessen Salze ; 3-isobutyl-l-me- thylxanthin ; Caffein (3, 7-Dihydro-1, 3, 7-trimethyl-1H-purin-2, 6-dion) und dessen Salze ; und Amino- phyllin (Addukt von Theophyllin und 1, 2-Äthandiamin (2 : 1}). b) Isochinolinderivate, z. B.
Papaverin (1-[ (3, 4-DimethoxyphenyI) -methyl] -G, 7-dimethoxyisochinolin) und dessen Salze ; und 6,7-Diäthoxy-1-(4,5-diäthoxybenzyl)-isochinolin und dessen Salze, z. B. das Hydrochlorid. c) Derivate von Pyrimido 5, 4-d pyrimidin, z. B.
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sen Saze. d) Derivate von Thieno [3, 2-d] pyrimidin, z. B.
N-[4-(4-Morpholinyl)-thio[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1, 2-äthandiamin. e) Derivate von Pyrazolo 3',4':2,3 pyrido[4,5-b][1,5]benzodiazepin-6-(3H)-on, z.B.
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12-dihydro-7, 12-dimethyIpyrazoIo [ 4', 3'g) Derivate von 5H-Furo[3,4-e]pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-on, z.B.
4-(Butylamino)-1-äthyl-1,7-dihydro-7-hydroxy-5H-furo[3,4-e] pyrazolo [3, 4-b] pyridin-5-on ; und h) Derivate von l (2H)-Naphthalenon, z. B.
2- [ (DimethyIamino)-methyI]-3, 4-dihydro-7-methoxy-l (2H)-naphthalenon oder dessen Salze, z. B. das l : l-Hydrochlorid.
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Die aktiven Verbindungen sind besonders wertvoll bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombo-embolischen Krankheiten bei Menschen und Säugetieren. Selbstverständlich umfasst der Ausdruck"thrombo-embolische Krankheiten"auch solche, deren Ätiologie mit Blutplättchenaggrega- tion verbunden ist.
Die aktiven Verbindungen sind wertvoll, wann immer die Blutplättchenaggregation gehemmt und/oder der adhäsive Charakter der Blutplättchen reduziert werden soll ; demgemäss sind sie zur
Behandlung oder Verhütung der Bildung von Thromben bei Menschen und Säugetieren geeignet. Bei- spielsweise sind die Verbindungen bei der Behandlung und Verhütung von Myocardinfarkten, cere- bro-vaskulärer Thrombose und ischämischer peripherer vaskulärer Krankheit, zur Behandlung und Verhütung von postoperativer Thrombose und zur Förderung der Durchgängigkeit vaskulärer
Pfropfen nach einer Operation verwendbar.
Die aktiven Verbindungen sind auch als Zusatz zu Blut, Blutprodukten, Blutsubstituten und andern Flüssigkeiten, die bei der künstlichen Zirkulation ausserhalb des Körpers und Durchströ- mung isolierter Körperteile, z. B. Glieder und Organe, egal ob sie sich am ursprünglichen Körper befinden, davon getrennt und zur Transplantation konserviert oder vorbereitet sind, oder an einem neuen Körper befestigt sind, verwendet werden, geeignet. Sie können für diese Zwecke auch bei
Laboratoriumstieren, z. B. Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen und Ratten, verwendet werden, um neue Methoden und Techniken für Organ- und Gliedmassentransplantationen zu entwickeln.
Die aktiven Verbindungen zeigen auch ein gewisses Ausmass an vasodilatatorischer Wirkung auf Blutgefässe und sind daher als blutdrucksenkende Mittel bei der Behandlung von Hochdruck bei Menschen und Säugetieren geeignet.
Der Anteil an aktiver Verbindung, der für therapeutischen oder prophylaktischen Effekt er- forderlich ist, variiert nach Art der Verabreichung und der Art des zu behandelnden Zustandes.
Im allgemeinen beträgt eine geeignete Dosis der aktiven Verbindung für Menschen und Säugetiere
0, 1 bis 300 mg/kg Körpermasse, insbesondere 0, 5 bis 10 mg/kg, z. B. 2 mg/kg. Eine geeignete ora- le Einzeldosis für einen erwachsenen Menschen beträgt 5 bis 600 mg, z. B. 150 ml dreimal täglich.
Obwohl es möglich ist, die aktiven Verbindungen als Rohstoffe zu verabreichen, wird es vor- gezogen, sie als pharmazeutische Formulierungen einzusetzen. Die Formulierungen, sowohl für die
Human- als auch die Veterinärmedizin, bestehen aus einer aktiven Verbindung, wie sie oben defi- niert ist, zusammen mit einem oder mehreren annehmbaren Trägern hiefür und gegebenenfalls an- dern therapeutischen Bestandteilen. Der (Die) Träger muss (müssen) in dem Sinn "annehmbar" sein, dass er (sie) mit den andern Bestandteilen der Formulierung verträglich und für den Patienten nicht schädlich ist (sind). Einheitsdosen einer Formulierung können 60 mg bis 1, 5 g einer aktiven
Verbindung enthalten.
Die Formulierungen sind solche, die für orale, rektale, vaginale oder parenterale (einschliess- lich subkutane, intramuskuläre und intravenöse) Verabreichung geeignet sind. Bevorzugte Formulie- rungen sind Tabletten, Kapseln und injizierbare Suspensionen oder Lösungen.
Die Formulierungen können zweckmässigerweise in Einheitsdosierungsform verabreicht und nach in der Pharmazie wohlbekannten Methoden hergestellt werden. Alle Methoden umfassen die Vereinigung der aktiven Verbindung (in Form der Base oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säure- additionssalzes) mit dem Träger, der einen oder mehrere Hilfsbestandteile enthält. Im allgemeinen werden die Formulierungen durch gleichförmiges und inniges Vereinigen der aktiven Verbindung mit flüssigen Trägern oder fein zerteilten festen Trägern oder beiden und, wenn notwendig, anschliessendes Formen des Produktes zu der gewünschten Formulierung hergestellt.
Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel : 1- (2, 4, 6-Trimethylbenzyl)-imidazol a) 1- (2, 4, G-Trimethylbenzylamino} -acetaldehyddimethylacetal
Eine Mischung von 8, 43 g (0, 05 Mol) l-Chlormethyl-2, 4, 6-trimethylbenzol und 21, 03 g (0, 2 Mol) 2-Aminoacetaldehyddimethylacetal wurde gerührt, bis eine exotherme Reaktion abgelaufen war. Nach Abkühlen wurde die erhaltene Mischung auf eine gerührte Lösung von 12, 5 g Kaliumhydroxyd in 25 ml Wasser und 50 ml Chloroform gegossen. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und die wässerige Lösung zweimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen wur-
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den vereinigt, einmal mit 200 ml und einmal mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Kaliumcarbonat) und dann eingeengt, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde.
Bei Destillation des Öls wurde 2- (2, 4, 6- Trimethyl benzylamino} -acetaldehyd-dimethylacetal erhalten, Kp. 92 bis 93 C/0, 665 Pa. b) 2-Thio-1- (2, 4, 6-trimethylbenzyl)-imidazol
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sen. Am nächsten Tag wurde die Reaktionsmischung filtriert und der erhaltene Feststoff mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde getrocknet und dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2-Thio- - 1- (2, 4, 6-trimethylbenzyl} -imidazol, Fp. 245 bis 247 C, erhalten wurde. c) 1- (2, 4, 6-Trimethylbenzyl) -imidazol
Eine Mischung von 0, 28 g 2-Thio-l- (2, 4, 6-trimethylbenzyl)-imidazol, 50 ml 50% igem wässerigen Äthanol, 6 ml 0, 88 g Ammoniaklösung und etwa 1, 0 g Raney-Nickel wurde 1 1/2 h gerührt und gekocht.
Nach Abkühlen wurde der Katalysator abfiltriert (Hyflo) und der Rückstand mit 30 ml heissem Äthanol gewaschen. Die Äthanollösungen wurden vereinigt, konzentriert und das erhaltene Öl in Tetrachlorkohlenstoff gelöst und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die Lösung wurde eingeenegt und das erhaltene Öl destilliert, wobei 1- (2, 4, 6-Trimethylbenzyl} -imidazol erhalten wurde, Kp. 114 bis 115 C/16, 63 Pa.
Biologische Ergebnisse :
Pferdeblutplättchen wurden aus Pferdevollblut durch Differentialzentrifugieren erhalten. Etwa 10. Plättchen wurden in 1 ml 10 mM tris-Puffer, PH 7, 4, homogenisiert. Verschiedene Konzentrationen der aktiven Verbindung wurden zugesetzt und die Reaktionsansätze 5 min bei Umgebungstemperatur bebrütet. Zu jedem Rohr wurden 20 nM Arachidonsäure mit einem Gehalt an markierter
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dukte aus der angesäuerten wässerigen Phase mit Äthylacetat extrahiert und nach Konzentrieren durch Dünnschichtchromatographie auf Silikagel mit Chloroform/Methanol/Essigsäure/Wasser (90 : 8 : 1 : 0, 8) als Entwicklungslösungsmittel wieder gelöst.
Die gebildete Menge an Thromboxan wurde gemessen, indem die radioaktive Zone, die Thromboxan B2 entsprch, abgekratzt und die Reaktivität in einem Flüssigkeitsszintillationsmessgerät bestimmt wurde.
Die Konzentration der aktiven Verbindung zur Verminderung der Enzymaktivität um 50% (es.) wurde festgestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle A gezeigt.
Die Selektivität der aktiven Verbindungen wurde auf ähnliche Weise, wie oben beschrieben, gemessen und die Menge an gebildetem PGE, PGF und PGD bestimmt. Je grösser die Selektivität ist, desto mehr Prostaglandine mit Antiaggregationswirkung werden gebildet.
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ordentlich hohe Selektivität bedeuten.
Tabelle A
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> ED <SEP> Selektivität
<tb> (Bezugsverbindung) <SEP> gg/ml
<tb> (Imidazol) <SEP> > <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> + <SEP>
<tb> (l-Methylimidazol) <SEP> > <SEP> 200 <SEP> ++
<tb> 1- <SEP> (3, <SEP> 4-Dimethylbenzyl)-imidazol <SEP> 6 <SEP> ++
<tb> 1- <SEP> [3-(2,4-Dichlorphenyl)-prop-2-enyl]-
<tb> - <SEP> imidazol <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> +
<tb> l- <SEP> 3- <SEP> (2, <SEP> 6-Dichlorphenyl) <SEP> -prop-2-enyl] <SEP> - <SEP>
<tb> - <SEP> imidazol <SEP> 1 <SEP> + <SEP>
<tb>