AT377514B

AT377514B - Verfahren zur herstellung von neuen imidazolderivaten und deren salzen

Info

Publication number: AT377514B
Application number: AT546581A
Authority: AT
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1978-08-08
Filing date: 1981-12-18
Publication date: 1985-03-25
Also published as: ATA546581A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten und deren Salzen.

Thromboxan A2 (TXA2), ein starkes Stimulans für Blutplättchenaggregation, wird in Blutplättchen aus den Prostaglandinendoperoxyden PGG2 und PGH2 gebildet. Prostacyclin (PGI2), das eine starke Antiaggregationsaktivität zeigt, wird ebenfalls (in den Blutgefässwänden) aus PGG2 und PGH2 gebildet, und es wurde angenommen, dass ein Gleichgewicht zwischen der Bildung von TXA2 und PGI2 der Kontrollfaktor bei der Thrombusbildung ist. Es wäre demgemäss bei der Behandlung und Prophylaxe von thrombo-embolischen Krankheiten wünschenswert, TXAz-Synthetase selek-
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ken.

Es wurde nun gefunden, dass TXAs-Synthetase durch neue 1-Alkylimidazole der allgemeinen Formel
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worin A ein gerader oder verzweigtkettiger, gesättigter oder ungesättigter acyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 C-Atomen und R Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit 4 bis 9, vorzugsweise 5 bis 8 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch eine, zwei, drei oder mehr Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen, bedeuten, mit der Massgabe, dass R eine andere Bedeutung als unsubstituiertes Cyclohexyl besitzt, wenn A Methylen darstellt, und deren Säureadditionssalze gehemmt werden kann. Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze werden im folgenden als die"aktiven Verbindungen" bezeichnet.

Beispiele von Cycloalkylgruppen sind Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl ; Cycloalkenylgruppen sind Cyclohex-3-enyl, Cyclopentenyl, 1, 4-Cyclohexadienyl und Cyclohept-2-enyl.

Eine wertvolle Klasse von Verbindungen der Formel (I) ist jene, worin R Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl oder Cycloalkenyl mit 6 bis 8 C-Atomen und A-CHz-oder- (CHz) z- bedeuten. Verbindungen der Formel (I) können auch als Säureadditionssalze, insbesondere als pharmazeutisch verwendbare, eingesetzt werden.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind l-Cyclooctylmethylimidazol ; l-Cyclohex-3-enylmethyl- imidazol ; l-Cyclohexyläthylimidazol und deren Säureadditionssalze.
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azol ; 1- (2-Cyclooctyläthyl)-imidazol ; 1- (3-Cyclooctylpropyl)-imidazol ; l- (Cycloheptylmethyl)-imid- azol ; 1- (Cyclohept-2-enylmethyl} -imidazol ; l-Cyclononylmethylimidazol und deren Säureadditionssalze.

Im Gegensatz zu Imidazol und l-Methylimidazol sind die Verbindungen der Formel (I) stärkere Inhibitoren der TXA2-Synthetase. Viele Verbindungen (beispielsweise der Formel (I), worin R Cycloalkyl oder Cycloalkenyl und A -CH2 - oder - (CH2} 2 - bedeuten, sind auch in ihrer Wirkung, andere prostaglandinerzeugenden Enzyme, wie Cyclooxygenase, nicht zu hemmen, selektiver. Die Verbindungen der Formel (I) rufen auch nicht die Nebenwirkungen hervor, die mit Imidazol bei in vivo-Verabreichung gefunden werden. Die Verbindungen der Formel (I) können auch die Blutplättchenaggregation in vivo hemmen und auch Blutplättchenklumpen auflösen.

Die Verbindungen l-Cyclooctylmethylimidazol, l-Cyclohex-3-enylmethylimidazol und l-Cyclohexyläthylimidazol und deren Salze zeigen besonders diese Eigenschaften.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Imidazol der allgemeinen Formel
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worin A und R die obige Bedeutung haben und Ql, Q2 und Q3 gleich oder verschieden sind, wobei 'zumindest eine Gruppe hievon entfernbar ist wie z. B. Carboxyl, ein Derivat hievon, Thio, Alkyl- thio und Halogen, und die andere die gleiche Funktion hat oder Wasserstoff bedeutet, oder ein
Säureadditionssalz hievon in eine Verbindung (I) überführt.

Wie erwähnt, sind Ql, Q2 und Q3 gleich oder verschieden, wobei zumindest ein Rest, bei- spielsweise durch Reduktion oder Oxydation, entfernbar ist, und der andere Rest bzw. die andern Reste Wasserstoff oder eine Gruppe bedeuten, der bzw. die auf die gleiche oder eine andere Weise entfernbar ist bzw. sind (z. B. wird eine Carboxygruppe durch Decarboxylierung entfernt). Wenn Ql, Q2 und/oder Q3 beispielsweise Alkylthio (S-Alkyl) sind, weist das Alkyl l bis 4 C-Atome auf ; sind sie Halogen, bedeuten sie vorzugsweise Chlor oder Brom. Die Reaktionsbedingungen werden je nach der Art der Reste Q', Q und Q3 gewählt.

Die Entschwefelung kann durch oxydative oder reduktive Verfahren, beispielsweise unter Verwendung von Salpetersäure oder Raney-Nickel, durch- geführt werden ; reduktive Dehalogenierung durch die Verwendung von Zink und Essigsäure oder
Raney-Nickel oder andere aus der Literatur bekannte Reagentien, kann ebenfalls angewendet wer- den.

Carboxyimidazole oder Derivate der allgemeinen Formel (II), worin A und R die obige Bedeu- tung haben und zumindest eine der Gruppen Q', Q2 und Q3 Carboxyl oder ein Derivat hievon dar- stellt (z. B. ein Ester, wie ein Alkylester, ein Säurehalogenid, wie das Chlorid, oder das Nitril) und die andere (n) Wasserstoff oder Carboxyl oder ein Derivat, wie sie oben beschrieben sind, ist (sind), können in die Imidazole der Formel (I) durch alle geeigneten Decarboxylierungsbedin- gungen, die einfaches Erhitzen der Verbindungen mit oder ohne Katalysator, wie Kupfer, umfassen können, überführt werden.

Die substituierten Imidazolausgangsverbindungen der Formel (II) können in bekannter Weise hergestellt werden, s. beispielsweise "Imidazole and its Derivates", Teil I, Ed. K. Hofmann, Inter- science Publishers Ind., New York, 1973. Beispielsweise können die 2-Thioimidazole der Formel (II) durch Cyclisierung eines Acetals der Formel
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worin RS Alkyl bedeutet, mit Thiocyanat erhalten werden.

Die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können nach jedem bekannten Verfahren hergestellt werden. Insbesondere können sie durch Behandeln des Ausgangsimidazols mit der geeigneten Säure erhalten werden.

Beispiele der Additionssalze der Verbindungen der Formel (I) sind jene Salze, die von folgenden Säuren stammen : Oxalsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Toluol-p-sulfonsäure, Weinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Malonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure und Benzolsulfonsäure.

Die Imidazole der Formel (I) können in Verbindung mit einem Phosphodiesteraseinhibitor verwendet werden, der eine weitere synergistische Erhöhung des Effektes bewirkt, da er auf anderem Wege gegen Blutplättchenaggregation wirkt.

Geeignete Phosphodiesteraseinhibitoren zur Verwendung bei der Verstärkung der Antiaggregationseffekte der aktiven Verbindungen als solche oder der pharmazeutisch verwendbaren Salze sind : a) Xanthinderivate, wie Theophyllin (3, 7-Dihydro-l, 3-dimethyl-lH-purin-2, 6-dion), und des- sen Salze ; 3-Isobutyl-l-methylxanthin ; Co ffein (3, 7 -Dihydro -1, 3, 7-trimethyl-lH-purin- -2,6-don) und dessen Salze ; und Aminophyllin (Addukt von Theophyllin und 1, 2-Äthandi- amin (2 : I)}. b) Isochinolinderivate, z. B. Papaverin {l- [ (3, 4-Dimethoxyphenyl)-methyl]-6, 7-dimethoxyiso- chinolin} und dessen Salze ; und 6, 7-Diäthoxy-l- (4, 5-diäthoxybenzyl)-isochinoIin oder dessen Salze, z.

B. das Hydrochlorid. c) Derivate von Pyrimido [5, 4-d] pyrimidin, z. B. Dipyridamol [2, 2', 2", 2','- (4, S-Dipiperidino- - pyrimido [5, 4-d] pyrimidin-2, 6-diyldinitrilo)-tetraäthanol] und dessen Salze ; 2, 2', 2'', 2"'- - { [4- (l-Piperidinyl)-pyrimido [5, 4-d] pyrimidin-2, 6-diyl]-dinitrilo}-tetrakisäthanol und des- sen Salze ; und 2, 4, 6-Tri-4-morpholinyl- : -pyrimido[5, 4-d]pyrimidin und dessen Salze. d) Derivate von Thieno [3, 2-d] pyrimidin, z. B.

N- [4- (4-MorpholinyI)-thieno] 3, 2-d [pyrimidin- - 2-yl] -1, 2-äthandiamin. e) Derivate von Pyrazol [3',4':2,3] pyrido[4,5-b][1,5]benzodiazepin-6-(3H)-on, z.B. 3-Äthyl- - 7, 12-dihydro-7, 12-dimethylpyrazolo [4', 3' : 5, 6] pyrido [4, 3-b] [1, 5] benzodiazepin-6- ( 3JH)-on ;
3-Äthyl-7, 12-dihydro-9-methoxy-7,12-dimethylpyrazolo[3',4':2,3]-pyrido[4,5-b][1,5] benzo-
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(3H)-on ;pyrido [4, 3-b] [ l, 5] benzodiazepin-6- (3H)-on. f) Derivate von 1H- oder 2H-Pyrazolo [3,4-b] pyridin, z.B. 4-(Butylamino)-1-äthyl-1H-pyrazolo-
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3, 4-b] pyridin-5-carbonsäureäthylester ;g) Derivate von 5H-Furo[3,4-e]pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-on, z.B. 4-(Butylamino)-1-äthyl-1,7- - dihydro-7-hydroxy-5H-furo [3, 4-e] pyrazolo [3, 4-b] pyridin-5-on ; und h) Derivate von 1(2H)-Naphthalenon, z.B. 2-[(Dimethylamino)-methyl]-3,4-dihydro-7-methoxy- - l (2H)-naphthalenon oder dessen Salze, z. B. das l : l-Hydrochlorid.

Die aktiven Verbindungen sind insbesondere wertvoll bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombo-embolischen Krankheiten bei Menschen und Säugetieren. Selbstverständlich umfasst der Ausdruck"thrombo-embolische Krankheiten"jene, deren Ätiologie mit Blutplättchenaggregation im Zusammenhang steht.

Die aktiven Verbindungen sind immer dann wirksam, wenn es erwünscht ist, Blutplättchenaggregation zu hemmen und/oder den adhäsiven Charakter der Blutplättchen zu vermindern, und demgemäss die Bildung von Thromben bei Menschen und Säugetieren zu behandeln bzw. zu verhindern. Beispielsweise sind die Verbindungen bei der Behandlung und Verhütung von Myocardinfarkten, bei cerebro-vaskulärer Thrombose und ischämischer peripherer vaskulärer Erkrankung verwendbar ; sie werden zur Behandlung und Verhütung von post-operativer Thrombose und zur Förderung der Durchlässigkeit von vaskulären Pfropfen nach einer Operation eingesetzt.

Die aktiven Verbindungen sind auch verwendbar als Zusatz zu Blut, Blutprodukten, Blutsubstituenten und andern Flüssigkeiten, die bei der künstlichen Zirkulation ausserhalb des Körpers und bei der Durchströmung von isolierten Körperteilen, z. B. Gliedern und Organen, egal ob sie am ursprünglichen Körper befestigt sind oder nicht und zur Transplantation konserviert oder vorbereitet oder an einem neuen Körper befestigt sind. Sie können auch bei Laboratoriumstieren, z. B. Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen und Ratten, für diese Zwecke verwendet werden, um neue Methoden und Techniken für die Organ- und Gliedertransplantationen zu entwickeln.

Die aktiven Verbindungen zeigen auch eine gewisse vasodilatatorische Wirkung auf Blutgefässe und sind daher als Bluthochdruckmittel zur Behandlung von hohem Blutdruck bei Menschen und Säugetieren verwendbar.

Der Anteil der aktiven Verbindung, der für einen therapeutischen oder prophylaktischen Effekt benötigt wird, hängt von der Art der Verabreichung und der Art des zu behandelnden Zu-

standes ab. Im allgemeinen beträgt eine geeignete Dosis der aktiven Verbindung für Menschen und Säugetiere 0, 1 bis 300 mg/kg Körpermasse, insbesondere von 0, 5 bis 10 mg/kg Körpermasse, beispielsweise 2 mg/kg. Eine geeignete orale Einzeldosis für einen Erwachsenen beträgt 50 bis 600 mg, beispielsweise 150 mg, dreimal täglich verabreicht.

Obwohl es möglich ist, die aktiven Verbindungen als Rohchemikalien zu verabreichen, werden sie vorzugsweise als pharmazeutische Formulierungen verabreicht. Die Formulierungen, sowohl für Veterinär- als auch Humanmedizin, enthalten eine aktive Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren annehmbaren Trägern hiefür und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile. Der (Die) Träger muss (müssen) annehmbar in dem Sinne sein, dass sie mit den andern Bestandteilen der Formulierung verträglich und für den Empfänger nicht schädlich sind. Einheitsdosen einer Formulierung können zwischen 60 mg und 1, 5 g einer aktiven Verbindung erhalten.

Die Formulierungen sind für orale, rektale, vaginale oder parenterale (einschliesslich subkutane, intramuskuläre und intravenöse) Verabreichung geeignet. Bevorzugte Formulierungen sind Tabletten, Kapseln und injizierbare Suspensionen oder Lösungen.

Die Formulierungen können zweckmässigerweise in Einheitsdosisform verabreicht und nach jeder Methode, die in der Pharmazie wohl bekannt ist, hergestellt werden. Alle Methoden umfassen das Vereinigen der aktiven Verbindung (im Form der Base oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes) mit dem Träger, der einen oder mehrere Hilfsbestandteile enthält. Im allgemeinen werden die Formulierungen durch gleichförmiges und inniges Vereinigen der aktiven Verbindung mit flüssigen Trägern oder fein zerteilten festen Trägern oder beiden und, wenn notwendig, anschliessendes Formen des Produktes zu der gewünschten Formulierung hergestellt.

Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
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acetaldehyddiäthylacetal wurde 8 h gerührt und am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung langsam in einer gerührte Mischung von 25 ml Wasser, 12, 5 g Kaliumhydroxyd und 50 ml Chloroform gegossen. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht dann dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden getrocknet (Kaliumcarbonat) und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene Öl wurde zu 300 ml Wasser zugegeben und diese Mischung zweimal mit je 200 ml Äther extrahiert.

Die Ätherextrakte wurden vereinigt, getrocknet (Kaliumcarbonat) und dann eingeengt und das erhaltene
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281, 46 g (0, 015 Mol Kaliumthiocyanat, 22, 5 ml Methanol und 17, 5 ml (2M) Salzsäure wurde 7 h gerührt und auf 140 C erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Mischung zur Trockne eingeengt und mit 25 ml Wasser behandelt. Die erhaltene Mischung wurde gerührt und filtriert und der erhaltene Feststoff mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten gegen Lackmus neutral waren. Der Rückstand wurde mit 8 ml (0, 5 M) Kaliumhydroxydlösung und mit entfärbender Aktivkohle behandelt und diese Mischung dann 2 h gekocht und dann filtriert. Der Kohlenproduktrückstand wurde mit 200 ml Äthanol gekocht und die Aktivkohle ab filtriert (Hyflo) und die Äthanollösung dann eingeengt, wobei ein lederfarbener Feststoff erhalten wurde.

Bei Umkristallisieren des Feststoffes aus
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Eine Mischung von 0, 25 g l-Cyclooctylmethyl-2-thioimidazol, 50 ml 50% igem wässerigen Äthanol, 6 ml 0, 88 Ammoniaklösung und 1 Teelöffel Raney-Nickel (feucht, W2) wurde 3 1/2 h stark gerührt und am Rückfluss erhitzt. Dann wurde der Katalysator entfernt und mit heissem Äthanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das erhaltene Öl in Tetrachlorkohlenstoff gelöst, getrocknet (Magnesiumsulfat) und die Lösung dann eingeengt. Bei Destil-

lation des erhaltenen Öls wurde 1-Cyclooctylmethylimidazol erhalten, Kp. 120 bis 122C/26,6 Pa.

Biologische Ergebnisse :
Pferdeblutplättchen wurden aus Pferdevollblut durch Differentialzentrifugieren hergestellt.
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gebungstemperatur inkubiert. Zu jedem Rohr wurden 20 mMol Arachidonsäure, enthaltend 105 DPM markierte Arachidonsäure, zugegeben und die Rohre 3 min bei 37 C in einem Wasserbad unter Schütteln inkubiert. Nach der Inkubation wurden die radioaktiven Produkte aus der angesäuerten wässerigen Phase mit Äthylacetat extrahiert und nach Konzentrieren durch Dünnschichtchromatographie auf Silikagel mit Chloroform/Methanol/Essigsäure/Wasser (90 : 8 : 1 : 0, 8) als Entwicklerlösungsmittel getrennt. Die Menge an gebildetem Thromboxan wurde durch Kratzen der Thromboxan B2 entsprechenden radioaktiven Zone und Bestimmen der Radioaktivität in einem Flüssigszintillometer gemessen.

Die Konzentration der aktiven Verbindung zum Vermindern der Enzymaktivität um 50% (EDm) wurde festgestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I gezeigt.

Die Selektivität der aktiven Verbindungen wurde auf ähnliche Weise, wie oben beschrieben, gemessen und die Menge an gebildetem PGE, PGF und PGD bestimmt. Je grösser die Selektivität war, desto mehr Prostaglandine wurden gebildet, was eine geringere Hemmung von Cyclooxygenase anzeigt.

Die Ergebnisse der EDso und der Selektivität sind in Tabelle I gezeigt, wobei 0 keine Selek- tivität ; + geringe Selektivität ; ++ mittlere Selektivität ; +++ hohe Selektivität und ++++ ausserordentlich hohe Selektivität bedeuten.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

Tabelle I EMI5.2 <tb> <tb> Verbindung <SEP> EDso <tb> (Bezugsverbindung)) <SEP> ig/ml <SEP> Selektivität <SEP> <tb> (Imidazol) <SEP> : <SEP> : <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> + <SEP> <tb> (l-Methy <SEP> limidazol). <SEP> : <SEP> : <SEP> 200 <SEP> ++ <tb> l-Cycloheptylimidazol-6 <SEP> ++ <SEP> <tb> 1-Cyclopentylmethylimidazol-. <SEP> 5 <SEP> +++ <SEP> <tb> 1-Cyclohexyläthylimidazol <SEP> 4 <SEP> +++ <SEP> <tb> 1-Cyclooctylmethylimidazol <SEP> 4 <SEP> +++ <SEP> <tb> l-Cyclohex-3-enylmethylimidazol-5 <SEP> +++ <SEP> <tb> 1-Cyclobutylmethylimidazol <SEP> 50 <SEP> +++ <SEP> <tb> 1-Cyclopentylimidazol <SEP> 125 <SEP> +++ <tb> 1-Cyclopentylmethylimidazol <SEP> 10, <SEP> 5 <SEP> +++ <SEP> <tb> 1-Cycloheptylmethylimidazol <SEP> 4,7 <SEP> ++++ <tb> 1- <SEP> (4-Methylcyclohexylmethyl} <SEP> - <SEP> <tb> imidazol <SEP> 6, <SEP> 6 <SEP> +++ <SEP> <tb> PATENTANSPRÜCHE :

1. Verfahren zur Herstellung von neuen l-Alkylimidazolen der allgemeinen Formel EMI5.3 <Desc/Clms Page number 6> worin A ein gerader oder verzweigtkettiger, gesättigter oder ungesättigter acyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 C-Atomen und R Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit 4 bis 9 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch eine, zwei, drei oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, bedeuten, mit der Massgabe, dass R eine andere Bedeutung als unsubstituiertes Cyclohexyl hat, wenn A Methylen ist, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Imidazol der allgemeinen Formel EMI6.1 worin A und R die obige Bedeutung haben und Ql, Q2 und Q3 gleich oder verschieden sind, wobei zumindest eine Gruppe hievon entfernbar ist wie z. B.

Carboxyl, ein Derivat hievon, Thio, Alkylthio und Halogen, und die andere die gleiche Funktion hat oder Wasserstoff bedeutet, oder ein Säureadditionssalz hievon in eine Verbindung (I) überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Decarboxylierung durch Erhitzen, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, durchführt.