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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten und deren Salzen.
Thromboxan A2 (TXA2), ein starker Stimulator der Blutplättchenaggregation, wird in Blutplättchen aus den Prostaglandinendoperoxyden PGG2 und PGH2 gebildet. Prostacyclin (PGIz), das eine starke Antiaggregationswirksamkeit besitzt, wird ebenfalls (in den Blutgefässwänden) von PGGz und PGH2 gebildet und es wurde angenommen, dass ein Gleichgewicht zwischen der Bildung von TXA2 und PGI2 der Kontrollfaktor bei der Thrombusbildung ist. Es wäre demgemäss bei der Behandlung oder Prophylaxe von thromboembolischen Krankheiten erwünscht, in der Lage zu sein, die TXAz-Synthetase selektiv zu hemmen, wodurch die Bildung des Antiaggregationsmittels PGIz begünstigt würde.
Es ist bekannt, dass Imidazol und 1-Methylimidazol ein gewisses Ausmass an Hemmung der enzymatischen Umwandlung der Endoperoxyde (PGG2 und PGH2) in Thromboxan A2 durch Blutplättchenmikrosomen vorsehen (Moncada et al., Prostaglandins, 13/4, 611-618,1977). Von bestimmten 1-n-Alkylimidazolen, insbesondere 1-n-Dodecylimidazol und dessen höheren Homologen, wurde berichtet, dass sie Serumcholesterinspiegel senken können (GB-PS Nr. 1, 364, 312 ; Biochem.
Pharmacol., 24,1902-1903, 1975).
Es wurde nun gefunden, dass TXA2 -Synthetase durch 1-substituierte Imidazole der allgemeinen Formel
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worin P substituiertes Alkyl, substituiertes Cycloalkyl, substituiertes Alkenyl, substituiertes Cycloalkenyl, Alkinyl, substituiertes Aryl, substituiertes Aralkyl, Alkylsulfonal, Arylsulfonyl oder Heterocyclyl bedeutet, wobei der Ausdruck "substituiert" hier Kohlenwasserstoffsubstituenten nicht umfasst, und deren Säureadditionssalze gehemmt werden kann.
Die Verbindungen der Formel (A), insbesondere jene der später folgenden Formeln (IA) und (I), und deren Salze werden als "aktive Verbindungen" bezeichnet.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" bezeichnet (wenn nicht anders angegeben) sowohl gerades als auch verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 9 C-Atomen und umfasst somit primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen. Typische Alkylgruppen sind beispielsweise n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf gesättigte cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 9, insbesondere 3 bis 8 oder 4 bis 9 C-Atomen, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Der Ausdruck "Alkenyl" umfasst ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 2 bis 9 C-Atomen und einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. Typische Alkenylgruppen sind beispielsweise 2-Propenyl, 2-Butenyl und 3-Butenyl.
Der Ausdruck "Cycloalkenyl" bezieht sich auf ungesättigte cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 9, insbesondere 3 bis 8 oder 4 bis 9 C-Atomen und einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. Typische Cycloalkenylgruppen sind beispielsweise Cyclopropenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und 1, 4-Cyclohexadienyl.
Der Ausdruck"Alkinyl"bezieht sich auf ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 2 bis 9 C-Atomen und einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen. Typische Alkinylgruppen sind 2-Propinyl, 2-Butinyl und 3-Butinyl.
Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf aromatische Kohlenwasserstoffgruppen, z. B. Phenyl oder Naphthyl.
Der Ausdruck "Aralkyl" umfasst arylsubstituierte Alkylgruppen, wie Benzyl, Phenäthyl oder Phenpropyl.
Der Ausdruck "Alkylsulfonyl" bezieht sich auf eine Gruppe -S02. Alk, wobei Alk Alkyl, wie oben definiert, ist.
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Der Ausdruck "Arylsulfonyl" bezieht sich auf eine Gruppe-SOAr, wobei Ar Aryl mit der oben angegebenen Bedeutung ist.
Der Ausdruck "Heterocyc1yl" bezieht sich auf einen carbocyclischen Ring, entweder aromatisch oder nichtaromatisch, worin ein oder mehrere C-Atome durch Heteroatome ersetzt sind, vorzugsweise durch ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, oder N-R-Grup- pen, worin R 5 Wasserstoff oder das oben definierte Alkyl ist. Typische Heterocyc1ylgruppen sind daher beispielsweise Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, 2,5-Dihydrofuranyl, Furanyl, Pyranyl, Pyridyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Pyrollidinyl, Pyrimidyl, Oxazolyl und Oxathiazolyl.
Die Gruppe P in Formel (A) ist gegebenenfalls, wenn dies geeignet ist, ein- oder mehrfach substituiert, beispielsweise mit Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Acyl, Aroyl, Thiol, Thioalkyl, Arylthio, Amino, Nitro, Halogen, Cyano, Thiocyanat, Isothiocyanat, Trifluormethyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, Acylamino oder Heterocyclyl.
Wenn P in Formel (A) substituiert ist, kann (können) der (die) Substituent (en) seinerseits (ihrerseits), wenn geeignet, mit einem oder mehreren der oberwähnten Substituenten substituiert sein.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxy" bezieht sich auf eine Gruppe der Formel Alk. 0, wobei Alk das oben definierte Alkyl ist. Typische Alkoxygruppen sind beispielsweise Methoxy, Äthoxy und tert. Butoxy.
Der Ausdruck"Aryloxy"bezieht sich auf eine Gruppe der Formel Ar. O-, wobei Ar das oben definierte Aryl ist. Typische Aryloxygruppen sind beispielsweise Phenoxy und Naphthyloxy.
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definierte Aryl bedeutet. Typische Aroylgruppen sind beispielsweise Benzoyl.
Die Ausdrücke "Alkylthio", "Alkylsulfinyl" und "Alkylsulfonyloxy" beziehen sich auf jene Gruppen der Formel Alk. S-, Alk. SO- und Alk. S02-0-, wobei Alk die obige Bedeutung hat.
Die Ausdrücke "Arylthio" und "Arylsulfonyloxy" beziehen sich auf jene Gruppen der Formel Ar. S- und Ar-S02-0, wobei Ar die obige Bedeutung hat.
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ten, und umfasst somit primäre, sekundäre und tertiäre Aminogruppen. Typische Aminogruppen sind beispielsweise NH2, Methylamin, Äthylamino, Dimethylamino und Diäthylamino.
"Halogen" bezeichnet Jod, Brom, Chlor oder Fluor.
Der Ausdruck "Acylamino" bezieht sich auf eine Aminogruppe, die am Stickstoffatom eine Acylgruppe, wie sie oben definiert ist, trägt.
Von den Verbindungen der allgemeinen Art, wie sie durch die Formel (A) dargestellt sind, werden die Verbindungen der nachstehend angegebenen Formel (IA) zur Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen, die zur Verabreichung als Inhibitoren von Thromboxansynthetase gedacht sind, bevorzugt.
Erfindungsgemäss werden somit bevorzugt Imidazole der allgemeinen Formel
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gabe, dass die Heterocyclylgruppe nicht von einer Methylendioxygruppe gebildet wird, die an den benachbarten Stellungen am Benzolring hängt, der an die Gruppe A gebun- den ist), Arylthio, Arylalkylthio, Aryloxy, Arylalkyloxy, Arylhydroxymethylen, Aryl- carbonyl, Arylalkylcarbonyl, Alkyloxy, Alkylthio oder Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit 4 bis 9 C-Atomen, durch eine andere Gruppe als eine Kohlenwasserstoffgruppe substituiert, ist, (ii) A eine Gruppe -S02 - und R Aryl oder Heterocyclyl bedeuten, (iii) A eine chemische Bindung und R Heterocyclyl oder substituiertes Phenyl sind oder (iv) A gerades oder verzweigtes Alkylen mit 1, 2 oder 3 C-Atomen und R halogensubstituier- tes Phenyl darstellen,
und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze hergestellt.
Vorzugsweise ist in den Verbindungen der Formel (IA) die Gruppe A Methylen (-CHz-).
In den Verbindungen der Formel (IA) sind die verschiedenen Gruppen R vorzugsweise einoder mehrfach substituiert durch Hydroxy, Alkyloxy, Halogen oder Alkyl, vorzugsweise ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Methoxy, Chlor, Brom oder Methyl.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen zur Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen sind
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worin (i) A gerades oder vorzugsweise Alkylen oder Alkenylen mit 1, 2,3 oder 4-C-Atomen ist und R a) Naphthyl der Formel
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worin die beiden "n" miteinander 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 sind und die Gruppe B oder jede Gruppe B, die, wenn die beiden n miteinander mehr als 1 sind, gleich oder verschieden sind, Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet,
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b) Tetrahydronaphthyl, c) Heterocyclyl mit der Massgabe, dass, wenn die Heterocyclylgruppe 2-Pyridyl, 1-Me- thylbenzimidazol-2-yl, 2- oder 3-Indolyl, 1-Piperidinyl oder 1-Morpholinyl ist, die Gruppe A 3 oder 4 C-Atome aufweist, und vorzugsweise mit der weiteren Mass- gabe,
dass die Heterocyclylgruppe nicht von einer Methylendioxygruppe gebildet wird, die an benachbarten Stellungen am Benzolring hängt, der mit der Grup- pe A verbunden ist, d) Arylhydroxymethylen, e) Arylcarbonyl, f) Arylalkylcarbonyl, g) Alkyloxy, h) Alkylthio oder i) Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit 4 bis 9 C-Atomen, durch eine andere Gruppe als eine Kohlenwasserstoffgruppe substituiert, bedeutet,
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bedeuten, und deren Säureadditionssalze neu.
In diesen Verbindungen der Formel (I) ist die Gruppe A vorzugsweise Methylen.
Vorzugsweise ist die Gruppe R in den Verbindungen der Formel (I), wenn möglich, einoder mehrfach durch Hydroxy, Alkyloxy, Halogen oder Alkyl, vorzugsweise aber Hydroxy, Methoxy, Chlor, Brom oder Methyl, substituiert.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind
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Bekannte Verbindungen der Formel (IA), die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden können, sind 1-Skatolylimidazol, 1-(2-Pyridyl)-imidazol, 1-(3-Pyridyl)-imidazol, 1-(4-Py-
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l- [4- (2-Hydroxymethyl)-pyridyl]-imidazol, l- [2- (3-Cyano)-pyrimidyl]-imidazol,1-(2,4-Dimethylphenyl)-imidazol und 2- (Imidazol-l-ylmethyl)-l-methylbenzimidazol und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze.
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Die Skatolyl- und 2-Hydroxynaphthalinderivate können nach der von G. Decodts und M. Wakselman in Compt. Rend. C 266 (15), 1168-70 (1968), beschriebenen Methode hergestellt werden. Die 2-Pyridyläthylverbindungen können nach der Methode von E. Profft und W. Georgi, Ann.
643,136-44 (1961), hergestellt werden. Die 2-Pyridylmethylverbindung kann nach der von
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R. J. Sundberg et al., J. Heterocycl. Chem. 14 (7), 1279-81 (1977), beschriebenen Methode erhalten werden. Die Benzimidazolylverbindung kann nach der Methode von Kolodyazhnaya, S. N. et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. 1970 (2) 238-44, hergestellt werden. Die Piperidinylverbindung kann nach der Methode von Fred. B. Stocker et al., J. Org. Chem. 1970, 35 (4), 883-7, und die 1-Mor- pholinylmethylverbindung nach der gleichen Methode hergestellt werden. Die 1-Morpholinyläthylverbindung ist aus der FR-PS Nr. 1. 486. 817 bekannt.
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kung, andere prostaglandinerzeugende Antiaggregationsenzyme nicht zu hemmen, ebenfalls selektiver.
Die Verbindungen der Formeln (I) und (IA) bewirken auch keine Nebeneffekte, die mit Imidazol bei in vivo-Verabreichung gefunden werden. Die Verbindungen der Formeln (I) und (IA) können weiterhin Blutplättchenaggregation in vivo hemmen und auch Blutplättchenklumpen auflösen.
Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Imidazol der allgemeinen Formel
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worin A und R die obige Bedeutung haben und Q', Q'und Q'gleich oder verschieden sind, wobei zumindest eine hievon eine durch Reduktion oder Oxydation abspaltbare Gruppe, wie beispielsweise Thio, Alkylthio oder Halogen, ist und die andere (n) eine Gruppe mit der gleichen oder einer andern entfernbaren Funktion oder Wasserstoff ist (sind), mit der Massgabe, dass, wenn R Aryl oder aromatisches Heterocyclyl ist oder diese aufweist, die entfernbaren Gruppen Q'usw. an dem (den) Aryl- oder Heterocyclylring (en) in R sein können oder ebenfalls sein können, umwandelt.
Q', Q2 und Q3 können, wie erwähnt, beispielsweise Thio (-SH), Alkylthio (S-Alkyl, wobei das Alkyl l bis 4 C-Atome aufweist) oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, sein. Die Reaktionsbedingungen werden je nach Art der Gruppen Ql, Q2 und Q3 gewählt. Die Entschwefelung kann durch oxydative oder reduktive Verfahren, beispielsweise unter Verwendung von Salpetersäure oder Raney-Nickel, erfolgen ; die reduktive Dehalogenierung kann durch Verwendung von Zink und Essigsäure oder Raney-Nickel oder andere Reagentien, die bekannt und in der Literatur beschrieben sind, bewirkt werden.
Die substituierten Imidazolausgangsverbindungen der Formel (II) können in bekannter Weise hergestellt werden, s. z. "Imidazole and its Derivatives", Teil 1, von K. Hoffmann, Interscience Publishers Inc., New York, 1973. Beispielsweise können die 2-Thioimidazole der Formel (II) durch Cyclisieren eines Acetals der allgemeinen Formel
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oder (IA) können in bekannter Weise hergestellt werden. Insbesondere können sie durch Behandeln des Ausgangsimidazols mit der geeigneten Säure hergestellt werden.
Beispiele von Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel (I) oder (IA) sind solche, die von folgenden Säuren stammen : Oxal-, Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Per-
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chlor-, Fumar-, Malein-, Phosphor-, Glykol-, Milch-, Salicyl-, Bernstein-, Toluol-p-sulfon-, Wein-, Essig-, Zitronen-, Methansulfon-, Ameisen-, Benzoe-, Malon-, Naphthalin-, 2-Sulfonund Benzolsulfonsäure.
Die Imidazole der Formel (I) oder (IA) können zusammen mit einem Phosphodiesteraseinhibitor verwendet werden, der die Wirkung weiter synergistisch erhöht, da er auf andere Weise gegen Blutplättchenaggregation wirkt.
Geeignete Phosphodiesteraseinhibitoren zur Verwendung bei der Verstärkung der Antiaggregationswirkungen der aktiven Verbindungen als solche oder als pharmazeutisch verwendbare Salze sind : a) Xanthinderivate, wie
Theophyllin (3, 7 -Dihydro-1, 3-dimethy 1-lH-purin -2, 6-dion), Caffein (3, 7-Dihydro-1, 3, 7-trimethyl-1H-purin-2, 6-dion) und
Aminophyllin [Addukt von Theophyllin und 1, 2-Äthandiamin (2 : 1)].
Isochinolinderivate, wie
Papaverin {l- [ (3, 4-Dimethoxyphenyl) -methyl] -6, 7-dimethoxyisochinolin}. b) Derivate von Pyrimido[5, 4-d]pyrimidin, wie
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2', 2", 2"'- (4, 8-Dipiperidinopyrimido [5, 4-d] pyrimidin-2, 6-diyldinitrilo)--tetraäthanol] und dessen Salze. c) Derivate von Thieno [3, 2-d] pyrimidin, wie
N- [4-(4-Morpholinyl)-thieno[3,2-c]pyrimidin-2-yl]-1,2-äthandiamin.
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[3', 4' : 2, 3 ]pyrido [4, 5-b]- [1, 5 ]benzodiazepin-6- (3H) -on,z. B. das l : l-Hydrochlorid.
Die aktiven Verbindungen sind besonders wertvoll bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombo-embolischen Krankheiten bei Menschen und Säugetieren. Selbstverständlich umfasst der Ausdruck"thrombo-embolische Krankheiten"auch solche, deren Äthiologie mit Blutplättchenaggregation verbunden ist.
Die aktiven Verbindungen sind wertvoll, wann immer die Blutplättchenaggregation gehemmt und/oder der adhäsive Charakter der Blutplättchen reduziert werden soll ; demgemäss sind sie zur Behandlung oder Verhütung der Bildung von Thromben bei Menschen und Säugetieren geeignet.
Beispielsweise sind die Verbindungen bei der Behandlung und Verhütung von Myocardinfarkten, cerebro-vaskulärer Thrombose und ischämischer peripherer vaskulärer Krankheit, zur Behandlung und Verhütung von postoperativer Thrombose und zur Förderung der Durchgängigkeit vaskulärer Pfropfen nach einer Operation verwendbar.
Die aktiven Verbindungen sind auch als Zusatz zu Blut, Blutprodukten, Blutsubstituenten und andern Flüssigkeiten, die bei der künstlichen Zirkulation ausserhalb des Körpers und Durchströmung isolierter Körperteile, z. B. Glieder und Organe, egal ob sie sich am ursprünglichen Körper befinden, davon getrennt und zur Transplantation konserviert oder vorbereitet sind, oder
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B.b) Hydrogensuccinat
Eine Lösung von 0,22 g Bernsteinsäure in 10 ml heissem Äthanol wurde zu einer Lösung von 0, 4 g l- (l-Naphthylmethyl)-imidazol in 5 ml Äthanol zugesetzt. Nach Kochen während 10 min wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein weisser Feststoff erhalten wurde.
Bei Umkristallisieren des Feststoffes aus Äthylacetat wurde l- (l-Naphthylmethyl)-imidazolhydrogensuccinat erhalten.
Fp. : 121-123 C. c) Hydrogenoxalat
Eine Lösung von 0, 25 g Oxalsäuredihydrat in 10 ml heissem Äthanol wurde zu einer Lösung von 0, 43 g l- (l-Naphthylmethyl)-imidazol in 5 ml Äthanol zugesetzt. Die Lösung wurde 10 min lang gekocht, worauf das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt wurde ; dabei wurde ein weisser Feststoff erhalten. Bei Umkristallisieren desselben aus Äthanol wurde l- (l-Naphthylme- thyl)-imidazolhydrogenoxalat erhalten.
Fp. : 139-141 C.
Beispiel 3 : Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, wobei in jedem Fall das Brom durch das angegebene Reagens ersetzt wurde : a) 1- (cis-3, 4-Dihydroxycyclohexylmethyl) -imidazol unter Verwendung von Osmiumtetroxyd und Wasserstoffperoxyd, b) l- (trans-3, 4-Dihydroxycyclohexylmethyl)-imidazol unter Verwendung von Peressigsäure.
Biologische Ergebnisse :
Pferdeblutplättchen wurden aus Pferdevollblut durch Differentialzentrifugieren erhalten. Etwa
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ven Produkte aus der angesäuerten wässerigen Phase mit Äthylacetat extrahiert und nach Konzentrieren durch Dünnschichtchromatographie auf Silikagel mit Chloroform/Methanol/Essigsäure/Wasser (90 : 8 : 1 : 0 : 8) als Entwicklungslösungsmittel wieder gelöst. Die gebildete Menge an Thromboxan wurde gemessen, indem die radioaktive Zone, die Thromboxan B2 entsprach, abgekratzt und die Radioaktivität in einem Flüssigkeitsszintillationsmessgerät bestimmt wurde.
Die Konzentration der aktiven Verbindung zur Verminderung der Enzymaktivität um 50% (EDso) wurde festgestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle A gezeigt.
Die Selektivität der aktiven Verbindungen wurde auf ähnliche Weise, wie oben beschrieben, gemessen und die Menge an gebildetem PGE, PGF und PGD bestimmt. Je grösser die Selektivität ist, desto mehr Prostaglandine mit Antiaggregationswirkung werden gebildet.
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Tabelle A
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> (Bezugsverbindung) <SEP> ED <SEP> :
, <SEP> jig/ml <SEP> Selektivität
<tb> (Imidazol) <SEP> ? <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> +
<tb> (l-Methylimidazol) <SEP> > " <SEP> 200 <SEP> ++ <SEP>
<tb> 1- <SEP> [2-(1-Naphtyl)-äthyl]-imidazol <SEP> -5 <SEP> ++
<tb> 1- <SEP> (Naphthylmethyl)-imidazol <SEP> 2-5 <SEP> ++ <SEP> (+) <SEP>
<tb> 1- <SEP> (2-Tetrahydrofuranylmethyl)-imidazol <SEP> #100 <SEP> +++
<tb> 1- <SEP> (1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl)-imidazol <SEP> 5-7 <SEP> +
<tb> 1- <SEP> (2-Hydroxy-2-phenäthyl)-imidazol <SEP> 25 <SEP> ND
<tb> 1- <SEP> (2-Äthylthioäthyl)-imidazol <SEP> 30 <SEP> ND
<tb> 1- <SEP> (2,3-Dimethylphenyl)-imidazol <SEP> 3 <SEP> ++
<tb> 1- <SEP> (2-Chlorbenzyl)-imidazol <SEP> 0,5 <SEP> ++
<tb> 1- <SEP> (2,4-Dichlorbenzyl)-imidazol <SEP> 2-8 <SEP> ++ <SEP> (+) <SEP>
<tb> 1- <SEP> (2-Brombenzyl)-imidazol <SEP> 2,4, <SEP> 0,5 <SEP> +++(+)
<tb> 1-(4-Brombenzyl)-imidazol <SEP> 4,6, <SEP> 15 <SEP> (+)
<tb> 1- <SEP> (3-Brombenzyl)-imidazol <SEP> 14,5, <SEP> 17 <SEP> +++
<tb> l- <SEP> [3- <SEP> (2, <SEP> 4-Dichlorphenyl)-propyl]-imidazol <SEP> 0,5 <SEP> ++
<tb> 1- <SEP> (3, <SEP> 4-Dibromcyclohexylmethyl)-imidazol-10 <SEP> +++ <SEP>
<tb> 1- <SEP> (Phenylthiomethyl)-imidazol <SEP> 20 <SEP> ++
<tb> 1- <SEP> (3-Pyridylmethyl)-imidazol <SEP> 25 <SEP> +++
<tb> 1- <SEP> (5-Chlor-2-thienyl)-imidazol-10 <SEP> ++
<tb> 1- <SEP> (2-Chlor-4,5-methylendioxybenzyl)-imidazol <SEP> -7 <SEP> ++(+)
<tb> 1- <SEP> (Chinolin-2-ylmethyl)-imidazol <SEP> 10 <SEP> + <SEP> (+)
<tb>
PATENTANSPRCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1-substituierten Imidazolen der allgemeinen Formel
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.