DE4128288A1 - Verwendung von paf-antagonisten zur behandlung und diagnose von cholestase und anderen krankheiten, die durch einen erhoehten lipoprotein-x spiegel gekennzeichnet sind - Google Patents

Verwendung von paf-antagonisten zur behandlung und diagnose von cholestase und anderen krankheiten, die durch einen erhoehten lipoprotein-x spiegel gekennzeichnet sind

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DE4128288A1
DE4128288A1 DE19914128288 DE4128288A DE4128288A1 DE 4128288 A1 DE4128288 A1 DE 4128288A1 DE 19914128288 DE19914128288 DE 19914128288 DE 4128288 A DE4128288 A DE 4128288A DE 4128288 A1 DE4128288 A1 DE 4128288A1
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cholestasis
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Franz Dr Birke
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von PAF-Antagonisten zur Behandlung und Diagnose von Cholestase und anderen Krankheiten, die durch einem erhöhten Lipoprotein-X Spiegel im Blut gekennzeichnet sind.
Lipoprotein-X ist ein seltenes Lipoprotein, das niemals im Serum gesunder erwachsener Personen auftritt. Der Nachweis von Lipoprotein-X ist nach den bisherigen Erfahrungen bei Erwachsenen spezifisch für das Vorliegen einer intra- oder extra-hepatischen Cholestase oder für das Vorliegen der sogenannten "LCAT-deficiency disease" (Lecithin-cholesterol-acyl- transferase Mangelkrankheit) (siehe Siedel D., Alaupovic P., Furman RH. und Mc Conathy WJ., J. Clin. Invest. 49:2396 (1970) oder Narayanan S., CRC. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci.′′ II:31 (1979)). Lipoprotein-X kann auch während einer intensiver Behandlung mit intravenösen fetthaltigen Nahrungsmittel wie z. B. "Intralipid" auftreten (siehe: Hajri T., Ferezou J. and Lutton C., Biochim. biophys. Acta 1047:121 (1990)). Nur bei Neugeborenen ist Lipoprotein-X fast immer nachweisbar.
Lipoprotein X ist in Verdacht Leber- und Blutgefäßschäden zu verursachen oder solche Erkrankungen zu verschlechtern (siehe z. B. Rotheneder M., Krempler F. und Kostner GM., Ann. Biol. Clin. (Paris) 46:30 (1988)).
Überraschenderweise hat es sich gezeigt, daß neben dem Lipoprotein-X Spiegel auch der PAF-Acetylhydrolase Spiegel bei einer Cholestase sehr erhöht ist (siehe Fig. 1).
Diese Korrelation ist genau genug, um als Basis für eine diagnostische Methode zum Nachweis der Cholestase zu dienen.
Es konnte gezeigt werden, daß die Messung von PAF-Acetylhydrolase einfach und reproduzierbar im Serum zu quantifizieren ist und deshalb Vorteile gegenüber der direkten Messung von Lipoprotein-X selbst aufweist.
Die Synthese der PAF-Acetylhydrolase wird von der Besetzung des PAF-Rezeptors stimuliert (siehe z. B. Satoh K., Imaizumi TA., Kawamura Y., Yoshida H., Hiramoto M. Takamatsu S. und Takamatsu M., J. Clin Invest 87:476 (1991)). Überraschenderweise wurde bei Patienten mit einer Cholestase eine negative Korrelation zwischen PAF-Spiegel und PAF- Acetylhydrolase Spiegel beobachtet, d. h. die höchsten PAF-Acetylhydrolase Werte wurden am häufigsten im Blut von Patienten mit niedrigem PAF-Spiegel gemessen (siehe Fig. 2).
Cholestase-Patienten bei denen ein hoher PAF- Acetylhydrolase Spiegel nachweisbar ist, weisen gleichzeitig einen hohen Lipoprotein-X Spiegel auf, so daß Lipoprotein-X als ein Faktor anzusehen ist, der die Bindung am PAF-Rezeptor beeinflußt.
Klinische Prüfungen haben bewiesen, daß bei verschiedenen cholestatischen Krankheiten, Behandlungen mit LDL-apheresis oder Gallensäure, die vermutlicherweise eine Verminderung des Lipoprotein-X Spiegels verursachen, mit einer Verbesserung des Krankheitsbildes einhergeht (siehe z. B. für klinische Prüfungen Franceschini E., Busnach G., Chiesa G und Sirtori CR. Am. J. Med. 90 : 633 (1991); Poupon RE, Balkan B., Eschwege E.: Poupon R. New Engl. J. Med. 324:1548 (1991)). Die Umwandlung von Lipoprotein-X in Gallenlipoproteine durch Gallensäure ist z. B. bei Manzato E., Fellin R., Baggio G., Walch S., Neubeck W. und Seidel D. J. Clin. Invest. 57:1248 (1976)) beschrieben.
Da Lipoprotein-X seine Aktivität über den PAF-Rezeptors ausüben kann, ist es zu erwarten, daß eine durch einen PAF-Antagonisten verursachte Blockade des PAF-Rezeptors sich direkt zur Behandlung von Krankheiten nutzen läßt, die auf einen erhöhten Lipoprotein-X Spiegel zurückzuführen sind.
Erfindungsgemäß wird deshalb vorgeschlagen, PAF-Antagonisten zur Behandlung von Krankheiten mit erhöhtem Lipoprotein-X-Spiegel einzusetzen, wie z. B. Cholestase.
Verbindungen, die als PAF-Antagonisten (PAF=platelet activating fator) Verwendung finden, sind in der Patentliteratur und der fachspezifischen Literatur bekannt, so z. B. in Prostaglandins 35, 781 (1988).
Bekannte PAF-Antagonisten sind beispielsweise L-668750, LG-30435, MK-287, UK 74,505, Y 20411, Y 24180, RO 244736, E 6123 und CV 6209.
Als PAF-Antagonisten werden bevorzugt substituierte Hetrazepine der allgemeinen Formel
verwendet. Sie sind aus dem Stand der Technik als Arzneimittel mit PAF-antagonistischer Wirkung bekannt, so z. B. aus den europäischen Patentanmeldungen EP-A-01 76 927, EP-A-01 76 928, EP-A-01 76 929, EP-A-01 94 416, EP-A-02 30 942, EP-A-02 40 899, EP-A-02 54 245, EP-A-02 55 028, EP-A-02 68 242, EP-A-02 79 681, EP-A-02 84 359, EP-A-02 91 594, EP-A-02 98 466, EP-A-03 15 698, EP-A-03 20 992, EP-A-03 42 456, EP-A-03 38 992, EP-A-03 28 924, EP-A-03 42 587, EP-A-03 38 993, EP-A-03 67 110, EP-A-03 68 175, EP-A-03 87 613, EP-A-04 07 955, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.
Von besonderem Interesse sind hierbei Hetrazepine der allgemeinen Formel
worin
R1 Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, ein Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, Halogen, bevorzugt Chlor und Brom;
R2 einen Rest der Formel
worin A eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit n Kohlenstoffatomen, wobei n eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 10 - bevorzugt 1-4 - Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, substituiertes Amino, C1 bis C8- bevorzugt C1 bis C4-Alkoxy substituiert sein kann;
R6 oder R7 ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoff gebundener 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring;
oder
R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstofatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jede weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
R8 Phenyl, substituiertes Phenyl;
R9 Wasserstoff, C1 bis C4 Alkyl;
R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl
R4 Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach, bevorzugt Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann;
R5 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert oder
R2 und R3 bilden zusammen einen ankondensierten fünf- oder sechsgliedrigen Ring der Formel
worin Ra einen Rest der Formel
worin A R6, R7, R8 und R9 die zuvor genannte Bedeutung aufweisen und
R5 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl,
gebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert bedeutet
und X Stickstoff oder CH bedeuten können.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin
R₁=Methyl
R₂=-CH₂-CH₂-CONR₆R₇
R₂=-CH₂-CH₂-NR₆R₇
R₃=Wasserstoff, R₅=Methyl
R₂ und R₃ zusammen
mit
Ra=CONR₆R₇
besonders bevorzugt ist R₆/R₇=C₃H₇ oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholinorest bedeuten.
R₅=Wasserstoff oder Methyl
R₄=ortho Chlorphenyl.
Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden beispielsweise genannte: Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, iso-Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Dekanyl.
Als Alkenylgruppen werden beispielsweise oben genannte Alkylgruppen bezeichnet soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, wie zum Beispiel Vinyl (soweit keine unbeständigen Enamine gebildet werden), Propenyl, iso-Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl.
Als Alkinylgruppen werden beispielsweise oben genannte Alkylgruppen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen, wie zum Beispiel Propargyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl.
Als Cycloalkylreste mit 3-6 Kohlenstoffatomen werden beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bezeichnet, die durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, und/oder Halogen substituiert sein können.
Beispielhaft für substituiertes Phenyl werden genannt: 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Fluormethyl, 2-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Ethylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Butylphenyl, 4-tert.Butylphenyl, 4-Iso-butylphenyl, 4-Pentylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 2-Propoxyphenyl, 4-Butoxyphenyl, 2,4-Dimthoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2-Chlorbenzyl, 2,3-Dichlorbenzyl, 2-Methylbenzyl, 2-Trifluormethylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl, 2-(2-Chlorphenyl)ethyl.
Beispiele für gegebenenfalls substituierte gesättigte oder ungesättigte heterocyclische 5-, 6- oder 7gliedrige Ringe bzw. Heteroaryleste sind:
Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 3-Methylpyrrolidin, Piperidin - gegebenenfalls durch C1-C4 Alkyl ein- oder mehrfach substituiert - Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Ethylpiperazin, N-N-Propylpiperazin, N-Benzylpiperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Triazin, 1, 2, 3, 4-Tetrazin, 1, 2, 3, 5-Tetrazin, 1, 2, 4, 5-Tetrazin - wobei die genannten Heterocyclen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen - bevorzugt Methyl - substituiert sein können; Als heterocyclische Reste, die über ein Kohlenstoffatom verknüpft sein können, werden beispielsweise Thiophen, 2-Methylthiophen, Furan, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Tetrahydrofuran, 2-Hydroxymethylfuran, α-Pyran, γ-Pyran, 1,3-Dioxolan, 1,2-Oxathiolan, 1,2-Oxathiepan, Tetrahydro-pyran, Thiolan, 1,3-Dithian, 1,3-Dithiolan, 1,3-Dithiolen, genannt, wobei der Heterocyclus durch C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann.
Als Heterocyclus im Rahmen der zuvor angegebenen Definition steht im allgemeinen auch für einen 5- bis 6gliedrigen Ring, der als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann, wie zum Beispiel Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Thiozolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Benzooxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl und Indolyl genannt.
Die oben beschriebenen PAF-Antagonisten eignen sich für die Anwendung gemäß der Erfindung. Hervorzuheben ist die Verwendung von 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2- [3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno- [3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin (WEB 2086); 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8-[(4-mor­ pholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclopenta[4,5]thieno- [3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin (WEB 2170) oder das 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8- [dipropylaminocarbonyl]-4H,7H-cyclopenta[4,5]- thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin (WEB 2347) sowie der in den oben genannten Europaanmeldungen hervorgehobenen Verbindungen.
Als Beispiel für den Zusammenhang zwischen PAF-Acetylhydrolase Spiegel und Cholestase, wurden 76 Patienten mit extra-hepatische Cholestase oder intrahepatische Cholestase (Gruppe A) oder nicht-cholestatische Leberkrankheiten (Gruppe B) untersucht. PAF-Acetylhydrolase wurde mit der Methodik von Miwa et al. (mit geringen Modifikationen, z. B. Benutzung einer PAF-Konzentration von 0,1 mM statt 1 mM) gemessen (siehe Miwa M., Miyake T., Yamanaka T., Sugatani J, Suzuki Y., Sakata 8., Araki Y und Matsumoto M., J. Clin. Invest 82:1983 (1988)).
Zur Kontrolle ohne Cholestase Gruppe wurden 60 normale Probanden, 9 Patienten mit haemolytische-uraemische Syndrom (Gruppe C) und 28 Patienten mit anderen Nierenkrankheiten (Gruppe D) untersucht.
Fig. 1 zeigt die Ergebnisse. Die dicken horizontalen Linien geben Mittelwerte an. Der schattierte Bereich zeigt den PAF-Azetylhydrolase-Spiegel der Kontrolle (60 Probanden). Die Symbole sind folgende:
(Gruppe A):
  Lithiasis
∇  Gallenwegkompression (z. B. durch Pankreas-Karzinom)
∎  Primär biliar Zirrhose (Stufe III-IV)
  Sekundär biliar Zirrhose
  Primär sclerosende Cholangitis
⚫  Cholangiokarzinom
(Gruppe B)
∎  alkoholische Zirrhose
  Primär biliar Zirrhose (Stufe I-II)
⬩  Primär hepatome
  Anyloidose
  post-hepatische Zirrhose
⚫  Budd-Chiari Syndrom
  Hepatokarzinom
  Kryptogenetische Zirrhose
Bei zehn Patienten mit Cholestase wurden die PAF-Spiegel im Plasma (Die Methode umfaßt die Lipidextraktion von Plasma (nach Bligh u. Dyer), HPLC-Auftrennung und die Quantifizierung der PAF-enthaltenden Fraktionen mittels Radiorezeptor-Assay) gemessen. Fig. 2 zeigt, daß es eine negative Korrelation zwischen PAF Spiegel und PAF-Acetylhydrolase Spiegel gibt (Spearman Korrelation Koefficient=-0,77 p<0,05).
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia können warmblütigen Tieren topisch, oral, parenteral transdermal oder durch Inhalation verabreicht werden. Die Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, z. B. in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffes bestehen, wie z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Inhalationsaerosole, Salben, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien usw. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei oraler Anwendung zwischen 1 und 50, vorzugsweise zwischen 3 und 20 mg/Dosis, bei intravenöser oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,01 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/Dosis.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 Tabletten, enthaltend 10 mg Substanz der Formel I
Zusammensetzung
Substanz der Formel I|10,0 mg
Maisstärke 57,0 mg
Milchzucker 48,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
120,0 mg
Herstellungsverfahren
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gedrückt und bei ca. 45°C getrocknet. Das trockne Granulat wird durch ein Sieb mit 1,0 mm-Maschenweite geschlagen und mit Magnesiumstearat vermischt. Die fertige Mischung preßt man auf einer Tablettenpresse mit Stempeln von 7 mm Durchmesser, die mit einer Teilkerbe versehen sind, zu Tabletten.
Tablettengewicht: 120 mg.
Beispiel 2 Drag´es, enthaltend 5 mg Substanz der Formel I
Zusammensetzung
Substanz der Formel I|5,0 mg
Maisstärke 41,5 mg
Milchzucker 30,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 3,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
80,0 mg
Herstellungsverfahren
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drag´ekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Drag´ekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Drag´es werden mit Wachs poliert.
Drag´egewicht: 130 mg.
Beispiel 3 Tabletten, enthaltend 50 mg Substanz der Formel I
Zusammensetzung
Substanz der Formel I|50,0 mg
Calciumphosphat 70,0 mg
Milchzucker 40,0 mg
Maisstärke 35,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 3,5 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
200,0 mg
Herstellung
Die Substanz, Calciumphosphat, Milchzucker und Maisstärke werden mit einer wässerigen Polyvinyl­ pyrrolidonlösung gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein Sieb mit 2 mm Maschenweite gegeben, im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet und erneut gesiebt. Nach Zumischen des Schmiermittels wird das Granulat auf einer Tablettiermaschine gepreßt.
Beispiel 4 Kapseln, enthaltend 50 mg Substanz der Formel I
Zusammensetzung
Substanz der Formel I|50,0 mg
Maisstärke 268,5 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
320,0 mg
Herstellung
Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
Beispiel 5 Suppositorien, enthaltend 50 mg Substanz der Formel I
Zusammensetzung
Substanz der Formel I|50 mg
Adeps solidus 1650 mg
1700 mg
Herstellung
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Beispiel 6 Orale Suspension, enthaltend 50 mg Substanz der Formel I pro 5 ml
Zusammensetzung
Substanz der Formel I|50 mg
Hydroxyethylcellulose 50 mg
Sorbinsäure 5 mg
Sorbit 70%ig 600 mg
Glycerin 200 mg
Wasser ad 5 ml
Herstellung
Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Nach Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Substanz zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert.
Beispiel 7 Ampullen, enthaltend 1 mg Substanz pro 5 ml
Zusammensetzung
Substanz der Formel I|1 ml
Natriumchlorid 45 mg
Wasser für Injektionszwecke, ad 5 ml
Herstellung
Die Substanz B wird bei Eigen-pH in Wasser gelöst und Natriumchlorid als Isotenz zugegeben. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden.
Beispiel 8 Ampullen, enthaltend 5 mg Substanz pro 5 ml
Zusammensetzung
Substanz der Formel I|5 mg
Natriumchlorid 45 mg
Wasser für Injektionszwecke, ad 5 ml
Herstellung analog Beispiel 6.
Beispiel 9 Ampullen, enthaltend 10 mg Substanz pro 5 ml
Zusammensetzung
Substanz der Formel I|10 mg
Methylglucamin 35 mg
Glucofurol 1000 mg
Polyethylenglykol @ Polypropylenglykol-Blockpolymer 250 mg
Wasser für Injektionszwecke, ad 5 ml
Herstellung
In einem Teil des Wassers wird Methylglucamin gelöst und die Substanz B unter Rühren in Lösung gebracht. Nach Zugabe der Lösungsmittel wird mit Wasser auf das Nennvolumen aufgefüllt.
Beispiel 10 Ampullen, enthaltend 20 mg Substanz pro 10 ml
Zusammensetzung
Substanz der Formel I|20,000 mg
Natriumchlorid 85,000 mg
Natriumdihydrogenphosphat×2 H₂O 0,925 mg
Dinatriumhydrogenphosphat×2 H₂O 1,320 mg
0,1 N NaOH, ad pH 6
Wasser für Injektionszwecke, ad 10 ml
Herstellung
Die obigen Bestandteile werden in Wasser gelöst und nach Filtration wird die Lösung in sterilisierte braune Ampullen abgefüllt.

Claims (10)

1. Verwendung von PAF-Antagonisten zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, die mit einem erhöhten Lipoprotein-X Spiegel im Blut einhergehen.
2. Verwendung von PAF-Antagonisten zur Behandlung von Cholestase und "LCAT-deficiency".
3. Verwendung von PAF-Antagonisten zur differenziellen Diagnose zwischen cholestatischen und nicht cholestatischen Leberkrankheiten.
4. Die Bestimmung der PAF-Acetylhydrolase-Aktivität im Serum zur Diagnose von Cholestase und "LCAT- deficiency Krankheit".
5. Die Bestimmung der PAF-Acetylhydrolase-Aktivität im Serum zur Überwachung des Verlaufs einer cholestatischen Krankheit.
6. Die Bestimmung der PAF-Acetylhydrolase-Aktivität im Serum zur Abschätzung des Erfolgs einer Therapie mit PAF-Antagonisten bei cholestatischen Krankheiten.
7. Verwendung nach Anspruch 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß der PAF-Antagonist ein Derivat eines
Thieno[3,m2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]- diazepins oder eines [1,2,4]Triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepins ist.
8. Verwendung nach Anspruch 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß als PAF-Antagonist WEB 2086 oder WEB 2170 verwendet wird.
9. Verwendung von PAF-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, die mit einem erhöhten Lipoprotein-X Spiegel im Blut einhergehen.
10. Verwendung von PAF-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Cholestase oder "LCAT-defiency Krankheit".
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