CN101947306B - T-细胞介导的疾病的治疗 - Google Patents

T-细胞介导的疾病的治疗 Download PDF

Info

Publication number
CN101947306B
CN101947306B CN201010193231.0A CN201010193231A CN101947306B CN 101947306 B CN101947306 B CN 101947306B CN 201010193231 A CN201010193231 A CN 201010193231A CN 101947306 B CN101947306 B CN 101947306B
Authority
CN
China
Prior art keywords
side chain
dkp
cell
albumen
diketopiperazines
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201010193231.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101947306A (zh
Inventor
戴维·巴-奥尔
拉斐尔·巴-奥尔
理查德·希蒙科维茨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DMI Acquisition Corp
Ampio Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Ampio Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ampio Pharmaceuticals Inc filed Critical Ampio Pharmaceuticals Inc
Publication of CN101947306A publication Critical patent/CN101947306A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101947306B publication Critical patent/CN101947306B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Abstract

本发明提供使用某些二酮哌嗪类来治疗T-细胞介导的疾病的方法和抑制T-细胞激活的方法。本发明也提供合成二酮哌嗪类的方法和包含某些二酮哌嗪类的药物组合物。本发明还提供通过增加或者减少组合物中二酮哌嗪类的含量来制备蛋白和肽的改良药物组合物的方法和所得的改良药物组合物。

Description

T-细胞介导的疾病的治疗
本申请是国际申请日为2004年5月14日的申请号为200480013249.0的中国发明专利申请“T-细胞介导的疾病的治疗”的分案申请。
技术领域
本发明涉及使用某些二酮哌嗪类来治疗T-细胞介导的疾病和抑制T-细胞的激活。本发明也涉及包含某些二酮哌嗪类的药物组合物并且涉及合成二酮哌嗪类的方法。本发明还涉及制备蛋白和肽的改良药物组合物的方法以增加或减少组合物中二酮哌嗪类的含量，并且涉及所得的改良药物组合物。
发明背景
T-细胞介导的疾病代表了大量的免疫系统疾病。具体地，T-细胞被认为是引发和保持自身免疫性疾病的细胞。自身免疫性疾病为只在美国就折磨着数百万人的一组80种严重的慢性疾病。自身免疫性疾病的特征在于免疫系统与内源性(自身)抗原的反应性。这些对自身抗原的免疫应答被自我-反应的T-细胞的持续或再发激活所维持，并且直接地或间接地，该自我-反应的T-细胞对自身免疫性疾病中所见的特征组织损伤和破坏负责。尽管已提出了自身免疫性疾病和其他T-细胞介导的疾病的很多种疗法，仍然存在对于其他疗法的需要。
发明概述
1)本发明提供治疗T-细胞介导的疾病的方法。该方法包括对需要其的动物给予有效量的具有下式的二酮哌嗪或其生理学上可接受的盐：
Figure GSA00000132028600011
其中：
R1和R2，可以相同或不同，每个为：
(a)氨基酸的侧链，其中该氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基异丁酸、2，4-二氨基丁酸、2，3-二氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、羟赖氨酸、组氨酸、精氨酸、高精氨酸、瓜氨酸、苯丙氨酸、对-氨基苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲状腺素、半胱氨酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸、青霉胺或鸟氨酸；然而条件是，当R1为天冬酰胺或谷氨酰胺的侧链时，那么R2不能为赖氨酸或鸟氨酸的侧链，并且当R1为赖氨酸或鸟氨酸的侧链时，R2不能为天冬酰胺或谷氨酰胺的侧链；
(b)R1为-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(OH)-CH2-并且与邻近环氮形成脯氨酸或羟脯氨酸，和/或R2为-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(OH)-CH2-并且与邻近环氮形成脯氨酸或羟脯氨酸；或
(c)氨基酸的侧链的衍生物，其中该氨基酸为(a)中所述的那些之一，并且该衍生化的侧链具有以下基团：
(i)-NH2基团被-NHR3或-N(R3)2基团所代替，其中每个R3可以独立地为被取代的或未被取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或杂芳基；
(ii)-OH基团被-O-PO3H2或-OR3基团所代替，其中每个R3可以独立地为被取代的或未被取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或杂芳基；
(iii)-COOH基团被-COOR3基团所代替，其中每个R3可以独立地为被取代的或未被取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或杂芳基；
(iv)-COOH基团被-CON(R4)2基团所代替，其中每个R4可以独立地为H或被取代的或未被取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或杂芳基；
(v)-SH基团被-S-S-CH2-CH(NH2)-COOH或
-S-S-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH所代替；
(vi)-CH2-基团被-CH(NH2)-或-CH(OH)-基团所代替；
(vii)-CH3基团被-CH2-NH2或-CH2-OH基团所代替；和/或
(viii)连在碳原子上的H被卤素所代替。
2).根据1)的方法，其中R1、R2或这二者为天冬氨酸的侧链、谷氨酸的侧链，或者天冬氨酸或谷氨酸的侧链的衍生物，该衍生物中-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所代替。
3).根据2)的方法，其中R1为天冬氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所代替的天冬氨酸的侧链的衍生物，并且R2为丙氨酸的侧链。
4).根据2)的方法，其中R1为天冬氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所代替的天冬氨酸的侧链的衍生物，并且R2为酪氨酸的侧链。
5).根据2)的方法，其中R1为谷氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所代替的谷氨酸的侧链的衍生物，并且R2为丙氨酸的侧链。
6).根据2)的方法，其中R1为谷氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所代替的谷氨酸的侧链的衍生物，并且R2为酪氨酸的侧链。
7).根据2)的方法，其中R1为天冬氨酸的或谷氨酸的侧链，并且R2为丙氨酸的侧链。
8).根据2)的方法，其中R1为天冬氨酸的或谷氨酸的侧链，并且R2为酪氨酸的侧链。
9).根据1)的方法，其中R1和R2都为疏水性侧链或疏水性侧链的衍生物。
10).根据9)的方法，其中：
(a)R1和R2，可以相同或不同，每个为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸或苯丙氨酸的侧链；
(b)R1为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成脯氨酸，并且R2为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成脯氨酸；或
(c)R1为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸或苯丙氨酸的侧链，并且R2为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成脯氨酸。
11).根据10)的方法，其中R1为甘氨酸的侧链，并且R2为亮氨酸的侧链。
12).根据10)的方法，其中R1为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成脯氨酸，并且R2为苯丙氨酸的侧链。
13).根据10)的方法，其中R1为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成脯氨酸，并且R2为丙氨酸的侧链。
14).根据1)的方法，其中R1、R2或这二者为甲硫氨酸的侧链、精氨酸的侧链或这些侧链的衍生物。
15).根据14)的方法，其中R1为甲硫氨酸的侧链，并且R2为精氨酸的侧链。
16).根据1)～15)中任一项的方法，其中所述动物为人。
17).根据1)～15)中任一项的方法，其中所述T-细胞介导的疾病为移植排斥、移植物抗宿主病、不需要的迟发型超敏反应、T-细胞介导的肺部疾病或自身免疫疾病。
18).根据1)～15)中任一项的方法，其中所述T-细胞介导的疾病为多发性硬化症、神经炎、多发性肌炎、牛皮癣、白斑病、舍格伦综合症、类风湿性关节炎、1型糖尿病、自身免疫胰腺炎、炎性肠疾病、克隆病、溃疡性结肠炎、腹部疾病、肾小球肾炎、硬皮病、结节病、自身免疫性甲状腺病、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、重症肌无力、艾迪生病、自身免疫眼色素视网膜炎、寻常性天疱疮、原发性胆汁性肝硬变、恶性贫血、或全身性红斑狼疮。
19).根据1)～15)中任一项的方法，其中所述T-细胞介导的疾病为肺纤维化或特发性肺纤维化。
20)本发明也提供抑制T-细胞激活的方法。该方法包括对需要其的动物给予有效量的式I二酮哌嗪或其生理学上可接受的盐。
21).根据20)的方法，其中R1、R2或这二者为天冬氨酸的侧链、谷氨酸的侧链或者天冬氨酸或谷氨酸的侧链的衍生物，该衍生物中-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所代替。
22).根据21)的方法，其中R1为天冬氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所代替的天冬氨酸的侧链的衍生物，并且R2为丙氨酸的侧链。
23).根据21)的方法，其中R1为天冬氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所代替的天冬氨酸的侧链的衍生物，并且R2为酪氨酸的侧链。
24).根据21)的方法，其中R1为谷氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所代替的谷氨酸的侧链的衍生物，并且R2为丙氨酸的侧链。
25).根据21)的方法，其中R1为谷氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所代替的谷氨酸的侧链的衍生物，并且R2为酪氨酸的侧链。
26).根据21)的方法，其中R1为天冬氨酸的或谷氨酸的侧链，并且R2为丙氨酸的侧链。
27).根据21)的方法，其中R1为天冬氨酸的或谷氨酸的侧链，并且R2为酪氨酸的侧链。
28).根据21)的方法，其中R1和R2都为疏水性侧链或疏水性侧链的衍生物。
29).根据28)的方法，其中：
(a)R1和R2，可以相同或不同，每个为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸或苯丙氨酸的侧链；
(b)R1为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成脯氨酸，并且R2为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成脯氨酸；或
(c)R1为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸或苯丙氨酸的侧链，并且R2为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成脯氨酸。
30).根据29)的方法，其中R1为甘氨酸的侧链，并且R2为亮氨酸的侧链。
31).根据29)的方法，其中R1为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成脯氨酸并且R2为苯丙氨酸的侧链。
32).根据29)的方法，其中R1为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成脯氨酸并且R2为丙氨酸的侧链。
33).根据20)的方法，其中R1、R2或这二者为甲硫氨酸的侧链、精氨酸的侧链或这些侧链的衍生物。
34).根据33)的方法，其中R1为甲硫氨酸的侧链，并且R2为精氨酸的侧链。
35).根据20)～34)中任一项的方法，其中所述动物为人。
36).根据20)～34)中任一项的方法，其中所述二酮哌嗪用于治疗至少是部分地由于T-细胞的激活而引起或加重的炎症或炎性疾病。
37)本发明还提供包含药学上可接受的载体和具有下式的二酮哌嗪或其生理学上可接受的盐的药物组合物：
Figure GSA00000132028600061
其中：
R5和R6，可以相同或不同，每个为：
(a)氨基酸的侧链，其中该氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基异丁酸、2，4-二氨基丁酸、2，3-二氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、羟赖氨酸、组氨酸、精氨酸、高精氨酸、瓜氨酸、苯丙氨酸、对-氨基苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲状腺素、或鸟氨酸；然而条件是，当R5为天冬酰胺或谷氨酰胺的侧链时，那么R6不能为赖氨酸或鸟氨酸的侧链，并且当R5为赖氨酸或鸟氨酸的侧链时，R6不能为天冬酰胺或谷氨酰胺的侧链；
(b)R5为-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(OH)-CH2-并且与邻近环氮形成脯氨酸或羟脯氨酸，和/或R6为-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(OH)-CH2-并且与邻近环氮形成脯氨酸或羟脯氨酸；或
(c)氨基酸的侧链的衍生物，其中该氨基酸为(a)中所述的那些之一，并且该衍生化的侧链具有以下基团：
(i)-NH2基团被-NHR3或-N(R3)2基团所代替，其中每个R3可以独立地为被取代的或未被取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或杂芳基；
(ii)-OH基团被-O-PO3H2或-OR3基团所代替，其中每个R3可以独立地为被取代的或未被取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或杂芳基；
(iii)-CH2-基团被-CH(NH2)-或-CH(OH)-基团所代替；
(iv)-CH3基团被-CH2-NH2或-CH2-OH基团所代替；和/或
(v)连在碳原子上的H被卤素所代替。
38).根据37)的组合物，其中R5和R6都为疏水性侧链或疏水性侧链的衍生物。
39).根据38)的组合物，其中：
(a)R5和R6，可以相同或不同，每个为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸或苯丙氨酸的侧链；
(b)R5为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成脯氨酸，并且R6为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成脯氨酸；或
(c)R5为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸或苯丙氨酸的侧链，并且R6为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成脯氨酸。
40).根据39)的组合物，其中R5为甘氨酸的侧链，并且R6为亮氨酸的侧链。
41).根据39)的组合物，其中R5为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成脯氨酸，并且R6为苯丙氨酸的侧链。
42).根据39)的组合物，其中R5为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成脯氨酸，并且R6为丙氨酸的侧链。
43).根据37)的组合物，其中R5、R6或这二者为甲硫氨酸的侧链、精氨酸的侧链或这些侧链的衍生物。
44).根据43)的组合物，其中R5为甲硫氨酸的侧链，并且R6为精氨酸的侧链。
45)本发明提供治疗T-细胞介导的疾病的另一种方法。该方法包括对需要其的动物给予有效量的包含在动物中正常发现的蛋白或肽的药物组合物，所述蛋白或肽已经被处理了，使所述组合物也包含至少一种衍生于该蛋白或肽的二酮哌嗪。
46)根据45)的方法，其中所述蛋白为白蛋白。
47)根据45)的方法，其中所述蛋白为免疫球蛋白。
48)根据45)的方法，其中所述蛋白为促红细胞生成素。
49)根据45)～48)中任一项的方法，其中所述药物组合物为口服给药。
50)根据45)～48)中任一项的方法，其中所述动物为人，并且所述蛋白或肽为人蛋白或肽。
51)本发明还提供一种抑制T-细胞激活的方法。该方法包括对需要其的动物给予有效量的包含在动物中正常发现的蛋白或肽的药物组合物，所述蛋白或肽已经被处理了，使所述组合物也包含至少一种衍生于该蛋白或肽的二酮哌嗪。
52)根据51)的方法，其中所述蛋白为白蛋白。
53)根据51)的方法，其中所述蛋白为免疫球蛋白。
54)根据51)的方法，其中所述蛋白为促红细胞生成素。
55)根据51)～54)中任一项的方法，其中所述药物组合物为口服给药。
56)根据51)～54)中任一项的方法，其中所述动物为人，并且所述蛋白或肽为人蛋白或肽。
57)此外，本发明提供合成二酮哌嗪类的方法。在一个实施方案中，该方法包括在有效地引起二酮哌嗪形成的条件下加热蛋白或肽溶液。在第二个实施方案中，该方法包括在有效产生二酮哌嗪类的条件下，使蛋白或肽溶液与切断该蛋白或肽的两个N-末端或两个C-末端氨基酸的酶相接触。
58)根据57)的方法，其中所述蛋白为白蛋白。
59)根据57)的方法，其中所述蛋白为免疫球蛋白。
60)根据57)的方法，其中所述蛋白为促红细胞生成素。
61)根据57)的方法，其中所述二酮哌嗪从溶液中纯化。
62)根据57)～61)中任一项的方法，其中所述加热为将蛋白或肽溶液于60℃加热4天。
63)根据57)的方法，其中所述酶为二肽基肽酶。
64)根据57)的方法，其中所述酶为羧肽酶。
65)本发明也提供蛋白或肽的改良药物组合物。所述改良在于该组合物包含降低含量的二酮哌嗪类。
66)根据65)的组合物，其中所述蛋白为白蛋白。
67)根据65)的组合物，其中所述蛋白为免疫球蛋白。
68)根据65)的组合物，其中所述蛋白为促红细胞生成素。
69)此外，本发明提供制备蛋白或肽的改良药物组合物的方法。该方法包括从该组合物中除去在该组合物中存在的至少一些二酮哌嗪类。
70)根据69)的方法，其中所述蛋白为白蛋白。
71)根据69)的方法，其中所述蛋白为免疫球蛋白。
72)根据69)的方法，其中所述蛋白为促红细胞生成素。
73)本发明还提供制备蛋白或肽的改良药物组合物的方法。该方法包括将该蛋白或肽的溶液进行处理以提高该组合物中二酮哌嗪类的含量。
74)根据73)的方法，其中所述溶液在引起二酮哌嗪类形成的条件下加热。
75)根据74)的方法，其中所述溶液于60℃加热4天。
76)根据73)的方法，其中在有效地产生二酮哌嗪类的条件下所述溶液与切断该蛋白或肽的两个N-末端或两个C-末端氨基酸的酶相接触。
77)根据76)的方法，其中所述酶为二肽基肽酶。
78)根据76)的方法，其中所述酶为羧肽酶。
79)根据73)的方法，其中所述蛋白为白蛋白。
80)根据73)的方法，其中所述蛋白为免疫球蛋白。
81)根据73)的方法，其中所述蛋白为促红细胞生成素。
82)本发明也提供蛋白或肽的改良药物组合物。所述改良在于该组合物包含增加含量的二酮哌嗪类。
83)根据82)的组合物，其中所述蛋白为白蛋白。
84)根据82)的组合物，其中所述蛋白为免疫球蛋白。
85)根据82)的组合物，其中所述蛋白为促红细胞生成素。
86)根据82)～85)中任一项的组合物，其适合于口服给药。
附图说明
图1：TriPS(从流感免疫供体中分离得的对血凝素特异性的CD4+T-细胞株)细胞的计数对ERK1/2浓度描记图，该TriPS细胞是以抗-CD3OKT3抗体刺激后第20天分离得到的并且用25ng佛波豆蔻酸(phorbal myristic acid)(PMA)，以1∶10稀释的HC-RBL(被加热的人初乳部分，分子量小于3kD并且含有MR-DKP)以及0.5mM的DA-DKP于37℃培养了15分钟。
图2：柱形图显示的是用抗-CD3 OKT3抗体刺激后12天对TriPS细胞分泌肿瘤坏死因子α(TNFα)和IL-16的抑制。显示了人初乳(HC)2626(含有MR-DKP)DA-DKP带对TNFα和IL-16L两者分泌的抑制。使用以1∶100和1∶1000稀释的HC2626观察到的最大释放是归因于高浓度的人初乳的裂解作用。使用0.5mM的DA-DKP时没有观察到裂解，并且TNFα和IL-16L分泌被减少了。
图3：柱形图显示用抗CD3 OKT3抗体刺激后10天，对TriPS细胞分泌TNFα的抑制。显示了需要进一步考察HC RBL和DA-DKP的如同用HC2626所见的滴定反应(titratable response as seen with HC2626)。可能表明了潜在的活性(May indicated a potent activity)。
图4：柱形图显示用抗-CD3 OKT3抗体刺激后不同时间对TriPS细胞分泌TNFα的抑制。显示了在刺激周期的早期，DA-DKP和HC RBL是抑制作用的，而在该周期的晚期(第14天)是激活作用的。HC2626在所有时间都是抑制作用的，这大概是归因于其他的成分。
图5：柱形图显示对用抗-CD3 OKT3抗体刺激后第7～10天的H4#9.25细胞(从多发性硬化症病人的尸体脑组织中分离得的对髓鞘碱性蛋白特异性的CD4+T-细胞株)分泌TNFα抑制情况。显示了在TNFα从该T-细胞株中的分泌也被HC 2626、HC RBL和DA-DKP所抑制。
目前优选实施方案的详细说明
本发明提供治疗T-细胞介导的疾病的方法。本文所用的“治疗”是指减少(完全地或部分地)疾病的症状、持续时间或严重性，包括治愈该疾病，或者防止该疾病。
T-细胞介导的疾病包括移植排斥、移植物抗宿主病、不需要的迟发型超敏反应(比如迟发型变应性反应)、T-细胞介导的肺部疾病和自身免疫疾病。T-细胞介导的肺部疾病包括结节病、超敏性肺炎、急性间质性肺炎、肺泡炎、肺纤维化、特发性肺纤维化和以炎性肺损伤为特征的其他疾病。自身免疫疾病包括多发性硬化症、神经炎、多发性肌炎、牛皮癣、白斑病、舍格伦综合症、类风湿性关节炎、1型糖尿病、自身免疫胰腺炎、炎性肠疾病(例如克隆病和溃疡性结肠炎)、腹部疾病、肾小球肾炎、硬皮病、结节病、自身免疫性甲状腺病(例如桥本甲状腺炎和格雷夫斯病)、重症肌无力、艾迪生病、自身免疫眼色素视网膜炎(uveoretinitis)、寻常性天疱疮、原发性胆汁性肝硬变、恶性贫血、和全身性红斑狼疮。
通过对需要其的动物给予有效量的具有下式的二酮哌嗪类或其生理学上可接受的盐来治疗所述T-细胞介导的疾病：
Figure GSA00000132028600111
其中：
R1和R2，可以相同或不同，每个为：
(a)氨基酸的侧链，其中该氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基异丁酸、2，4-二氨基丁酸、2，3-二氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、羟赖氨酸、组氨酸、精氨酸、高精氨酸、瓜氨酸、苯丙氨酸、对-氨基苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲状腺素、半胱氨酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸、青霉胺或鸟氨酸；然而条件是，当R1为天冬酰胺或谷氨酰胺的侧链时，那么R2不能为赖氨酸或鸟氨酸的侧链，并且当R1为赖氨酸或鸟氨酸的侧链时，R2不能为天冬酰胺或谷氨酰胺的侧链；
(b)R1为-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(OH)-CH2-并且与邻近环氮形成脯氨酸或羟脯氨酸，和/或R2为-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(OH)-CH2-并且与邻近环氮形成脯氨酸或羟脯氨酸；或
(c)氨基酸的侧链的衍生物，其中该氨基酸为(a)中所述的那些之一，并且该衍生化的侧链具有以下基团：
(i)-NH2基团被-NHR3或-N(R3)2基团所代替，其中每个R3可以独立地为被取代的或未被取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或杂芳基；
(ii)-OH基团被-O-PO3H2或-OR3基团所代替，其中每个R3可以独立地为被取代的或未被取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或杂芳基；
(iii)-COOH基团被-COOR3基团所代替，其中每个R3可以独立地为被取代的或未被取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或杂芳基；
(iv)-COOH基团被-CON(R4)2基团所代替，其中每个R4可以独立地为H或被取代的或未被取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或杂芳基；
(v)-SH基团被-S-S-CH2-CH(NH2)-COOH或
-S-S-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH所代替；
(vi)-CH2-基团被-CH(NH2)-或-CH(OH)-基团所代替；
(vii)-CH3基团被-CH2-NH2或-CH2-OH基团所代替；和/或
(viii)连在碳原子上的H被卤素所代替。
“被代替”是指，根据氨基酸的侧链的式子，所述特定基团被所述其他特定基团代替。例如，异亮氨酸的侧链的式子为-CH(CH3)-CH2-CH3。如果该末端-CH3基被-CH2-OH基代替，那么所得的衍生异的亮氨酸侧链的式子就是-CH(CH3)-CH2-CH2-OH。作为另一个实例，丙氨酸的侧链式子为-CH3。如果所述氢原子之一被氯原子代替，那么所得的衍生丙氨酸的侧链就是-CH2-Cl。注意甘氨酸的侧链是-H，并且如果该H被氯(或其他卤素)原子代替，所得的侧链就是-Cl，该氯原子连到环碳上(例如R1-Cl)。
优选的是如下二酮哌嗪类，其中R1、R2或这二者为天冬氨酸或谷氨酸的侧链，或这样侧链的-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所代替的衍生物，其中R3和R4在上面定义了。在这组化合物中，最优选的是如下二酮哌嗪类，其包括天冬氨酸和丙氨酸的侧链(Asp-Ala DKP或DA-DKP)、谷氨酸和丙氨酸的侧链(Glu-Ala DKP或EA-DKP)、酪氨酸和天冬氨酸的侧链(Tyr-Asp DKP或YD-DKP)、酪氨酸和谷氨酸的侧链(Tyr-Glu DKP或YE-DKP)和这四种二酮哌嗪类的天冬氨酸或谷氨酸的侧链的衍生物，这些衍生物中-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所代替，其中R3和R4在上面定义了。
还有，优选的是如下二酮哌嗪类，其中R1和R2二者都为疏水性侧链(例如苯丙氨酸的侧链)或疏水性侧链衍生物。“疏水性侧链衍生物”是指被衍生的侧链为疏水性。具体地，优选的是如下二酮哌嗪类，其中R1和/或R2可以相同或不同，R1和R2各为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸或苯丙氨酸的侧链、和/或R1和/或R2为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成脯氨酸。这组化合物中，最优选的是包含甘氨酸和亮氨酸(Gly-Leu DKP或GL-DKP)、脯氨酸和苯丙氨酸(Pro-Phe DKP或PF-DKP)、以及丙氨酸和脯氨酸(Ala-Pro DKP或AP-DKP)的侧链的二酮哌嗪类。
此外优选的二酮哌嗪类为如下那些，其中R1、R2或这二者为甲硫氨酸的侧链、精氨酸的侧链或这些侧链的衍生物。这组中最优选的是R1为甲硫氨酸的侧链并且R2为精氨酸的侧链的二酮哌嗪类(Met-Arg DKP或MR-DKP)。
氨基酸的“侧链”是指连接到上面列出所有氨基酸的共同骨架
Figure GSA00000132028600131
上的氨基酸部分。例如，甘氨酸的侧链为-H，丙氨酸的侧链为-CH3，以及丝氨酸的侧链为-CH2OH。
“疏水性”是指侧链或侧链衍生物在生理pH下不带电并且被水性溶液排斥。
“烷基”是指含有1～10个，优选1～6个碳原子的饱和直链或支链烃。“低级烷基”是指含有1～6个碳原子的饱和直链或支链烃。
“环烷基”是指含有至少一个环的饱和环烃，每个环含有至少三个碳原子。优选地，该环烷基含有一个4～8个碳原子的环。
“杂环烷基”是指至少一个环的一个或多个环碳原子被O、S或N代替的环烷基。
“芳基”是指具有至少一个芳香环(例如苯基)的芳香基团。
“烷芳基”是指H被芳基代替的低级烷基(例如-CH2-C6H5或-CH3CH(C6H5)CH3)。
“芳烷基”是指H被低级烷基代替的芳基(例如-C6H4-CH3)。
“杂芳基”是指至少一个环的一个或多个环碳原子被O、S或N代替的芳基。
“被取代”是指所述部分被选自下述基团的一个或多个取代基所取代：-OH、NH2、-SH、-COOH和/或卤素原子。
“卤素”是指氯、氟、溴或碘。优选的是氯或溴。
式I的二酮哌嗪类在治疗T-细胞介导的疾病方面是有效的，因为它们抑制T-细胞的活化。因此，式I的二酮哌嗪类也能够用来治疗由活化的T-细胞引起的、加重的、或牵涉到活化的T-细胞的炎症或炎性疾病。本文所用的“抑制”是指降低(完整地或部分地)或防止。
制备二酮哌嗪类的方法是本领域中所熟知的，并且这些方法可以用来合成本发明的二酮哌嗪类。见例如美国专利号4,694,081、5,817,751、5,990,112、5,932,579和6,555,543，美国专利申请公开号2004/0024180，PCT申请WO96/00391和WO97/48685，以及Smith等Bioorg.Med.Chem.Letters，8，2369-2374(1998)，这些文献完整公开内容在此引入作为参考。
例如，二酮哌嗪类能够通过首先合成二肽来制备。该二肽能够通过本领域中熟知的方法使用L-氨基酸、D-氨基酸或D-和L-氨基酸的组合来合成。优选的是固相多肽合成方法。当然，二肽也能够从大量的来源处商业获得，包括DMI Synthesis Ltd.，Cardiff，UK(委托合成)，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(主要地委托合成)，Phoenix Pharmaceuticals，Inc.，Belmont，CA(委托合成)，Fisher Scientific(委托合成)和Advanced ChemTech，Louisville，KY.
所述二肽被合成或买到之后，被环化形成二酮哌嗪。这能够通过许多种技术来完成。
例如，美国专利申请公开号2004/0024180说明了一种环化二肽的方法。简要地，将所述二肽在有机溶剂中加热同时通过蒸馏除去水份。优选地，该有机溶剂为水低沸共沸物，比如乙腈、烯丙醇、苯、苯甲醇、正-丁醇、2-丁醇、叔-丁醇、乙酸丁酯、四氯化碳、氯苯氯仿、环己胺、1，2-二氯乙烷、二乙基乙缩醛、二甲基乙缩醛、乙酸乙酯、庚烷、甲基异丁基酮、3-戊醇、甲苯和二甲苯。所述温度取决于环化发生的反应速度和所用的共沸剂的类型。反应优选在50～200℃进行，更优选80～150℃。环化发生所在的pH范围能够容易地被本领域技术人员所确定。有利的是，pH为2-9，优选3-7。
当所述二肽的一个或两个氨基酸在其侧链上具有或衍生为具有羧基时(例如天冬氨酸或谷氨酸)，所述二肽优选按照美国专利号6,555,543所说明的进行环化。简要地，将侧链羧基仍然被保护着的该二肽在中性条件下加热。典型地，将该二肽于大约80℃～大约180℃加热，优选大约120℃。所述溶剂为中性溶剂。例如，所述溶剂可以包括醇(比如丁醇、甲醇、乙醇、和高级醇，但不为苯酚)和共沸共溶剂(比如甲苯、苯、或二甲苯)。优选地，所述醇为丁-2-醇，并且所述共沸共溶剂为甲苯。加热一直持续到反应完全，并且这些时间能够凭经验确定。典型地，所述二肽通过回流大约8～24小时优选18小时来环化。最后，将所述保护基团从该二酮哌嗪上除去。在这样做的时候，应该避免使用强酸(无机酸，比如硫酸或盐酸)、强碱(碱金属的碱(alkalinebases)，比如氢氧化钾或氢氧化钠)、和强还原剂(例如氢化铝锂)，以保持最终化合物的手性。
固相树脂上制备的二肽能够通过一步来环化并从树脂上释放。见例如美国专利号5,817,751。例如，将附有N-烷基化二肽的树脂悬浮于有乙酸(例如1％)或三乙胺(例如4％)存在的甲苯或甲苯/乙醇中。典型地，优选碱性环化条件，因为它们具有更快的环化时间。
为了制备式I和II的氨基酸的侧链被衍生的二酮哌嗪，在二肽的合成中可以使用氨基酸衍生物，二肽能够被衍生化和/或二酮哌嗪类能够被衍生化，如本领域公知的那样。见例如上述引用的那些参考文献。
环化二肽和制备二酮哌嗪类的其他方法是本领域已知的，并且能够在对本发明实践中有用的二酮哌嗪类的制备中使用。见例如上述引用的那些参考文献。此外，适合于在本发明中使用的很多二酮哌嗪类能够按照下面的说明由蛋白和肽制备。还有，在本发明实践中使用的二酮哌嗪类能够从例如DMISynthesis Ltd.，Cardiff，UK(委托合成)商业获得。
式I和II的二酮哌嗪类除包括能够通过变化个体手性中心、轴线或表面的构型得到的之外，还包括所有可能的立体异构体。用另一种说法，式I和II的二酮哌嗪类包括所有可能的非对映体和所有的光学异构体(对映体)。
本发明二酮哌嗪类的生理学上可接受的盐也可以在本发明实践中使用。生理学上可接受的盐包括常规的非毒性盐，比如衍生于无机酸(比如盐酸的、氢溴酸的、硫酸的、磷酸的、硝酸等)的盐，衍生于有机酸(比如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸(glycolic)、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、水杨酸、草酸、抗坏血酸等)的盐，或衍生于碱(比如药学上可接受的金属阳离子的或衍生于N，N-二苄基乙二胺、D-葡糖胺或乙二胺的有机阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)。这些盐以常规的方法制备，例如通过用酸中和所述化合物的游离碱形式。
如上说明的，本发明的二酮哌嗪或其生理学上可接受的盐能够用来治疗T-细胞介导的疾病或用来抑制T-细胞的活化。为了这样做，对需要治疗的动物给予二酮哌嗪或其生理学上可接受的盐。优选地，所述动物为哺乳动物，比如家兔、山羊、狗、猫、马或人。本发明化合物的有效剂型、给药方式和剂量可以凭经验决定，并且做出这样决定是在本领域的技术之内的。本领域的技术人员应当理解剂量将随着具体使用的化合物、所要治疗的疾病或病症、疾病或病症的严重性、给予的途径、化合物的排泄速度、治疗的持续时间、对所述动物给予的其他药物的鉴定、所述动物的年龄、尺寸和种类等医药和兽医领域公知的因素而变化。一般地，本发明化合物的适合日剂量为该化合物有效产生治疗效果的最低剂量。然而，该日剂量将由主治医师或兽医在合适的医疗判断范围内决定。如果期望，有效日剂量可以以二、三、四、五、六或更多的分次剂量全天以适当的间隔地分别地给予。该化合物的给予应当持续到达到了可接受的应答为止。
本发明化合物(即二酮哌嗪类和其生理学上可接受的盐)可以以任何适合的给药途径给予治疗的动物患者，给药途径包括口服、经鼻、直肠、阴道、非经肠(例如静脉、脊柱内、腹腔、皮下、或肌肉)、脑内、经皮、颅内、大脑内、和局部(包括向颊和舌下)给药。优选的给药途径为口服和静脉给药。
尽管单独给予本发明化合物是可能的，仍然优选以药物制剂(组合物)的形式给予该化合物。本发明药物组合物包括在一种或多种药学上可接受的载体以及任选地一种或多种其他化合物、药物或其他材料的混合物中作为活性成分的本发明一种化合物或多种化合物。每种载体必须是“可接受的”意味着与制剂中的其他成分相容并且对所述动物无害。药学上可接受的载体在本领域中是熟知的。不管选择何种给药途径，本发明化合物都通过本领域技术人员公知的常规方法来制成药学上可接受的剂型。见例如Remington′sPharmaceutical Sciences。
适合于口服给予的本发明制剂可以为胶囊、扁胶囊、丸剂、片剂、散剂、颗粒剂的形式或作为溶液或在水性或非水性液体中的悬浮剂、或水包油或油包水乳剂的形式，或作为酏剂或糖浆的形式，或锭剂(使用惰性基质，比如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)等的形式，每个含有预定量的本发明一种或多种化合物作为活性成分。本发明的一种或多种化合物也可以作为大丸、药糖剂、或膏给予。
口服给药的本发明的固体剂型中(胶囊、片剂、丸剂、锭剂、散剂、颗粒剂等)，活性成分(即一种或多种本发明的二酮哌嗪类和/或其生理学上可接受的盐)与一种或多种药学上可接受的载体相混合，比如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或下列任一：(1)填充剂或补充剂、比如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和/或硅酸；(2)粘合剂，比如，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，比如甘油；(4)崩解剂，比如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，比如石蜡；(6)吸收促进剂，比如季胺类化合物；(7)湿润剂，比如，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，比如高岭土和胶质陶土；(9)润滑剂，比如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物；以及(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该药物组合物也可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物可以用作填装入使用乳糖或乳糖类(milk sugars)及高分子量聚乙二醇等辅料的软和硬明胶胶囊的填料。
片剂可以任选地与一种或多种配合剂一起压制或模塑来制备。压制的片剂可以使用粘合剂(例如明胶或羟丙甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如乙醇酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制的片剂可以通过在适合的机器中将用惰性液体稀释剂弄湿的粉末化合物混合物进行模塑来制备。
本发明药物组合物的片剂和其他固体剂型，比如锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂，可以任选地用包衣和壳来压痕或制备，比如肠溶衣和药学制剂领域中熟知的其他包衣。它们也可以制剂以提供活性成分的缓慢或控制释放，在其中使用例如不同比例的羟丙甲基纤维素以提供期望的释放分布型、其他聚合物基质、脂质体和/或微球。它们可以例如通过除菌过滤器过滤来灭菌。这些组合物也可以任选地含有遮光剂并且也可以是只在或优先在胃肠道的某个部分任选地以延迟的方式释放活性成分的组合物。能够使用的埋置组合物的实例包括聚合物质和蜡。该活性成分也能够存在于微囊形式中。
本发明化合物的口服给药液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分外，该液体剂型可以含有本领域中通常的惰性稀释剂，比如，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，比如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(尤其是绵籽、落花生、玉米、种子、橄榄、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氢呋喃基甲醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯和其混合物。
除了惰性稀释剂外，所述口服组合物也能包括辅助剂比如湿润剂、乳化剂和悬浮化剂、增甜剂、调味剂、着色剂、加香剂和防腐剂。
悬浮剂，除了所述活性成分外，例如可以含有悬浮化剂，如异硬脂醇乙氧基化物、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和西黄蓍胶和其混合物。
本发明药物组合物用于直肠或阴道给药的制剂可以是栓剂，该栓剂可以通过将一种或多种本发明化合物与一种或多种适合的非刺激性赋形剂或载体混合来制备，该赋形剂或载体包含例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，并且在室温时是固体而在体温时是液体，因此在直肠或阴道腔内融化并且释放活性化合物。本发明适合阴道给药的制剂也包括含有本领域公知为适当的载体的阴道栓剂、擦剂、乳膏剂、凝胶剂、膏剂、泡沫剂或喷雾剂。
本发明化合物用于局部或经皮给予的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、膏剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂、滴剂和吸入剂。活性成分可以在无菌条件下与药学上可接受的载体混合，并且与任何需要的缓冲剂或推进剂混合。
软膏剂、膏剂、乳膏剂和凝胶剂除了活性成分外还可以包含赋形剂，比如动物或植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。
散剂和喷雾剂除了活性成分外还能够含有赋形剂，比如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂能够还含有常用的推进剂比如氯氟烃和挥发性的未被取代的烃比如丁烷和丙烷。
经皮贴剂具有提供使本发明化合物可控递送到人体的额外优点。这样的剂型能够通过将一种或多种本发明化合物溶解、分散或以其他形式引入到适当的介质比如弹性基质材料中来制备。也能够用吸收促进剂来提高所述化合物透过皮肤的流量。该流量的速度能够通过提供可控速膜或将该化合物分散到聚合物基质或凝胶中来进行控制。
药物制剂包括适合于吸入或吹入给予或者经鼻或眼内给予的那些。对于通过吸入给予到上(鼻)或下呼吸道的，本发明化合物方便地从吹入器、喷雾器或加压包装或其他递送喷雾剂便利的装置中递送。加压包装可以包含适合的推进剂比如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供阀以递送计量的量的方式来测定。
或者，对于吸入或吹入给药，所述组合物可以采用干粉的形式，例如本发明一种或多种化合物与适合的粉末基质比如乳糖或淀粉的粉末混合物。该粉末组合物可以以单位剂量的形式存在于例如胶囊或药筒或例如明胶或水泡包装中，该粉末可以在吸入器、吹入器或计量剂量吸入器的帮助下从上述中给药。
对于鼻内给药，本发明化合物可以通过滴鼻或液体喷雾的方法给予，比如凭借塑料瓶喷雾器或计量剂量吸入器。典型的喷雾器为Mistometer(Wintrop)和Medihaler(Riker)。
滴剂，比如滴眼剂或滴鼻剂，可以用也包含一种或多种分散剂、增溶剂或悬浮化剂的水性或非水性基质来制备。液体喷雾剂方便地从加压包装中递送。滴剂能够凭借简单的加盖滴眼瓶或塑料瓶来给药，该塑料瓶是以特殊形状闭合物的方式适应于液体内容物的滴加。
适合于非经肠给予的本发明药物组合物包含一种或多种本发明化合物联合一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳剂，或恰恰在使用前可以被再分散到无菌可注射溶液或分散体中的粉末，它们可以含有抗氧剂、缓冲剂、使制剂与受试者血液等渗的溶质、或悬浮化剂或增稠剂。
可以在本发明药物组合物中使用的适合的水性或非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(比如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其适合的混合物，植物油比如橄榄油和可注射的有机酯比如油酸乙酯。适当的流动性能够例如通过使用包衣材料比如卵磷脂、如果是分散体的话通过保持其所需的颗粒大小以及通过使用表面活性剂来保持。
这些组合物也可以含有辅助剂比如湿润剂、乳化剂和分散剂。在组合物中也期望包括等渗剂比如蔗糖、氯化钠等。此外，延迟吸收剂比如单硬脂酸铝和明胶的加入可以使该可注射药物制剂产生延长吸收。
在一些情况下，为了延长药物的效果，期望延缓药物从皮下或肌肉注射剂中的吸收。这可以通过使用具有弱水溶性的晶形或非晶形物质的液体悬浮剂来实现。那么药物吸收的速率就依赖于溶出速率，依次地溶出速率可以依赖于晶粒大小和晶型。或者，非经肠给予药物的延迟吸收是通过将该药物溶解于或悬浮于油载体中来实现。
可注射的储库(depot)制剂通过在生物可降解聚合物比如聚乳酸-聚乙醇酸中形成药物的微囊基质来制备。依赖于药物与聚合物的比率和具体使用的聚合物的性质，能够控制药物释放的速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。可注射的储库制剂也通过将药物包埋至与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。所述可注射的材料能够以例如通过除菌过滤器过滤的方法来灭菌。
制剂可以存在于单位剂量或多剂量密封的容器例如安瓿和管形瓶中，并且可以以只需恰在使用前添加无菌液体载体例如注射用水的冻干的条件储存。临时注射溶液和悬浮剂可以由上述说明类型的无菌粉末、颗粒剂和片剂来制备。
已经发现适合于本发明应用的二酮哌嗪类出现在含有白蛋白、免疫球蛋白和促红细胞生成素的一些可购得的静脉给予药物组合物中。在这些药物制剂中出现的二酮哌嗪类是通过制备这些药物组合物中常用的加热步骤来形成的。加热导致蛋白的两个N-末端和/或两个C-末端氨基酸断裂和环化形成二酮哌嗪类。
据此，在本发明中使用的二酮哌嗪类能够通过加热白蛋白、免疫球蛋白、促红细胞生成素和其他蛋白和肽的溶液来制备。例如制备了白蛋白、免疫球蛋白、促红细胞生成素或其他蛋白质或肽的中性pH磷酸盐缓冲液溶液。优选地，该溶液为浓缩溶液(例如大约100～500mM)以实现N-末端和/或C-末端氨基酸的质子化。将该溶液在60℃加热大约2小时～几天，优选大约4天，以引起二酮哌嗪类的形成。优选地应当避免蛋白变性。这能够通过使用缩短的时间和/或通过加入辛酸或N-乙酰基色氨酸各大约0.02M来实现。
本发明使用的二酮哌嗪类也能够通过使白蛋白、免疫球蛋白、促红细胞生成素或其他蛋白或肽的溶液与能从该蛋白或肽切断两个N-末端氨基酸的酶(例如二肽基肽酶)或能从该蛋白或肽切断两个C-末端氨基酸的酶(羧肽酶)相接触来制备。适合的二肽基肽酶和羧肽酶可购得，例如购自sigma。反应应该在pH6～8，优选在缓冲液比如磷酸盐缓冲液中进行，温度足够高到加速该反应但不够高到使蛋白变性(例如37℃)。
大量的蛋白和肽的氨基酸序列是已知的，并且能够使用任一方法来选择具有期望的N-末端和/或C-末端序列的蛋白或肽用来产生期望的二酮哌嗪(类)。具有期望序列的肽也能够用熟知的方法来合成并且使用。
所述二酮哌嗪类能够从含有它们的溶液中包括从含有白蛋白、免疫球蛋白和促红细胞生成素的药物组合物中纯化，通过熟知的方法比如分子筛析色谱法(例如Centricon滤过)、亲合色谱(例如使用在珠粒(beads)上附有针对期望的二酮哌嗪类的一种抗体或多种抗体或针对截短的蛋白或肽的一种或多种抗体的柱子)、阴离子交换或阳离子交换。纯化了的二酮哌嗪类能够被使用或引入到上述说明的药学组合物中。
取代对二酮哌嗪类的纯化，包含白蛋白、免疫球蛋白和促红细胞生成素和通常在受试动物中发现的其他蛋白和/或肽的药学组合物能够用于治疗T-细胞介导的疾病并且能够用来抑制T-细胞的活化。尽管包含这些蛋白和/或肽的当前可购得的组合物如果含有二酮哌嗪类就能够被使用，但高度优选的是在给予这些改良组合物之前按照上述说明对白蛋白、免疫球蛋白和促红细胞生成素和/或其他蛋白和/或肽进行处理以提高期望的二酮哌嗪类的含量。动物优选是人，并且所述蛋白和/或肽优选人蛋白和/或肽。组合物的口服给药是优选的。
所述蛋白和/或肽组合物的有效剂量能够凭经验决定，并且作这样的决定是本领域的技术之内的。尤其，为了决定蛋白和/或肽组合物的有效剂量，能够测量所述组合物中存在的一种或多种二酮哌嗪类的量，并且能够对动物给予足够产生该有效量二酮哌嗪类的量的组合物。本领域的技术人员应当理解剂量将随着具体使用的化合物、所要治疗的疾病或病症、疾病或病症的严重性、给予的途径、化合物的排泄速度、治疗的持续时间、对所述动物给予的其他药物的鉴定、所述动物的年龄、尺寸和种类等医药和兽医领域公知的因素而变化。一般地，蛋白和/或肽组合物的适合日剂量为有效产生治疗效果的最低剂量。然而，该日剂量将由主治医师或兽医在合适的医疗判断范围内决定。如果期望，有效日剂量可以以二、三、四、五、六或更多的分次剂量全天以适当的间隔分别地给予。给药应当持续到达到了可接受的应答为止。
如上说明的，已知可购得的包含白蛋白、免疫球蛋白和促红细胞生成素的静脉给予药物组合物中发现了二酮哌嗪类，这些组合物的制备中涉及一个或多个加热步骤(例如灭菌)。二酮哌嗪类也可能出现在组合物的制备中涉及加热步骤的其他蛋白和肽药物组合物中。如本文说明的，很多二酮哌嗪类具有抑制T-细胞活化的能力。因此，在很多条件下不希望对病人给予白蛋白、免疫球蛋白、促红细胞生成素或含有二酮哌嗪类的其他蛋白或肽的组合物。例如，白蛋白经常给予那些患有外伤的病人，免疫球蛋白经常给予患有传染或免疫缺陷的病人，以及促红细胞生成素给予免疫系统经常妥协的贫血癌症或慢性病病人。据此，本发明提供了从这些组合物中除去至少一些优选基本上全部除去二酮哌嗪类的方法。该二酮哌嗪类可以按照上面的说明来除去例如分子筛析色谱法(例如Centricon滤过)、亲合色谱(例如使用在珠粒上附有针对期望的二酮哌嗪类的一种抗体或多种抗体或针对截短的蛋白或肽的一种或多种抗体的柱子)、阴离子交换或阳离子交换以产生白蛋白、免疫球蛋白、促红细胞生成素和其他蛋白或肽的改良组合物。
实施例
实施例1：Asp Ala DKP(DA-DKP)和Glu Ala DKP(EA-DKP)从大鼠肠的吸收
将大鼠肠的幽门括约肌至直肠段游离并通过肠系膜动脉用以红细胞为基础的含有牛血清白蛋白的灌流液灌流。用门静脉插管收集从肠中流出的灌流液并且再循环(再充氧之后)。平衡期过后，将含有大约1mg的Asp-Ala二酮哌嗪(DA-DKP)或1.4mg的Glu-Ala二酮哌嗪(EA-DKP)的溶液大约1ml注射给予到该十二指肠的管腔中。
在给药之后，按照一定时间隔收集一系列的灌流液样品直到给药后2小时。将这些样品离心并且血浆以液相色谱法与质谱联用(LC-MS)的方法用于这两种环二肽的分析。
结果显示，在灌流后仅2小时，DA-DKP和EA-DKP从肠腔吸收入循环的量分别达到了给予剂量的95％和100％(事实上是112％)。
因此，两种环二肽都快速地被吸收并且有效地从肠腔进入到了血液，在从肠壁转运的过程中没有代谢的证明。因此可以通过口服来进行这些潜在的治疗。
无变化的DA-DKP和EA-DKP从胃肠道进入到血液中的快速吸收并且在分离的灌流的大鼠肝脏中两种化合物都缺乏首过肝清除(没有列出数据)，显示系统前清除较低。因此口服给药将是理想的给药途径。
此外，对分离的灌流大鼠肾脏的研究显示，不象很多被肾肽酶广泛代谢的直链肽，两种环二肽的肾脏清除率相对较低。
所有这些数据提示二酮哌嗪类低日剂量给药范围对于治疗目的可能是足够的。
大鼠口服给药后的初步药动学数据与两种二肽的上述数据一致，在口服剂量1.1～3.7mg/kg体重(DA-DKP)和1.5～4.8mg/kg体重(EA-DKP)后，Tmax值为30～60分钟并且Cmax值为4～6μg/ml(DA-DKP)和0.6～1.1μg/ml(EA-DKP)，(Tmax是达到最大浓度的时间，Cmax是达到的最大浓度；这两者都是由所得数据的曲线相应的方程计算得来的。)
初步数据提示DA-DKP和其他二酮哌嗪类通过血脑屏障。因此，DA-DKP和本发明的其他二酮哌嗪类应该对治疗神经系统疾病比如多发性硬化症是有用的。
实施例2：含有Met-Arg DKP(MR-DKP)的人初乳部分和Asp-AlaDKP(DA-DKP)在体外抑制人T-淋巴细胞因子的产生
A材料
该实施例例证了DA-DKP、含有MR-DKP的人初乳(HC 2626)和也含有MR-DKP的人初乳的低分子量部分(HC RBL；含有通过脱脂初乳Centricon过滤制备的分子量低于3000的组分的人初乳部分)抑制人T-淋巴细胞因子的产生。DA-DKP和MR-DKP为从DMI Synthesis，Ltd.，Cardiff，UK.得到的。这两种二酮哌嗪类为对炎症的生理应答过程中产生的小的天然产生化合物。它们也有时在人静脉给予的免疫球蛋白(IVIg)、人白蛋白和其他生物制品中被发现。
B.抑制T-细胞因子产生
对两种不同CD-4阳性人T-淋巴细胞克隆进行了试验。这些细胞株的一种(TRiPS)是从流感免疫供体中分离得的并且对血球凝集素肽307～319是特异性的。另外一种细胞株(H4#9.25)是从多发性硬化症的供体的尸体解剖脑组织中分离得的并且对髓鞘质碱性蛋白(氨基酸87～99)是特异性的。在用(1)特异性抗原加HLA-DR2-显阳性细胞或(2)抗-CD3加抗-CD28抗体在体外刺激后，两种T-淋巴细胞克隆都产生白介素8(IL-8)、IL-16、干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)。
在预先刺激后第18～20天用大约4×105个细胞进行所述T-淋巴细胞株的刺激传代。用冷的Iscove Modified Dulbecco Minimal EssentialMedium(IMDM，Sigma)加10％的胎牛血清(FBS；美国菌种保藏中心(ATCC))将细胞洗涤一次，并且重悬于含有1∶500稀释的抗-CD3单克隆抗体OKT3(由小鼠腹水液体制备)的1.0ml冷IMDM培养基中。细胞在冰上与抗体培养30分钟，然后用无FBS的冷培养基洗涤，并在加入了50U/ml人IL-2(Xenometrix)的培养基中，作为饲养细胞，与大约2×106个4000R-照射的正常人供体的外周血白细胞(PBL)合并。通过在第三天加入含有FBS加IL-2的新鲜IMDM培养基扩大培养。培养的天数从用OKT3刺激的当天计算。从第7天(最大增殖)开始细胞能够用于实验，典型地是在第14天(对再刺激最敏感)并且直到第21天(静息细胞临近衰老)。
回收一小份细胞并用温(37℃)IMDM培养基洗涤两次来进行活化实验。对于每个特异性试验，将2×105个活细胞在含有特定量处理添加剂(例如，HC 2626，DA-DKP，PMA等)的总体积0.9ml的温IMDM培养基中于37℃预培养15分钟。之后加入具有2×105个CD3/CD28 Dynabeads(Dynal)作为活化刺激物的温IMDM 0.1ml并且所述培养物于37℃过夜培养(18小时)。在通过离心使细胞沉淀后收集细胞培养物的上清液。以特异性ELISA(例如，TNFα，IFNγ，IL-8，IL-16；Endogen)分析细胞因子含量。
如图1～5显示的，人初乳(HC 2626)以剂量依赖的方式抑制这两种T-淋巴细胞株的体外细胞因子的产生。也如图1～5显示的，HC RBL和DA-DKP以剂量依赖的方式在刺激周期的早期抑制这两种T-细胞株的体外细胞因子的产生。然而，HC RBL和DA-DKP在该周期晚期(第14天或更迟)是刺激作用的(见图4)。HC 2626和HC RBL都含有MR-DKP(如用质谱法确定的)，但HC 2626除了可能对细胞周期晚期抑制作用负责的MR-DKP外，含有其他组分(包括为相应脱磷酸化蛋白因而可抗炎的酪蛋白，如在2003年11月25日提交的共同在审申请10/723,247中说明)。据此，HC RBL和HC 2626(两者都含有MR-DKP)、MR-DKP和DA-DKP应该对在T-细胞介导的和/或自身免疫疾病比如多发性硬化症中的炎症细胞因子应答的下调是有用的，因为它们在刺激周期早期都抑制T-细胞的细胞因子产生。这些结果也提示HC RBL、HC 2626、MR-DKP和DA-DKP选择性地影响抗原-特异性T-细胞而不影响静息T-细胞。
C.作用机理
对DA-DKP和HC 2626(含有MR-DKP)的作用机理进行了研究。为了这样做，将1×106个第18天TRiPS细胞于37℃培养30分钟，同时什么都不加(″全无″)，加入CD3/CD28 Dynabeads(CD3/CD28珠粒)，加入CD3/CD28珠粒和0.5mM DA-DKP，或者加入CD3/CD28珠粒和1∶500稀释的HC 2626。培养之后，将细胞在细胞裂解的哺乳动物细胞提取试剂(Sigma)中裂解。
然后将该细胞提取物于室温用重复的Hypromatrix阵列分离地培养，之后按照制造厂家(Hypromatrix)的方案洗涤两次。该Hypromatrix阵列是用表1中列出的转录因子的抗体印迹过的尼龙膜(Hypromatrix定做的)。加入对磷酸化酪氨酸、磷酸化丝氨酸和磷酸化苏氨酸特异性的抗体混合物(Zymed)，培养1小时。然后加入用生物素标记的抗-免疫球蛋白抗体。洗去该抗-免疫球蛋白-生物素后，加入链霉抗生物素蛋白-过氧化物酶，并且在加入过氧化物酶-反应发光底物之前对芯片进行最后的洗涤。
通过暴光胶片可以使结果直观化并且如表2所示的将结果按照0(阴性)或+～++++(阳性)评分。如表2显示的，一些细胞转录因子的活化(ERK1/2)和预成(pe-formed)细胞因子的释放被HC 2626(含有MR-DKP)和DA-DKP所抑制。
表1：Hypromatrix阵列(定做的)：用于磷酸化的蛋白
号   首字母缩略词   化合物
  1   Akt 1/2   蛋白激酶B，抗-细胞凋亡激酶
  2   c-Cb1   TcR抑制通路；Tyr292磷酸化触发Syk和ZAP-70的结合和失活
  3   CBP   csk-结合蛋白(PAG)；内在膜蛋白短暂地(并且低水平的)酪氨酸脱-磷酸化以释放csk
  4   CREB   cAMP效应元件结合蛋白；被磷酸化(unk)以激活/下调IL-2启动子
  5   csk   COOH-端src激酶；磷酸化的Ser364和磷酸化的Tyr(是否活性(activity？))使lck磷酸化并失活
  6   ERK1   细胞外信号相关激酶
  7   c-fos   被TcR刺激激活的AP-1成分；N-和C-unk残基都被磷酸化
  8   NFATC   活化的T-细胞的核因子；完全无能状态
  9   c-jun   被TcR活化激活的AP-1成分；Ser63被JNK-MAPK磷酸化
  10   IκB-α   NFκB的抑制剂
  11   pIκB-α   磷酸化的Ser-和失活的NFκB抑制剂
  12   p38MAPK   促分裂原活化蛋白激酶
  13   pI3激酶/p85   被糖皮质激素和β2-肾上腺素能受体激活的
  14   pten   胞质3’-纤维醇磷酸酶；肿瘤抑制基因通过将PI-PO转化回非活性形式的对抗PT 3’激酶
  15   c-Raf-1
  16   Rap 1   负TcR调控GTP酶
  17   Ras   激酶；在无能状态失活
  18   fyn   细胞膜结合即时TcR信号激酶(immediate TcR Signal kinase)
  19   lck   细胞膜结合立即TcR信号激酶，活性形式是磷酸化的Tyr395；在C-端Tyr被csk磷酸化灭活的
  20   ZAP70激酶   来自CD3ζ的信号分子；通过lck/fyn在未知位置(at？)磷酸化，ZAP70使LAT(T-细胞活化衔接物)在酪氨酸位点磷酸化并使SLP-76的酪氨酸磷酸化。
表2：结果
Figure GSA00000132028600271
实施例3：Gly-Leu DKP(GL-DKP)和Ala-Pro DKP(AP-DKP)在体外抑制人T-淋巴细胞因子的产生
按照实施例2中所说明的使用TRiPS和H4#9.25细胞株对GL-DKP和AP-DKP(从DMI Synthesis，Ltd.，Cardiff，UK得到)进行试验。发现GL-DKP和AP-DKP以剂量依赖方式抑制这两种T-淋巴细胞株的体外细胞因子产生。该作用机理如实施例2中所述当前处在研究中，并且细胞因子转录因子的激活和预成的细胞因子的释放都被影响。
实施例4：Asp Ala DKP(DA-DKP)和Tyr Glu DKP(YE-DKP)在体外抑制人T-淋巴细胞因子的产生
用Histopaque(Sigma)从正常人供体的外周血液中分离正常人淋巴细胞。然后，将3-4×105个该淋巴细胞悬浮于1ml无血清的IMDM中。通过加入25μl的1∶2000稀释的抗-CD3抗体(Pharmingen，San Diego，CA)来刺激细胞，并于37℃培养18小时。
然后将三种DKP制剂中的一种和地塞米松(终浓度为10-5M)加入到三份培养物中。所述三种DKP制剂为：
1.DA-DKP(从DMI Synthesis，Ltd.，Cardiff，UK得到；在培养物中的终浓度为25μg/ml)。
2.DKP-ZLB，一种25％白蛋白制剂(从ZLB Bioplasma，AG 3000 Berne22Switzerland得到)，它于60℃加热了4天，之后经质谱法测定发现其含有0.5mM DA-DKP(培养物中DA-DKP的终浓度为14μg/ml)。
3.DKP-γ-球蛋白---在pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水中含有12mg/ml γ-球蛋白的γ-球蛋白制剂(从Sigma得到，编号G-4386)用Centricon 3000过滤器过滤，并且使用该滤液(含有分子量小于3000的组分)。如阴离子交换HPLC与阴性电喷射质谱联用所测定的，该滤液含有一个292的分子量，其为Tyr-GluDKP(YE-DKP)的分子量。该滤液在培养物中以1∶4的最终稀释液来使用。
加入DKP制剂或地塞米松之后，该培养物于37℃培养18小时。然后用ELISA(Pierce Biotechnology，Rockford，IL 61105)测定释放到每种培养物中的IL-2、IFNγ和TNFα的量。
结果在下面表3中显示。如所见的，使用DKP-γ-球蛋白取得了所有这三种细胞因子释放的最大减少。观察CD69+T-细胞(CD69是在活化的T-细胞上发现的标记)数量的流式细胞术也显示尽管T-细胞受体复合物内化，DKP-γ-球蛋白大约减少了90％的CD69+T-细胞数量，相比较地地塞米松减少了大约50％的。
表3
  刺激   处理   U/ml IL-2   pg/ml IFNγ   pg/ml TNFα
  Nil   -   0.24±9.1   2.3±0.9   2.8±9.5
  CD3   -   2.6±0.5   289±35   98±3.2
  CD3   DA-DKP   1.4±0.3   306±17   74±4.7
  CD3   DKP-ZLB   1.4±0.4   311±18   130±2.9
  CD3   DKP-γ-球蛋白   0.24±0.25(91％还原)   2.1±0.1(99％还原)   1.6±0.6(98％还原)
  CD3   地塞米松   0.9±0.1(65％还原)   76±7.32(74％还原)   4.1±0.3(96％还原)

Claims (3)

1.二酮哌嗪在制备用于通过抑制T-细胞激活而治疗移植排斥、移植物抗宿主病、或自身免疫疾病的药物中的用途，所述二酮哌嗪选自DA-DKP，MR-DKP和YE-DKP。
2.权利要求1的用途，其中所述动物为人。
3.权利要求1～2中任一项的用途，其中所述药物是用于治疗由活化的T-细胞引起的、加重的、或牵涉到活化的T-细胞的炎症或炎性疾病。
CN201010193231.0A 2003-05-15 2004-05-14 T-细胞介导的疾病的治疗 Active CN101947306B (zh)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47101703P 2003-05-15 2003-05-15
US60/471,017 2003-05-15
US48927003P 2003-07-21 2003-07-21
US60/489,270 2003-07-21
US51493003P 2003-10-27 2003-10-27
US60/514,930 2003-10-27
US51733803P 2003-11-04 2003-11-04
US60/517,338 2003-11-04

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 200480013249 Division CN1791420A (zh) 2003-05-15 2004-05-14 T－细胞介导的疾病的治疗

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101947306A CN101947306A (zh) 2011-01-19
CN101947306B true CN101947306B (zh) 2014-06-18

Family

ID=33479817

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201110147118.3A Active CN102210852B (zh) 2003-05-15 2004-05-14 T-细胞介导的疾病的治疗
CN201210242001.8A Active CN102727861B (zh) 2003-05-15 2004-05-14 T-细胞介导的疾病的治疗
CN201410280192.6A Pending CN104095851A (zh) 2003-05-15 2004-05-14 T-细胞介导的疾病的治疗
CN201310049222.8A Active CN103191410B (zh) 2003-05-15 2004-05-14 T-细胞介导的疾病的治疗
CN201010193231.0A Active CN101947306B (zh) 2003-05-15 2004-05-14 T-细胞介导的疾病的治疗
CN2013100492251A Pending CN103142599A (zh) 2003-05-15 2004-05-14 T-细胞介导的疾病的治疗
CN2013100492073A Pending CN103191409A (zh) 2003-05-15 2004-05-14 T-细胞介导的疾病的治疗

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201110147118.3A Active CN102210852B (zh) 2003-05-15 2004-05-14 T-细胞介导的疾病的治疗
CN201210242001.8A Active CN102727861B (zh) 2003-05-15 2004-05-14 T-细胞介导的疾病的治疗
CN201410280192.6A Pending CN104095851A (zh) 2003-05-15 2004-05-14 T-细胞介导的疾病的治疗
CN201310049222.8A Active CN103191410B (zh) 2003-05-15 2004-05-14 T-细胞介导的疾病的治疗

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2013100492251A Pending CN103142599A (zh) 2003-05-15 2004-05-14 T-细胞介导的疾病的治疗
CN2013100492073A Pending CN103191409A (zh) 2003-05-15 2004-05-14 T-细胞介导的疾病的治疗

Country Status (16)

Country Link
US (15) US7732403B2 (zh)
EP (7) EP2537524B1 (zh)
JP (3) JP2007500747A (zh)
KR (5) KR20120091266A (zh)
CN (7) CN102210852B (zh)
AU (2) AU2004241101B2 (zh)
CA (2) CA2523467C (zh)
DK (1) DK2537524T3 (zh)
ES (5) ES2596180T3 (zh)
HK (7) HK1148690A1 (zh)
HU (1) HUE031620T2 (zh)
IL (3) IL171961A (zh)
NZ (2) NZ542886A (zh)
PL (1) PL2537524T3 (zh)
PT (1) PT2537524T (zh)
WO (1) WO2004103304A2 (zh)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1808438E (pt) 1999-06-29 2015-01-14 Mannkind Corp Purificação e estabilização de péptidos e proteínas em agentes farmacêuticos
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
PT1311269E (pt) * 2000-08-04 2012-05-10 Dmi Biosciences Inc Método de utilização de dicetopiperazinas e composição que contém as mesmas
WO2003080149A2 (en) 2002-03-20 2003-10-02 Mannkind Corporation Inhalation apparatus
CA2500652A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-15 Dmi Biosciences, Inc. Diagnosis and monitoring of diseases
EP2537524B1 (en) * 2003-05-15 2016-07-06 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of T-cell mediated diseases
JP5078014B2 (ja) 2004-08-20 2012-11-21 マンカインド コーポレイション ジケトピペラジン合成の触媒反応
HUE026797T2 (en) 2004-08-23 2016-07-28 Mannkind Corp Diceto-piperazine salts for drug delivery
KR20120060245A (ko) 2005-09-14 2012-06-11 맨카인드 코포레이션 활성제에 대한 결정질 미립자 표면의 친화력의 증가를 기반으로 하는 약물 제제화의 방법
EP2497484A3 (en) 2006-02-22 2012-11-07 MannKind Corporation A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
AU2007280995C1 (en) 2006-08-04 2013-05-23 Manus Pharmaceuticals (Canada) Ltd. Multifunctional bioactive compounds
US8039505B2 (en) * 2007-04-11 2011-10-18 University Of Utah Research Foundation Compounds for modulating T-cells
US8785396B2 (en) 2007-10-24 2014-07-22 Mannkind Corporation Method and composition for treating migraines
KR20100090692A (ko) * 2007-10-24 2010-08-16 맨카인드 코포레이션 활성제의 전달
EP2300011A4 (en) * 2008-05-27 2012-06-20 Dmi Life Sciences Inc METHODS AND THERAPEUTIC COMPOUNDS
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
EP3281663B8 (en) 2008-06-13 2022-09-21 MannKind Corporation Breath powered dry powder inhaler for drug delivery
US9364619B2 (en) 2008-06-20 2016-06-14 Mannkind Corporation Interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts
TWI494123B (zh) 2008-08-11 2015-08-01 Mannkind Corp 超快起作用胰島素之用途
ES2342997B1 (es) * 2008-12-09 2011-06-06 Universitat De Les Illes Balears Alpha derivados de acidos grasos cis-monoinsaturados para ser usados como medicamento.
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
CA2754595C (en) 2009-03-11 2017-06-27 Mannkind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
WO2010144789A2 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Mannkind Corporation Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
CA2778698A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
AU2011271097B2 (en) 2010-06-21 2014-11-27 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system and methods
WO2012033792A2 (en) * 2010-09-07 2012-03-15 Dmi Acquisition Corp. Treatment of diseases
AU2011299353B2 (en) * 2010-09-07 2016-02-25 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of diseases
KR101156666B1 (ko) * 2010-09-17 2012-06-15 대한민국(농촌진흥청장) 신규한 항생활성 화합물 및 그 화합물을 포함하는 항생 조성물
CN105667994B (zh) 2011-04-01 2018-04-06 曼金德公司 用于药物药盒的泡罩包装
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
WO2013055749A1 (en) * 2011-10-10 2013-04-18 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Implantable medical devices with increased immune tolerance, and methods for making and implanting
US8980834B2 (en) * 2011-10-10 2015-03-17 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of degenerative joint disease
KR20140095483A (ko) 2011-10-24 2014-08-01 맨카인드 코포레이션 통증을 치료하기 위한 방법 및 조성물
BR112014008036A2 (pt) * 2011-10-28 2017-04-11 Ampio Pharmaceuticals Inc tratamento de rinite
DK2872205T3 (en) 2012-07-12 2017-02-27 Mannkind Corp DRY POWDER FORMAL ADMINISTRATION SYSTEM
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
MX2015009908A (es) * 2013-02-01 2015-09-24 Ampio Pharmaceuticals Inc Metodos para producir dicetopiperazinas y composiciones que contienen dicetopiperazinas.
KR102499439B1 (ko) 2013-03-15 2023-02-13 맨카인드 코포레이션 미세결정성 디케토피페라진 조성물 및 방법
SG10201707619RA (en) * 2013-03-15 2017-10-30 Ampio Pharmaceuticals Inc Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same
WO2015010092A1 (en) 2013-07-18 2015-01-22 Mannkind Corporation Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods
JP2016530930A (ja) 2013-08-05 2016-10-06 マンカインド コーポレイション 通気装置及び方法
WO2015148905A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
AU2014386720B2 (en) * 2014-06-20 2016-07-21 Suntory Holdings Limited Uric acid-lowering agent
EP4066836A1 (en) 2014-08-18 2022-10-05 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of joint conditions
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
WO2016209969A1 (en) * 2015-06-22 2016-12-29 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases
JP6772133B2 (ja) * 2015-07-02 2020-10-21 サントリーホールディングス株式会社 Ｇｌｐ−２分泌促進用組成物
US10397652B2 (en) * 2016-05-18 2019-08-27 Rovi Guides, Inc. Recommending a location based on quality of service at a location
CN107311943A (zh) * 2017-07-05 2017-11-03 四川好医生攀西药业有限责任公司 一种促进血管生成的环二肽及其制备方法
US11403132B2 (en) 2017-07-11 2022-08-02 Red Hat, Inc. Managing tasks in a cloud computing environment using multiple orchestration tools
TWI644680B (zh) * 2017-12-15 2018-12-21 長庚生物科技股份有限公司 環狀酪氨酸－纈氨酸及其類似物用於治療氣喘及呼吸道過敏之用途
KR102133151B1 (ko) * 2019-03-28 2020-07-13 주식회사 노브메타파마 Chp(사이클로-히스프로)를 포함하는 복막 섬유증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
WO2021195265A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating diseases associated with respiratory viruses
CN115006553B (zh) * 2020-05-11 2024-01-05 中国药科大学 用于制备肿瘤诊断显像剂的多肽及其应用
CN113754598B (zh) * 2021-09-29 2023-06-06 四川大学 含环肽结构的二胺、聚酰亚胺及其制备方法

Family Cites Families (222)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1003976A (en) 1909-01-04 1911-09-26 Alfred Bode Winding mechanism for electric jib-cranes.
US1025193A (en) 1911-03-01 1912-05-07 Oliver Jefferson Kennedy Foldable holder for writing-pads.
US1034279A (en) 1911-03-13 1912-07-30 John H Munson Automatic belt guide and thrower.
US3941790A (en) * 1967-07-03 1976-03-02 National Research Development Corporation Bis diketopiperazines
BE765030A (fr) 1970-04-02 1971-08-16 Snam Progetti Composes contenant un noyau de dicetopiperazine et leur procedede fabrication
GB1353304A (en) * 1971-03-30 1974-05-15 Sagami Chem Res Process for production of diketopiperazine dihydroxamates and intermediate therefor
US4006261A (en) 1973-09-28 1977-02-01 Firmenich S.A. Flavoring with mixtures of theobromine and cyclic dipeptides
US3928330A (en) * 1973-12-19 1975-12-23 Ciba Geigy Corp Substituted piperazinedione carboxylic acids and metal salts thereof
FR2264350B1 (zh) * 1974-03-11 1978-09-29 Cii
GB1459488A (en) * 1974-03-19 1976-12-22 Wyeth John & Brother Ltd Piperazinedione derivatives
US4088649A (en) * 1975-07-02 1978-05-09 Firmenich S.A. Process for preparing a diketo-piperazine
JPS5225019A (en) 1975-08-19 1977-02-24 New Zealand Inventions Dev Production of serum albumin
US4205057A (en) * 1978-01-17 1980-05-27 Government Of The United States Cerebrospinal fluid protein fragments
JPS55144675A (en) 1979-04-28 1980-11-11 Yazaki Corp Rockable nozzle for electric wire supply device
JPS6236331Y2 (zh) 1979-05-16 1987-09-16
DE2940654A1 (de) * 1979-10-06 1981-04-16 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Dimeres keten der 1,2,,-triazol-3-carbonsaeure
US4331595A (en) * 1980-06-23 1982-05-25 Ortho Pharmaceutical Corporation Immunoregulatory diketopiperazine compounds
US4289759A (en) * 1980-06-23 1981-09-15 Ortho Pharmaceutical Corporation Immunoregulatory diketopiperazine compounds
JPS5836225U (ja) 1981-08-31 1983-03-09 株式会社東芝 金属製平パレツト
JPS5973574A (ja) 1982-10-21 1984-04-25 Grelan Pharmaceut Co Ltd 環状ジペプチド類
JPS5973574U (ja) 1982-11-10 1984-05-18 三菱自動車工業株式会社 電磁式燃料噴射装置
US4694061A (en) * 1983-10-12 1987-09-15 Ciba-Geigy Corporation Radiation-sensitive polycondensates, processes for their preparation coated material and its use
US4656190A (en) 1983-11-14 1987-04-07 Merck & Co., Inc. Indene derivatives and their use as PAF-antagonists
US4727018A (en) * 1984-05-18 1988-02-23 Eichner Ronald D Immunoregulation of transplantable tissue
DE3435972A1 (de) 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
US4806538A (en) * 1984-11-02 1989-02-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine compound as PAF-antagonist
JPS61112060A (ja) 1984-11-02 1986-05-30 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピペラジン化合物
JPH0245309Y2 (zh) 1984-12-21 1990-11-30
CS254868B1 (cs) * 1985-06-11 1988-02-15 Jiri Vanzura Způsob výroby cyklických dipeptidů
JPS6236331A (ja) 1985-08-12 1987-02-17 Kenji Suzuki 抗感染症剤ならびに免疫賦活剤
US4661500A (en) * 1985-08-29 1987-04-28 Roman Rozencwaig Method of medical treatment with serotonin antagonists
US4771056A (en) * 1985-08-29 1988-09-13 Roman Rozencwaig Method of medical treatment with serotonin antagonists
US5047401A (en) * 1985-09-09 1991-09-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of dipeptide alkyl esters to treat GVHD
US4694081A (en) 1985-09-23 1987-09-15 Monsanto Company Process to prepare 2,5-diketopiperazines
PT83613B (en) 1985-10-28 1988-11-21 Lilly Co Eli Process for the selective chemical removal of a protein amino-terminal residue
JPS63290868A (ja) 1987-05-22 1988-11-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ジケトピペラジン誘導体およびその塩類
JPS6413075A (en) 1987-07-03 1989-01-17 Nippon Chemiphar Co Production of 2, 5-piperazinedione derivative
US5512544A (en) * 1987-09-13 1996-04-30 Yeda Research And Development Co. Ltd. Pharmaceutical compositions comprising an anticytokine
MY104933A (en) 1987-09-30 1994-07-30 Pfizer Ltd Platelet activating factor antagonists
US4992552A (en) * 1988-08-31 1991-02-12 Eastman Kodak Company Process for preparation of amino acids
US5144073A (en) 1988-08-31 1992-09-01 Hubbs John C Process for preparation of dipeptides
JP2001055340A (ja) 1988-10-31 2001-02-27 Welfide Corp アルブミン製剤の製造方法
US5238938A (en) * 1989-02-10 1993-08-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives
DE3906952A1 (de) * 1989-03-04 1990-09-06 Boehringer Mannheim Gmbh (3-(c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)6(pfeil abwaerts)-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)8(pfeil abwaerts))alkansulfinyl- und sulfonyl-2-methoxymethyl-propyl)-(2-trimethylammonio-ethyl) phosphate, verfahren zu deren herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5902790A (en) 1995-10-03 1999-05-11 Cytran, Inc. Pharmaceutical angiostatic dipeptide compositions and method of use thereof
ATE120777T1 (de) 1989-10-13 1995-04-15 Phobos Nv Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von hochmolekularen polyester-harzen.
JPH03176478A (ja) 1989-12-05 1991-07-31 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規なジケトピペラジン誘導体及びこれを有効成分とする免疫抑制剤
HUT60712A (en) 1990-03-15 1992-10-28 Nutrasweet Co Process for producing aspartame from diketopiperazine and process for producing intermediates
US6180616B1 (en) * 1990-05-10 2001-01-30 Atsuo F. Fukunaga Use of purine receptor agonists to alleviate or normalize physiopathologically excited sensory nerve function
US6099856A (en) 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5693338A (en) * 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US5578323A (en) * 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US6331318B1 (en) * 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
GB9022543D0 (en) * 1990-10-17 1990-11-28 Wellcome Found Antibody production
JP2506541Y2 (ja) 1990-10-31 1996-08-14 エヌテイエヌ株式会社 軸受の潤滑装置
AU646522B2 (en) 1990-11-14 1994-02-24 University Company Pty Limited, The Diagnosis and treatment of multiple sclerosis
US5776892A (en) * 1990-12-21 1998-07-07 Curative Health Services, Inc. Anti-inflammatory peptides
JPH04234374A (ja) 1990-12-27 1992-08-24 Ajinomoto Co Inc ジケトピペラジン誘導体の製造方法
GB9102997D0 (en) 1991-02-13 1991-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5543503A (en) * 1991-03-29 1996-08-06 Genentech Inc. Antibodies to human IL-8 type A receptor
US5538993A (en) * 1991-09-12 1996-07-23 Yissum Research Development Company Certain tetrahydrocannabinol-7-oic acid derivatives
WO1993008815A1 (en) 1991-10-28 1993-05-13 Cytoven Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof
JPH05244982A (ja) * 1991-12-06 1993-09-24 Sumitomo Chem Co Ltd 擬人化ｂ−ｂ１０
JPH05163148A (ja) 1991-12-18 1993-06-29 Kanebo Ltd 抗腫瘍剤
GB9200210D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
DE4201147A1 (de) 1992-01-17 1993-07-22 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von paf-antagonisten hetrazepinoider struktur zur behandlung der allergischen rhinitis und verwandter indikationen
US5352461A (en) 1992-03-11 1994-10-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Self assembling diketopiperazine drug delivery system
JP3176478B2 (ja) 1992-05-29 2001-06-18 いすゞ自動車株式会社 居眠り運転防止装置
US5418218A (en) * 1992-07-10 1995-05-23 The University Of Maryland At Baltimore Histidyl-proline diketopiperazine (cyclo his-pro) a cns-active pharmacologic agent
US5358938A (en) * 1992-07-13 1994-10-25 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5463083A (en) * 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5648486A (en) * 1992-07-13 1997-07-15 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders
GB9217331D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
WO1994004537A2 (en) 1992-08-20 1994-03-03 Cytomed, Inc. Dual functional anti-inflammatory and immunosuppressive agents
US5728553A (en) * 1992-09-23 1998-03-17 Delta Biotechnology Limited High purity albumin and method of producing
EP0674661B1 (en) * 1992-12-18 2003-07-02 Molecular Rx., Inc. Assay and treatment for demyelinating diseases such as multiple sclerosis
ES2068742B1 (es) * 1993-02-11 1995-11-16 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de piridinio.
AU6359594A (en) 1993-03-04 1994-09-26 Cytoven International N.V. Pharmaceutical tryptophan containing dipeptide compositions and methods of use thereof
US6107050A (en) * 1993-05-03 2000-08-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Diagnostic test for alzheimers disease
CA2167805A1 (en) * 1993-07-23 1995-02-02 L. David Tomei Methods of treating apoptosis and associated conditions
GB9324872D0 (en) * 1993-12-03 1994-01-19 Univ Pasteur Pharmaceutical compounds
IL112627A0 (en) * 1994-02-14 1995-05-26 Xenova Ltd Diketopiperazines, their preparation and pharmaceutical or veterinary compositions containing them
JP2921731B2 (ja) 1994-03-10 1999-07-19 日清製油株式会社 有機溶媒または油脂類のゲル化剤
FR2717484A1 (fr) 1994-03-16 1995-09-22 Pf Medicament Nouveaux composés pseudo-bis-peptidiques analogues de la CCK, leur procédé de préparation, leur utilisation à titre de médicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant .
GB9410387D0 (en) * 1994-05-24 1994-07-13 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
US5550132A (en) * 1994-06-22 1996-08-27 University Of North Carolina Hydroxyalkylammonium-pyrimidines or purines and nucleoside derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines
US5990112A (en) 1996-06-18 1999-11-23 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of metalloproteases pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
AU2871195A (en) 1994-06-23 1996-01-19 Affymax Technologies N.V. Methods for the synthesis of diketopiperazines
US5817751A (en) 1994-06-23 1998-10-06 Affymax Technologies N.V. Method for synthesis of diketopiperazine and diketomorpholine derivatives
US5750565A (en) * 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5703093A (en) * 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
RU2190607C2 (ru) 1994-06-27 2002-10-10 Миллениум Фармасьютикалз, Инк. 2,5-дизамещенные тетрагидрофураны или тетрагидротиофены, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
EP0801065A4 (en) * 1994-07-29 1998-02-25 Nikken Chemicals Co Ltd 1,4-DIHYDROPYRIDINE COMPOUNDS AND MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
US5561115A (en) 1994-08-10 1996-10-01 Bayer Corporation Low temperature albumin fractionation using sodium caprylate as a partitioning agent
CZ293873B6 (cs) 1994-10-05 2004-08-18 Loderácari Léčivo pro léčbu sclerosis multiplex nebo jiných demyelinizačních stavů
ES2087038B1 (es) 1994-11-07 1997-03-16 Uriach & Cia Sa J Nuevas piperidinas con actividad antagonista del paf.
CZ280726B6 (cs) 1994-11-16 1996-04-17 Galena, A.S. Pentapeptidické prekurzory biologicky účinných cyklických dipeptidů
AU691361B2 (en) * 1994-12-01 1998-05-14 Toyama Chemical Co. Ltd. Novel 2,3-diketopiperazine derivative or salt thereof
JP3634891B2 (ja) * 1995-04-06 2005-03-30 株式会社海洋バイオテクノロジー研究所 キチナーゼ阻害物質
US6096871A (en) 1995-04-14 2000-08-01 Genentech, Inc. Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life
EP0842195A1 (en) * 1995-07-06 1998-05-20 Zeneca Limited Peptide inhibitors of fibronectine
US5811241A (en) 1995-09-13 1998-09-22 Cortech, Inc. Method for preparing and identifying N-substitued 1,4-piperazines and N-substituted 1,4-piperazinediones
US5665714A (en) 1995-12-07 1997-09-09 Clarion Pharmaceuticals Inc. N-substituted glycerophosphoethanolamines
US6060452A (en) 1996-03-13 2000-05-09 Cytran, Inc. Analogs of L-Glu-L-Trp having pharmacological activity
US6541224B2 (en) * 1996-03-14 2003-04-01 Human Genome Sciences, Inc. Tumor necrosis factor delta polypeptides
US5919785A (en) * 1996-04-03 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0891349A4 (en) 1996-04-03 2001-01-24 Merck & Co Inc FARNESYL-PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
KR20000005429A (ko) * 1996-04-03 2000-01-25 야콥슨 팔레, 히가드 피터 비수지성 주쇄 펩티드 담체
JP2000508645A (ja) * 1996-04-12 2000-07-11 ペプテック リミテッド ポリ不飽和脂肪酸を使用する免疫病の治療方法
US5932579A (en) 1996-06-18 1999-08-03 Affymax Technologies N.V. Collagenase-1 and stromelysin-1 inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
US5985581A (en) * 1996-07-25 1999-11-16 The Mclean Hospital Corporation Use of presenilin-1 for diagnosis of alzheimers disease
WO1998009968A1 (en) 1996-09-09 1998-03-12 Novartis Animal Health Australasia Pty. Limited Terpenylated diketopiperazines, (drimentines)
NZ335544A (en) 1996-10-04 2001-08-31 Neuronz Ltd Use of GPE (tripeptide or dipeptide) in form of Gly-Pro-Glu or Gly-Pro or Pro-Glu as a neuromodulator
RU2125728C1 (ru) 1996-10-10 1999-01-27 Пермская государственная медицинская академия Способ иммунодиагностики рассеянного склероза
EP0835660A1 (en) 1996-10-14 1998-04-15 Gaston Edmond Filomena Merckx Products containing methylcobalamin for the treatment of multiple sclerosis or other demyelinating conditions
US6441172B1 (en) * 1996-11-07 2002-08-27 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Diketodiazacyclic compounds, diazacyclic compounds and combinatorial libraries thereof
US6091737A (en) * 1996-11-15 2000-07-18 Multi-Tech Systems, Inc. Remote communications server system
US5932112A (en) 1996-11-27 1999-08-03 Browning Transport Management, Inc. Method and apparatus for killing microorganisms in ship ballast water
RU2112242C1 (ru) 1996-12-09 1998-05-27 Пермская государственная медицинская академия Способ диагностики рассеянного склероза
JPH10226615A (ja) 1997-02-18 1998-08-25 Pola Chem Ind Inc アスパラギン酸フェニルアラニン環状ジペプタイド誘導体を含有する組成物
JPH10245315A (ja) 1997-03-05 1998-09-14 Pola Chem Ind Inc シクロジペプタイド誘導体を含有する組成物
US6306909B1 (en) * 1997-03-12 2001-10-23 Queen's University At Kingston Anti-epileptogenic agents
AU6465798A (en) 1997-03-14 1998-09-29 Neuromark Diagnosing neurologic disorders
US6265535B1 (en) * 1997-05-30 2001-07-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Peptides and peptide analogues designed from binding sites of tumor necrosis factor receptor superfamily and their uses
RU2128840C1 (ru) 1997-06-16 1999-04-10 Пермская государственная медицинская академия Способ диагностики рассеянного склероза
US6222029B1 (en) * 1997-08-01 2001-04-24 Genset 5′ ESTs for secreted proteins expressed in brain
US5834032A (en) * 1997-08-11 1998-11-10 Song; Moon K. Compositions and methods for treating diabetes
US5856950A (en) * 1997-08-22 1999-01-05 Micron Technology, Inc. Cancellation of redundant elements with a cancel bank
US7202279B1 (en) 1998-02-11 2007-04-10 Georgetown University Cyclic dipeptides and azetidinone compounds and their use in treating CNS injury and neurodegenerative disorders
EP0939124A3 (en) * 1998-02-24 2001-03-21 Smithkline Beecham Plc MGBP1 sequences
WO1999049865A1 (en) 1998-03-31 1999-10-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of platelet activating factor (paf) inhibitors to inhibit il-5 induced eosinophil activation or degranulation
WO1999051720A2 (en) * 1998-04-03 1999-10-14 Cytran Ltd. Methods for production of therapeutic cytokines
CA2326760A1 (en) * 1998-04-03 1999-10-14 Cytran, Ltd. Use of l-glu-l-trp in the treatment of hiv infection
AU767241B2 (en) 1998-09-14 2003-11-06 Qiang Xu Immunosuppressive agents
US6461875B1 (en) * 1998-10-02 2002-10-08 Ischemia Technologies, Inc. Test for rapid evaluation of ischemic states and kit
US6492179B1 (en) 1998-10-02 2002-12-10 Ischemia Techologies, Inc. Test for rapid evaluation of ischemic states and kit
US6475743B1 (en) * 1998-10-02 2002-11-05 Ischemia Technologies, Inc. Marker useful for detection and measurement of free radical damage and method
DE69939121D1 (de) 1998-10-02 2008-08-28 Ischemia Tech Inc Verfahren und materialien zum nachweis und zur messung von durch freie radikale verursachten schäden
WO2000020840A1 (en) 1998-10-02 2000-04-13 Ischemia Technologies, Inc. Tests for the rapid evaluation of ischemic states and kits
DE19847690A1 (de) 1998-10-15 2000-04-20 Brahms Diagnostica Gmbh Verfahren und Substanzen für die Diagnose und Therapie von Sepsis und sepsisähnlichen systemischen Infektionen
US7026322B2 (en) 1998-11-12 2006-04-11 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Phenylahistin and the phenylahistin analogs, a new class of anti-tumor compounds
US6358957B1 (en) * 1998-11-12 2002-03-19 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Phenylahistin and the phenylahistin analogs, a new class of anti-tumor compounds
EP1166781A4 (en) * 1999-01-20 2002-08-21 Kyowa Hakko Kogyo Kk PROTEASOME INHIBITORS
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
EP1166117A2 (en) 1999-03-19 2002-01-02 Vanderbilt University Diagnosis and treatment of multiple sclerosis
US6090780A (en) * 1999-04-07 2000-07-18 Chandon Prasad Histidyl-proline diketopiperazine and method of use
US6689765B2 (en) * 1999-05-04 2004-02-10 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
JP2000327575A (ja) 1999-05-26 2000-11-28 Teika Seiyaku Kk ジケトピペラジン誘導体含有炎症疾患治療剤および新規なジケトピペラジン誘導体
US6451224B1 (en) * 1999-07-21 2002-09-17 The Dow Chemical Company Stable free-flowing solid chelants
DE19937721A1 (de) 1999-08-10 2001-02-15 Max Planck Gesellschaft Neue Diketopiperazine
AU1468001A (en) 1999-11-12 2001-06-06 Wyeth Branched adamantyl and noradamantyl aryl- and aralkylpiperazines with serotonin 5-HT1a activity
WO2001036351A2 (en) * 1999-11-19 2001-05-25 Corvas International, Inc. Plasminogen activator inhibitor antagonists related applications
US20050096323A1 (en) * 1999-11-30 2005-05-05 Novoscience Pharma Inc. Diketopiperazine derivatives to inhibit thrombin
EP1260230A4 (en) 2000-02-29 2008-08-06 Chugai Pharmaceutical Co Ltd LONG-TERM STABILIZED PREPARATIONS
DE10019879A1 (de) 2000-04-20 2001-10-25 Degussa Verfahren zur Herstellung von 2,5-Diketopiperazinen, neue 2,5-Diketopiperazine und deren Verwendung
US7288545B2 (en) * 2000-05-09 2007-10-30 Angiorx Corporation Piperazinedione compounds
EP1282609B1 (en) * 2000-05-09 2008-12-17 AngioRx Corporation Piperazinedione compounds
DE10026998A1 (de) 2000-05-31 2001-12-13 Fresenius Kabi De Gmbh Verfahren zur Herstellung einer kosmetischen Zusammensetzung, die humanes Serum Albumin umfasst, welches aus transgenen nicht-menschlichen Säugern erhalten wurde
MXPA02012054A (es) * 2000-06-08 2003-06-06 Lilly Icos Llc Compuestos de dicetopiracina tetraciclica como inhibidores de la fosfodiesterasa v.
AU2001276934A1 (en) * 2000-07-18 2002-02-05 Joslin Diabetes Center Inc. Methods of modulating fibrosis
CZ20002680A3 (cs) 2000-07-21 2002-03-13 Ev®En Ing. Csc. Kasafírek Cyklické alkylthiopeptidy
CZ20002681A3 (cs) 2000-07-21 2002-03-13 Ev®En Ing. Csc. Kasafírek Cyklické tyrosinové dipeptidy
PT1311269E (pt) * 2000-08-04 2012-05-10 Dmi Biosciences Inc Método de utilização de dicetopiperazinas e composição que contém as mesmas
GB2382346B (en) * 2000-08-04 2004-08-11 Dmi Biosciences Inc Method of synthesizing diketopiperazines
US20070208087A1 (en) * 2001-11-02 2007-09-06 Sanders Virginia J Compounds, compositions and methods for the treatment of inflammatory diseases
WO2002062797A2 (en) 2000-12-29 2002-08-15 Celltech R & D, Inc. Pharmaceutical uses and synthesis of diketopiperazines
GB2372740A (en) 2001-01-17 2002-09-04 Xenova Ltd Diketopiperazines
WO2002059604A2 (en) 2001-01-26 2002-08-01 Oxford Glycosciences (Uk) Ltd Diagnosis and treatment of multiple sclerosis
AU2002255810A1 (en) 2001-03-20 2002-10-03 New Century Pharmaceuticals, Inc. Method and compositions for optimizing blood and tissue stability of camptothecin and other albumin-binding therapeutic compounds
ATE339416T1 (de) * 2001-04-13 2006-10-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun-n-terminalen-kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
CA2446380A1 (en) * 2001-05-08 2002-11-14 Yale University Proteomimetic compounds and methods
US7368421B2 (en) * 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
WO2003032809A2 (en) 2001-10-15 2003-04-24 The Medstar Research Institute Modulation of akt-dependent response to prevent restenosis
US20040063654A1 (en) * 2001-11-02 2004-04-01 Davis Mark E. Methods and compositions for therapeutic use of RNA interference
IL161733A0 (en) * 2001-11-02 2005-11-20 Insert Therapeutics Inc Methods and compositions for therapeutic use of rna interference
GB0128108D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
RU2280078C2 (ru) 2001-12-27 2006-07-20 Адзиномото Ко., Инк. Способ получения производного глютамата (варианты) и способ получения монатина
MXPA04006929A (es) * 2002-01-18 2004-12-06 Unilever Nv Composiciones cosmeticas comprendiendo un compuesto de ciclodipeptido.
CA2480832A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Nitromed, Inc. Nitric oxide donors, compositions and methods of use
ES2204294B2 (es) * 2002-07-02 2005-02-01 Universidade De Santiago De Compostela Nuevos antibioticos activos frente al vibrio anguillarum y sus aplicaciones en cultivos de peces, crustaceos, moluscos y otras actividades de acuicultura.
US20040038865A1 (en) * 2002-08-01 2004-02-26 Mannkind Corporation Cell transport compositions and uses thereof
US20080260838A1 (en) 2003-08-01 2008-10-23 Mannkind Corporation Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations
US7919497B2 (en) 2002-08-02 2011-04-05 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
ES2295695T3 (es) 2002-08-02 2008-04-16 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Deshidrofenilahistinas y sus analogos y la sintesis de deshidrofenilahistinas y sus analogos.
KR20050042146A (ko) * 2002-08-06 2005-05-04 아플라겐 게엠베하 결합 분자
DE10238144A1 (de) * 2002-08-15 2004-02-26 Basf Ag Verwendung von Diketopiperazin-Derivaten als photostabile UV-Filter in kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen
CA2497572C (en) * 2002-09-03 2013-05-14 Georgetown University Akt inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CA2500652A1 (en) 2002-10-02 2004-04-15 Dmi Biosciences, Inc. Diagnosis and monitoring of diseases
US7196169B2 (en) 2002-10-11 2007-03-27 Queen's University At Kingston Isolated post-translationally modified mammalian proteins for monitoring and diagnosing muscle damage
AU2003281978A1 (en) 2002-11-22 2004-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2,5-diketopiperazines for the treatment of obesity
EP2537524B1 (en) 2003-05-15 2016-07-06 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of T-cell mediated diseases
PL1651620T3 (pl) 2003-07-30 2012-04-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Pochodne piperazyny i ich zastosowanie jako środków terapeutycznych
ES2564803T3 (es) * 2003-09-03 2016-03-29 Neuren Pharmaceuticals Limited Compuestos neuroprotectores bicíclicos y composiciones farmacéuticas que los contienen
US7376534B2 (en) * 2004-05-21 2008-05-20 Bea Systems, Inc. Watches and notifications
WO2006004658A2 (en) 2004-06-29 2006-01-12 Amgen Inc. Furanopyrimidines
EP1786273B1 (en) 2004-08-20 2018-11-14 ProMetic BioSciences Ltd. Sequential protein isolation and purification schemes by affinity chromatography
US20070065483A1 (en) 2005-09-21 2007-03-22 Chudzik Stephen J In vivo formed matrices including natural biodegradable polysaccharides and uses thereof
US20080017576A1 (en) 2006-06-15 2008-01-24 Rensselaer Polytechnic Institute Global model for optimizing crossflow microfiltration and ultrafiltration processes
EP2051725A4 (en) 2006-07-11 2011-06-15 Harkness Pharmaceuticals Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF GRAIN WITH SATURATION FACTORS
US8231929B2 (en) 2006-11-09 2012-07-31 Cook Medical Technologies Llc Medical device coating process
US20090038416A1 (en) 2007-08-07 2009-02-12 Aleta Behrman Bonner System and method for biological sample collection and analyte detection
AU2008305597A1 (en) 2007-09-25 2009-04-02 Abbvie Inc. Octahydropentalene compounds as chemokine receptor antagonists
US20090163936A1 (en) 2007-12-21 2009-06-25 Chunlin Yang Coated Tissue Engineering Scaffold
US20100042206A1 (en) 2008-03-04 2010-02-18 Icon Medical Corp. Bioabsorbable coatings for medical devices
WO2009114725A2 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Children's Hospital Medical Center Mobilization of hematopoietic stem cells
EP2300011A4 (en) 2008-05-27 2012-06-20 Dmi Life Sciences Inc METHODS AND THERAPEUTIC COMPOUNDS
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
GB2488077A (en) 2009-10-30 2012-08-15 Novozymes Biopharma Dk As Albumin variants
AU2011299353B2 (en) * 2010-09-07 2016-02-25 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of diseases
WO2012033792A2 (en) 2010-09-07 2012-03-15 Dmi Acquisition Corp. Treatment of diseases
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
US8980834B2 (en) 2011-10-10 2015-03-17 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of degenerative joint disease
WO2013055749A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Implantable medical devices with increased immune tolerance, and methods for making and implanting
BR112014008036A2 (pt) 2011-10-28 2017-04-11 Ampio Pharmaceuticals Inc tratamento de rinite
JP3176478U (ja) 2012-04-11 2012-06-21 ネイス株式会社 運動用エアートランポリン
MX2015009908A (es) 2013-02-01 2015-09-24 Ampio Pharmaceuticals Inc Metodos para producir dicetopiperazinas y composiciones que contienen dicetopiperazinas.
SG10201707619RA (en) 2013-03-15 2017-10-30 Ampio Pharmaceuticals Inc Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same
WO2015028657A1 (en) 2013-08-30 2015-03-05 Takeda Gmbh Antibodies neutralizing gm-csf for use in the treatment of rheumatoid arthritis or as analgesics
EP4066836A1 (en) 2014-08-18 2022-10-05 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of joint conditions
WO2016209969A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases

Also Published As

Publication number Publication date
DK2537524T3 (en) 2016-10-24
US20200030321A1 (en) 2020-01-30
EP2537524B1 (en) 2016-07-06
CA2523467C (en) 2021-10-26
US20130071436A1 (en) 2013-03-21
CN102210852A (zh) 2011-10-12
EP2799114A3 (en) 2015-02-18
JP2007500747A (ja) 2007-01-18
EP2517718A3 (en) 2013-04-03
IL231142A (en) 2016-10-31
CN103142599A (zh) 2013-06-12
HK1203056A1 (zh) 2015-10-16
EP2517722B1 (en) 2016-03-02
EP2537524A3 (en) 2013-03-27
CA3050734A1 (en) 2004-12-02
US9730924B2 (en) 2017-08-15
KR20120101164A (ko) 2012-09-12
HK1178427A1 (zh) 2013-09-13
US8551953B2 (en) 2013-10-08
JP2014167014A (ja) 2014-09-11
KR20170038128A (ko) 2017-04-05
US8183209B2 (en) 2012-05-22
US7732403B2 (en) 2010-06-08
JP6102822B2 (ja) 2017-03-29
AU2004241101A1 (en) 2004-12-02
KR20120091266A (ko) 2012-08-17
HK1173669A1 (zh) 2013-05-24
CA2523467A1 (en) 2004-12-02
US11369598B2 (en) 2022-06-28
CN101947306A (zh) 2011-01-19
HK1178810A1 (zh) 2013-09-19
IL230815A0 (en) 2014-03-31
US20130065839A1 (en) 2013-03-14
US20180140598A1 (en) 2018-05-24
US8969308B2 (en) 2015-03-03
EP1622633A4 (en) 2010-02-17
CN102727861B (zh) 2015-05-13
CN103191410A (zh) 2013-07-10
US20130071448A1 (en) 2013-03-21
US20130079284A1 (en) 2013-03-28
CN103191409A (zh) 2013-07-10
EP2517719B1 (en) 2016-03-30
HUE031620T2 (en) 2017-07-28
US20100190696A1 (en) 2010-07-29
US20050119177A1 (en) 2005-06-02
EP2517722A3 (en) 2013-04-24
HK1173394A1 (zh) 2013-05-16
US20160015705A1 (en) 2016-01-21
US8513196B2 (en) 2013-08-20
AU2010203293B2 (en) 2014-01-09
PL2537524T3 (pl) 2017-01-31
ES2596180T3 (es) 2017-01-05
NZ576931A (en) 2010-12-24
US8324167B2 (en) 2012-12-04
US20130072684A1 (en) 2013-03-21
EP2517718B1 (en) 2016-03-02
IL171961A (en) 2014-02-27
US20210121457A1 (en) 2021-04-29
US20120022004A1 (en) 2012-01-26
US20220288062A1 (en) 2022-09-15
HK1203164A1 (zh) 2015-10-23
ES2572975T3 (es) 2016-06-03
EP2517721A3 (en) 2013-04-10
EP2517718A2 (en) 2012-10-31
US9707227B2 (en) 2017-07-18
EP1622633B1 (en) 2016-02-24
EP2517722A2 (en) 2012-10-31
EP2799114A2 (en) 2014-11-05
PT2537524T (pt) 2016-09-05
KR20060022659A (ko) 2006-03-10
ES2572454T3 (es) 2016-05-31
AU2010203293A1 (en) 2010-08-12
WO2004103304A2 (en) 2004-12-02
CN104095851A (zh) 2014-10-15
CN102727861A (zh) 2012-10-17
JP2011102309A (ja) 2011-05-26
IL171961A0 (en) 2006-04-10
IL230815A (en) 2017-11-30
CN102210852B (zh) 2016-10-19
AU2004241101B2 (en) 2010-05-13
CN103191410B (zh) 2015-03-04
EP2517719A1 (en) 2012-10-31
US20100143338A1 (en) 2010-06-10
WO2004103304A3 (en) 2005-07-07
ES2575563T3 (es) 2016-06-29
EP2537524A2 (en) 2012-12-26
ES2579635T3 (es) 2016-08-12
US10828296B2 (en) 2020-11-10
US8962568B2 (en) 2015-02-24
KR20150080004A (ko) 2015-07-08
HK1148690A1 (zh) 2011-09-16
US20100144611A1 (en) 2010-06-10
EP2517721A2 (en) 2012-10-31
EP1622633A2 (en) 2006-02-08
IL231142A0 (en) 2014-03-31
NZ542886A (en) 2009-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101947306B (zh) T-细胞介导的疾病的治疗
CN101279094A (zh) T-细胞介导的疾病的治疗

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1148690

Country of ref document: HK

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: AMPI'O PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: DMI ACQUISITION CORP.

Effective date: 20140214

Owner name: DMI ACQUISITION CORP.

Free format text: FORMER OWNER: DMI BIOSCIENCES, INC.

Effective date: 20140214

TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20140214

Address after: American Colorado

Applicant after: Ampio Pharmaceuticals, Inc.

Address before: American Colorado

Applicant before: DMI Acquisition Corp.

Effective date of registration: 20140214

Address after: American Colorado

Applicant after: DMI ACQUISITION Corp.

Address before: American Colorado

Applicant before: DMI Biosciences, Inc.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1148690

Country of ref document: HK