KR102133151B1 - Chp(사이클로-히스프로)를 포함하는 복막 섬유증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
Chp(사이클로-히스프로)를 포함하는 복막 섬유증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 CHP(사이클로-히스프로)를 포함하는 복막 섬유증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 CHP를 포함하는 복막 섬유증의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 복막 섬유증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물 및/또는 복막 투석액에 관한 것이다.
Description
본 발명은 CHP(사이클로-히스프로)를 포함하는 복막 섬유증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 CHP를 포함하는 복막 섬유증의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 복막 섬유증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물 및/또는 복막 투석액에 관한 것이다.
복막 투석은 대표적인 신대체요법 중 하나로, 몸 자체의 필터인 복막을 이용하는 투석방법이다. 그러나, 유일한 투석막인 복막 기능이 적절치 못하면 지속할 수 없다는 치명적인 단점이 있다.
이에 따라, 복막 섬유증(PF, Peritoneal fibrosis)은 지속적인 외래 복막 투석(CAPD, Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis) 환자의 복막 구조 변화 및 한외 여과(ultrafiltration) 장애의 주요 원인이 되고 있다. 복막 섬유화의 극단적인 형태인 피막 형성 복막 경화증 (encapsulating peritoneal sclerosis, ESP)은 복막 투석을 지속하기 어렵게 하는 대표적인 원인이며, 현재까지는 뚜렷한 예방법이 없고, 섬유화-경화증의 특성상 정상 기능으로 복귀가 불가능하며, 이러한 이유로 한번 진단되면 매우 치명적인 경과를 보인다.
이와 같이, 신장 질환 환자들에서 복막 섬유화를 억제하고자 하는 시도는 사회-경제학적인 손실을 일으키는 만성 콩팥병으로의 진행을 억제할 뿐만 아니라, 신대체요법의 지속성을 결정할 수 있는 중요한 문제로 인식되고 있어, 이의 치료제 개발이 시급한 실정이다.
한편, 복막 중피 세포(PMC, Peritoneal Mesothelial Cell)의 상피-중간엽 전이 (EMT, Epithelial-mesenchymal transition) 및 세포외 기질 (ECM, ExtraCellular Matrix) 단백질의 복막 축적이 복막 섬유증의 주요한 특징이며, 형질전환 성장 인자(TGF, Transforming Growth Factor)-β1이 복막 섬유증 발달에서 핵심 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
이러한 EMT는 E-cadherin 발현의 감소와 α-SMA (de novo α-smooth muscle actin) 발현 축적이 특징으로 알려져 있다. EMT는 가역적 과정으로 알려져 있기 때문에, EMT를 억제하는 것은 복막 기능을 보존하기 위한 치료적 타겟으로 고려될 수 있다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 사이클로-히스프로 (Cyclo-His Pro, CHP)가 복막 섬유화가 유도된 동물 모델에서 복막의 EMT (epithelial-to-mesenchymal transition) 억제, 복막의 세포사멸 억제 또는 복막으로의 면역세포 침윤 억제 효과를 나타냄으로써 복막 섬유증을 효과적으로 치료할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
한편, 대한민국 공개특허 제10-2013-0006170호에는 CHP (CYCLO(His-Pro)를 고농도로 함유한 대두 가수분해물을 포함하는 혈당 조절용 조성물이 개시된 바 있으나, CHP의 항섬유화 효과에 대해서는 알려진 바 없다.
따라서, 본 발명의 목적은 사이클로-히스프로를 포함하는 복막 섬유증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 사이클로-히스프로를 포함하는 복막 섬유증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 사이클로-히스프로를 포함하는 복막 투석액을 제공하는 것이다.
상술한 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 사이클로-히스프로 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복막 섬유증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 사이클로-히스프로 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복막 섬유증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 사이클로-히스프로 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복막 투석액을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 복막 섬유증은 복막후 섬유증 (Retroperitoneal fibrosis) 및 피막 형성 복막 경화증 (encapsulating peritoneal sclerosis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 사이클로-히스프로 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 복막의 EMT (epithelial-to-mesenchymal transition) 억제, 복막의 세포사멸 억제 및 복막으로의 면역세포 침윤 억제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 복막 섬유증은 투석에 의해 발생하는 것일 수 있다.
본 발명의 사이클로-히스프로를 포함하는 조성물은 섬유화가 유도된 복막에서 EMT (epithelial-to-mesenchymal transition) 억제, 세포사멸 억제 또는 복막으로의 면역세포 침윤 억제 효과를 나타냄으로써 복막 섬유증을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
도 1은 CHP (각각 17.5 및 35 mg/kg)를 투여한 복막 섬유화 동물 모델의 복막에 각각 PAS (periodic acid Schiff), MT (Masson's Trichrome) 및 시리우스 레드 (Sirius red) 염색을 하여 섬유화 정도를 확인한 사진이다.
도 2는 CHP (각각 17.5 및 35 mg/kg)를 투여한 복막 섬유화 동물 모델의 복막에 ICAM-1 및 F4/80의 단백질 발현량을 각각 면역조직화학 (IHC) 염색을 통해 확인함으로써 복막 경화증의 정도를 관찰한 사진이다.
도 3a는 CHP (각각 17.5 및 35 mg/kg)를 투여한 복막 섬유화 동물 모델의 복막 조직에서 섬유화의 마커인 collagen 1과 αSMA, 그리고 세포사멸 마커인 p16, p21의 단백질 발현 수준 변화를 웨스턴 블랏으로 확인한 밴드 결과이며, 도 3b (collagen1), 도 3c (αSMA), 도 3d (p21) 및 도 3e (p16)는 각 타겟의 밴드의 크기를 정량화하여 그래프로 나타낸 결과이다.
도 4a는 CHP (각각 17.5 및 35 mg/kg)를 투여한 복막 섬유화 동물 모델의 복막조직에서 섬유화의 마커인 collagen 1의 유전자 발현 수준 변화를 확인한 그래프이고, 도 4b는 세포주기 차단 마커인 p21의 유전자 발현 수준 변화를 확인한 그래프이며, 도 4c는 세포연접 마커인 E-cadherin의 유전자 발현 수준 변화를 확인한 그래프이다.
도 2는 CHP (각각 17.5 및 35 mg/kg)를 투여한 복막 섬유화 동물 모델의 복막에 ICAM-1 및 F4/80의 단백질 발현량을 각각 면역조직화학 (IHC) 염색을 통해 확인함으로써 복막 경화증의 정도를 관찰한 사진이다.
도 3a는 CHP (각각 17.5 및 35 mg/kg)를 투여한 복막 섬유화 동물 모델의 복막 조직에서 섬유화의 마커인 collagen 1과 αSMA, 그리고 세포사멸 마커인 p16, p21의 단백질 발현 수준 변화를 웨스턴 블랏으로 확인한 밴드 결과이며, 도 3b (collagen1), 도 3c (αSMA), 도 3d (p21) 및 도 3e (p16)는 각 타겟의 밴드의 크기를 정량화하여 그래프로 나타낸 결과이다.
도 4a는 CHP (각각 17.5 및 35 mg/kg)를 투여한 복막 섬유화 동물 모델의 복막조직에서 섬유화의 마커인 collagen 1의 유전자 발현 수준 변화를 확인한 그래프이고, 도 4b는 세포주기 차단 마커인 p21의 유전자 발현 수준 변화를 확인한 그래프이며, 도 4c는 세포연접 마커인 E-cadherin의 유전자 발현 수준 변화를 확인한 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
상술한 바와 같이, 신장 질환 환자들에서 복막 섬유화를 억제하고자 하는 시도는 사회-경제학적인 손실을 일으키는 만성 콩팥병으로의 진행을 억제할 뿐만 아니라, 신대체요법의 지속성을 결정할 수 있는 중요한 문제로 인식되고 있어, 이의 치료제 개발이 시급한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 사이클로-히스프로가 사이클로-히스프로 (Cyclo-His Pro, CHP)가 복막 섬유화가 유도된 동물 모델에서 복막의 EMT (epithelial-to-mesenchymal transition) 억제, 복막의 세포사멸 억제 또는 복막으로의 면역세포 침윤 억제 효과를 나타냄으로써 복막 섬유증을 효과적으로 치료할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 사이클로-히스프로 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복막 섬유증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및/또는 사이클로-히스프로 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복막 섬유증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 "사이클로-히스프로(Cyclo-HisPro; CHP)"는 갑상선 자극호르몬 방출호르몬 (thyrotropin-releasing hormone, TRH)의 대사산물인 히스티딘-프롤린으로 구성된 자연적으로 발생하는 원형 디펩티드(dipeptide) 또는 TRH 대사과정과 de novo로 체내에서 합성되기도 하는 생리활성 디펩티드로, 뇌 전반과 척수 및 위장관 등에 널리 분포하는 물질을 말한다.
본 발명의 조성물에 있어서, 상기 CHP는 합성하여 사용하거나, 시판되는 것을 사용할 수 있다. 또한, CHP가 함유된 물질, 예를 들어, 전립선 추출물 및 대두 가수분해물 등으로부터 정제하여 사용할 수 있다.
용어 "정제된"의 사용으로, CHP가 전립선 추출물과 같은 천연 유래로 얻을 수 있는 형태에 비하여 농축된 형태임을 의미하고자 한다. 정제된 성분들은 이들의 천연원으로부터 농축시키거나, 또는 화학적 합성 방법을 통해 얻을 수 있다.
본 발명에서 "복막 섬유증"은 복막이 섬유화된 상태를 의미하는 것으로서 복막에 섬유세포가 비정상적으로 형성된 것을 말하며, 예를 들어, 복막후 섬유증 (Retroperitoneal fibrosis) 또는 피막 형성 복막 경화증 (encapsulating peritoneal sclerosis)을 포괄하는 의미로 사용되나, 이로 한정되지 않는다. 복막의 섬유화는 예를 들어, 투석에 의해서 발생할 수 있다
본 발명의 복막 섬유증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 있어서, 사이클로-히스프로, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염은 복막의 EMT (epithelial-to-mesenchymal transition) 억제, 복막의 세포사멸 억제 및 복막으로의 면역세포 침윤 억제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명에서 용어 "EMT (epithelial-to-mesenchymal transition)"는 상피세포가 중간엽 세포로 표현형 변이되는 것을 의미한다. 구체적으로 EMT는 세포간 결합이 느슨해지고 세포 골격이 변하면서 조직이 운동성을 획득하는 현상으로, 세포가 본래의 세포 표현형을 상실하고 간엽세포의 표현형으로 전환되는 것을 말한다. EMT가 유도되면 섬유아세포의 축적을 초래할 수 있으며, EMT의 유도는 복막 섬유화의 중요한 메커니즘으로 인식된다.
이에 따라, 본 발명의 구체적인 일실시예에서는 복막 섬유화 동물 모델에서 CHP 투여에 따른 E-cadherin 및 α-SMA (α-smooth muscle actin)와 같은 EMT 마커의 발현 변화를 확인함으로써, 항섬유 효과를 평가하였다. 도 3a, 3c 및 4c에서 확인되는 바와 같이, CHP는 복막 조직에서 섬유화의 마커인 αSMA의 발현을 억제하고, 세포연접 마커인 E-cadherin의 발현을 증가시키므로, 결과적으로 복막의 EMT를 억제하여 항섬유 효과를 나타냄을 알 수 있다.
본 발명의 구체적인 다른 일실시예에서는 복막 섬유화가 유도된 동물 모델에서 CHP 투여에 따른 복막의 세포사멸을 평가하기 위해, 세포사멸 마커인 p16 및 p21의 발현 변화를 확인하였다. 도 3a, 3d, 3e 및 4b에서 확인되는 바와 같이, CHP 처리군에서 p16 및 p21의 발현이 현저하게 감소하여 세포사멸이 억제됨을 알 수 있었다.
용어 "섬유증(fibrosis)"은 섬유모세포의 조절장애적 증식 또는 활성, 피브로넥틴의 이상 축적 및/또는 콜라겐성 조직의 병적 혹은 과도한 축적을 특징으로 하는 병태, 질환 또는 장애를 지칭한다.
따라서, 본 발명의 구체적인 또 다른 일실시예에서는 복막 섬유화가 유도된 동물 모델에서 CHP 투여에 따른 collagen 1의 발현 변화를 확인함으로써, 항섬유 효과를 평가하였다. 도 1 (시리우스 레드 염색 결과), 3a, 3b 및 4a에서 확인되는 바와 같이, CHP는 섬유화 유도로 증가된 collagen 1의 발현을 현저하게 감소시키므로, 우수한 항섬유 효과를 나타냄을 알 수 있다.
본 발명의 구체적인 또 다른 일실시예에서는 복막 섬유화가 유도된 동물 모델에서 CHP 투여에 따른 면역 세포의 침윤 정도를 확인함으로써, 복막 섬유증 치료 효과를 평가하였다. 도 1 (PAS 염색 결과) 및 2에서 확인되는 바와 같이, CHP는 섬유화 유도로 증가된 면역 세포의 침착을 농도 의존적으로 감소시키고, 초기의 면역 반응을 유발하는 ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule 1)의 발현량을 감소시키며, 대식세포 (macrophage)와 수지상 세포의 마커인 f4/80 양성 세포들의 발현량을 감소시켜 급격하게 면역 세포의 침윤을 감소시켰다. 이를 통해, CHP가 면역 세포의 침윤을 감소시킴으로써 복막 섬유화의 진행을 방해한다는 것을 알 수 있다.
본 발명의 복막 섬유증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 있어서, 용어 "예방", "개선" 및/또는 "치료"는 질병 또는 병증의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위, 질병 또는 병증 상태를 호전 또는 이롭게 변경하는 모든 행위, 및 질병 또는 병증의 진행을 지연, 중단 또는 역전시키는 모든 행위를 의미한다.
본원에서, 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 말하며, 상기 염으로는 약제학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의하여 형성된 산 부가산염이 바람직하다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 유기산 또는 무기산을 이용하여 형성된 산 부가염일 수 있으며, 상기 유기산은 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산을 포함한다. 무기산은 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 또는 붕산을 포함한다. 산 부가염은 바람직하게는 염산염 또는 아세트산염 형태일 수 있으며, 보다 바람직하게는 염산염 형태일 수 있다.
이외에도 추가적으로 염이 가능한 형태는 가바염, 가바펜틴염, 프레가발린염, 니코틴산염, 아디페이트염, 헤미말론산염, 시스테인염, 아세틸시스테인염, 메티오닌염, 아르기닌염, 라이신염, 오르니틴염 또는 아스파르트산염 등이 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등을 포함할 수 있다. 또한, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
본 발명의 약학 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투여할 수 있다. 예를 들어, 경구 또는 비경구로 투여할 수 있으며, 비경구적인 투여방법으로는 이에 제한되는 것은 아니나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장 내 투여일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화할 수 있다. 제형화할 경우에는 하나 이상의 완충제(예를 들어, 식염수 또는 PBS), 카보하이드레이트(예를 들어, 글루코스, 만노스, 수크로스, 또는 덱스트란 등), 항산화제, 정균제, 킬레이트화제(예를 들어, EDTA 또는 글루타치온), 충진제, 증량제, 결합제, 아쥬반트(예를 들어, 알루미늄 하이드록사이드), 현탁제, 농후제, 습윤제, 붕해제 또는 계면활성제, 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 또는 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 약학 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분(옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분 등 포함), 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose), 락토오스(Lactose), 덱스트로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 말티톨, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 예컨대, 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다.
단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물 또는 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등이 포함될 수 있다.
또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있으며, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구적으로 투여하는 경우 본 발명의 약학 조성물은 적합한 비경구용 담체와 함께 주사제, 경피 투여제 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화 될 수 있다. 상기 주사제의 경우에는 반드시 멸균되어야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염으로부터 보호되어야 한다. 주사제의 경우 적합한 담체의 예로는 이에 한정되지는 않으나, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 혼합물 및/또는 식물유를 포함하는 용매 또는 분산매질일 수 있다. 보다 바람직하게는, 적합한 담체로는 행크스 용액, 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline) 또는 주사용 멸균수, 10% 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜 및 5% 덱스트로즈와 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 상기 주사제를 미생물 오염으로부터 보호하기 위해서는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 주사제는 대부분의 경우 당 또는 나트륨 클로라이드와 같은 등장화제를 추가로 포함할 수 있다.
경피 투여제의 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태가 포함된다. 상기에서 '경피 투여'는 약학적 조성물을 국소적으로 피부에 투여하여 약학적 조성물에 함유된 유효한 양의 활성성분이 피부 내로 전달되는 것을 의미한다.
흡입 투여제의 경우, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 연무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달 할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 흡입기 또는 취입기에 사용되는 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 화합물, 및 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화할 수 있다. 비경구 투여용 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042, Chapter 87: Blaug, Seymour)에 기재되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 사이클로-히스프로를 유효량으로 포함할 때 바람직한 복막 섬유증의 예방, 개선 또는 치료 효과를 제공할 수 있다. 본원에서, 용어 "유효량"은 음성 대조군에 비해 그 이상의 반응을 나타내는 양을 말하며, 바람직하게는 복막 섬유증을 예방, 개선 또는 치료하기에 충분한 양을 말한다. 본 발명의 약학적 조성물에 사이클로-히스프로가 0.01 내지 99.9% 포함될 수 있으며, 잔량은 약학적으로 허용가능한 담체가 차지할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 사이클로-히스프로의 유효량은 조성물이 제품화되는 형태 등에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 약학적 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 예를 들어, 사이클로-히스프로를 기준으로 하루에 체중 1 kg당 바람직하게 0.001 내지 100 mg, 더 바람직하게는 0.01 내지 10 mg의 양으로 투여되도록 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 그러나 상기 사이클로-히스프로의 용량은 약학적 조성물의 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 상기 사이클로-히스프로를 복막 섬유증의 예방, 치료 또는 개선을 위한 특정한 용도에 따른 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
본 발명의 복막 섬유증 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 또는 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명에서, 용어 "건강기능식품"은 "기능성 식품"및 "건강 식품"의 의미를 모두 포함한다.
본 발명에서, 용어 "기능성 식품(functional food)"은 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다.
본 발명에서 용어, "건강 식품(health food)"은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)는 건강 보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 기능성식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 호용된다. 상기 식품은 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 다양한 형태로 제조될 수 있다.
이러한 기능성 식품의 구체적인 예로, 상기 조성물을 이용하여 농산물, 축산물 또는 수산물의 특성을 살려 변형시키는 동시에 저장성을 좋게 한 가공식품을 제조할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 또한, 영양 보조제 (nutritional supplement), 식품 첨가제 (food additives) 및 사료 등의 형태로 제조될 수 있으며, 인간 또는 가축을 비롯한 동물을 취식 대상으로 한다.
상기 유형의 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다. 일반 식품으로는 이에 한정되지 않지만 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지 콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게이트, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치이즈 등), 식용식물 유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 사이클로-히스프로를 첨가하여 제조할 수 있다.
또한, 영양보조제로는 이에 한정되지 않지만 캡슐, 타블렛, 환 등에 사이클로-히스프로를 첨가하여 제조할 수 있다.
또한, 건강기능식품으로는 이에 한정되지 않지만 예를 들면, 상기 사이클로-히스프로를 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용(건강음료)할 수 있도록 액상화, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 상기 사이클로-히스프로를 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다. 또한, 상기 사이클로-히스프로와 복막 섬유증의 예방 또는 개선에 효과가 있다고 알려진 공지의 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물이 건강음료 조성물로 이용되는 경우, 상기 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 수크로스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드; 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g 이다.
사이클로-히스프로는 복막 섬유증의 예방 또는 개선용 식품 조성물의 유효성분으로 함유될 수 있는데, 그 양은 상기 예방 또는 개선 효과를 얻기에 유효한 양으로, 예를 들어 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 100 중량%인 것이 바람직하나, 이에 특별히 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 식품 조성물은 사이클로-히스프로와 함께 복막 섬유증의 예방 또는 개선에 효과가 있는 것으로 알려진 다른 활성성분과 함께 혼합하여 제조될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강식품은 천연 과일주스, 과일주스 음료, 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명은 또한 본 발명은 사이클로-히스프로 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복막 투석액을 제공한다. 상기 사이클로-히스프로 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 앞서 설명한 바와 같다.
본 발명의 사이클로-히스프로 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 EMT 및 복막 세포의 세포사멸을 억제하므로, 복막 투석액 중에 포함되어 복막 섬유화 및 복막 섬유증을 개선, 지연, 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 사이클로-히스프로 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복막 투석액은 삼투제, 완충액, 전해질 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어 삼투제는 포도당, 포도당 중합체(예를 들어, 말토덱스트린, 아이코덱스트린), 포도당 중합체 유도체, 시클로덱스트린, 변성전분, 히드록시에틸 전분, 폴리올, 과당, 아미노산, 펩티드, 단백질, 아미노당, 글리세롤, N-아세틸 글루코사민(NAG) 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 완충액은 중탄산염, 락테이트, 피루베이트, 아세테이트, 시트레이트, 트리스(즉, 트리스히드록시메틸아미노메탄), 아미노산, 펩티드, 또는 그들의 조합을 포함할 수 있다. 전해질은 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 염화물을 포함할 수 있다.
본 발명의 복막 투석액은 하나 이상의 투석 성분(투석 용액의 요소 또는 구성 성분) 및 치료적 유효량의 유효물질을 포함할 수 있으며, 복막 섬유화 및 복막 섬유증을 개선, 완화, 예방 또는 치료하기 위한 성분으로 사이클로-히스프로 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 복막 투석액은 투석 농축물일 수 있으며, 투석액에는 약 0.1 μM 내지 약 1000 μM의 사이클로-히스프로 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 포함될 수 있다.
상기 복막 투석액은 단일 용기 내의 단일 투석 용액 또는 별도로 수용된 또는 다중-챔버를 가진 용기의 투석부로 사용될 수 있으며, 복막 투석 시 기존에 사용되는 투석액과 동시에 또는 시간차를 두고 환자에게 투여될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통해 보다 상세하게 설명한다. 단, 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는바, 이하에서 기술하는 특정 실시예 및 설명은 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발 명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니다. 본 발명의 범위는 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
[준비예]
하기 실시예에서 사용한 CHP(사이클로-히스프로)는 바켐에서 구입하여 사용하였다.
CHP 투여에 의한 복막 섬유화 동물 모델에서의 복막 경화증 보호 효과 확인
1-1. 복막 섬유화 동물 모델에 CHP 및 음성 대조군 투여
복막 섬유화 동물 모델을 만들기 위해 7 주령의 C57BL/6 수컷 생쥐를 코아텍에서 구입하여 일정한 조건(온도: 22±2℃, 상대습도: 55±10%, 일주기: 12시간)에서 사육하였다. 5 마리를 한 군으로 하여 케이지에서 물과 먹이를 자유 공급하였으며, 실험 전 1주일간 순화를 거쳐 실험에 사용하였다. 순응기간이 끝난 후, 30일 동안 3일 간격으로 0.1% 클로르헥시딘 (chlorohexidine)을 복강 내 주사로 투여하여 복막 섬유화 동물 모델을 확립하였다. 4개의 군으로 나누어 실험동물 제1 그룹은 인산완충식염수를 투여하여 복막 섬유화를 진행하지 않은 대조 수행군(Vehicle)으로 설정하였으며, 제2 그룹은 인산완충식염수를 투여하여 복막 섬유화를 진행한 대조 수행군(CG-PD)으로 설정하였다. 제3 그룹과 제4 그룹은 복막 섬유화를 진행한 군으로 제3 그룹은 CHP를 17.5 ㎎/㎏의 농도(CG-PD +CHP(17.5))로, 그룹 4은 CHP를 35 ㎎/㎏의 농도(CG-PD+CHP(35))로 30일 동안 매일 1 ㎖ 주사기를 통하여 경구 투여 하였다.
1-2. 복막 섬유화 동물 모델 마우스 그룹의 조직 채취 및 염색
실시예 1-1에서 설계한 실험동물 중 30일간 약물 및 0.1% 클로르헥시딘을 투여한 그룹들의 생쥐로부터 검상 돌기(xyphoid process)부터 골반강 직상부까지 넓게 복막을 얻어낸 후 전혈 채혈로 희생하였다. 피부부터 벽측 복막층까지 0.5 x 1.0 cm 크기로 배꼽 좌측 복부의 조직을 적출하여 일부는 면역염색을 위해 10% 포르말린에 고정 후 파라핀에 포매하였다. 조직절편은 4 μm 두께로 박절하였으며 복막의 섬유화 정도를 확인하기 위해 PAS (Periodic acid-Schiff) 염색, MT (Masson's trichrome) 염색, 시리우스 레드 (Sirius Red) 염색을 시행하여 평가했다. 광학현미경으로 관찰한 후 사진을 촬영하였다(Olympus BX-50, Olympus Optical, Tokyo, Japan).
1-3. 복막 섬유화 동물 모델에서 항섬유 효과 확인
실험결과, 도 1에 나타낸 바와 같이 PAS 염색을 통해 면역세포의 침착이 음성 대조군 (vehicle)보다 섬유화 대조군 (CG-PD)에서 많아진 것을 확인하였으며, CHP 투여에 의해 농도 의존적으로 현저하게 면역세포의 침착이 줄어들었음을 확인하였다. 또한, MT 염색을 통하여 복막층이 음성 대조군(vehicle)보다 섬유화 대조군 (CG-PD)에서 두꺼워진 것이 확인되었고, 17.5mg/kg 투여군에 비해 CHP 35mg/kg 투여군에서 두꺼워진 복막층이 현저히 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 시리우스 레드 염색을 통해서 세포외 기질인 (ECM) 콜라겐 (Collagen)의 축적이 CHP 투여에 따라 농도 의존적으로 현저히 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
이상의 결과를 통해, 복막 섬유증에 대한 CHP의 우수한 치료 효과를 확인할 수 있었다.
복막 섬유화 동물 모델에서 복막 경화증 예방 효과 확인
실시예 1-1의 각 군의 생쥐에서 복막 조직을 적출하여 면역염색을 위해 10% 포르말린에 고정 후 파라핀에 포매하였다. 스트렙타비딘 바이오틴 퍼옥시다아제 (streptavidin biotin peroxidase) (Vector Laboratories) 방법을 이용하여 항-ICAM1 항체 및 항-F40/80 항체와 각각 4℃에서 16시간 동안 반응시킨 후 DAB (diaminobenzidine tetrahydrochloride)로 발색하여 발현을 확인하였다. 각각의 발현 정도는 광학현미경으로 관찰한 후 사진을 촬영하였다(Olympus BX-50, Olympus Optical, Tokyo, Japan).
실험결과, 도 2에 나타낸 바와 같이 초기의 면역 반응을 유발하는 ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule 1)의 발현량이 음성 대조군(vehicle)보다 섬유화 대조군 (CG-PD)에서 증가한 것을 확인하였으며, CHP 투여에 의해 복막경화증의 중증도가 감소할수록 ICAM-1의 발현량도 함께 감소된 것을 확인할 수 있었다. 또한, CG-PD군에서 면역세포 중 대식세포 (macrophage)와 수지상 세포의 마커로 잘 알려진 f4/80 양성 세포들의 발현량이 복막경화증이 증가할수록 함께 증가하다가 CHP 투여에 의해 급격하게 면역세포의 침윤이 감소한 것을 확인할 수 있었다.
이상의 결과를 통해, CHP 투여가 면역세포의 침윤을 억제하고 복막경화증 진행을 방해할 수 있음을 확인할 수 있었다.
CHP를 투여 한 복막 섬유화 동물 모델에서 섬유화 마커 collagen 1과 αSMA, 및 세포사멸 마커 p16과 p21의 단백질 발현 확인
실시예 1-1의 각 군의 생쥐의 마취와 해부에 필요한 아이소플루레인 (Isoflurane)을 하나제약에서 구입하였고, Vetequip 사의 RC2 Rodent Circuit Controller Anesthesia System을 준비하였다. 인산완충생리식염수(PBS)는 Hyclone 사에서 구입하였다. 생쥐의 복막조직 분리를 위해 3~3.5% 아이소플루레인으로 생쥐를 호흡마취 시켰다. 마취된 생쥐의 심장에서 혈액을 뽑아 낸 후, 복막 조직을 즉시 적출하여 PBS로 세척한 후 복막 조직을 50mg 잘라내어 프로테아제 (protease) 및 포스파타아제 (phosphatase) 저해제가 첨가된 RIPA 버퍼 500 ul에 넣고 IKA사의 T10 균질기 (homogenizer)를 이용하여 분쇄하였다. 15분간 얼음에 방치 시킨 후, 4℃에서 15,000rpm으로 원심분리 하였다. 상층액을 모아 BCA 정량법으로 단백질 농도를 측정하고, 동량의 샘플들을 BoltTM 단백질 젤 전기영동 시스템을 이용해 단백질을 분리시킨 다음, 니트로셀룰로오스 멤브레인 (Nitrocellulose membrane)에 옮겼다. 멤브레인은 5% 스킴 밀크 (skim milk)로 상온에서 1시간 동안 차단 (blocking)을 진행한 후 1차 항체인 collagen 1, αSMA, NRF2, p16, p21 및 GAPDH 항체와 4℃에서 밤새 반응시켰다. TBST로 10분씩 3회 씻은 후 2차 항체와 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. TBST로 10분씩 3회 씻은 후 ECL로 반응시켜 발현 정도를 측정하였다. 나타나는 밴드의 크기는 ImageJ 프로그램을 이용해 정량하였고, 각 밴드 크기 값을 GAPDH 밴드 크기 값으로 나누어 보정 하였다. 통계적 유의성은 복막 섬유화 대조군(CG-PD)과의 스튜던트 티 검정 (Student’s t-test) 통계법을 사용하여 분석하였다 (*p<0.05, **p<0.05, ***p<0.0005).
실험 결과, 도 3a, 3b 및 3c에 나타낸 바와 같이 세포외기질인 콜라겐과 섬유아세포 (fibroblast)의 마커인 α-SMA가 CHP 투여군에서 통계적으로 유의하게 감소한 것이 관찰되어 복막 경화증의 진행을 억제하는 것으로 확인되었다. 또한, 도 3a, 3d 및 3e에 나타낸 바와 같이 세포주기 차단을 유발하여 종국에는 세포사멸을 일으키는 p16과 p21의 단백질들이 CHP 투여에 의해 현저하게 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
이러한 결과는 CHP가 세포사멸을 억제하고 복막 섬유화를 개선시킨다는 의미로, 복막 섬유증 치료에 적용될 수 있는 근거로 확인 되었다.
CHP를 투여 한 복막 섬유화 동물 모델에서 섬유화 마커인 collagen 1, 세포주기 차단 마커 p21 및 세포연접 마커 E-cadherin의 유전자 발현 확인
실시예 1-1의 각 군의 생쥐의 마취와 해부에 필요한 아이소플루레인 (Isoflurane)을 하나제약에서 구입하였고, Vetequip 사의 RC2 Rodent Circuit Controller Anesthesia System을 준비하였다. 인산완충생리식염수(PBS)는 Hyclone 사에서 구입하였다. 생쥐의 복막 조직 분리를 위해 3~3.5% 아이소플루레인으로 생쥐를 호흡마취 시켰다. 마취된 생쥐의 심장에서 혈액을 뽑아 낸 후, 복막 조직을 즉시 적출하여 복막50 mg을 잘라내어 NucleoZOL 500μL를 넣고 IKA사의 T10 균질기 (homogenizer)를 이용하여 분쇄하였다. 이어서, NucleoZOL의 총 RNA 분리 프로토콜에 따라 RNA를 추출하고, 1㎍의 RNA를 iScript cDNA 합성 키트를 이용하여 역전사 중합효소 연쇄반응 (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction)으로 cDNA를 합성하였다. 합성한 cDNA는 각 유전자에 해당하는 정방향/역방향 프라이머 세트를 이용하여 iQ SYBR Green Supermix로 실시간 (Real-time) PCR을 진행하여 분석하였다. 각 유전자의 발현 값은 하우스키핑 유전자인 GAPDH 의 발현 값으로 나누어 보정하였다. 통계적 유의성은 복막 섬유화 대조군(CG-PD)과의 스튜던트 티 검정 (Student’s t-test) 통계법을 사용하여 분석하였다 (*p<0.05, **p<0.05, ***p<0.0005).
실험 결과, 도 4a에 나타낸 바와 같이 세포외 기질인 collagen 1의 mRNA 발현이 CHP 투여군에서 감소한 것이 확인되었다. 또한, 도 4b에 나타낸 바와 같이 세포주기 차단을 유발하여 종국에는 세포사멸을 일으키는 p21의 유전자가 CHP 투여에 의해 현저하게 감소하는 것을 확인할 수 있으며 도 4c에 나타난 바와 같이 세포연접 마커인 E-cadherin은 발현량이 CHP 투여군에서 현저히 증가함을 확인할 수 있었다.
이러한 결과는 CHP가 세포사멸을 막고 복막 섬유화의 진행을 억제할 수 있음을 보여준다.
Claims (10)
- 사이클로-히스프로 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복막 섬유증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 복막 섬유증은 복막후 섬유증 (Retroperitoneal fibrosis) 및 피막 형성 복막 경화증 (encapsulating peritoneal sclerosis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 포함하는, 복막 섬유증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 사이클로-히스프로 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 복막의 EMT (epithelial-to-mesenchymal transition) 억제, 복막의 세포사멸 억제 및 복막으로의 면역세포 침윤 억제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 효과를 나타내는 것인, 복막 섬유증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 복막 섬유증은 투석에 의해 발생하는 것인 복막 섬유증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 사이클로-히스프로 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복막 섬유증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 복막 섬유증은 복막후 섬유증 (Retroperitoneal fibrosis) 및 피막 형성 복막 경화증 (encapsulating peritoneal sclerosis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 포함하는, 복막 섬유증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제5항에 있어서, 사이클로-히스프로 또는 이의 식품적으로 허용가능한 염은 복막의 EMT (epithelial-to-mesenchymal transition) 억제, 복막의 세포사멸 억제 및 복막으로의 면역세포 침윤 억제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 효과를 나타내는 것인, 복막 섬유증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제5항에 있어서, 복막 섬유증은 투석에 의해 발생하는 것인 복막 섬유증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 사이클로-히스프로 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복막 투석액.
- 제9항에 있어서, 사이클로-히스프로 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 복막의 EMT (epithelial-to-mesenchymal transition) 억제, 복막의 세포사멸 억제 및 복막으로의 면역세포 침윤 억제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 효과를 나타내는 것인, 복막 투석액.
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