TWI644680B - 環狀酪氨酸－纈氨酸及其類似物用於治療氣喘及呼吸道過敏之用途 - Google Patents

環狀酪氨酸－纈氨酸及其類似物用於治療氣喘及呼吸道過敏之用途 Download PDF

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Abstract

本發明提供一種環狀酪氨酸-纈氨酸及其類似物用於治療氣喘及呼吸道過敏之用途。環狀酪氨酸-纈氨酸是一種二肽化合物，其可減少一動物或人類個體的Th2細胞活化、呼吸道過度反應、支氣管肺泡液中免疫細胞積聚、及抗原專一性抗體的生成，因此，其可用於治療氣喘及呼吸道過敏。

Description

環狀酪氨酸-纈氨酸及其類似物用於治療氣喘及呼吸道過敏之用途
本發明係關於一種化合物治療氣喘的用途。具體而言，本發明係關於一種環狀酪氨酸-纈氨酸及其類似物用於治療氣喘及呼吸道過敏之用途。
氣喘是在呼吸道和肺部發生發炎反應的一種常見的疾病狀態。據估計，全世界有2.35億至3.3億人患有氣喘，並因此造成每年25萬至34.5萬人死亡。值得注意的是，氣喘在包括英國、紐西蘭、美國、加拿大、及澳洲在內的已開發國家更為普遍。氣喘患者常出現咳嗽、喘息、氣短等症狀，因此影響其生活品質甚鉅，甚至可能導致併發症和死亡。
氣喘的特徵是先天性免疫細胞在呼吸道黏膜中的積聚及活化，包括嗜伊紅性白血球(eosinophils)、嗜中性白血球(neutrophils)、巨噬細胞(macrophages)、及T細胞，該些細胞會分泌多種免疫介質。在呼吸道發炎過程中，初生CD4+輔助性T細胞(naïve CD4+ T helper cells)分化為第二型輔助性T細胞(簡稱Th2細胞)，並且分泌如介白素-4(interleukin-4，IL-4)、介白素-5(IL-5)、介白素-13(IL-13)等發炎前驅細胞激素(pro-inflammatory cytokines)以誘導抗體產生和活化嗜伊紅性白血球，進一步促進呼吸道發炎。目前沒有治癒氣喘的方法，通常是使用如皮質類固醇(corticosteroids)、支氣管擴張劑、β2-腎上腺素受體促進劑(β2-adrenoceptor agonists)、抗膽鹼劑(anti-cholinergic drugs)、及抗白三烯藥(anti-leukotriene agents)等藥物暫時緩解症狀。然而，這些藥物會產生嚴重副作用且只能暫時緩解症狀。
當氣喘症狀的發生是對諸如乾草或花粉之過敏原起反應，可將氣喘視為是呼吸道的過敏反應。「過敏」代表免疫系統對於環境中的物質，包括食物、乾草、花粉、昆蟲叮咬、及藥物有過度敏感的反應。急性過敏可能導致過敏性休克的嚴重情況，其可能造成死亡。過敏的特徵在於免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)抗體與過敏原結合，其後發生嗜鹼性白血球(basophils)之活化、組織胺和其他發炎前驅細胞激素之分泌，以及發炎反應之誘導。預防呼吸道過敏通常需要使個人避開過敏原、空氣污染、或吸煙。儘管目前有許多藥物可用於治療肺部過敏症狀，例如抗組織胺(anti-histamines)、腎上腺素(epinephrine)、糖皮質素(glucocorticoids)、及抗白三烯藥，但這些藥物只能減輕症狀的嚴重程度，且可能產生不良副作用。
鑑於氣喘或呼吸道過敏常用藥物的缺點，研發新型抗氣喘及抗呼吸道過敏的藥物實有其需要。
緣此，本發明之一目的在提供一種環狀酪氨酸-纈氨酸(cyclo tyrosine-valine)及其類似物用於製備治療氣喘及呼吸道過敏之組合物之用途。
在本發明之一實施例中，環狀酪氨酸-纈氨酸及其類似物的有效劑量為每日給予0.001mg/kg體重至1,000mg/kg體重。在一較佳實施例中，環狀酪氨酸-纈氨酸及其類似物的有效劑量為每日給予0.03mg/kg體重。
在本發明之一實施例中，前述組合物可透過腹腔注射、吸入、或口服方式給予一個體。
在本發明之一實施例中，環狀酪氨酸-纈氨酸的類似物為環狀酪氨酸-亮氨酸，其係以一異丁基(isobutyl group)取代纈氨酸的異丙基(isopropyl group)。
在本發明之一實施例中，環狀酪氨酸-纈氨酸明顯減少發炎前驅細胞激素的分泌、呼吸道過度反應(airway hyperresponsiveness，AHR)、嗜伊紅性白血球於肺部積聚、及過敏原專一性抗體的生成。該發炎前驅細胞激素係選自於由介白素-4(IL-4)、介白素-5(IL-5)、介白素-13(IL-13)及其任意組合所組成 的群組；該過敏原專一性抗體係免疫球蛋白E(IgE)、免疫球蛋白G(IgG)、或其組合。
本發明證實環狀酪氨酸-纈氨酸在哺乳類動物能顯著減少氣喘及呼吸道過敏症狀，且對細胞與動物無毒性。因此，本發明提供一種利用環狀酪氨酸-纈氨酸其類似物治療氣喘及呼吸道過敏的新策略。
以下將配合圖式進一步說明本發明的實施方式，下述所列舉的實施例係用以闡明本發明之發明特點及應用，而非以限定本發明之範圍，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可做些許更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
圖1顯示環狀酪氨酸-纈氨酸抑制來自BALB/c小鼠的Th2細胞分泌發炎前驅細胞激素IL-4；*及****分別表示相比載體組(dimethyl sulfoxide，DMSO)為P<0.05及P<0.0001。
圖2顯示多種濃度的環狀酪氨酸-纈氨酸對來自BALB/c小鼠的Th2細胞無細胞毒性；ns表示無顯著差異。
圖3A-3D顯示環狀酪氨酸-纈氨酸以劑量依賴性方式抑制來自BALB/c小鼠(圖3A及3C)或C57BL/6J小鼠(圖3B及3D)的Th2細胞分泌IL-4；圖3C-3D係依據圖3A-3B所得之IL-4抑制百分比；*及****分別表示相比載體組(DMSO)為P<0.05及P<0.0001。
圖4A-4C分別顯示環狀酪氨酸-纈氨酸抑制來自BALB/c小鼠的Th2細胞分泌發炎前驅細胞激素IL-4、IL-5、及IL-13；**、***及****分別表示相比載體組(DMSO)為P<0.01、P<0.001及P<0.0001。
圖5顯示環狀酪氨酸-纈氨酸以劑量依賴性方式抑制BALB/c小鼠之卵清蛋白(ovalbumin，OVA)誘導呼吸道過度反應；*及****分別表示相比載體組(DMSO)為P<0.05及P<0.0001。
圖6A-6B分別顯示環狀酪氨酸-纈氨酸以劑量依賴性方式減少BALB/c小鼠支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF，簡稱肺洗液)的卵清蛋白 誘導之細胞浸潤(cell infiltration)及嗜伊紅性白血球過多(eosinophilia)；*及****分別表示相比載體組(DMSO)為P<0.05及P<0.0001。
圖7A-7C分別顯示環狀酪氨酸-纈氨酸以劑量依賴性方式減少BALB/c小鼠肺洗液中卵清蛋白誘導之IL-4、IL-5、及IL-13分泌；***及****分別表示相比載體組(DMSO)為P<0.001及P<0.0001。
圖8A-8C分別顯示環狀酪氨酸-纈氨酸以劑量依賴性方式減少以卵清蛋白處理之BALB/c小鼠血清中卵清蛋白專一性IgE、IgG1、及IgG2a之生成；*、**及****分別表示相比載體組(DMSO)為P<0.05、P<0.01及P<0.0001。
圖9A-9C顯示多種給予環狀酪氨酸-纈氨酸的方式在BALB/c小鼠對卵清蛋白誘導之呼吸道過度反應、肺洗液細胞浸潤、及嗜伊紅性白血球過多的影響，其中，圖9A顯示呼吸道阻力，圖9B顯示肺洗液中總細胞數，圖9C顯示肺洗液中嗜伊紅性白血球數；****表示相比載體組(DMSO)為P<0.0001，圖9A的P值係基於雙變量變異數分析(two-way ANOVA)及Bonferroni氏事後檢定(Bonferroni post hoc test)，圖9B-9C的P值係基於單變量變異數分析(one-way ANOVA)及Bonferroni氏事後檢定。
圖10A-10C顯示環狀酪氨酸-纈氨酸抑制BALB/c小鼠之卵清蛋白誘導呼吸道過度反應、肺洗液細胞浸潤、及嗜伊紅性白血球過多，其中，圖10A顯示呼吸道阻力，圖10B顯示肺洗液中總細胞數，圖10C顯示肺洗液中嗜伊紅性白血球數；****表示相比載體組(DMSO)為P<0.0001，圖10A的P值係基於雙變量變異數分析及Bonferroni氏事後檢定，圖10B-10C的P值係基於單變量變異數分析及Bonferroni氏事後檢定。
定義
本文中所述之「有效劑量」或「有效量」係表示能降低人類或動物體內發炎前驅細胞激素之分泌、支氣管肺泡灌洗液之細胞浸潤、及呼吸道過度反應之環狀酪氨酸-纈氨酸劑量。該有效劑量可依施予生物體或個體的不同而有差異，但可運用如劑量遞增研究之多種實驗技術而決定。
本文中所述之「類似物」係表示環狀酪氨酸-纈氨酸的氫、羥基(hydroxyl)、異丙基、羰基(carbonyl)等取代基或氮原子經化學修飾後所得之化合物，其表現抗氣喘與抗過敏活性。
本文中所使用數值為近似值，所有實驗數據皆可在20%的範圍內變動，較佳為在10%的範圍內，最佳為在5%的範圍內。
本發明提供一種環狀酪氨酸-纈氨酸及其類似物用於製備治療氣喘及呼吸道過敏之組合物之用途。以下實驗顯示將一有效劑量的環狀酪氨酸-纈氨酸以多種途徑給予一氣喘個體可明顯減少該個體的氣喘及呼吸道過敏的進展及症狀。本發明之詳細說明如下。
材料與方法 環狀酪氨酸-纈氨酸
實施例中所使用環狀酪氨酸-纈氨酸可直接向化學物製造商購買或自微生物純化，例如嗜鹽放線菌(Nocardiopsis gilva)，其具有如下化學式：
統計分析
實驗數據皆表示為平均值±標準偏差(每組樣本數n=8)。除非特別指定，統計分析係使用單變量變異數分析及Bonferroni氏事後檢定。
實施例1 環狀酪氨酸-纈氨酸抑制Th2細胞分泌發炎前驅細胞激素
鑑於在人類及動物體內由Th2細胞調控氣喘的免疫學效應，本實施例中測試環狀酪氨酸-纈氨酸對培養中的Th2細胞的作用。首先，自BALB/c小鼠分離出初生T細胞，其係培養於含有抗CD3抗體(2μg/ml)、抗CD28抗體(2μg/ml)、抗干擾素-γ(IFN-γ)抗體(10μg/ml)、及IL-4(10ng/ml)的培養基，以誘導T細胞分化為Th2細胞。該Th2細胞以2.3μM之環狀酪氨酸-纈氨酸(簡稱Cyclo Tyr-Val)、環狀丙氨酸-異亮氨酸(Cyclo Ala-Ile)、環狀丙氨酸-亮氨酸(Cyclo Ala-Leu)、環狀酪氨酸-亮氨酸(Cyclo Tyr-Leu)、環狀丙氨酸-苯丙氨酸(簡稱Cyclo Ala-Phe)、或環狀酪氨酸-異亮氨酸(Cyclo Tyr-Ile)處理三天，再利用酵素結合免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)套組(eBioscience，美國)測定IL-4的蛋白質含量。如圖1所示，相對於以載體[含0.5%二甲基亞碸(DMSO)之磷酸緩衝鹽溶液(phosphate buffered saline，PBS)]處理的控制組細胞，環狀酪氨酸-纈氨酸抑制顯著抑制Th2細胞分泌促發炎的IL-4。值得注意的是，除了環狀酪氨酸-亮氨酸在一定程度上抑制IL-4，接受測試的其他環狀二肽(cyclic dipeptides)皆無法抑制IL-4分泌。
為檢驗環狀酪氨酸-纈氨酸對細胞存活的影響，自BALB/c小鼠分離出Th2細胞，以載體(含0.5% DMSO之PBS)或濃度為0.018、0.091、0.457、2.287、11.437、57.186、或285.932μM之環狀酪氨酸-纈氨酸處理細胞三天，或者不予處理。其後，依據廠商使用說明書以WST-1套組(Roche，瑞士)評估前述細胞的存活百分比。如圖2所示，指定濃度的環狀酪氨酸-纈氨酸對培養中的Th2細胞皆無細胞毒性。
為證實環狀酪氨酸-纈氨酸抑制Th2細胞分泌IL-4，自BALB/c小鼠或C57BL/6J小鼠分離出Th2細胞，以載體(含0.5% DMSO之PBS)或濃度漸增的環狀酪氨酸-纈氨酸處理細胞三天，或者不予處理，並利用ELISA測定IL-4的生成。如圖3A-3D所示，環狀酪氨酸-纈氨酸以劑量依賴性方式抑制該二種小鼠的Th2細胞分泌IL-4。圖3C指示抑制IL-40分泌達50%(IC50)及90%(IC90)所需的環狀酪氨酸-纈氨酸濃度分別為0.02644μM及0.2521μM；圖3D指示抑制IL-40分泌的IC50及IC90分別為0.04513μM及0.3571μM。
為測試環狀酪氨酸-纈氨酸對其他發炎前驅細胞激素分泌的影響，自BALB/c小鼠分離出Th2細胞，以載體(含0.5% DMSO之PBS)或0.25μM環狀酪氨酸-纈氨酸(對應圖3C所測得IC90)處理細胞三天，並利用ELISA監測IL-4的生成。如圖4A-4C所示，環狀酪氨酸-纈氨酸不僅抑制IL-4的分泌，其亦抑制IL-5及IL-13的分泌。這些結果說明環狀酪氨酸-纈氨酸可以降低培養中Th2細胞的促發炎活性。
實施例2 環狀酪氨酸-纈氨酸抑制小鼠的呼吸道過度反應(AHR)
鑒於氣喘的特徵之一是呼吸道對刺激物的過度反應，本實施例以卵清蛋白為過敏原之例示，測試環狀酪氨酸-纈氨酸對於受乙醯甲膽鹼(methacholine，Mch)刺激之卵清蛋白誘導氣喘小鼠的呼吸道過度反應的影響。首先，在第0、1、2、及14日以腹腔注射方式(intraperitoneal injection)給予BALB/c小鼠50μg卵清蛋白(Sigma，美國)及0.8mg氫氧化鋁(Thermo Fischer Scientific，美國)之混合物，並在第14、17、21、24、及27日以噴霧器(Plumo-Aide 5650；Devilbiss，美國)給予該小鼠2%卵清蛋白20分鐘。其後，在第21至27日將載體(含0.5% DMSO之生理食鹽水)或劑量為0.11304、1.1304、11.304、或113.04nmol/kg體重之環狀酪氨酸-纈氨酸以腹腔注射方式每日給予該卵清蛋白誘導氣喘小鼠，再於0、10、20、30、及40mg/ml之乙醯甲膽鹼刺激後將該小鼠或以生理食鹽水處理之小鼠(控制組)置於全體體積掃描(whole-body plethysmography，WBP)腔室(Buxco Electronics，美國)以測量其呼吸道阻力(Penh)。如圖5所示，環狀酪氨酸-纈氨酸以劑量依賴性方式抑制乙醯甲膽鹼刺激後卵清蛋白誘導之呼吸道過度反應。
實施例3 環狀酪氨酸-纈氨酸減少小鼠肺部的細胞浸潤、發炎前驅細胞激素分泌、及抗體生成
鑒於氣喘的特徵之一是包含嗜伊紅性白血球之免疫細胞在肺組織中積聚，本實施例檢測環狀酪氨酸-纈氨酸對肺洗液中細胞數目的影響，同時探討其對發炎前驅細胞激素分泌及抗體生成的影響。首先，依據實施例2的方法建立卵清蛋白誘導氣喘小鼠(BALB/c小鼠)。在第21至27日將載體(含0.5% DMSO之生理食鹽水)或劑量為0.11304、1.1304、11.304、或113.04nmol/kg體重之環狀酪氨酸-纈氨酸以腹腔注射方式每日給予該卵清蛋白誘導氣喘小鼠，再收集該小鼠或以生理食鹽水處理之小鼠(控制組)之肺洗液及血清。肺洗液中總細胞數係以血球計數器(hemocytometer)測定；嗜伊紅性白血球以細胞離心管(Cytospin)分離後計算其數目。肺洗液中IL-4、IL-5、及IL-13的蛋白質含量係以ELISA測定。血 清中卵清蛋白專一性抗體之生成，包含IgE、IgG1、及IgG2a，係以ELISA測定其蛋白質含量。
如圖6A-6B所示，環狀酪氨酸-纈氨酸以劑量依賴性方式減少肺洗液中卵清蛋白誘導之細胞浸潤及嗜伊紅性白血球過多。依據圖7A-7C，環狀酪氨酸-纈氨酸亦減少肺洗液中卵清蛋白誘導之IL-4、IL-5、及IL-13分泌。與該些結果一致，圖8A-8C顯示環狀酪氨酸-纈氨酸以劑量依賴性方式減少小鼠血清中卵清蛋白專一性IgE及IgG之生成。
總體而言，實施例2-3的結果說明在以卵清蛋白誘導氣喘形成期間給予環狀酪氨酸-纈氨酸能減輕小鼠的氣喘及呼吸道過敏症狀，因此，環狀酪氨酸-纈氨酸可用於預防該些病症之惡化。
實施例4 給藥方式對環狀酪氨酸-纈氨酸之氣喘抑制效果的影響
本實施例探討環狀酪氨酸-纈氨酸的給予方式對氣喘小鼠的影響。首先，依據實施例2的方法建立卵清蛋白誘導氣喘小鼠(BALB/c小鼠)。自第21日起將11.304nmol/kg體重之環狀酪氨酸-纈氨酸以腹腔注射(IP)、吸入(inhalation，IH)、或口服(oral administration)的方式每日給予該小鼠，持續七日，並測量小鼠呼吸道過度反應以及肺洗液中總細胞數與嗜伊紅性白血球數。做為對比，將載體(含0.5% DMSO之生理食鹽水)以腹腔注射方式每日給予卵清蛋白誘導氣喘小鼠。如圖9A-9C所示，相比載體組，將環狀酪氨酸-纈氨酸以腹腔注射、吸入、或口服途徑持續七天給予卵清蛋白誘導氣喘小鼠皆會降低其呼吸道過度反應、肺洗液中總細胞數、及肺洗液中嗜伊紅性白血球積聚。
實施例5 比較環狀酪氨酸-纈氨酸與地塞米松之氣喘抑制效果
本實施例比較環狀酪氨酸-纈氨酸與習知氣喘藥物之地塞米松(dexamethasone)之氣喘抑制效果。首先，依據實施例2的方法建立卵清蛋白誘導氣喘小鼠(BALB/c小鼠)。在第30及33日以噴霧器給予該小鼠2%卵清蛋白及在第28至34日將載體(含0.5% DMSO之生理食鹽水)或11.304nmol/kg體重之環狀酪氨酸-纈氨酸以腹腔注射方式每日給予該小鼠，並測量小鼠呼吸道過度反應以及肺 洗液中總細胞數與嗜伊紅性白血球數。另設置正控制組，係在第28至34日將3mg/kg體重之地塞米松以口服方式給予卵清蛋白誘導氣喘小鼠。如圖10A-10C所示，相比載體組，以環狀酪氨酸-纈氨酸處理呼吸道過度反應被誘發後(第28天)的小鼠會顯著降低其呼吸道過度反應、肺洗液中總細胞數、及肺洗液中嗜伊紅性白血球積聚，且此抑制效果與地塞米松相當。此結果說明環狀酪氨酸-纈氨酸能作為地塞米松的替代物而用於治療氣喘及呼吸道過敏。
在一較佳實施例中，經由換算可得到用以處理人類個體(平均體重為70公斤)之環狀酪氨酸-纈氨酸及其類似物的有效劑量為每日給予2.1mg/個人，相當於0.03mg/kg體重或113nmol/kg體重。
實施例6 環狀酪氨酸-纈氨酸對小鼠肝、腎功能的影響
本實施例評估環狀酪氨酸-纈氨酸之處理對小鼠肝、腎功能的影響。實驗時，將載體(含0.5% DMSO之生理食鹽水)或11.3nmol/kg體重之環狀酪氨酸-纈氨酸以腹腔注射方式給予以生理食鹽水處理之小鼠(控制組)及卵清蛋白誘導氣喘小鼠，並測量其血液生化指數。該血液生化指數包括用於評估肝功能的天冬胺酸轉氨酶(aspartate transaminase，AST)、丙胺酸轉氨酶(alanine transaminase，ALT)、總膽紅素(total bilirubin，T-BIL)、及白蛋白(albumin，ALB)含量，以及用於評估腎功能的血中尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酸酐(creatinine，CREA)、及尿酸(uric acid，UA)含量，其測定係利用Hitachi 7080生化分析儀(Hitachi，日本)。依據表1，二種小鼠的肝、腎功能不因環狀酪氨酸-纈氨酸之處理而有顯著變化，說明該化合物在動物中不產生毒副作用。這些結果顯示環狀酪氨酸-纈氨酸在減輕小鼠氣喘和呼吸道過敏症狀的同時不會產生不利的副作用。
上述實驗結果顯示環狀酪氨酸-纈氨酸在哺乳類動物能顯著減少氣喘及呼吸道過敏症狀，且對細胞與動物無毒性。因此，本發明提供一種利用環狀酪氨酸-纈氨酸其類似物治療氣喘及過敏的新策略。鑑於市場上迫切需要改善這些狀況的產品與治療方法，本發明顯然具有產業上利用的價值。

Claims (10)

  1. 一種環狀酪氨酸-纈氨酸及其類似物用於製備治療氣喘之醫藥組合物之用途，其中該環狀酪氨酸-纈氨酸及其類似物為環狀酪氨酸-纈氨酸或環狀酪氨酸-亮氨酸，該環狀酪氨酸-纈氨酸具有式(I)所示之結構，該環狀酪氨酸-亮氨酸係以一異丁基取代該環狀酪氨酸-纈氨酸的異丙基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該環狀酪氨酸-纈氨酸及其類似物的有效劑量為每日給予0.001mg/kg體重至1,000mg/kg體重。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該環狀酪氨酸-纈氨酸及其類似物的有效劑量為每日給予0.03mg/kg體重。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該醫藥組合物係以腹腔注射、吸入、或口服方式給予。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該環狀酪氨酸-纈氨酸減少一發炎前驅細胞激素的分泌。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之用途，其中該發炎前驅細胞激素係選自於由介白素-4、介白素-5、介白素-13及其任意組合所組成的群組。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該環狀酪氨酸-纈氨酸抑制呼吸道過度反應。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該環狀酪氨酸-纈氨酸減少嗜伊紅性白血球於肺部積聚。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該環狀酪氨酸-纈氨酸減少一過敏原專一性抗體的生成。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之用途，其中該過敏原專一性抗體係一免疫球蛋白E、一免疫球蛋白G、或其組合。
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