JP2003531822A - 自己免疫疾患を治療するためのｔｈ−１免疫反応誘導サイトカインの拮抗薬 - Google Patents

自己免疫疾患を治療するためのｔｈ−１免疫反応誘導サイトカインの拮抗薬

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JP2003531822A JP2001554704A JP2001554704A JP2003531822A JP 2003531822 A JP2003531822 A JP 2003531822A JP 2001554704 A JP2001554704 A JP 2001554704A JP 2001554704 A JP2001554704 A JP 2001554704A JP 2003531822 A JP2003531822 A JP 2003531822A
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Abstract

(57)【要約】 ヘルパーＴ１細胞応答の刺激あるいは増強に関係するサイトカインの拮抗薬、望ましい例としてはタイプ１−インターフェロン抗体の口腔粘膜投与が自己免疫疾患の抑制あるいは予防のために開示された。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ヘルパーＴ１（Ｔｈ １）細胞応答の刺激または増強をするサイト
カインの拮抗薬を使用することに基づく治療に関係している。特に、下記にＴｈ
１サイトカイン拮抗薬として記述するような拮抗薬を口腔粘膜経由により投与
ことに関するものである。一態様において、本発明は、自己免疫疾患の抑制また
は治療のためにタイプ１−インターフェロン抗体を経口腔粘膜投与することに関
係している。
【０００２】 （発明の背景） Ｔｈ １細胞及びヘルパーＴ２（Ｔｈ ２）細胞は、生産するサイトカインの
パターンにより特徴づけられる活性ＣＤ４+Ｔ細胞の機能的に異なるサブセット
である。したがって、マウスＴｈ １細胞はインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）
、腫瘍壊死因子−β（ＴＮＦ−β）及びインターロイキン２（ＩＬ−２）を生産
し、一方マウスＴｈ ２細胞はＩＬ−４，ＩＬ−５，ＩＬ−６，ＩＬ−９，Ｉｌ
−１０及びＩＬ−１３を生産することが示されている。ヒトのＴｈ １及びＴｈ
２細胞は同様のサイトカイン分泌のパターンを有しているが、ＩＬ−２，ＩＬ
−６，ＩＬ−１０及びＩＬ−１３の合成はマウスにおけるほど厳密にＴｈ細胞の
片方のサブセットに制限されてはいない。Ｔｈ １及びＴｈ ２細胞は異なる組
み合わせのサイトカインを生産するのみならず、異なる活性マーカーを優先的に
発現する。したがって、ヒトＴｈ １細胞は優先的にリンパ球活性化遺伝子３（
ＬＡＧ−３）を発現し、一方ヒトＴｈ ２細胞は優先的にＴＮＦ受容体ファミリ
ーの一員であるＣＤ３０を発現する。Ｔｈ １細胞はまた、Ｔｈ ２細胞が発現
しないＥ−セレクチン、ｐ−セレクチン及びＩＬ−１２受容体のβ鎖を発現する
。
【０００３】 多くの研究結果は、Ｔｈ １の過剰反応性が自己免疫疾患の病因において重要
な役割を演じていることが示されている。Ｔｈ １サイトカインまたはＴｈ ２
サイトカインは相互にＴｈ ２細胞及びＴｈ １細胞それぞれの分化及びエフェ
クター機能を阻害しているので、Ｔｈ ２サイトカインまたはＴｈ １サイトカ
インの拮抗薬を使用することにより自己免疫疾患の治療の有効な手段となること
が期待し得る。事実、Ｔｈ ２サイトカインＩＬ−１０の全身投与によりＩＬ−
４及びＩＬ−５生産の増加及びＩＬ−２及びＩＦＮ−γ生産の減少を生じてＴｈ
１細胞の応答を逆転させたことが既に示されている。ＩＬ−２及びＩＦＮ−γ
はＴｈ １細胞応答性を調節する重要なサイトカインであることが既に認められ
ている。またＩＬ−１２はＴｈ １細胞応答を誘導することが示されている（Ｓ
ｅｒｇｉｏ Ｒｏｍａｇｎａｎｉ，１９９７，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａ
ｙ １８，２６３−２６６；“Ｔｈｅ Ｔｈ １／Ｔｈ ２ ｐａｒａｄｉｇｍ
”）。
【０００４】 ＩＦＮ−αもまたＴｈ １活性化の過程において生産されることが知られてお
り、Ｔｈ １応答はヒトパピローマウイルスに感染した患者においてＩＦＮ−α
２の抗ウイルス活性に決定的な役割を演じていることが示されている（Ａｒａｎ
ｙ ａｎｄ Ｔｙｒｉｎｇ，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｎｄ Ｃｙｔｏｋｉ
ｎｅ Ｒｅｓ．１９９６，１６，４５３）。さらに、ＩＦＮ−αの異常生産が次
のような多くの自己免疫疾患に関連して報告されている、全身性エリテマトーデ
ス（Ｓｈｉｏｚａｗａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒ．＆ Ｒｈｅｕｍ．１９９２，
３５，４１７）、慢性関節リューマチ（Ｈｏｐｋｉｎｓ＆Ｍｅａｇｅｒ，Ｃｌｉ
ｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８８，７３，８８）、タイプ１−糖尿病（Ｓ
ｔｅｗａｒｔ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９３，２６０，１９４２；Ｈ
ｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １９９４，１，４６９）、多発性硬化症（Ｄ
ｅｇｒｅ ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．１９７６，５３
，１５２）及び乾癬（Ｓｃｈｍｉｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ
Ｒｅｓ．１９９４，１４，２２９）。また多くの臨床報告が、組換えＩＦＮ−α
２で治療した患者において自己免疫疾患の症状の発現及びもともとあった自己免
疫疾患の悪化を記載している（例えば次を参照、Ｗａｄａ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．
Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１９９５，９０，１３６６ 及び Ｐｅｒｅ
ｚ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１９９５，４９，３６５）。
【０００５】 ＩＦＮ−αはまた多数の他の病気の病因に関係づけられている。ＡＩＤＳ患者
においては循環ＩＦＮ−α濃度と病気の進行の直接的相関が報告されている（Ｍ
ｉｌｄｖａｎ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ １９９２，３３９，３５３
）。他の研究結果はＩＦＮ−αは同種移植拒否反応（Ａｆｉｆｉ ｅｔ ａｌ．
Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８５，１３４，３７３９）、及び移植片対宿主病（Ｃ
ｌｅｖｅｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ．Ｉｍｍｕｏｌ．１９８７，１１０，
１２０）においても重要な役割を演じていることを示している。
【０００６】 ＩＦＮ−α及びＩＦＮ−βはタイプ１−インターフェロン（タイプ１−ＩＦＮ
）として知られ、そして二つのポリペプチド鎖、ＩＦＮＡＲ１及びＩＦＮＡＲ２
からなるヘテロダイマーであるタイプ１−ＩＦＮ受容体と相互作用することによ
り特徴的な生理活性を発現する。対応するｃＤＮＡはクローン化されている（Ｕ
ｚｅ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １９９０，６０，２２４−２３４ 及び Ｎｏｖ
ｉｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １９９４，７７，３９１−４００）。
【０００７】 タイプ１−ＩＦＮが三種の細胞表面受容体ＳＴＡＴ（Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎ
ｓｄｕｃｅｒｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ
ｉｏｎ）タンパク質に結合するのに続いて、ＳＴＡＴ１（ｐ９１），ＳＴＡＴ１
ベータ（ｐ８４）及びＳＴＡＴ２（ｐ１１３）はチロシンキナーゼＪａｋ−１及
びＴｙｋ−２によりリン酸化されそしてＩＳＧＦ３と呼ばれる複合体を形成する
。これはインターフェロンの信号を核に伝達する最初の段階を構成すると考えら
れている。Ｔｙｋ−２キナーゼ及びＳＴＡＴ２タンパク質（ｐ１１３）はタイプ
１−ＩＦＮ受容体のＩＦＮＡＲ１鎖の細胞内ドメインと密に会合する（Ａｂｒａ
ｍｏｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ １９９４，１３，５８７１−５８７７）
。
【０００８】 原核及び真核細胞におけるＩＦＮＡＲ１鎖の発現は、タイプ１−ＩＦＮの可溶
性受容体として働くことができる単離天然配列としてあるいはヒトＩｇＧ１のγ
及びκ鎖と縮合したタンパク質として、ＩＦＮＡＲ１の細胞外ドメインに相当す
る一連の組換え可溶性タンパク質の調製を可能にした（Ｂｅｎｏｉｔ ｅｔ ａ
ｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９３，１５０，７０７−７１６；国際公開公報
ＷＯ ９２／１８６２６も参照）。そのような可溶性タイプ１−ＩＦＮ受容体を
使用して、タイプ１−ＩＦＮ受容体中和モノクロナール抗体を得ることもできた
（モノクロナール抗体６４Ｇ１２、その生産用のハイブリドーマはＥｕｒｏｐｅ
ａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，正式に
はＥＣＡＣＣに、受理ｎｏ．９２０２２６０５で寄託した（寄託は２６．２．９
２に２８，Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ Ｃａｍｅｌｉｎａｔ −９２２３３ Ｇｅｎｎ
ｅｖｉｌｌｉｅｒｓ，Ｆｒａｎｃｅに登記事務所があるＥｕｒｏｐｅｅｎ Ｄｅ
Ｂｉｏｔｅｃｈｏｌｏｇｉｅ Ｓ．Ａ．の名義で行なった）；国際公開公報
ＷＯ ９３／２０１８７参照）。この抗体及び機能的に同等な抗体を慢性関節リ
ューマチのような自己免疫疾患の治療に使用することが提案されている。
【０００９】 カニクイザルをモノクロナール抗体（ｍａｂ）６４Ｇ１２で処置することによ
り皮膚同種移植片の生着率の著しい上昇を生じると報告されている（Ｂｅｎｉｚ
ｒｉ ｅｔ ａｌ．ＩＦＮ＆Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ．１９９８，１８，２７
３−２８４）。有効量より低い用量のシクロスポリンＡとｍａｂ ６４Ｇ１２を
併用してカニクイザルを処置すると組織適合抗原クラスＩ及びクラスＩＩが異な
る動物の同種骨髄を移植して生じる移植片対宿主病を著明に抑制することが認め
られている。
【００１０】 サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）に感染したマカクは、ＡＩＤＳの発症に役割
を演じている宿主因子の研究に有用なモデルと考えられている。この動物モデル
では、一次感染におけるＩＦＮ−α生産は認められるが、慢性的感染及び免疫不
全の発生を抑制するには不十分である。これにＡＩＤＳ患者において観察されて
いるようなＩＦＮ−α生産の第２相が続く。このインターフェロンの存在とＳＩ
Ｖ感染マカクにおける臨床症状の発現を伴なうＣＤ４+細胞の消失の間に密接な
相関が見出されている。高濃度の循環ＩＦＮ−αを持つＳＩＶ感染マカクにｍａ
ｂ ６４Ｇ１２を投与すると、循環ＣＤ４+細胞のレベルを著明にそして持続的
に増加する（Ｋｈａｔｉｓｓｉａｎ ｅｔ ａｌ．ＡＩＤＳ＆Ｈｕｍａｎ Ｒｅ
ｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ １９９６，１２，１２７３−１２７８）。
【００１１】 本発明と共通の所有者による、先願の公開された国際出願では、経口腔粘膜投
与によりタイプ１−ＩＦＮが抗ウイルス及び抗癌活性を示すことを開示した（Ｗ
Ｏ ９７／４１８８３，ＷＯ ９７／４１８８４ 及び ＷＯ ９７／４１８８
６）。
【００１２】 （発明の要約） 口腔粘膜経路により投与されたＩＬ−２の抗ウイルス活性は、静脈内又は経口
腔粘膜で投与されたタイプ１−ＩＦＮ抗体により減弱されることが新たに明らか
にされた。これはインビトロにおいて組換えネズミＩＬ−２がタイプ１−ＩＦＮ
を誘導し得るという以前の知見と一致するものであり、Ｔｈ１サイトカイン拮抗
薬の口腔粘膜投与、例えばタイプ１−ＩＦＮのようなＴｈ１サイトカインと結合
するかまたは受容体でのサイトカインの結合を阻害するような抗体の投与に基づ
く好ましくないＴｈ １細胞活性による疾患の治療の道を開くものである。
【００１３】 一態様において、本発明はＴｈ １細胞応答（Ｔｈ１サイトカイン）を刺激あ
るいは増強するサイトカインの作用による疾患の抑制または治療の方法、上記サ
イトカインの拮抗薬を口腔粘膜投与することからなる方法、を提供する。そのよ
うなサイトカイン拮抗薬の投与は自己免疫疾患の抑制又は治療のための新しい道
を提供する。特に、例えばタイプ１−ＩＦＮの異常な生産または活性による自己
免疫疾患はタイプ１−ＩＦＮ拮抗薬の口腔粘膜投与形態により治療することがで
きる。望ましくは、その拮抗薬は、例えば、抗タイプ１−ＩＦＮ受容体抗体又は
サイトカイン受容体のシグナル伝達経路の成分にも結合しない非サイトカイン受
容体結合抗体を含む抗体である。さらに特に望ましくは、モノクロナール抗タイ
プ１−ＩＦＮ、抗ＩＦＮ−αあるいは抗タイプ１−ＩＦＮ受容体抗体が使用され
る。
【００１４】 その他の態様において、本発明はサイトカイン拮抗薬、例えば、抗タイプ１−
ＩＦＮ、抗ＩＦＮ−αあるいは抗タイプ１−ＩＦＮ受容体抗体を含有し、本発明
の方法にしたがって口腔粘膜投与に特に適した投与形態にした医薬組成物を提供
する。
【００１５】 （発明の詳細な説明）定義 用語「Ｔｈ １サイトカイン」はここでは、Ｔｈ １細胞応答の刺激または増
強に関連するサイトカインのことであると理解されるであろう。特に、この用語
は、ＩＬ−２，ＩＬ−１２，ＩＬ−１５，ＩＬ−１８，ＴＮＦ−β，ＴＮＦ−γ
及びタイプ１−ＩＦＮあるいはより特異的にはＩＦＮ−αを含むと理解される。
【００１６】 Ｔｈ １サイトカイン拮抗薬とは、サイトカインと結合することにより、ある
いは例えばサイトカイン受容体と結合することにより、そのシグナル伝達経路を
阻害することにより、Ｔｈ１サイトカインの活性を阻害することができる物質の
ことである。この用語は、天然細胞受容体配列に相当するＴｈ１サイトカインに
対する可溶性受容体を含むタンパク質性拮抗薬、あるいはその同族体または、例
えばサイトカインに対する結合特異性を保持するヒトＩｇＧ１のＦｃフラグメン
トに縮合した、天然あるいは類似配列の縮合タンパク質を包含する。さらに、Ｔ
ｈ１サイトカインに結合することができる抗体あるいはそのサイトカインがその
本来の受容体と結合するのを阻害する抗体を含むと理解される。上記に示したよ
うに、例えば、ＩＦＮＡＲ１鎖から誘導したタイプ１−ＩＦＮに対する可溶性受
容体はタイプ１−ＩＦＮが本来の受容体に結合するのを阻害することができる抗
体と共に既に記述した。しかし、その他のＴｈ１サイトカイン拮抗薬を使用する
こともできる。
【００１７】 「タイプ１−インターフェロン」とはここでは通常遺伝学的に、例えばＤａｕ
ｄｉ細胞の表面に存在するＩＦＮ−α／β受容体に結合するインターフェロンの
ことをいう。したがって、ここに使用されているタイプ１−インターフェロン抗
体とは、α及びβＩＦＮ，ＩＦＮω及びＩＦＮτに対する抗体、例えばネズミα
及びβＩＦＮまたはヒトα及びβＩＦＮに結合し得る抗体をいう。そのような抗
体は、例えばヒト白血球インターフェロン標本に対する抗体であり得る（Ｍｏｇ
ｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｐａｔｈｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ．１９７５，８３，４４３−４５２）。
【００１８】 ここに使用されている用語「抗体」はヒト化抗体、例えばＣＤＲ移植抗体及び
例えばタンパク質展示ファージ技術により生産されたヒト抗体、を含むモノクロ
ナール抗体を包含すると理解される。また、例えばＦ（ａｂ’）2、及び単鎖抗
体（ＳｃＦｖｓ）のように同じ結合特異性を保持している抗体のフラグメントを
包含すると理解される。
【００１９】 用語「口腔粘膜」とは、口腔及び／または鼻咽頭腔を被っている粘膜をいう。
ここに使用されている「口腔粘膜投与」は特別なＴｈ１細胞サイトカイン拮抗薬
を鼻腔又は口腔に投与してその拮抗薬を口腔粘膜で接触させることを意味すると
理解される。
【００２０】 一態様において、本発明は、上記サイトカインの作用による疾患の抑制又は治
療のために上記拮抗薬を口腔粘膜投与するための組成物製造に、Ｔｈ１細胞応答
を刺激あるいは増強するサイトカインの拮抗薬を使用する。より特異的には、本
発明は、自己免疫疾患の抑制または治療にＴｈ１サイトカイン拮抗薬を使用する
。例えば、自己免疫疾患は、ＩＦＮ−αの異常生産または活性が疾患過程に関係
しているような自己免疫疾患、例え全身性エリテマトーデス、慢性関節リューマ
チ、タイプ１−糖尿病、多発性硬化症および乾癬などである。
【００２１】 Ｔｈ１サイトカイン拮抗薬は望ましくは抗体であり、特に例えばタイプ１−Ｉ
ＦＮ拮抗薬またはより特異的にはＩＦＮ−α拮抗薬である抗体である。その拮抗
薬は、望ましくはタイプ１−ＩＦＮに対する抗体であり、より特異的にはＩＦＮ
−αに対する抗体である。
【００２２】 この様に望ましい態様において、本発明は、タイプ１−インターフェロンある
いはＩＦＮ−αの異常生産または活性による疾患、より特異的には上記に列記し
たような自己免疫疾患の抑制又は治療に使用する、抗タイプ１−ＩＦＮ、抗ＩＦ
Ｎ−αまたは抗タイプ１−ＩＦＮ受容体抗体を口腔粘膜投与用の組成物の調製に
使用する。
【００２３】 本発明に従って口腔粘膜投与により使用するＴｈ１拮抗薬の組成物、例えば抗
タイプ１−ＩＦＮまたは抗ＩＦＮ−α抗体の組成物、は経鼻または経口吸収に適
した形態で供給される。そのような組成物は摂取または吸入に適した液体、例え
ば鼻スプレーに適した液体または鼻滴剤または内服シロップであり得る。組成物
はゲルまたはペーストの形態でもよい。錠剤やロゼンジあるいはカプセルのよう
な固体投与でもよい。経口あるいは経鼻の投与経路で拮抗薬を放出調節型に製剤
化することもできる。
【００２４】 上記に示したように、その他の態様において本発明は、錠剤のような経口服用
に便利な固形製剤あるいはスプレーまたは滴剤として鼻投与する液体製剤を含め
て、口腔粘膜投与に特に適した形態でＴｈ１サイトカイン拮抗薬を含む医薬組成
物を提供する。
【００２５】 投与方法は個々の拮抗薬のタイプおよび治療する疾患による。ある期間拮抗薬
を繰り返し投与することもできる。
【００２６】 以下の例により本発明を説明する。
【００２７】例 （ｉ）組成物天然ネズミＩＦＮ−α／β ネズミＩＦＮ−α／β（ネズミタイプ１−ＩＦＮ）はニューカッスル病ウイル
ス（ＮＤＶ）を導入したＣ２４３−３細胞の培養により調製し、そしてＴｏｖｅ
ｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ ａｎｄ Ｍｅｄ．，
１９７４，１４６，８０９−８１５の記載にしたがって精製した。標品は、水疱
性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）でチャレンジしたマウスＬ９２９細胞でアッセイし
て、力価１×１０8ＩＵ／ｍｌおよび比活性５×１０7ＩＵ／ｍｇタンパクであり
、また米国国立衛生研究所のネズミＩＦＮ−α／β国際対照基準標品（Ｇ−００
２−９ＤＤ４−５４１１）に対して標準化した。
【００２８】組換えネズミＩＬ−２ 組換えネズミＩＬ−２はＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．から購入した。こ
の標品はＳＤＳ−ＰＡＧＥにより測定して９７％以上の純度であり、ＩＬ−２依
存ネズミ細胞傷害性Ｔ細胞系、ＣＴＬＬ−２（Ｇｅａｒｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｒ
ｄ，Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ，Ａ Ｐｒａｃ
ｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｃｌｅｍｅｎｔｓ ｅｔ ａｌ．ｅｄ．，ＩＲ
Ｌ Ｐｒｅｓｓ １９８７，ｐ．２９６）を使用した細胞増殖試験によりＥＤ50 は０．１から０．４ ｎｇ／ｍｌであった。
【００２９】 組換えネズミＩＬ−２は投与に先立ってウシ血清アルブミン／リン酸バッファ
ー生理食塩液（ＢＳＡ／ＰＢＳ）賦形剤と混合した。
【００３０】ＢＳＡ／ＰＢＳ賦形剤 ＲＩＡ純度、イムノグロブリン除去、ウシ血清アルブミンフラクションＶ（品
番、Ａ７８８８、Ｓｉｇｍａ，ＭＯ，ＵＳ）を最終濃度１００μｇ／ｍｌになる
ようにリン酸バッファー生理食塩液（ｐＨ７．４）に溶解し、無菌濾過した（０
．２μ）。
【００３１】ポリクロナール抗ネズミタイプ１−ＩＦＮ抗体 ネズミＩＦＮ−α／β力価１．６から８×１０5ＩＵ／ｍｌをアルミニウムア
ジュバントと共に皮下注射してヒツジを免疫した。最初から２回目の間に１０日
の間隔をおいて、８×１０6ＩＵネズミＩＦＮ−α／βをＧｒｅｓｓｅｒ ｅｔ
ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐｌｔ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９７６，１４４，１３０５−１
３１５に記載されているフロイントの完全アジュバントと混合して、ヒツジに２
回目の注射をした。このようにして得られた抗インターフェロン抗血清の中和力
価は１０ ＩＵのネズミＩＦＮ−α／βに対して２．４×１０6であった。次い
で、粗製抗血清を繰り返しマウス細胞パックに吸着させ、超遠心分離を行ない、
そして硫酸アンモニウムで沈殿し（Ｇｒｅｓｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，ｉｂｉｄ）
、ＩｇＧ ４４ｍｇ／ｍｌを含む精製免疫グロブリンフラクションを得た。
【００３２】 以下に記述する試験において、ポリクロナール抗ネズミタイプ１−ＩＦＮ抗体
は、ネズミタイプ１−ＩＦＮの１０ ＩＵに対して中和力価４×１０5で、ある
いはネズミタイプ１−ＩＦＮの８ ＩＵに対して中和力価３．２×１０5で使用
した。
【００３３】 （ｉｉ）口腔粘膜投与 正常な成熟マウスの鼻孔に５μｌのクリスタルバイオレットをＰ２０エッペン
ドルフマイクロピペットを使用して適用したところ、ほとんど直ちに口腔咽頭の
表面全体に色素が分布することが、予備実験により示された。口腔咽頭の染色は
色素適用後約３０分でも明らかであった。125Ｉ標識組換えヒトα１−８を使用
して同様に適用したところ本質的に同じ結果が得られた。以下に使用する用語口
腔粘膜経路は、同様な方法でサイトカインまたは抗体を投与することをいう。
【００３４】 （ｉｉｉ）動物及びウイスル感染 病原除去繁殖場から入手した６週齢雄スイスマウスの１０匹の群を１００ＬＤ
５０の脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ；Ｇｒｅｓｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ
．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，１９６８，１２７，４９１−４９６に
記述されているようにマウスＬ９２９細胞で増殖したＪＨ株）で感染させた。保
存ＥＭＣＶは‐７０℃で保存した。希釈ＥＭＣＶは使用直前に調製し、投与まで
氷上または冷蔵庫においた。
【００３５】比較例１ 致死量ウイルスで感染したマウスに口腔粘膜経由で投与した組換えネズミＩＬ
−２の抗ウイルス活性に対する抗ネズミタイプ１−ＩＦＮポリクロナール抗体の
静脈内注射の効果。 ウイルス感染の１時間後、マウスは処置をしないか、あるいは１日１回４日間
１．０μｇの組換えネズミＩＬ−２を１０μｌのＢＳＡ／ＰＢＳ賦形剤に入れて
口腔粘膜経路により処置した。その他に、ウイルス感染と同時に２００μｌのポ
リクロナールネズミタイプ１−ＩＦＮ抗体（１０ ＩＵのＩＦＮ−α／βに対す
る中和力価４×１０5）を１回静脈注射したマウスを１日１回４日間１．０μｇ
の組換えネズミＩＬ−２を１０μｌのＢＳＡ／ＰＢＳ賦形剤に入れるかあるいは
１０μｌのＢＳＡ／ＰＢＳ賦形剤のみを口腔粘膜経路により処置した。結果を図
１に示す。
【００３６】結果 成熟マウスを組換えネズミＩＬ−２で口腔粘膜投与により処置した結果、致死
量のＥＭＣＶ感染後に生存する動物の率が著しく増加した（動物の３０％が生存
；無処置または賦形剤のみの処置動物が６日ですべて死亡する条件の感染の後Ｉ
Ｌ−２処置動物は１００日間生存した）。ウイルス感染時にポリクロナール抗ネ
ズミタイプ１−ＩＦＮ抗体を静脈注射した場合には、ウイルスの複製が増加して
、ＩＬ−２を含まない賦形剤を投与された動物の死亡が促進された（６日に対し
て５日）。ウイルス感染時に１μｇの組換えネズミＩＬ−２で処置すると共にポ
リクロナール抗ネズミタイプ１−ＩＦＮ抗体を１回静脈注射した場合には、組換
えＩＬ−２の抗ウイルス活性は著しく阻害された。そのため感染後８日で処置し
た動物全て死亡した。
【００３７】比較例２ 口腔粘膜投与したネズミＩＬ−２またはネズミタイプ１−ＩＦＮの抗ウイルス
活性に対する抗ネズミタイプ１−ＩＦＮポリクロナール抗体の静脈内注射の効果
。 ウイルス感染の１時間後、マウスは処置をしないか、あるいは１日１回４日間
１．０μｇの組換えネズミＩＬ−２または１０００ＩＵのネズミタイプ１−ＩＦ
ＮをＢＳＡ／ＰＢＳ賦形剤に入れてあるいは同量（１０μｌ）の賦形剤のみを口
腔粘膜経路により処置した。その他に、ウイルス感染と同時に２００μｌのポリ
クロナール抗ネズミタイプ１−ＩＦＮ抗体（１０ ＩＵのＩＦＮ−α／βに対す
る中和力価４×１０5）を１回静脈注射したマウスを、１日１回４日間１．０μ
ｇの組換えネズミＩＬ−２または１０００ＩＵのネズミタイプ１−ＩＦＮをＢＳ
Ａ／ＰＢＳ賦形剤に入れてあるいは１０μｌの賦形剤のみを口腔粘膜経路により
処置した。結果を図２に示す。
【００３８】結果 比較例１と同様に、成熟マウスを組換えネズミＩＬ−２で口腔粘膜投与により
処置した結果、生存動物の率が著しく増加した（ウイルス感染後１００日で３０
％生存）。ネズミタイプ１−ＩＦＮで処置した成熟マウスもまた同期間後の生存
率の著しい上昇を示した（５０％生存）。無処置あるいは賦形剤のみの投与では
６日で全てが死亡する条件においてＩＬ−２及びＩＦＮ処置動物はいずれも１０
０日後において生存していた。ウイルス感染時にポリクロナール抗ネズミタイプ
１−ＩＦＮ抗体を静脈注射した場合には、ウイルスの複製が増加して、追加的に
賦形剤のみを投与された動物の死亡が促進された（賦形剤のみで処置した動物は
７日であるのに対して５日ですべて死亡）。組換えネズミＩＬ−２及び抗タイプ
１−ＩＦＮ抗体を共に投与した動物では、ＩＬ−２の抗ウイルス活性は消失した
（ウイルス感染後５日で全動物が死亡した）。抗ネズミタイプ１−ＩＦＮ抗体の
静脈注射により、口腔粘膜投与によるネズミタイプ１−ＩＦＮの抗ウイルス効果
は同様に消失した。
【００３９】例３ 口腔粘膜投与した組換えネズミＩＬ−２の抗ウイルス効果に対する口腔粘膜投
与によるポリクロナール抗ネズミタイプ１−ＩＦＮ抗体の効果 ウイルス感染後直ちにマウスを１日１回４日間１．０μｇの組換えネズミＩＬ
−２を１０μｌ ＢＳＡ／ＰＢＳ賦形剤と共に口腔粘膜投与処置するかまたは１
０μｌの賦形剤のみで処置した。その他に、マウスに１．０μｇの組換えネズミ
ＩＬ−２と１０μｌの賦形剤を１日１回４日間口腔粘膜投与すると共に２０μｌ
のポリクロナール抗ネズミタイプ１−ＩＦＮ抗体（８ ＩＵのネズミタイプ１−
ＩＦＮに対する中和力価３．２×１０5）をネズミＩＬ−２の投与直前または投
与後２時間に口腔粘膜投与した。結果を図３に示す。
【００４０】結果 口腔粘膜投与により組換えネズミＩＬ−２成熟マウスを処置した結果、致死量
のＥＭＣＶによる感染に対する生存率は著しい上昇を生じた（賦形剤のみを投与
された動物がすべて６日で死亡する条件においてウイルス感染後１００日におい
て４０％生存した）。組換えネズミＩＬ−２の口腔粘膜投与の直前に抗ネズミタ
イプ１−ＩＦＮ抗体を口腔粘膜投与した場合にはＩＬ−２の抗ウイルス活性は著
しく減少した（３９日後３０％の動物が生存）。組換えネズミＩＬ−２の口腔粘
膜投与の２時間後に抗ネズミタイプ１−ＩＦＮ抗体を口腔粘膜投与した場合には
ＩＬ−２によって発現する抗ウイルス活性の同程度の抑制を生じた。
【００４１】 これらの結果は口腔粘膜投与されたＩＬ−２がタイプ１−ＩＦＮを誘導するこ
とと一致しており、またタイプ１−ＩＦＮ抗体がインビボにおいてあるいは口腔
粘膜経由でＴｈ１細胞過剰反応性を減少させるための候補であることを示してい
る。
【図面の簡単な説明】
【図１】 口腔粘膜投与によるネズミ組換えＩＬ−２の抗ウイルス活性に対する静脈内投
与したネズミＩＦＮ−α／βに対するポリクロナール抗体の効果を示す。
【図２】 口腔粘膜投与によるネズミＩＦＮ−α／βまたはネズミ組換えＩＬ−２の抗ウ
イルス活性に対する静脈内投与したネズミＩＦＮ−α／βに対するポリクロナー
ル抗体の効果を示す。
【図３】 口腔粘膜投与によるネズミ組換えＩＬ−２の抗ウイルス活性に対する口腔粘膜
投与形態により投与したネズミＩＦＮ−α／βに対するポリクロナール抗体の効
果を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ 37/06 37/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 Ｔｈ １細胞応答を刺激または増強するサイトカインの拮抗
    薬の、当該サイトカインの作用に関連した疾患の抑制または治療をするための、
    当該拮抗薬の口腔粘膜投与用の組成物を製造するための使用。
  2. 【請求項２】 上記疾患が自己免疫疾患である請求項１記載の拮抗薬の使用
    。
  3. 【請求項３】 上記拮抗薬が抗体である請求項１または請求項２に記載の拮
    抗薬の使用。
  4. 【請求項４】 抗体がサイトカイン受容体あるいはサイトカイン受容体のシ
    グナル伝達経路の成分に結合しないタイプ１−インターフェロン（ＩＦＮ）拮抗
    薬である請求項３記載の抗体の使用。
  5. 【請求項５】 上記抗体がモノクロナール抗タイプ１−ＩＦＮまたは抗ＩＦ
    Ｎ−α抗体である請求項５記載の抗体の使用。
  6. 【請求項６】 上記抗体が抗タイプ１−ＩＦＮ受容体抗体である請求項３記
    載の抗体の使用。
  7. 【請求項７】 上記自己免疫疾患が全身エリテマトーデス、慢性関節リュー
    マチ、タイプ１−糖尿病、多発性硬化症及び乾癬から選択されたＩＦＮ−αの異
    常生産または活性による自己免疫疾患である請求項４〜６のいずれか一項に記載
    の抗体の使用。
  8. 【請求項８】 上記拮抗薬が、天然細胞性受容体配列、その同族体または上
    記サイトカインとの特異的結合を保持している天然または同族配列を有する融合
    タンパク質に相当する可溶性サイトカイン受容体である請求項１または請求項２
    に記載の拮抗薬の使用。
  9. 【請求項９】 上記組成物が請求項１〜８のいずれか一項に従った口腔粘膜
    投与に特に適する投与形態になるように医薬として受容し得る担体または賦形剤
    と組み合わせて請求項１記載のサイトカイン拮抗薬を含む医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 経口服用のための固形投与形態にした請求項９記載の医薬
    組成物。
  11. 【請求項１１】 経鼻投与用の液体製剤包装になっている請求項９記載の医
    薬組成物。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜８のいずれか一項に記載の拮抗薬の口腔粘膜投
    与からなるＴｈ １細胞の刺激または増強するサイトカインの作用による疾患の
    抑制または治療の方法。
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