JP2008515819A - 乾癬の予防及び治療用i型インターフェロンブロッキング剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】乾癬の予防及び治療に利用可能な新規の薬剤の使用、および治療方法を提供する。
【解決手段】乾癬の初期発生で、形質細胞様樹状細胞前駆体(PDC)がI型インターフェロン(IFN)を高産生する重要なエフェクター細胞であるという発見に基づき、乾癬の予防及び治療用の薬剤製造にI型IFN拮抗剤(例えば、抗IFN−α抗体)又はI型IFNレセプター拮抗剤等のI型インターフェロンブロッキング剤を使用する、及びI型インターフェロンブロッキング剤を用いて乾癬の予防及び治療を行う。
【選択図】 なし
【解決手段】乾癬の初期発生で、形質細胞様樹状細胞前駆体(PDC)がI型インターフェロン(IFN)を高産生する重要なエフェクター細胞であるという発見に基づき、乾癬の予防及び治療用の薬剤製造にI型IFN拮抗剤(例えば、抗IFN−α抗体)又はI型IFNレセプター拮抗剤等のI型インターフェロンブロッキング剤を使用する、及びI型インターフェロンブロッキング剤を用いて乾癬の予防及び治療を行う。
【選択図】 なし
Description
本発明は、乾癬の予防及び治療用の薬剤製造のためのI型インターフェロンブロッキング剤の使用、並びにI型インターフェロンブロッキング剤を使用する乾癬の予防及び治療方法に関する。
乾癬は、ヒトの皮膚に影響を及ぼす一般的な自己免疫性関連炎症性疾患である。乾癬形成は、クローン病やリウマチ性関節炎と同様に、IFN−γ分泌自己反応性T細胞の明白な自己永続的活性化の結果で生じるという動かぬ証拠がある。皮膚病変の最初の発現の後、典型的には感染、機械的ストレス、及び薬を始めとする環境的要因によって誘発されてこの病気が慢性的に再発する。これらの傷害は、未だ同定されていない自然免疫反応を介して病原性T細胞カスケードをドライブしている可能性が提唱されている。
形質細胞様樹状細胞前駆体(PDC)は、ウイルス刺激に応答してI型インターフェロン(IFN−α/β)を大量に分泌するその特有な能力のため先天性の抗ウイルス免疫における重要なエフェクターとなっている。ウイルスに接触したPDCは、その後、T細胞刺激性の樹状細胞(DC)自身に分化するか、又はIFN−αを介してバイスタンダーな骨髄系DCの成熟化を誘導する。このように、PDCは先天性及び適応性の両者の抗ウイルス免疫をユニークに連結している。恒常性が維持されている間は、PDCはもっぱら血液とリンパ組織中にのみ存在する。しかし、ウイルス感染によって血液から一次感染の末梢部位へのPDCの動員が活性化される。Wollenbergらは、PDCがアレルギー性接触皮膚炎、皮膚エリテマトーデス、及び乾癬等のいくつかの非感染性炎症性疾患の末梢組織にも蓄積している可能性を示した(非特許文献1)。しかし、PDCやI型IFNのようなPDC分泌産物についての機能的な関連性は、これまで取り組まれておらず、立証もされていない。
I型IFN(IFN−α、IFN−β、IFN−ω)は、I型IFN表面レセプターに結合する構造的に関連した数種のIFN−αタンパク質及び単一種のIFN−βタンパク質を含むサイトカインファミリーのメンバーである。I型IFNは、ヒトにおいて、ウイルス複製を阻害し、NK細胞の細胞溶解能を増加し、MHCクラスI分子の発現を増加し、そしてTh1(1型ヘルパーT細胞)の発生を刺激する。
過去において、乾癬とI型IFNとの関連性、又はIFN−αブロッキング剤の性状を扱ったいくつかの報告が文献中にある。Schmidらは、乾癬表皮において低レベルのIFN−α mRNA発現を検出した(非特許文献2)。しかし、彼らはタンパク質レベルでIFN−α発現を証明できなかった。さらに、IFN−αは、表皮領域でのみ見出された。著者らは乾癬においてIFN−αシステムが局所的に活性化されていることの直接的な証拠を提供したが、彼らは、これはウイルス感染若しくはサイトカインネットワークの調節不全の結果かもしれないと結論している。
Van der Fitsらは、乾癬病変皮膚における活性化されたI型インターフェロンシグナル伝達経路を記載しているが、この経路のブロッキングが乾癬の予防若しくは治療に利用できることは示唆していない(非特許文献3)。唯一のケースとして、病気に罹患し易くなった個体で、メラノーマのアジュバント治療や肝炎治療中に投与される全身的なIFN−αが、時々乾癬のトリガーとなり得ることを示した報告がある(非特許文献4、5)。しかし、これは乾癬の高罹患率、並びに抗感染治療及びがん患者におけるIFN−αの頻繁な使用を考えると稀な事象である。さらにIFN−αは、乾癬を誘導し得る多くの因子の一つと考えられている。肉体的及び精神的ストレス、HIV感染、並びにリチウム、βブロッカー及び抗マラリア薬を含む様々な薬剤等の他の因子も、よく知られた乾癬のトリガーである。生体外ルートにより添加される治療用IFN−αの投与量は、いくつかの潜在的な下流の乾癬誘導因子の非特異的なトリガーとなる可能性がある。
Chuntharapaiらは、IFN−αを中和する治療薬の開発、即ちヒト化抗体の開発に焦点を当てている(非特許文献6)。治療対象疾患としてインシュリン依存性糖尿病(IDDM)又は全身性エリテマトーデス(SLE)を記載しているが、いずれかの既知自己免疫疾患における予防若しくは治療の実験的データは示していない。本論文は限られた分析患者数からIFN−αと乾癬若しくはクローン病との関連性について言及することに疑問を唱えている。
特許文献1(Wieser)では、IFN−α2レセプターに結合するペプチドホモ二量体とペプチドへテロ二量体が記載され、またIFN−α2の代用物となるこれらの化合物の身体的及び生化学的活性に焦点が当てられている。最広義の炎症性及び腫瘍性疾患に対してのこれらの化合物の利用が示唆されており、該疾患のリストには乾癬も含まれている。しかし、IFN−α2拮抗剤を使用すべきことについては触れていない。
WO00/64936
Wollenbergら, J Invest Dermatol 2002,119:1096−1102.
Schmidら, J of IFN Res 1994,14:229−234.
Van der Fitsら,J Invest Dermatol 2004,122:51−60.
Pauluzziら,Acta Derm Venereol 1993,73:395.
Funkら,Br J Dermatol 1991,125:463−465.
Chuntharapaiら,Cytokine 2001,15:250−260.
現行の乾癬療法は、それらの限られた有効性、副作用、及び新たな再発を予防できない点で限界があることから、新規の乾癬療法を検討する必要性がまだ残されている。抗TNF−α標的療法のような新規の薬は、病気の鎮静化を素早く誘導できるが、潜在的毒性が高いため長期療法には向かない。
本発明は、乾癬の予防及び治療用の薬剤製造のためのI型IFN拮抗剤、又はI型IFNレセプター拮抗剤等のI型インターフェロンブロッキング剤の使用、並びにI型インターフェロンブロッキング剤を使用する乾癬の予防及び治療の方法に関する。
特に本発明は、前記使用であって、I型IFN拮抗剤が、IFN−α拮抗剤、例えば抗IFN−α抗体若しくは抗体断片、好ましくはヒト化抗体、I型IFNレセプター融合タンパク質、又はIFN−α mRNAへの配列特異的な攻撃によってIFN−α産生を阻害する短鎖干渉(si)RNA若しくはアンチセンスオリゴヌクレオチドである、前記使用に関する。他のI型IFNファミリーのメンバー若しくはI型IFN群に拮抗する類似の薬剤も、本発明の一部である。本発明は、さらに前記使用であって、I型IFNレセプター拮抗剤が、抗IFN−α/β−レセプター抗体又は抗体断片、変異型I型IFN/Fc融合タンパク質、又はI型IFNシグナル伝達を特異的に干渉する低分子である、前記使用に関する。
初期乾癬発生においてPDCがI型IFNの高産生を伴う重要なエフェクター細胞であるという発見が、I型IFNブロッキングが乾癬の予防と治療に利用され得るという本発明をもたらした。乾癬プラーク病変と乾癬患者の非病変(正常に見える)皮膚の双方の皮膚に浸潤する多数のPDCは、PDCに特異的な抗体(抗BDCA−2)を用いて免疫組織化学法及び単一細胞懸濁液のフローサイトメトリーによって示され得る。興味深いことに、非病変皮膚でのPDCの静止表現型と対照的に、乾癬プラーク病変に浸潤するPDCは活性化された表現型を示す。非病変皮膚から乾癬プラーク病変へ移行する間、PDC活性化は乾癬の病変形成に寄与する。
I型IFNを弱める(即ち拮抗する)こと(例えば、IFN−αを弱める一方で、IFN−βをそのまま残すこと)は、重要なIFN−β介在抗ウイルス免疫応答をそのままにしておく可能性がある一方で、乾癬においてI型IFN介在自己免疫疾患プロセスを特異的に標的とするというユニークな機会を与える。IFN−αを弱めることは病気を一掃するだけでなく、関連した前臨床モデルで実証されたような再発も防止する。AGR乾癬マウスモデル[Boymanら, J Exp Med 2004,199:731−736]は、乾癬の予防と治療におけるI型IFNブロッキングの有効性を証明するための基盤を初めて提供している。この臨床的に関連する乾癬モデルは、I型IFNを阻害することがヒトにおいて乾癬の発生をブロックし、また乾癬を予防し、また治療する強力な方法であることを支持している。
乾癬病変発生中のIFN−α発現を、AGR−/−マウスに移植された乾癬患者の非病変皮膚が35日以内に完全な乾癬皮膚病変に自発転換するという異種移植モデルで検討する。RAG−/−であることに加え、I型(A)及びII型(G)IFNレセプターを欠くAGR129マウスは、研究を通じて無菌状態に維持する。非病変皮膚の角質を、吸収性組織シールを用いてマウスの背中に移植する。このヒト化マウスモデルシステムは、移植された前乾癬皮膚由来の内在ヒトT細胞の局所的活性化、及び増殖に依存する。
乾癬プラーク病変の最初のスクリーニングは、健康なドナーの正常皮膚と比べてIFN−α mRNAの有意な発現上昇を示していない。しかし、IFN−α誘導性遺伝子であるIRF−7の発現の有意な増加(図1a)とIFN−α誘導性MxAタンパク質の存在(図1b)によって乾癬プラーク病変がIFN−αのサインを証明しているのに対し、非病変皮膚や正常皮膚は証明できていない。また、これらの結果はIFN−αが乾癬表現型の発生期間においてより早くから産生されることを示唆している。ヒトIFN−α発現の解析により、移植後7日目にはmRNAレベルが増加し、14日目でピークに達すること、その後急速に減少することが明らかとなっている(図1c)。7日目と14日目のIFN−α発現の誘導は、内在T細胞の局所増幅に対応している。一方、表皮乳頭腫によって定量化される疾患形成は、移植後21日目に発症し、35日目で完全な発生に達するという動態遅延を示している(図1c)。これらのデータは、IFN−α発現は全疾患過程に重要であるが、乾癬表現型の発生初期段階中で特に重要であることを示している。
細胞内IFN−α発現は、BDCA2+細胞に限定されており(図1d)、これは乾癬皮膚病変の発生の際にIFN−αが主としてPDCで産生されることを示している。対照的に、IFN−α発現は同じ乾癬患者の非病変皮膚由来のPDCでも末梢血由来のPDCでも検出できない。PDCは大量のI型インターフェロンを含むので、PDC由来のIFN−αは乾癬の誘発に重要な役割を果たす。
移植後直ちに開始される中和抗IFN−α/β−レセプター抗体の静脈注射は、アイソタイプの一致するコントロール抗体を注射したマウスと比較して、内在T細胞の局所活性化及び増幅を阻害し(図2a)、また乾癬表現型の発生を完全にブロックし、乳頭腫を有意に減少させる(図2b)。
AGR−/−マウスにおける非病変前乾癬皮膚の乾癬への自発転換は、PDC活性化とIFN−αの分泌によって仲介される。抗BDCA2抗体は、特異的にヒトPDCを標的とし、インビトロでPDCによるI型IFN産生を阻害する。抗BDCA2モノクローナル抗体(mAb)の静脈注射は、移植後13日目の病変のIFN−αを1/14に減少させ(図3a)、皮膚のT細胞増幅(図3b)、及び表皮乳頭腫(図3c)と皮膚肥厚(図3d)で定量化される乾癬表現型の発生を阻害する。
抗BDCA2処理によるPDCブロッキングに対する外来IFN−αの添加は、T細胞増幅の阻害(図3b)と乾癬発生の誘導(図3c、d)を完全に戻す。これにより乾癬の発生がPDCによるIFN−α生産に仲介されることが確認される。これらのデータは、IFN−αが乾癬発生に対して応答可能型のIFNであることを証明している。
IFN−αの特異的抑制が乾癬をブロックする一方で、潜在的な抗ウイルス免疫応答のためのIFN−βシグナル伝達そのままで残る。
ブロックキング剤は、炎症性疾患におけるI型IFNシグナル伝達と機能、及び/又はPDCによるI型IFN産生を干渉するあらゆるDNA、RNA(siRNA、アンチセンス分子)、ペプチド、タンパク質(融合タンパク質を含む)、抗体、又は低分子が該当する。特に、上記ブロッキング剤は(i)分泌されたIFN−αを弱めるヒト化若しくはヒト抗IFN−α全抗体又は抗体断片(Fab若しくはscFv)、(ii)IFN−α産生を阻害する短鎖干渉(si)RNA若しくはアンチセンスオリゴヌクレオチド、(iii)抗IFN−α/βレセプター抗体、変異型I型IFN/Fc融合タンパク質、I型IFNレセプター融合タンパク質、又はI型IFNシグナル伝達を干渉する低分子である。
本発明の一形態は、乾癬に対して有効な量で抗IFN−α抗体若しくは抗体断片を、それを必要とする哺乳動物に対して、例えば、上記治療を必要とするヒトに対して、投与することを含む乾癬治療方法に関する。治療は、予防若しくは治療目的のためであり得る。投与に関して、抗IFN−α抗体は、好ましくは抗IFN−α抗体及び任意に薬剤上許容される担体及び任意にアジュバントを含む医薬品の形態をとる。抗IFN−α抗体は乾癬に対して有効な量で使用される。活性成分の投薬量は、生物種、その年齢、体重、及び個々の状態、個々の薬物動態学的なデータ、投与の様式、及び投与が予防若しくは治療目的のためであるかどうかによる。約70kgの体重を有する個体のケースで一日あたりの投与量は、抗IFN−α抗体で約1mgから約500mgであり、好ましくは約10mgから約100mgである。
上述した他のブロッキング剤を投与すること、特に、IFN−α産生を阻害する短鎖干渉(si)RNA若しくはアンチセンスオリゴヌクレオチド、又は抗IFN−α/β−レセプター抗体、変異型I型IFN/Fc融合タンパク質、I型IFNレセプター融合タンパク質、又はI型IFNシグナル伝達を干渉する低分子を包含する薬剤を投与することも、本発明に包含される。これらの化合物は乾癬に対する有効量で同様に使用される。投薬量は、投与される特定の化合物及び個々の薬物動態学的なデータ、並びに生物種、その年齢、体重、及び個々の状態及び投与の様式に基づき、開業医によって選択される。
静脈内投与、筋肉内投与、若しくは皮下投与等の非経口投与用の医薬組成物が特に好ましい。医薬組成物は、約1%から約95%の活性成分、好ましくは約20%から90%の活性成分を含む。
非経口投与に関して、好ましくは上述した抗IFN−α抗体、又は他のI型IFNブロッキング剤の懸濁液、又は分散液を、特に、例えば使用直前に調製できる等張水溶液で使用する。医薬組成物は、滅菌され得、及び/又は例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、及び/又は乳化剤、可溶化剤、増粘剤、浸透圧調節用塩、及び/又はバッファなどの賦形剤を含み得、そして既知の方法、例えば、従来の可溶化法や凍結乾燥工程によって製造される。
本発明において有用な抗体は、標準的な方法で製造される。ヒト化抗体及び抗体断片は、以前に記載された[Dall’Acquaらによるレビュー,Curr Op Struct Biol 1988,8:443−450]ように組換え技術によって得られる。それに代わるものとして、ヒト抗体は、もっぱらファージディスプレイ技術[Winterらによるレビュー, Annu Rev Immunol 1994,12:433−455]、又はマウスゲノム内に挿入された部分的なヒト重鎖座及び軽鎖座をもつトランスジェニック「ヒト」マウス[Bruggemanらによるレビュー,Curr Op Biotechnol 1997,8:503−508]のいずれかを用いて得ることができる。siRNA若しくはアンチセンスオリゴヌクレオチドの調製は、標準的な技術を用いて同様に行う。
上述した抗IFN−α抗体若しくは他のI型IFNブロッキング剤は、単独で、又は一又は二以上の他の治療薬との組み合わせで投与できる。可能な併用療法は、本発明のブロッキング剤と一又は二以上の乾癬治療で知られている他の治療薬との定型的な組合せの形態をとり、該投与はお互いにずらして若しくは独立に投与するか、又は固定された組み合わせの形態をとる。
考えられる組合せのパートナーとして、局所用副腎皮質ステロイド、UV光、レチノイド、メトトレキサート、乾癬において変化した免疫システムを標的とする他の生物製剤又はビタミンD3誘導体が挙げられる。
以下の実施例により本発明を説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。
(リアルタイム定量PCR)
ホモジェナイズした皮膚試料から総RNAを抽出し、以前に記載された[Boymanら,J Exp Med 2004,199:731−736]ように逆転写する。リアルタイムPCR法によって、IFN−α、及びIRF−7の転写産物の発現に関して相補的なDNAを定量解析する。プライマーは、ヒトIFN−α配列に対して(CA,Foster City,Applied Biosystems社より購入)、及びヒトIRF−7に対して(左, TCCCCACGCTATACCATCTACCT−3’; 右,ACAGCCAGGGTTCCAGCTT−3’)デザインされたものを用いる。18SリボソームRNAを規格化に用いる。ヒト化マウスモデルでのIFN−αの定量化は、大部分のヒトIFN−α遺伝子を認識するが、そのマウス対応遺伝子は認識しないプライマーキット(Germany,Heidelberg,Search−LC社より購入)を用いて行う。ヒトGAPDH mRNAレベルは、ヒト特異的プライマー(左,ATTGCCCTCAACGACCACTTTG−3’; 右,TTGATGGTACATGAAAGGTGAGG−3’)を用いて定量化し、規格化に用いる。
ホモジェナイズした皮膚試料から総RNAを抽出し、以前に記載された[Boymanら,J Exp Med 2004,199:731−736]ように逆転写する。リアルタイムPCR法によって、IFN−α、及びIRF−7の転写産物の発現に関して相補的なDNAを定量解析する。プライマーは、ヒトIFN−α配列に対して(CA,Foster City,Applied Biosystems社より購入)、及びヒトIRF−7に対して(左, TCCCCACGCTATACCATCTACCT−3’; 右,ACAGCCAGGGTTCCAGCTT−3’)デザインされたものを用いる。18SリボソームRNAを規格化に用いる。ヒト化マウスモデルでのIFN−αの定量化は、大部分のヒトIFN−α遺伝子を認識するが、そのマウス対応遺伝子は認識しないプライマーキット(Germany,Heidelberg,Search−LC社より購入)を用いて行う。ヒトGAPDH mRNAレベルは、ヒト特異的プライマー(左,ATTGCCCTCAACGACCACTTTG−3’; 右,TTGATGGTACATGAAAGGTGAGG−3’)を用いて定量化し、規格化に用いる。
(動物、及び移植手順)
RAG−2−/−であることに加え、I型(A)及びII型(G)IFNレセプターを欠くAGR129マウスは、本研究を通じて無菌状態に維持される。以前に記載された[Boymanら,上記文中で引用]ように、無症状な前乾癬性皮膚の角質を吸収性組織シールを用いてマウスの背中に移植する。移植後35日目に、移植した皮膚を取り外し、組織学的又はmRNA発現解析のためにすばやく凍らせる。CD3+T細胞数、表皮肥厚及び乳頭腫指数は、以前に発表された[Boymanら,上記文中で引用]ように組織学的に測定される。CD3+T細胞価は、独立した二人の研究者により400倍拡大率で評価された3箇所のランダムな視野の平均細胞数を表す。図示された乳頭腫価と表皮肥厚価は、各サンプルの10箇所のランダムな領域の平均を表わす。
RAG−2−/−であることに加え、I型(A)及びII型(G)IFNレセプターを欠くAGR129マウスは、本研究を通じて無菌状態に維持される。以前に記載された[Boymanら,上記文中で引用]ように、無症状な前乾癬性皮膚の角質を吸収性組織シールを用いてマウスの背中に移植する。移植後35日目に、移植した皮膚を取り外し、組織学的又はmRNA発現解析のためにすばやく凍らせる。CD3+T細胞数、表皮肥厚及び乳頭腫指数は、以前に発表された[Boymanら,上記文中で引用]ように組織学的に測定される。CD3+T細胞価は、独立した二人の研究者により400倍拡大率で評価された3箇所のランダムな視野の平均細胞数を表す。図示された乳頭腫価と表皮肥厚価は、各サンプルの10箇所のランダムな領域の平均を表わす。
(中和検査)
抗体投与の用量とスケジュールについては、他の細胞表面分子に対する抗ヒトモノクローナル抗体を用いた以前のデータに基づいて導き出している。そして、以下のように投与する。(i)移植後0日目から開始して、35日間毎週2度、30μgの中和抗ヒトIFN−α/βレセプター鎖2(CD118)モノクローナル抗体(Clone MMHAR−2;PBL Biomedical Labortories社より購入)を静脈注射で投与。;(ii)移植後0日目から開始して、35日間毎週2度、30μgの抗BDCA−2モノクローナル抗体(Miltenyi Biotech社)を静脈注射で投与。IFN−α再構築実験のため、30,000IUの組換えヒトIFN−α2a(Roferon−A;Switzerland,Reinach, Roche Pharma AG社) (「Roferon」は同社の登録商標)を、35日間週3回皮下に投与する。投薬量については、ヒトで用いられる8MioIUの治療量に対応しており、以前に記載された[Boymanら,上記文中で引用]ようなアロメトリック法から導き出される。
抗体投与の用量とスケジュールについては、他の細胞表面分子に対する抗ヒトモノクローナル抗体を用いた以前のデータに基づいて導き出している。そして、以下のように投与する。(i)移植後0日目から開始して、35日間毎週2度、30μgの中和抗ヒトIFN−α/βレセプター鎖2(CD118)モノクローナル抗体(Clone MMHAR−2;PBL Biomedical Labortories社より購入)を静脈注射で投与。;(ii)移植後0日目から開始して、35日間毎週2度、30μgの抗BDCA−2モノクローナル抗体(Miltenyi Biotech社)を静脈注射で投与。IFN−α再構築実験のため、30,000IUの組換えヒトIFN−α2a(Roferon−A;Switzerland,Reinach, Roche Pharma AG社) (「Roferon」は同社の登録商標)を、35日間週3回皮下に投与する。投薬量については、ヒトで用いられる8MioIUの治療量に対応しており、以前に記載された[Boymanら,上記文中で引用]ようなアロメトリック法から導き出される。
(a)乾癬プラーク病変(PP,n=24)と正常皮膚(NN,n=11)における規格化されたIFN−α及びIRF−7 mRNAの発現:図のx軸(mRNA)は、相対的なmRNA発現を表す。
(b)乾癬プラーク病変(PP,n=8)、乾癬患者の非病変皮膚(PN,n=4)、健康な個体の正常皮膚(NN,n=4)、及びアトピー性皮膚炎の皮膚(AD,n=4)の各検体の凍結切片におけるMxAタンパク質に関する免疫組織化学:全皮膚及び表皮細胞中のMxAポジティブ細胞のパーセンテージは、400倍の拡大率で3箇所のランダムな視野の2回の独立したカウントの平均によって算出している。+=0〜25%、++=25〜50%、+++=50〜75%、++++=75〜100%、<=検出限界を下回る。
(c)AGR−/−マウス上に移植した非病変皮膚から乾癬病変への自発的発生期間における病変部のIFN−α発現:ヒトGAPDH mRNAに対するヒトIFN−α mRNAの相対的発現(IFN−α mRNA,棒グラフ)の動態と、内在性CD3 T細胞の増幅(CD3,実線)及び乾癬乳頭腫の誘導(Pap,破線)の動態との比較:d=移植後の日数。データは2回の独立した実験の平均値+/−標準偏差(SD)を表している。
(d)発生中の乾癬病変(d−PP,乾癬プラークの先端縁部)と非病変皮膚(PN)由来の皮膚単一細胞懸濁液における細胞内IFN−αと細胞表面BDCA−2の二重染色:四分割図中の数字は%を表す。
IFN−α/βシグナル伝達は移植局所のT細胞増幅及び乾癬発生にとって重要である。
(a)移植前(非病変皮膚0日目,PN)、及びアイソタイプの一致するコントロール抗体(IgG)若しくは抗IFN−α/βレセプターモノクローナル抗体(α−IFN‐R)の投与を経た移植後35日目(p.t.)の皮膚移植片における、又は移植ドナーの乾癬プラーク(PP)における総CD3 T細胞のカウント:エラーバーは、一標準偏差(SD)を表す。
(b)移植前(非病変皮膚0日目,PN)、及びアイソタイプの一致するコントロール抗体(IgG)若しくは抗IFN−α/βレセプターモノクローナル抗体(α−IFN‐R)の投与を経た移植後35日目(p.t.)の皮膚移植片における、又は移植ドナーの乾癬プラーク(PP)における表皮乳頭腫(Pap):ドットは、独立して移植されたマウスを表す。
乾癬の発生はPDCによるI型インターフェロン産生に依存する。
(a)アイソタイプのコントロール抗体(IgG)、又は抗BDCA−2モノクローナル抗体(α−BDCA−2)の投与を経た移植後(p.t.)13日目に回収された皮膚移植片におけるヒトGAPDH mRNAに対するヒトIFN‐αの総mRNA発現
移植前(非病変皮膚0日目,PN)、及びアイソタイプの一致するコントロール抗体(IgG)、抗BDCA−2モノクローナル抗体(α−BDCA−2)、又は抗BDCA−2+ヒト組換えIFN−α2(α−BDCA−2+IFN−α)の投与を経た移植後(p.t.)35日目の皮膚移植片における総CD3 T細胞のカウント。
移植前(非病変皮膚0日目,PN)、及びアイソタイプの一致するコントロール抗体(IgG)、抗BDCA−2モノクローナル抗体(α−BDCA−2)、又は抗BDCA−2+ヒト組換えIFN−α2(α−BDCA−2+IFN−α)の投与を経た移植後(p.t.)35日目の皮膚移植片における上皮乳頭腫(Pap)。
移植前(非病変皮膚0日目,PN)、及びアイソタイプの一致するコントロール抗体(IgG)、抗BDCA−2モノクローナル抗体(α−BDCA−2)、又は抗BDCA−2+ヒト組換えIFN−α2(α−BDCA−2+IFN−α)の投与を経た移植後(p.t.)35日目の皮膚移植片における表皮肥厚(Ac)。
Claims (11)
- 乾癬の予防及び治療用の薬剤製造ためのI型インターフェロンブロッキング剤の使用。
- I型インターフェロンブロッキング剤はI型インターフェロン拮抗剤である、請求項1に記載の使用。
- I型インターフェロン拮抗剤はIFN−α拮抗剤である、請求項2に記載の使用。
- IFN−α拮抗剤は抗IFN−α抗体又は抗体断片である、請求項3に記載の使用。
- I型インターフェロンブロッキング剤はI型インターフェロンレセプター融合タンパク質である、請求項1に記載の使用。
- I型インターフェロンブロッキング剤はIFN−α産生を阻害する短鎖干渉(si)RNA又はアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項1に記載の使用。
- I型インターフェロンブロッキング剤はI型インターフェロンレセプター拮抗剤である、請求項1に記載の使用。
- I型インターフェロンレセプター拮抗剤は抗IFN−α/βレセプター抗体、変異型I型IFN/Fc融合タンパク質、又はI型IFNシグナル伝達を特異的に干渉する低分子である、請求項7に記載の使用。
- I型インターフェロンレセプター拮抗剤は抗IFN−α/βレセプター抗体又は抗体断片である、請求項7に記載の使用。
- 抗体はヒト化抗体である、請求項4又は9に記載の使用。
- I型インターフェロンブロッキング剤を使用する乾癬の予防及び治療の方法。
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