MX2007003809A

MX2007003809A - Agentes bloqueadores de interferon tipo i para prevencion y tratamiento de soriasis.

Info

Publication number: MX2007003809A
Application number: MX2007003809A
Authority: MX
Inventors: Michel Gilliet; Frank O Nestle
Original assignee: Univ Zuerich
Priority date: 2004-10-07
Filing date: 2005-09-30
Publication date: 2007-09-12
Also published as: RU2010146161A; NZ554065A; JP2008515819A; CN101056654A; WO2006037247A1; NO20072024L; ZA200702794B; US20090155286A1; RU2007116988A; KR20070083809A; AU2005291741A1; BRPI0516470A; IL182087A0; EP2286835A1; AU2005291741B2; EP1796722A1; CA2582471A1

Abstract

El descubrimiento de precursores de celulas dendriticas plasmacitoides (PDC por sus siglas en ingles) como celulas efectoras cruciales con alta produccion de interferones tipo 1 (IFN) en desarrollo temprano de psoriasis ha llevado a la presente invencion que bloquee IFN del tipo 1 puede ser usada para la prevencion y terapia de psoriasis. La invencion se relaciona al uso de un agente de bloqueo de interferon del tipo 1, tal como el antagonista de IFN del tipo 1 (por ejemplo, un anticuerpo anti-IFN-a) o antagonista del receptor IFN del tipo 1, para la preparacion de un medicamento para la prevencion y tratamiento de psoriasis, y a un metodo para le prevencion y tratamiento de psoriasis usando un agente bloqueador de interferon del tipo 1.

Description

AGENTES BLOQUEADORES DE INTERFERON TIPO I PARA PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE PSORIASIS Campo de la Invención La invención se relaciona al uso de un agente bloqueador de interferón del tipo I para la preparación de un medicamento para la prevención y tratamiento de psoriasis, y a un método de prevención y tratamiento de psoriasis usando un agente bloqueador de interferón del tipo I. Antecedentes de la Invención La psoriasis es una enfermedad inflamatoria relacionada a la autoinmunización común la cual afecta la piel humana. Hay una evidencia imperativa que, similarmente a la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoide, la formación de psoriasis resulta de una activación de auto perpetuación abierta de células T secretoras de IFN-? autoreactivo. El síntoma inicial de lesiones de piel es seguido por recaídas crónicas de la enfermedad, típicamente accionadas por factores ambientales los cuales incluyen infecciones, tensión mecánica y fármacos. Se ha propuesto que estos estímulos pueden accionar la cascada de células T patogénicas a través de una respuesta inmune innata aún no identificada. Los precursores de células dendríticas plasmacitoides (PDC por sus siglas en inglés) son efectores clave en inmunidad antiviral innata debido a su única REF. : 180775 capacidad para secretar cantidades grandes de interferones del tipo I (IFN-a/ß) en respuesta a estimulación viral. Los PDC expuestos viralmente se diferencian subsecuentemente en células dendríticas estimulatorias de células T (DC por sus siglas en ingles) por si mismas o inducen la maduración de DC mieloides no participativas a través de IFN-a, de esta forma proporcionando un enlace único entre inmunidad antiviral innata y adaptiva. Durante la homeostasis, los PDC son encontrados exclusivamente en sangre y órganos linfoides, sin embargo la infección viral lleva a un reclutamiento activo de PDC a partir de la sangre en sitios periféricos de infección primaria. Wollenberg et al. [J Invest Dermatol 2002, 119:1096-102] han mostrado que los PDC pueden también acumularse en tejidos periféricos de ciertos desórdenes inflamatorios no infecciosos tales como dermatitis de contacto alérgica, lupus eritematoso cutáneo y psoriasis, sin embargo una relevancia funcional para PDC o sus productos secretados tales como IFN del tipo I no ha sido manejada o probada hasta ahora. Los IFN del tipo I (IFN-a, IFN-ß, IFN-?) son miembros de una familia de citosina la cual incluye varias proteínas de IFN-a relacionadas estructuralmente y una proteína de IFN-ß sencilla que enlaza al receptor superficial de IFN del tipo I. Los IFN del tipo I inhiben la replicación viral, incrementan el potencial lítico de células NK, incrementan la expresión de moléculas MHC de la clase I y estimulan el desarrollo de células auxiliadoras T 1 en humanos . En el pasado, ha habido algunos reportes en la literatura que tratan de la asociación entre la psoriasis y los IFN del tipo I o la descripción de agentes de bloqueo de IFN-a. Schmid et al. [J of IFN Res 1994, 14:229-234] han detectado bajos niveles de expresión de ARNm de IFN-a en epidermis de psoriasis. Sin embargo, han fallado para mostrar la expresión de IFN-a en el nivel de la proteína. Adicionalmente el IFN-a es encontrado solamente en el compartimiento epidérmico. Aunque los autores proporcionan evidencia directa de que el sistema de IFN-a es activado localmente en psoriasis ellos concluyen que esto puede ser el resultado de una infección viral o una desregularización de la red de citosina. Van der Fits et al. [J. Invest. Dermatol 2004, 122:51-60] describen una trayectoria de señalización del interferón del tipo I activada en piel lesionada por psoriasis, pero no sugieren que el blogueo de esta trayectoria puede ser usada para la prevención o terapia de la psoriasis. Reportes de casos sencillos han indicado que el IFN-a sistémico dado durante una terapia adyuvante de melanoma o terapia de hepatitis puede ocasionalmente accionar la psoriasis en individuos predispuestos [Pauluzzi et al., Acta Derm Venérelo 1993, 73:395; Funk et al., Br J. Dermatol 1991, 125:463-5]. Sin embargo, esto es un caso raro el cual considera la alta prevalencia de psoriasis y el uso frecuente de IFN-a en pacientes con cáncer así como también en terapia anti-infecciosa. Adicionalmente, el IFN-a es solo pensado para ser uno de muchos factores capaces de inducir la psoriasis. Otros factores tales como el estrés físico y psicológico, infección con VIH así como también varios medicamentos los cuales incluyen litio, bloqueadores beta y fármacos antimalaria son también bien conocidos como accionadores de psoriasis. Las dosis de IFN-a terapéuticas, agregadas a través de la ruta exógena, puede ser un accionador no específico de varios factores posibles los cuales inducen psoriasis corriente abajo. Chuntharapai et al. [Cytokine 2001, 15 : 250-260] se enfocan en el desarrollo de un agente terapéutico que neutraliza IFN-a, es decir el desarrollo de un anticuerpo humanizado. No se proporcionan datos experimentales para mostrar la prevención o terapia en cualquiera de las enfermedades autoinmunes conocidas, aunque la diabetes mellitus dependiente a insulina (IDDM por sus siglas en inglés) o lupus eritematoso sistemático (SLE por sus siglas en inglés) son mencionados como enfermedades potenciales a ser tratadas. El documento cuestiona el establecimiento alrededor de una asociación entre IFN-a y psoriasis o enfermedad de Crohn por hacer referencia al número limitado de pacientes que han sido analizados. La solicitud WO 001/64936 [Wieser] describe homodímeros de péptido y heterodímeros de péptido que enlazan al receptor de IFN-a y se enfoca a las actividades físicas y bioquímicas de estos compuestos los cuales representan los substitutos de IFN-a 2. La aplicación de estos compuestos a enfermedades inflamatorias y neoplásticas es sugerida en el sentido más amplio, y la lista de enfermedades también contiene psoriasis. Sin embargo, no hay indicación de que antagonistas de IFN-a 2 puedan ser usados. Hay una necesidad no cumplida para novedosas terapias de psoriasis ya que las terapias actuales de psoriasis son limitadas por su eficacia limitada, sus efectos secundarios y su incapacidad para prevenir nuevas recaídas. Mientras novedosos fármacos tales como terapias objetivas anti-TNF-a son capaces de inducir la rápida remisión de la enfermedad, la terapia a largo plazo no es una opción debido a su alta toxicidad potencial. Sumario de la Invención La invención se relaciona al uso de un agente bloqueador de interferón del tipo I, tal como un antagonista de IFN del tipo I o antagonista del receptor de IFN del tipo I, para la preparación de un medicamento para la prevención y tratamiento de psoriasis, y para un método de prevención y tratamiento de psoriasis usando un agente bloqueador de interferón del tipo I. En particular, la invención se relaciona a tal uso, en donde el antagonista de IFN del tipo I es un antagonista de IFN-a, por ejemplo un anticuerpo anti-IFN-a o fragmento de anticuerpo, preferentemente un anticuerpo humanizado, una proteína de fusión del receptor de IFN del tipo I, o también ARN de interferencia corta (si por sus siglas en inglés) u oligonucleótidos antisentido los cuales inhiben la producción de IFN-a por objetivación específica a secuencia de ARNm de IF?-a. Reactivos similares los cuales antagonizan otros miembros de familia de IF? del tipo I o grupos de IF? del tipo I son también parte de la invención. La invención además se relaciona a tal uso, en donde el antagonista del receptor de IF? del tipo I es un anticuerpo del receptor anti-IF?-a/ß o fragmento de anticuerpo, proteína de fusión de IF?/Fc del tipo I mutante o molécula pequeña la cual interfiere específicamente la señalización de IF? del tipo I. Breve Descripción de las Figuras Las Figuras la-Id muestran que la producción de IF?-a es un evento temprano durante el desarrollo de lesiones de la piel por psoriasis y es principalmente mediada por PDC dérmico. Fig. l(a) expresión de IF?-a y AR?m de IRF-7 normalizada en lesiones de placa por psoriasis (PP, n=24) y piel normal (NN, n=ll) . Las Figuras del eje x (ARNm) representan la expresión de ARNm relativo. Fig.l(b) Inmunohistoquímica para proteína MxA en criosecciones de lesiones de placa por psoriasis (PP, n=8) , piel sin complicaciones de pacientes con psoriasis (PN, n=4) , piel normal de individuos saludables (NN, n=4) y espécimen de piel de dermatitis atópica (AD, n=4) . Los porcentajes de células MxA-positivas entre las células dérmicas y epidérmicas totales son calculados a partir de la media de dos cuentas independientes de tres campos aleatorios con amplificación de 400 veces. +=0-25%, ++=25-50%, +++=50-75%, ++++=75-100%, <=abajo del límite de detección. Fig.l (c) La expresión de IFN-a lesional durante el desarrollo espontáneo de una lesión por psoriasis a partir de piel sin complicaciones trasplantada en ratones AGR_? Las cinéticas de expresión de ARNm de IFN-a humana con relación a ARNm de GAPDH humano (ARNm de IFN-a, barras) en comparación con la expansión de células T CD3 residentes (CD3, línea sólida) y la inducción de papilomatosis soríatica (Pap, línea punteada). d=días después del trasplante. Los datos representan la media +/- desviación estándar (SD por sus siglas en inglés) de dos experimentos independientes. Fig.l (d) Doble tinción de IFN-a intracelular y BDCA-2 superficial en suspensiones de células simples dérmicas derivadas de desarrollo de lesiones por psoriasis (d-PP, bordes en progreso de placas soriáticas) y piel sin complicaciones (PN por sus siglas en inglés) . Figuras en los cuadrantes representan %. Figuras 2a-2b. Señales de IFN-a/ß es crucial para la expansión de células T locales y el desarrollo de psoriasis . Fig.2 (a) Cuenta de células T CD3 total y (b) papilomatosis epidérmica (Pap) en injertos de piel antes del trasplante (día 0 de piel sin complicaciones, PN) y 35 días post trasplante (p.t.) después de la administración de anticuerpo de control acoplado a isotipo (IgG) o un receptor anti-IFN-a/B mAb (a-IFN-R) , o en placa psoriática (PP) del donador de injerto. Las barras de error en (a) representan una desviación estándar (SD) . Los puntos en la fig 2 (b) representan independientemente ratones injertados. Figura 3a-3d. El desarrollo de psoriasis es dependiente a la producción de IFN del tipo I por PDC. Fig.3 (a) expresión de ARNm del IFN-a humano total con relación al ARNm de GAPDH humano en injertos de piel cosechados 13 días post trasplante (p.t.) después de la administración de Ab (IgG) de control de isotipo o mAb anti- BDCA-2 (a-BDCA-2) . Fig. 3 (b) Cuenta de células T de CD3 total, fig.3(c) papilomatosis epidérmica (Pap) y fig. 3 (d) acantosis (Ac) en injertos de piel antes del trasplante (piel sin complicaciones d 0, PN) y 35 días post trasplante (p.t.) después de la administración de Ab (IgG) 'de control acoplado a isotipo; Ab anti-DBCA-2 (a-BDCA-2) , o anti-BDCA2 más IFN-a2 recombinante humano (a-BDCA-2 + IFN-a) . Descripción Detallada de la Invención El descubrimiento de PDC como células efectoras cruciales con alta producción de IFN del tipo I en desarrollo temprano de psoriasis ha llevado a la presente invención a que pueda ser usado bloqueo de IFN del tipo I como prevención y terapia de psoriasis. Altos números de PDC que infiltran la piel de tanto lesiones de placa soriática así como también piel sin complicaciones (la cual parece normal) de pacientes soriáticos pueden ser mostrados por inmunohistoquímica y citometría de flujo de suspensiones de células simples usando un anticuerpo específico para PDC (anti-BDCA-2 ) . En forma interesante, en contraste al fenotipo restante de PDC en piel sin complicaciones, PDC que infiltra lesiones de placa psoriática exhiben un fenotipo activado. La activación de PDC durante la transición de piel no implicada en lesiones de placa soriática contribuye a la patogénesis de psoriasis. Antagonizar los IFN del tipo I (por ejemplo antagonizar IFN-a, mientras no se toca a IFN-ß) proporciona la única oportunidad para objetivar específicamente el proceso de enfermedad autoinmune mediada por IFN del tipo I en psoriasis mientras que potencialmente deja una respuesta inmune antiviral mediada por IFN-ß importante intacta. Antagonizar IFN-a no solamente mejora la enfermedad, sino también previene la recaída como se demuestra en un modelo preclínico relevante. El modelo de ratón de psoriasis AGR (Boyman et al., J. Exp. Med. 2004, 199:731-736) proporciona por primera vez la plataforma para mejorar la eficacia de bloqueo de IFN del tipo I en prevención y terapia de psoriasis. Este modelo de psoriasis clínicamente relevante soporta que inhibir el IFN del tipo I bloquea el desarrollo de psoriasis y es una forma potente para evitar y tratar la psoriasis en humanos. La expresión de IFN-a durante el desarrollo de lesiones soriáticas es estudiada en un modelo de xenotrasplante, en el cual piel sin complicaciones de pacientes soriáticos trasplantados en ratones AGR"/_ se convierte espontáneamente en una lesión de piel soriática totalmente plegada dentro de 35 días: Los ratones AGR129, deficientes en receptor de IFN del tipo I (A) y tipo II (G) además de ser RAG-/-, son mantenidos libres de patógenos en todo el estudio. Los queratomas de piel sin complicaciones son trasplantados en el lomo de ratones usando un sello de tejido absorbible. Este sistema de modelo de ratón humanizado es dependiente de la activación local y proliferación de células T humanas residentes derivadas de la piel pre-soriática injertada.

El tamizado inicial de lesiones de placa soriática no muestra sobregulación significativa de ARNm de IFN-a comparada con la piel normal de donadores saludables. Sin embargo, las lesiones de placa soriática pero no piel sin complicaciones o piel normal demuestra una señal de IFN-a con expresión significativamente incrementada de IRF-7, un gen inducible con IFN-a (Figura la) , y la presencia de la proteína MxA inducible por IFN-a (Figura lb) , sugiriendo que IFN-a se produce más temprano durante el desarrollo del fenotipo de psoriasis. El análisis de expresión de IFN-a humano revela niveles de ARNm incrementados tan temprano como el día 7 después del injerto, alcanzado un pico en el día 14, antes declinado rápidamente (Figura lc) . La inducción de expresión de IFN-a en el día 7 y 14 es paralela por la expansión local de células T residentes. En contraste, la formación de enfermedad, cuantificada por papilomatosis epidérmica, muestra cinéticas retrasadas, iniciando en el día 21 después del trasplante y alcanzado su desarrollo total en el día 35 (Figura lc) . Estos datos indican que la expresión de IFN-a es especialmente importante durante la fase temprana del desarrollo del fenotipo soriático pero tiene consecuencias para el proceso total de la enfermedad. La expresión de IFN-a intracelular es confinada a células BDCA2+ (Figura ld) , indicando que PDC representa los productores de IFN-a principales en lesiones de piel por psoriasis en desarrollo. En contraste, la expresión de IFN-a no es detectable en PDC derivado de piel sin complicaciones ni en sangre periférica del mismo paciente con psoriasis. Ya que PDC contienen altas cantidades de interferones del tipo I, IFN-a derivado de PDC juega un papel crucial en la producción de psoriasis. La inyección intravenosa para neutralizar el anticuerpo del receptor de anti-IFN-a/ß, iniciando inmediatamente después del trasplante, inhibe la activación local y expansión de células T residentes (Figura 2a) , y bloquea complementa el desarrollo del fenotipo soriático, con una papilomatosis reducida significativa (Figura 2b) comparada con ratones que reciben el anticuerpo del control acoplado a isotipo. La conversión espontánea de piel pre-soriática sin complicaciones a psoriasis en ratones AGR"/~ es mediado por activación de PDC y la secreción de IFN-a. El anticuerpo anti-BDCA2 específicamente objetiva el PDC humano e inhibe la producción de IFN del tipo I por PDC in vitro. La inyección intravenosa de anticuerpo monoclonal anti-BDCA2 (mAb) lleva a una reducción 14 veces de IFN-a lesional en el día 13 después del trasplante (Figura 3a) , inhibe la expansión de células T dérmica (Figura 3b) y el desarrollo del fenotipo de psoriasis, cuantificado por papilomatosis (Figura 3c) y acantosis (Figura 3d) .

La adición de IFN-a exógeno al bloqueo de PDC por tratamiento anti-BDCA2 invierte completamente la inhibición de expansión de células T (Figura 3b) e inducción de desarrollo de psoriasis (Figura 3c, d) , confirmando que el desarrollo de psoriasis es mediado por producción de IFN-a por PDC. Estos datos prueban que IFN-a es el IFN del tipo I responsable para desarrollo de psoriasis. El bloqueo específico de IFN-a bloquea la psoriasis mientras que lleva a tener intacta la señalización de IFN-ß para una respuesta inmune antiviral potencial. Los agentes de bloqueo se refieren a cualquier ADN, ARN (ARN si, moléculas antisentido) , péptido, proteína (incluyendo proteína de fusión) , anticuerpo o moléculas pequeñas las cuales interfieren con señalización de IFN del tipo I y función y/o producción de IFN del tipo I por PDC en enfermedades inflamatorias. En particular tales agentes de bloqueo son (i) anticuerpos enteros humanizados o anti-IFN-a humanos o fragmentos de anticuerpo (Fab o scFv) , iFN-a secretado antagonizado, (ii) ARN de interferencia corta (si) u oligonucleótidos antisentido los cuales inhiben la producción de IFN-a, (iii) anticuerpos del receptor anti-IFN-a/ß, proteínas de fusión IFN del tipo I mutante/Fc, proteínas de fusión del receptor de IFN del tipo I, o moléculas pequeñas las cuales interfieren con señalización de IFN del tipo I.

Otro aspecto de la invención se relaciona a un método para tratar la psoriasis el cual comprende administrar un anticuerpo anti-IFN-a o fragmento de anticuerpo en una cantidad efectiva contra psoriasis a un mamífero en necesidad del mismo, por ejemplo a un humano el cual requiere tal tratamiento. El tratamiento puede ser para propósitos profiláticos o terapéuticos. Para la administración, el anticuerpo anti-IFN-a está preferentemente en la forma de una preparación farmacéutica la cual comprende el anticuerpo anti-IFN-a y opcionalmente un portador aceptable farmacéuticamente y opcionalmente adyuvantes. El anticuerpo anti-IFN-a es usado en una cantidad efectiva contra psoriasis. La dosis del ingrediente activo depende de las especies, su edad, peso y condición individual, los datos farmacocinéticos individuales, el modo de administración, y si la administración es para propósitos profilácticos o terapéuticos . En el caso de un individuo el cual tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg la dosis diaria administrada es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, preferentemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, de un anticuerpo anti-IFN-a. Administrar otros agentes bloqueadores referidos anteriormente es también incluido en la invención, en particular administrar preparaciones farmacéuticas las cuales comprenden ARN de interferencia corta (si) u oligonucleótidos antisentido los cuales inhiben la producción de IFN-a, o anticuerpos de receptor anti-IFN-a/ß, proteínas de fusión Fc/IFN del tipo I mutante, proteínas de fusión del receptor de IFN del tipo I o moléculas pequeñas las cuales interfieren con señalización de IFN del tipo I. Estos compuestos son usados similarmente en una cantidad efectiva contra la psoriasis. La dosis es elegida por el practicante en base al compuesto particular a ser administrado y los datos farmacocinéticos individuales, y también en las especies, su edad, peso y condición individual y el modo de administración. Las composiciones farmacéuticas para administración parental, tales como administración intravenosa, intramuscular o subcutánea, son especialmente preferidas. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente 1% a aproximadamente 95% de ingrediente activo, preferentemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% de ingrediente activo. Para administración parental se da preferencia al uso de suspensiones o dispersiones del anticuerpo anti-IFN-a u otro agente de bloqueo IFN del tipo I mencionado anteriormente, especialmente en soluciones acuosas isotónicas, las cuales, por ejemplo, pueden ser hechas hasta poco antes de su uso. Las composiciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsificantes, solubilizantes, agentes de incremento de viscosidad, sales para regular presión osmótica y/o amortiguadores y son preparados en una forma conocida per se, por ejemplo por medio de procesos de disolución y liofilización convencionales. Un anticuerpo útil en la invención es preparado por métodos estándar. Anticuerpos humanizados y fragmentos anticuerpos son obtenidos por tecnologías recombinantes como se describe previamente [revisado por Dall'Acquia et al., Curr Op Strcut Biol. 1988, 8: 443-50]. Alternativamente, los anticuerpos humanos totalmente pueden ser obtenidos usando ya sea tecnologías de exhibición de fase (revisado por inter et al., Annu Rev Immunol 1994, 12:433-55) o ratones "humanos" transgénicos con locus pesado y ligero humano parcial insertado en sus genomas (revisado por Brüggeman et al., Curr Op Biotechnol 1997, 8: 503-8). La preparación de ARN si u oligonucleótidos antisentido usa similarmente tecnología estándar. Un anticuerpo anti-IFN-a u otro agente bloqueador de IFN del tipo I mencionado anteriormente puede ser administrado solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes, posible terapia de combinación que toma la forma de combinaciones fijas de un agente bloqueador de la invención y uno o más agentes terapéuticos diferentes conocidos en el tratamiento de psoriasis, la administración que es apilada o dada independientemente entre sí, o que está en la forma de una combinación fija. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar la invención en su alcance. Ejemplos PCR cuantitativa de tiempo real. El ARN total a partir de especímenes de piel homogenizada es extraído y transcrito en forma inversa como se describe previamente [Boyman et al., J. Exp Med 2004, 199: 731-736]. El ADN complementario es analizado cuantitativamente por la expresión de transcripciones de IFN-a y IRF-7 por PCR de tiempo real, usando cebadores diseñados contra las secuencias de IFN-a más humanas (compradas de Applied Biosystems, Foster City, CA) y contra IRF-7 humano (izquierdo, TCCCCACGCTATACCATCTACCT-3 ' ; derecho, ACAGCCAGGGTTCCAGCTT-3 " ) . El ARN ribosomal 18S es usado para normalización. En el modelo de ratón humanizado la cuantificación de IFN-a se hace por usar un equipo de cebador el cual reconoce los genes de IF-a más humanos y el cual no reconoce su contraparte de ratón (comprado de Search-Lc, Heidelberg, Alemania) . Los niveles de ARNm de GAPDH humano son cuantificados usando cebadores específicos humanos (izquierdo, ATTGCCCTCAACGACCACTTTG-3", derecho, TTGATGGTACATGAAAGGTGAGG-3 " ) y se usa para normalización.

Animales y Procedimiento de Trasplante. Se mantienen los ratones AGR129, deficientes en receptores de IFN del tipo I (A) y tipo II (G) además de ser RAG-2-Y son mantenidos libres de patógenos en todo el estudio. Los queratomas de piel pre-soriátiao sin síntomas son trasplantados al lomo de ratones usando un sello de tejido absorbible, como se describe previamente [Boyman et al., Loe. cit]. 35 días después se remueve la piel trasplantada por injerto y se congela poco para análisis de expresión de ARNM o histológico. Las cuentas de células T, acantosis e índice de papilomatosis son determinados histológicamente como se publica previamente [Boyman et al., loe. Cit.]. Los valores de células T CD3' representan la cuenta celular promedio de tres campos aleatorios evaluados por una amplificación de 400 veces por dos investigadores independientes. Los valores de papilomatosis y acantosis indicados representan el promedio de 10 áreas aleatorias de cada muestra. Estudios de neutralización. La dosis y programa de administración de anticuerpo son deducidos en base a los datos previos con anticuerpos monoclonales anti-humanos contra otras moléculas de superficie celular, y se administran como sigue: (i) inyección intravenosa de 30 µg de receptor de IFN-a/ß anti humano neutralizante cadena 2 (CD118) mAb (MMHAR-2 clon, comprado de PBL Biomedical Laboratories) dos veces semanalmente por 35 días, iniciando en el día O después del trasplante; (ii) inyección intravenosa de 30 µg de mAb anti-BDCA-2 (Miltenyi Biotech) dos veces semanalmente por 35 días, iniciando en el día 0 después del trasplante. Para los experimentos de reconstitución de IFN-a, 30O00 IU de IFN-a2a humano recombinante (Roferon®A, Roche Pharma AG, Reinach, Suiza) son administrados subcutáneamente 3 veces una semana por 35 días. La dosis corresponde a la dosis terapéutica de 8 Mió IU usadas en humanos, y se deduce por un procedimiento alométrico como se describe previamente [Boyman et al., loe. cit.]. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. El uso de un agente de bloqueo de interferón del tipo I para la preparación de un medicamento para la prevención y tratamiento de soriaais. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente de bloqueo de interferón del tipo I es un antagonista del interferón del tipo I.
3. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el antagonista del interferón del tipo I es un antagonista de IFN-a.
4. El uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde el antagonista de IFN-a es un anticuerpo anti-IFN-a o fragmento de anticuerpo.
5. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente de bloqueo de interferón del tipo I es una proteína de fusión del receptor de interferón del tipo I.
6. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente de bloqueo de interferón del tipo I es un ARN de interferencia corta si o un oligonucleótido antisentido el cual inhibe la producción de IFN-a.
7. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente de bloqueo del interferón del tipo I es un antagonista del receptor de interferón del tipo I .
8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el antagonista del receptor de interferón del tipo I es un anticuerpo del receptor de anti-IFN-a/ß, proteína de fusión Fc/IFN del tipo I mutante o molécula pequeña la cual interfiere específicamente con señalización de IFN del tipo I.
9. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el antagonista del receptor de interferón del tipo I es un anticuerpo del receptor anti-IFN-a/ß o fragmento de anticuerpo.
10. El uso de conformidad con la reivindicación 4 ó 9, en donde el anticuerpo es un anticuerpo humanizado.
11. Un método para prevención y tratamiento de psoriasis usando un agente de bloqueo de interferón del tipo I.