JP2022033891A - 関節リウマチを治療するための組成物およびこれを使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その内容全体を参照によって本明細書に組み入れる、2013年11月22日に出願した米国仮出願第61/907,796号、2014年6月6日に出願した米国仮出願第62/008,787号および2014年9月5日に出願した欧州特許出願第EP14306366.7号の優先権を主張するものである。
(mTSS)のベースライン(BL)からの変化により評価する。
数で20%、50%または70%の改善を達成する。
ト疾患指数で20%の改善(ACR20)を達成する。他の実施形態では、対象は、12週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で50%の改善(ACR50)を達成する。他の実施形態では、対象は、12週間治療した後に米国リウマチ学会のコアセット疾患指数で70%の改善(ACR70)を達成する。
実施形態1:有効量のサリルマブ(SAR153191)ならびにレフルノミド、スルファサラジンおよびヒドロキシクロロキンからなる群のメンバーを対象に投与することを含む、それを必要とする対象において関節リウマチを治療する方法。
ヒドロキシクロロキンを投与することによる治療を以前受けている対象において、関節リウマチを治療する方法であって、有効量のサリルマブ(SAR153191)を対象に投与することを含む方法。
a. サリルマブを含む医薬組成物、および
b. 医薬として連続してまたは同時に使用するための、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンまたはヒドロキシクロロキンを含む医薬組成物
の組み合わせ。
ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンG、ペニシリンV、ピペラシリン、ペニシリンG、テモシリン、チカルシリン、アモキシシリン/クラブラネート、アンピシリン/スルバクタム、ピペラシリン/タゾバクタム、チカルシリン/クラブラネート、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンB、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、‘トリメトプリム’-スルファメトキサゾール(コトリモキサゾール)(TMP-SMX)、スルホンアミドクリソイジン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、サイクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、‘リファンピシン’、リファブチン、リファペンチン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン/ダルホプリスチン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、チニダゾールおよびトリメトプリムからなる群から選択される、実施形態128の方法。
a) 包装材
b) 配列番号2および配列番号3を含む抗体、またはそのバイオシミラー、ならびに
c) 抗体またはそのバイオシミラーは、重篤な感染症または敗血症を発症している患者においては中止すべきであることを示す、前記包装材内に収められた表示または添付文書
を含む製品。
a. サリルマブを2週間につき150mgまたは2週間につき200mg、および
b. メトトレキサート
を対象に投与することを含み、
対象は、メトトレキサート投与前少なくとも6週間メトトレキサートを受けていた、それを必要とする対象において関節リウマチを治療する方法。
、実施形態181~185のいずれか1つの方法。
本開示は、hlL-6Rに特異的に結合するヒト抗体またはこの抗原結合断片を患者に投与することを含む方法を含む。本明細書で使用する場合、「hlL-6R」という用語は、ヒトインターロイキン-6(IL-6)に特異的に結合するヒトサイトカイン受容体を意味する。ある特定の実施形態では、患者に投与される抗体は、hlL-6Rの細胞外ドメインに特異的に結合する。hlL-6Rの細胞外ドメインは、配列番号1のアミノ酸配列に示されている。
scFv)分子;(vi)dAb断片;および(vii)抗体の超可変領域(例えば、単離された相補性決定領域(CDR))を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位。ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディおよびミニボディなどの、他の操作された分子も、本明細書で使用する場合、「抗原結合断片」という表現内に包含される。
的な抗体であってもよく、この多特異的な抗体は、1つの標的ポリペプチドの様々なエピトープに特異的であってもよく、または、1つより多い標的ポリペプチドのエピトープに特異的な抗原結合ドメインを含んでいてもよい。本発明と関連して使用可能な例示的な二重特異的な抗体フォーマットは、第1の免疫グロブリン(Ig)CH3ドメインおよび第2のIgCH3ドメインの使用を含み、第1および第2のIgCH3ドメインは、少なくとも1つのアミノ酸によってお互いに異なり、かつ少なくとも1つのアミノ酸相違によって、アミノ酸相違のない二重特異的な抗体と比較して、タンパク質Aに対する二重特異的な抗体の結合性が低下している。一実施形態では、第1のIgCH3ドメインは、タンパク質Aに結合し、第2のIgCH3ドメインは、タンパク質A結合性を低下または消失させる変異、例えば、H95R改変(IMGTエクソン番号付けによる;EU番号付けにおいてはH435R)を含む。第2のCH3は、さらに、Y96F改変(IMGTによる;EUにおいてはY436F)を含むことができる。第2のCH3の中に見出し得るさらなる改変としては:lgG1抗体の場合には、D16E、L18M、N44S、K52N、V57MおよびV82I(IMGTによる;EUにおいては、D356E、L358M、N384S、K392N、V397MおよびV422I);lgG2抗体の場合には、N44S、K52NおよびV82I(IMGT;EUにおいては、N384S、K392NおよびV422I);ならびにlgG4抗体の場合には、Q15R、N44S、K52N、V57M、R69K、E79QおよびV82I(IMGTによる;EUにおいては、Q355R、N384S、K392N、V397M、R409K、E419QおよびV422I)が挙げられる。上述の二重特異的な抗体フォーマットの変形は、本発明の範囲内であると企図される。
みが、生殖細胞系配列へと復帰突然変異される。さらに、本発明の抗体は、フレームワーク領域および/またはCDR領域内に2つ以上の生殖細胞系復帰突然変異の任意の組み合わせを含んでいてもよく、すなわち、ある特定の個々の残基が生殖細胞系配列へと復帰突然変異される一方、生殖細胞系配列とは異なるある特定の他の残基は維持される。いったん得られたら、1つまたはそれ以上の生殖細胞系復帰突然変異を含む抗体および抗原結合断片を、改善された結合特異性、高められた結合親和性、改善されたかもしくは高められたアンタゴニスト生物特性またはアゴニスト生物特性(場合によっては)、低下した免疫原性などの1つまたはそれ以上の望ましい特性について、簡単に試験することができる。このような一般的な方法で得られる抗体および抗原結合断片は、本発明内に包含される。
疾患修飾抗リウマチ薬(DMARD)としては、メトトレキサート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキンおよびレフルノミドが挙げられる。本開示の組成物および方法によれば、DMARDを以下のように投与することができる。メトトレキサートを、経口でまたは筋肉内に1週間につき10mgから25mg投与することができる。別の実施形態では、アジア-太平洋地域出身の患者またはアジア-太平洋地域出身のヒトの子孫である患者に、メトトレキサートを、経口でまたは筋肉内に1週間につき6mgから25mg投与する。アジア-太平洋地域としては、台湾、韓国、マレーシア、フィリピン、タイおよびインドが挙げられる。ある特定の実施形態では、メトトレキサートを、1週間につき6mgから12mg、10mgから15mg、15mgから20mgおよび20mgから25mg投与する。他の実施形態では、メトトレキサートを、1週間につき6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25mg投与する。レフルノミドを、経口で1日につき10mgから20mg投与することができる。ある特定の実施形態では、レフルノミドを、1日につき10mgから12mg、12mgから15mg、15mgから17mgおよび18mgから20mg投与することができる。他の実施形態では、レフルノミドを、1日につき10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20mg投与する。スルファサラジンを、経口で1日につき1000mgから3000mg投与することができる。ある特定の実施形態では、スルファサラジンを、1日につき1000mgから1400mg、1400mgから1800mg、1800mgから2200mg、2200mgから2600mgおよび2600mgから3000mg投与することができる。他の実施形態では、スルファサラジンを、1日につき1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900または3000mg投与する。ヒドロキシクロロキンを、経口で1日につき200mgから400mg投与することができる。ある特定の実施形態では、ヒドロキシクロロキンを、1日につき200mgから240mg、240mgから280mg、280mgから320mg、320mgから360mgおよび360mgから400mg投与することができる
。他の実施形態では、ヒドロキシクロロキンを、1日につき200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390または400mg投与することができる。
本明細書に記載する方法は、対象に、治療上有効量の抗hlL-6R抗体および、場合によりDMARDを投与することを含む。本明細書で使用する場合、「治療上有効量」という句は、関節リウマチに関連する1つまたはそれ以上の症状において検出可能な改善にいたる治療の用量、または関節リウマチの状態もしくは症状を生じる根底にある病理学的機構と相関関係にある生物学的効果(例えば、特定のバイオマーカーの量の低下)を生じる治療の用量を意味する。例えば、任意の以下の症状または状態を改善する抗hlL-6R抗体の用量は、「治療上有効量」であるとされる:慢性疾患貧血症、発熱、鬱病、倦怠感、リウマチ小結節、血管炎、ニューロパシー、強膜炎、心膜炎、Felty症候群および/または関節破壊。
0から10までに、各関節がスコア化される。最大びらんスコア(手については5および足については10)は、関節骨の半分以上から大量に骨を失っていることを示す。手または足のいずれにしろスコア0はびらんが無いことを示す。最大びらんスコアは、ある時点に対して280(手において160および足において120)である。
1.各カテゴリから最高のサブカテゴリスコアを使用することにより、8つのカテゴリスコア合計すること。
- 例えば、起立(ARISING)カテゴリには3つのサブカテゴリ項目がある。ある患者が1、2、および0とそれぞれ回答すると、このカテゴリスコアは2である。
2. 示されているとき、補助具/装具の使用に対しておよび/または別の人からの援助に対して調整すること。
- 0または1を2に上げることによりカテゴリについてスコアを調整すること。
- そのサブカテゴリについて対象の最高スコアが2である場合、最高スコアは2のままであり、3である場合、最高スコアは3のままである。
3.0~3(3=最悪の活動)のHAQ-DIスコアを得るように、合計されたカテゴリスコア(6以上であること)を回答のあったカテゴリ数で割ること。
につき抗hlL-6R抗体約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約105mg、約110mg、約115mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、約140mg、約145mg、約150mg、約155mg、約160mg、約165mg、約170mg、約175mg、約180mg、約185mg、約190mg、約195mg、約200、約205mg、約210mg、約215mg、約220mg、約225mg、約230mg、約235mg、約240mg、約245mg、約250mg、約255mg、約260mg、約265mg、約270mg、約275mg、約280mg、約285mg、約290mg、約295mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、約500mg以上を患者に投与する方法を含む。
rmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、PAに見出すことができる。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質(カチオン性またはアニオン性)含有ベシクル(例えば、LIPOFECTIN(商標))、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油および油中水のエマルション、エマルションカルボワックス(種々の分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲルならびにカルボワックスを含む半固体混合物が挙げられる。また、Powellら「Compendium of excipients for parenteral formulations」、PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238~311を参照。
剤)を、許容可能な任意のデバイスまたは機構を使用し、患者に投与することができる。例えば、シリンジと針を使用し、または再利用可能なペンおよび/もしくはオートインジェクター送達デバイスを使用し、投与を行うことができる。本発明の方法は、抗hlL-6R抗体(またはこの抗体を含む医薬製剤)を投与するための様々な再利用可能なペンおよび/またはオートインジェクター送達デバイスの使用を含む。このようなデバイスの例としては、限定されないが、数例を挙げると、AUTOPEN(商標)(Owen Mumford,Inc.、ウッドストック、UK)、DISETRONIC(商標)ペン(Disetronic Medical Systems、バーグドルフ、スイス)、HUMALOG MIX 75/25(商標)ペン、HUMALOG(商標)ペン、HUMALIN 70/30(商標)ペン(Eli Lilly and Co.、インディアナポリス、IN)、NOVOPEN(商標)I、IIおよびIII(Novo Nordisk、コペンハーゲン、デンマーク)、NOVOPEN JUNIOR(商標)(Novo Nordisk、コペンハーゲン、デンマーク)、BD(商標)ペン(Becton Dickinson、フランクリンレイクス、NJ)、OPTIPEN(商標)、OPTIPEN PRO(商標)、OPTIPEN STARLET(商標)およびOPTICLIK(商標)(sanofi-aventis、フランクフルト、ドイツ)が挙げられる。本発明の医薬組成物の皮下送達での適用を有する使い捨てペンおよび/またはオートインジェクター送達デバイスの例としては、限定されないが、数例を挙げると、SOLOSTAR(商標)ペン(sanofi-aventis)、FLEXPEN(商標)(Novo Nordisk)およびKWIKPEN(商標)(Eli Lilly)、SURECLICK(商標) Autoinjector(Amgen、サウザンドオークス、CA)、PENLET(商標)(Haselmeier、シュトゥットガルト、ドイツ)、EPIPEN(Dey、L.P.)およびHUMIRA(商標)Pen(Abbott Labs、アボットパーク、IL)が挙げられる。
本発明は、それを必要とする患者に、抗hlL-6R抗体を投与することを含む、関節リウマチを治療する方法を含む。ある特定の実施形態では、抗hlL-6R抗体を「単剤療法」または単一治療剤として投与する。代替の実施形態では、抗hlL-6R抗体を少なくとも1つのさらなる治療剤と組み合わせて投与する。本発明の方法を実施する際に、抗hlL-6R抗体と組み合わせて投与可能なさらなる治療剤の例としては、限定されないが、DMARDおよびヒト対象の関節リウマチを治療し、予防し、または改善することが知られている任意の他の化合物が挙げられる。本発明の方法と関連して、抗hlL-6R抗体と組み合わせて投与可能なさらなる治療剤の具体的で非限定的な例としては、限定されないが、メトトレキサート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキンおよびレフルノミドが挙げられる。本発明の方法では、さらなる治療剤を抗hlL-6R抗体と同時に、または連続して投与することができる。例えば、併用投与のために、抗hlL-6R抗体と少なくとも1つのさらなる治療剤を両方とも含む医薬製剤を作ることができる。本発明の方法を実施する際に抗hlL-6R抗体と組み合わせて投与されるさらなる治療剤の
量は、当分野において公知でかつ容易に入手可能な通常の方法を使用して簡単に決定することができる。
方法。
本開示は、hlL-6Rに特異的に結合する、治療上有効量のヒト抗体またはこの抗体結合断片と、治療上有効量の1つまたはそれ以上のDMARDとを、それを必要とする患者に投与することによって、関節リウマチを治療する方法であって、投与後に、患者における1つまたはそれ以上のRAに関連するバイオマーカーのレベルが改変する(場合に応じて、例えば、増加した、低下したなど)方法を含む。関連する態様では、本発明は、hlL-6Rに特異的に結合する、治療上有効量のヒト抗体またはこの抗原結合断片と、治療上有効量の1つまたはそれ以上のDMARDとを患者に投与することにより、患者におけるRAに関連するバイオマーカーを低下させる方法を含む。
上のDMARDを週に1回投与して約12週目に、患者は、以下の1つまたはそれ以上を示すことができる:(i)hsCRPが約40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%以上低下;(ii)SAAが、約40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%以上低下;(iii)ESRが、約15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%以上低下;および/または(iv)ヘプシジンが、約30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%以上低下。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載する方法および組成物を、特定の患者集団に投与する。このような集団は、抗hlL-6R抗体と1つまたはそれ以上のDMARDの組み合わせ以外の治療レジメンで関節リウマチの治療を以前受けている患者を含む。他の実施形態では、DMARDとサリルマブ以外の抗hlL-6R抗体とによる有効ではない
治療を以前受けている患者に、サリルマブを投与する。これらの治療レジメンは、抗TNF-α療法、例えば、生物学的抗TNF-α治療レジメンを含む。生物学的抗TNF-αアンタゴニストとしては、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブおよびセルトリズマブペゴールが挙げられる。これらの治療レジメンは、抗hlL-6R抗体が存在しない状態でのDMARD療法も含む。
ともできる。
象を含む。ある特定の実施形態では、関節炎以外の自己免疫疾患とは、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症(またルー・ゲーリッグ病;運動ニューロン疾患)、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、抗シンセターゼ症候群、多関節リウマチ、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性心筋症、自己免疫性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性末梢神経障害、自己免疫性膵炎、自己免疫多内分泌性症候群、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性蕁麻疹、自己免疫性ブドウ膜炎、バロ病/バロ同心円硬化症、ベーチェット症候群、バーガー病、ビッカースタフ脳炎、ブラウ症候群、水疱性類天疱瘡、がん、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、慢性再発性多巣性骨髄炎、慢性閉塞性肺疾患、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、補完コンポーネント2欠損症、接触性皮膚炎、頭蓋動脈炎、クローン病、クッシング症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、デゴ病、ダーカム病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、糖尿病タイプ1、拡散性皮膚全身性硬化症、ドレスラー症候群、薬剤誘発性ループス、円板状エリテマトーデス、湿疹、子宮内膜症、腱付着部炎関連関節炎、好酸球性筋膜炎、好酸球性、好酸球性肺疾患、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、胎児赤芽球症、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァン症候群、進行性骨化性線維形成異常症、線維化肺胞炎;胃炎、胃腸類天疱瘡、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーヴス病、ギラン-バレー症候群(GBS)、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、汗腺膿瘍、ヒュージ-ストービン症候群、低ガンマグロブリン血症、特発性炎症性脱髄性疾患、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、IgA腎症、封入体筋炎、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、間質性膀胱炎、若年性特発性関節炎、カワサキ病、ランバート-イートン筋無力症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、リニアIgA疾患(LAD)、ルポイド肝炎、エリテマトーデス、マジード症候群、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、ミラーフィッシャー症候群、混合性結合組織病、斑状強皮症、ミュシャ-ハーバーマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、顕微鏡的大腸炎、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎、神経性筋緊張病、眼球瘢痕性類天疱瘡、オプソクローヌスミオクローヌス症候群、オルド甲状腺炎、回帰性リウマチ、PANDAS(小児自己免疫性溶連菌感染関連性神経精神障害)、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症、パリーロンベルグ症候群、パルソナジターナー症候群、扁平部炎、尋常性天疱瘡、悪性貧血、静脈周囲脳脊髄炎、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性神経障害、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、赤芽球癆、ラスムッセン脳炎、レイノー現象、再発性多発性軟骨炎、ライター症候群、むずむず脚症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、サルコイドーシス、統合失調症、シュミット症候群、シュニッツラー症候群、強膜炎、強皮症、血清病、シェーグレン症候群、脊椎関節症、スチル病、スティッフパーソン症候群、亜急性細菌性心内膜炎、スザク症候群、スウィート症候群、シデナム舞踏病、交感性眼炎、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎、血小板減少症、トロサ-ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織病、未分化脊椎関節症、蕁麻疹様血管炎、血管炎、白斑およびウェゲナー肉芽腫症、からなる群から選択される1つまたはそれ以上の病変である。
メトトレキサート(MTX)に対する応答が不十分な関節リウマチの患者において、世界的、二重盲検、プラセボコントロール、無作為化試験を行った。この試験に組み込まれた患者は、以下の基準を有していた。患者は、以下のように定義される活動性疾患を有している必要があった:66のうち少なくとも6の関節腫脹および68のうち8の圧痛関節、ならびに>6mg/Lのhs-CRP。また、患者は、メトトレキサート(MTX)による継続的な治療-12週間の10mgから25mg/週(またはアジア-太平洋地域の患者について、6mgから25mg/週)を受けていることも必要であった。
診断の確認、疾患活動性、この試験への適格性および併用療法の検証についてスクリーニング来院時に患者を評価した。血液学的試験、化学プロファイル、脂質プロファイル、肝酵素および急性相反応物質、HbA1c、B型肝炎およびC型肝炎、ならびに妊娠可能な女性についての血清妊娠テストを含め、精密検査および臨床検査を行った。ECG評価も行った。結核を除外するために、PPD試験およびQuantiFERONならびに胸部X線(直近の3カ月間に行われた陰性のX線書類が入手可能ではない場合)を行った。
標準的なRA治療であるメトトレキサート(MTX)と組み合わせてサリルマブ(REGN88/SAR153191)で治療したヒト患者は、MTX単独で治療した患者と比較して、中程度から重度の関節リウマチ(RA)の徴候および症状において顕著で臨床的に意味のある改善を達成した。306人の患者、用量範囲、多国間、無作為、多群間比較、二重盲検、プラセボコントロールによる試験を行い、この試験により、MTXと組み合わせたサリルマブの5つの異なる用量レジメンと、プラセボ+MTXとを比較した。この試験の主要評価項目は、12週間後にRA症状の少なくとも20%の改善(ACR20)を達成する患者の割合であった。
診断の確認、疾患活動性、この試験への適格性および併用療法の検証についてスクリーニング来院時に患者を評価した。治験責任医師は、患者が抗環状シトルリン化ペプチド抗体(CCP)陽性もしくはリウマチ因子(RF)陽性のいずれかであるということ、または患者が、X線上で確認された骨びらんを有するということを調べた。必要な場合、CCPおよびRFが両方とも陰性であり、X線びらんがない患者について、中央判定スクリー
ニングX線を行い、またこれを試験用ベースラインX線評価とした。
パートAで最後の患者を無作為化した直後に、長期間安全性延長試験への募集を開始した。適格性を確認した後、国際、多施設、二重盲検、プラセボをコントロールとした並行群間比較、MTX共同療法で週に1回皮下から与えられるSAR153191(5つの活性用量レジメン)またはプラセボの6群による試験治療において、患者は、以前の生物学的使用によりおよび領域により階層化されたバランスの良い方法で、無作為化された。
1日目に、適格性を確認した後、国際、多施設、二重盲検、プラセボをコントロールとした並行群間比較、MTX共同療法で皮下から与えられるSAR153191(2つの主たる用量レジメン)またはプラセボの3群による試験において、患者は、以前の生物学的使用によりおよび領域により階層化されたバランスの良い方法で、無作為化された。
どちらのコホートでも、効能および安全性の評価ならびに臨床検査のため、患者を2週目、4週目、および28週目まで4週間ごと、次いで、52週目まで8週間ごとに評価した。
了から6週間後に、安全性を評価した。
メトトレキサート(MTX)と少なくとも1つのTNF-αアンタゴニストとに対する応答が不十分な、関節リウマチ患者において、世界的、二重盲検、プラセボコントロール、無作為化試験を行った。この試験に参加した患者は、以下の基準を有していた。治験責任医師の意見では、患者は、直近2年間に少なくとも3カ月間治療した後に、少なくとも1つのTNF-αアンタゴニストに対して不十分な応答を有していたか、または、患者は、少なくとも1つのTNF-αアンタゴニストに不耐性であり、その結果中止された。TNF-αアンタゴニストには、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブおよび/またはセルトリズマブペゴールが含まれていた。患者は、以下のように定義される活動性疾患を有する必要があった:66のうち少なくとも6の関節腫脹、68のうち8の圧痛関節、および≧8mg/Lのhs-CRP。患者には、ベースラインの前に少なくとも12週間、1つのDMARDまたはDMARDの組み合わせを使用した継続的な治療が行われていたこと、およびスクリーニングの前に少なくとも6週間、安定な用量で継続的な治療が行われていたことも必要であった。これらのDMARDには、メトトレキサート(MTX) - 10mgから25mg/週(またはアジア-太平洋地域の患者の場合、6mgから25mg/週);レフルノミド(LEF) - 1日につき10mgから20mg;スルファサラジン(SSZ) - 1日につき1000mgから3000mg;またはヒドロキシクロロキン(HCQ) - 1日につき200mgから400mgが、含まれていた。
両方において、ベースラインからの改善が20%未満であるとされた、効能がない患者に、試験で最も高用量でのサリルマブ非盲検試験で救済されることが提案される。これらの患者は、来院スケジュールに従って試験を継続する。
・ メトトレキサート(MTX) - 10mgから25mg/週(またはアジア-太平洋地域の患者について6mgから25mg/週)、葉酸/フォリン酸サプリメントを伴う
・ レフルノミド(LEF) - 1日につき10mgから20mg
・ スルファサラジン(SSZ) - 1日につき1000mgから3000mg
・ ヒドロキシクロロキン(HCQ) - 1日につき200mgから400mg
1日目)に、患者が治療期間に入るのに適格性があると確認した後、現場コーディネーターは、第1の治療割り当て(キット番号)を受けるために、IVRSに接続する。患者は無作為化されて、サリルマブの2つの治療群の1つまたはサリルマブの対応プラセボのいずれかを受ける。無作為化比率は、1:1:1(サリルマブ150mg:サリルマブ200mg:対応プラセボ)である。治療期間中のそれ以降の処方来院時に、現場コーディネーターは、IVRSを呼び出し、それ以降の治療キットの割り当てを取得する。それぞれの割り当ての後に、現場に確認ファックス/電子メールが送られる。
2週間ごとに皮下投与された、サリルマブは、3つのコプライマリー評価項目全てを満たした。
・ 全てMTXと組み合わせで、サリルマブ200mg群、サリルマブ150mg群およびプラセボ群においてそれぞれ、66パーセント、58パーセント、および33パーセント。
・ 全てMTXと組み合わせで、サリルマブ200mg群、サリルマブ150mg群およびプラセボ群においてそれぞれ、0.25、0.90、および2.78。
・ サリルマブ200mg用量+MTXを受けた群は、52週目で、プラセボ+MTXによるX線検査上の進行と比較して、mTSSにより評価されたX線検査上の進行におい
て約90パーセントの低減を有していた。
MOBILITY試験の第3相において、中程度から重度のRAのMTX-IR成人を、プラセボとサリルマブ(q2wで150mgまたはq2wで200mg)+基礎MTXの皮下用量2つのうちの1つとに無作為化した(1:1:1)。組み入れ基準および除外基準が表2に示されている。試験内における患者の処置が表3に与えられている。対象のベースライン特性が表4および5に与えられている。
24週目および52週目に、プラセボと比較して、mTSSにおけるベースラインからの統計学的に有意な上昇が、サリルマブで治療した患者において観察され、表6に示すように構造的損傷の阻害が示された。
目に、プラセボと比較して、びらんおよびJSNスコアにおけるベースラインからの増加がより小さいことも、サリルマブで観察された。mTSS、びらんスコアおよびJSNスコアにおいて進行の無い患者の比率は、プラセボと比較してサリルマブ群において数字上高かった。観察された有害事象(AE)は、他のIL-6阻害剤で報告された有害事象と類似していた。
XによるX線検査上の進行と比較して、mTSSにより評価されるX線検査上の進行において約90パーセントの低減を有した。サリルマブとメトトレキサートとで治療した対象は、プラセボと比較して、平均DAS28-CRP(表8a)および平均CDAI(表8b)においても低下を示した。
MTXとの組み合わせでのサリルマブ用量の双方による治療は、mTSS、びらんおよびJSNスコアにより測定したとき、プラセボと比較して、構造的損傷に関するX線検査上の進行が有意に低減することと関連していた。サリルマブで観察された有害事象は、IL-6遮断と一致していた。
Claims (23)
- 関節リウマチに罹患している対象において構造的損傷の進行を阻害する方法であって、該対象に有効量のサリルマブを投与することを含む前記方法。
- 対象は、少なくとも24週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア(mTSS)のベースライン(BL)からの変化が最大で0.6を達成する、請求項1に記載の方法。
- 対象は、少なくとも52週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア(mTSS)のベースライン(BL)からの変化が最大で1を達成する、請求項1または2に記載の方法。
- 対象は、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよびヒドロキシクロロキンからなる群から選択される少なくとも1種の疾患修飾抗リウマチ薬(DMARD)を投与することによる有効ではない関節リウマチの治療を以前受けている、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- 有効量のサリルマブならびに有効量のメトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジンおよび/またはヒドロキシクロロキンを対象に投与することを含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 有効量のサリルマブおよび有効量のメトトレキサートを対象に投与することを含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- メトトレキサートを1週間につき6mgから25mg投与する、請求項4~6のいずれか1項に記載の方法。
- サリルマブを皮下投与する、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- サリルマブを2週間につき約150mg投与する、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- サリルマブを2週間につき約200mg投与する、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- サリルマブを対象に少なくとも52週間投与する、請求項1~10のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は、少なくとも24週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア(mTSS)のベースライン(BL)からの変化が最大で0.6を達成する、請求項9に記載の方法。
- 対象は、少なくとも24週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア(mTSS)のベースライン(BL)からの変化が約0.54を達成する、請求項9に記載の方法。
- 対象は、少なくとも52週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア(mTSS)のベースライン(BL)からの変化が最大で1を達成する、請求項9に記載の方法。
- 対象は、少なくとも52週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア(mTSS)のベースライン(BL)からの変化が約0.90を達成する、請求項9に記載の方法。
- 対象は、少なくとも24週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア(mTSS)のベースライン(BL)からの変化が最大で0.2を達成する、請求項10に記載の方法。
- 対象は、少なくとも24週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア(mTSS)のベースライン(BL)からの変化が約0.13を達成する、請求項10に記載の方法。
- 対象は、少なくとも52週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア変法(mTSS)のベースライン(BL)からの変化が最大で0.3を達成する、請求項10に記載の方法。
- 対象は、少なくとも52週間治療した後に、変法ヴァン・デル・ハイデトータルシャープスコア(mTSS)のベースライン(BL)からの変化が約0.25を達成する、請求項10に記載の方法。
- 関節リウマチに罹患している対象において身体機能を改善する方法であって、該対象に有効量のサリルマブを投与することを含む前記方法。
- 対象は、少なくとも16週間治療した後に、健康評価アンケート障害指数(HAQ-DI)のベースライン(BL)からの変化が少なくとも-0.5を達成する、請求項20に記載の方法。
- 対象は、少なくとも24週間治療した後に、健康評価アンケート障害指数(HAQ-DI)のベースライン(BL)からの変化が少なくとも-0.6を達成する、請求項20に記載の方法。
- 対象は、少なくとも52週間治療した後に、健康評価アンケート障害指数(HAQ-DI)のベースライン(BL)からの変化が少なくとも-0.7を達成する、請求項20に記載の方法。
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