JP2022542035A

JP2022542035A - 抗ｐｒｅ－ｓ１ｈｂｖ抗体を用いるｈｂｖ感染症の治療方法

Info

Publication number: JP2022542035A
Application number: JP2022503857A
Authority: JP
Inventors: リ、ウェンフイ; スイ、ジャンフア; チェン、パン
Original assignee: Huahui Health Ltd
Current assignee: Huahui Health Ltd
Priority date: 2019-07-20
Filing date: 2020-07-20
Publication date: 2022-09-29
Also published as: WO2021013135A1; EP3999533A4; KR20220035483A; EP3999533A1; CA3145057A1; US20220259292A1; CN114174332A

Abstract

対象におけるＨＢＶ感染症の治療方法であって、その対象に抗ｐｒｅ－Ｓ１抗体またはその断片を約０．１ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む方法。また、ＨＢＶ感染症の治療における使用のための抗ｐｒｅ－Ｓ１抗体またはその断片にも関する。

Description

本発明は、とりわけ、抗ｐｒｅ－Ｓ１抗体、すなわちＨＨ－００３の、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染症、特に慢性ＨＢＶ感染症を治療するための投与レジメンに関する。また、本発明は、ＨＢＶ感染症、特に慢性ＨＢＶ感染症の治療における使用のための抗体の医薬組成物または投薬形態に関する。

世界の人口の３分の１より多くの人がＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に感染した経験があり、現在２億４０００万人が慢性的に感染している。ＨＢＶ感染症および関連疾患は、年間約１００万人が死亡している。

ＨＢＶの表面抗原は、大（Ｌ）、中（Ｍ）および小（Ｓ）タンパク質から構成されている。ＬおよびＭタンパク質は、Ｓドメインのみを有するＳタンパク質と比較すると、それらのＮ末端に追加的なドメインを有する。ＬはＰｒｅ－Ｓ１、Ｐｒｅ－Ｓ２およびＳドメインを含み；ＭはＰｒｅ－Ｓ２およびＳドメインを含み；Ｓタンパク質はＳドメインのみを含む。Ｌタンパク質のｐｒｅ－Ｓ１ドメインは、ヒト肝細胞表面に発現されるＨＢＶ受容体の標的分子であり、ＨＢＶのｐｒｅ－Ｓ１ドメインに対する抗体が、例えば非特許文献１に報告されている。関連する文献は、特許文献１のＨＢＶ受容体の記載、特許文献２のマウスハイブリドーマ由来のヒト化抗体、ＫＲ１２７の記載、および特許文献３のｐｒｅ－Ｓ１ペプチドの記載などである。

特許文献４において、本発明者らは、ＨＢＶｐｒｅ－Ｓ１への特異的な結合によりＨＢＶを阻害することでＨＢＶ感染症を治療するために使用することができる抗ｐｒｅ－Ｓ１抗体を記載および特徴付けた。しかしながら、個々の投与量や抗ｐｒｅ－Ｓ１抗体の２回の投与の間の投与間隔などの投与レジメンを決定することは簡単なことではない。薬剤学の分野では、医薬の投与方法がその有効性と安全性とのバランスにどのように影響するかを予測することは困難である。さらに、発明者らにより既に開示されている抗Ｐｒｅ－Ｓ１抗体、特に抗体２Ｈ５－Ａ１４は、新規な作用機序を有するクラスで一番の薬剤であり、十分に研究された抗ＨＢＶ薬に分類することはできず、その性能が投与レジメンによりどのように変化するかを予測する際により多くの不確実性を与える。このため、ＨＢＶ感染症の治療における抗ｐｒｅ－Ｓ１抗体の適切な投与レジメンに対して、ならびに該レジメンにおける使用に適した医薬組成物または単位剤形に対してアンメットニーズが存在する。

国際公開第２０１３／１５９２４３号米国特許第７１１５７２３号明細書米国特許第７８９２７５４号明細書国際公開第２０１６／１８８３８６号

Watashi et al, Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, 2892-2905.

第１の局面において、本開示は、それを必要とする対象におけるＨＢＶ感染症の治療方法であって、その対象に有効量の抗ｐｒｅ－Ｓ１抗体またはその抗原結合断片を投与することを含み、上記抗ｐｒｅ－Ｓ１抗体またはその抗原結合断片が、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２、および配列番号３のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；および（ｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、上記抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約３ｍｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される治療方法を提供する。

第２の局面において、本開示は、ＨＢＶ感染症、特に慢性ＨＢＶ感染症の治療における使用のための抗ｐｒｅ－Ｓ１抗体またはその抗原結合断片であって、上記抗体またはその抗原結合断片が、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２、および配列番号３のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３を含むＶＨドメイン；および（ｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含むＶＬドメインを含み、上記抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約３ｍｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される抗体またはその抗体結合断片を提供する。

第３の局面において、本開示は、患者におけるＨＢＶ感染症、特に慢性ＨＢＶ感染症の治療のための抗ｐｒｅ－Ｓ１抗体またはその抗原結合断片を含む単位投薬形態であって、上記抗体またはその抗原結合断片が、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２、および配列番号３のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；および（ｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、上記単位投薬形態は本願の第１の局面の方法において使用されるのに適している単位投薬形態を提供する。具体的な実施態様において、単位投薬形態は、静脈内注入のためのものであり、１ｍｌ容量当たり約４０ｍｇ～約２００ｍｇ、例えば約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片を含む。別の具体的な実施態様において、本願の単位投薬形態は、単位当たり約４０ｍｇ～約５００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片を含み、例えば単位当たり約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片を含む。

第４の局面において、本開示は、（１）上記局面のいずれかに定義された抗ｐｒｅ－Ｓ１抗体またはその抗原結合断片、または第３の局面の１または複数の単位投薬形態、（２）抗体またはその抗原結合断片が約０．１ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約３ｍｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与されることを指示するラベルまたは添付文書、（３）包装材を含む製品を提供する。

上記局面のいずれかの一実施態様において、抗ｐｒｅ－Ｓ１抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性有する重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；および／または配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む。一つの好ましい実施態様において、抗ｐｒｅ－抗体またはその抗原結合断片は、配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；および／または配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む。

上記局面のいずれかの一つの好ましい実施態様において、抗ｐｒｅ－Ｓ１抗体またはその抗原結合断片は、配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性有する重鎖；および／または配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する軽鎖を含む。一つの好ましい実施態様において、抗ｐｒｅ－抗体またはその抗原結合断片は、配列番号９のアミノ酸配列を有する重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；および／または配列番号１０のアミノ酸配列を有する軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む。

本願の上記局面のいずれかの一つの好ましい実施態様において、抗体またはその抗原結合断片は、約３ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。より好ましい実施態様において、抗体またはその抗原結合断片は、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２．５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１７．５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２２．５ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２７．５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３２．５ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約３７．５ｍｇ／ｋｇ、または約４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。具体的な実施態様において、抗体またはその抗原結合断片は、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、または約４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

本願の上記局面のいずれかの一つの好ましい実施態様において、抗体またはその抗原結合断片は、毎週、２週間毎、３週間毎、または４週間毎に投与される。別の好ましい実施態様において、抗体またはその抗原結合断片は、４～１６週間の期間、例えば、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、または１６週間の期間投与される。好ましい実施態様において、抗体またはその抗原結合断片は、６～１２週間の期間、例えば、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間の期間毎週投与される。具体的な実施態様において、抗体またはその抗原結合断片は、６～１２週間の期間、例えば、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間の期間２週間毎に投与される。好ましい実施態様において、本願の方法は、ＨＢＶが検出されなくなるように一定期間実行される。

本願の上記局面のいずれかの一つの好ましい実施態様において、抗体またはその抗原結合断片は静脈内投与される。より好ましい実施態様において、抗体またはその抗原結合断片は静脈内注入される。

本願の上記局面のいずれかの一実施態様において、対象はヒト、好ましくは１８歳以上のヒト成人、例えば１８～４５歳のヒト成人である。

本願の上記局面のいずれかの一実施態様において、対象は、ＨＨ－００３の初回用量が投与される前に約１０００～約１００，０００ＩＵ／ｍＬのベースラインＨＢｓＡｇレベルを有する。例えば、本願の対象は、抗体またはその抗原結合断片の初回用量が投与される前に、約１０００ＩＵ／ｍＬ超、約２０００ＩＵ／ｍＬ超、約３０００ＩＵ／ｍＬ超、約４０００ＩＵ／ｍＬ超、約５０００ＩＵ／ｍＬ超、約１００００ＩＵ／ｍＬ超のベースラインＨＢｓＡｇレベルを有する。

本願の上記局面のいずれかの一実施態様において、対象は、ＨＨ－００３の初回用量が投与される前に、約１０⁵～約１０⁹ＩＵ／ｍＬのベースライン血清ＨＢＶＤＮＡレベルを有する。例えば、本願の対象は、抗体またはその抗原結合断片の初回用量が投与される前に、約１０⁶～約１０⁹ＩＵ／ｍＬ、約１０⁷～約１０⁹ＩＵ／ｍＬ、約１０⁸～約１０⁹ＩＵ／ｍＬのベースライン血清ＨＢＶＤＮＡレベルを有する。例えば、本願の対象は、抗体またはその抗原結合断片の初回用量が投与される前に、約１０⁵ＩＵ／ｍＬ超、約１０⁶ＩＵ／ｍＬ超、約１０⁷ＩＵ／ｍＬ超、約１０⁸ＩＵ／ｍＬ超、約１０⁹ＩＵ／ｍＬ超のベースライン血清ＨＢＶＤＮＡレベルを有する。本願の一つの実施態様において、対象は、免疫寛容フェーズにあり、抗体またはその抗原結合断片の初回用量が投与される前に、約１０⁷～約１０⁹ＩＵ／ｍＬのベースラインＨＢＶＤＮＡレベルを有する。本願の一実施態様において、免疫クリアランスフェーズであり、抗体またはその抗原結合断片の初回用量が投与される前に、１０⁵ＩＵ／ｍＬ超のベースライン血清ＨＢＶＤＮＡレベルを有する。

本願の上記局面のいずれかの一つの実施態様において、対象は、以下の特徴の１つまたはそれより多くを有する。
１）１８～３５歳である；
２）男性の場合には４５ｋｇ以上、女性の場合には４０ｋｇ以上の体重を有する；
３）＜２８ｋｇ／ｍ２ボディー・マス・インデックス（ＢＭＩ）を有する；
４）６ヵ月超のＨＢｓＡｇ陽性であり、かつベースラインＨＢｓＡｇが抗体またはその抗原結合断片の初回投与の前に１０００～１００，０００ＩＵ／ｍＬである；
５）免疫寛容フェーズにあり、１０⁷－１０⁹ ＩＵ／ｍＬのベースライン血清ＨＢＶＤＮＡレベルおよび＜１．５×ＵＬＮのＡＬＴを有する；
６）免疫クレランスフェーズにあり、１０⁵ＩＵ／ｍＬ超のベースライン血清ＨＢＶＤＮＡレベルおよび（２～８）×ＵＬＮのＡＬＴを有する；
７）免疫寛容フェーズにあり、≦２×ＵＬＮの総ベースラインビリルビンを有する；
８）免疫クレランスフェーズにあり、≦３×ＵＬＮの総ベースラインビリルビンを有する

上記局面のいずれかの一実施態様において、血清ＨＢｓＡｇレベルは、抗体またはその抗原結合断片の投与後に、投与前のベースライン血清ＨＢｓＡｇレベルと比較して減少される。

上記局面のいずれかの一実施態様において、血清ＨＢｅＡｇレベルは、抗体またはその抗原結合断片の投与後に、投与前のベースライン血清ＨＢｅＡｇレベルと比較して減少される。

上記局面のいずれかの一実施態様において、血清ＨＢＶＤＮＡレベルは、抗体またはその抗原結合断片の投与後に、投与前のベースライン血清ＨＢＶＤＮＡレベルと比較して減少される。

上記局面のいずれかの一実施態様において、ＡＬＴレベルは、抗体またはその抗原結合断片の投与後に、投与前のベースラインＡＬＴレベルと比較して減少される。

定義
本明細書において他の場所で特に定義されていない限り、本明細書において使用される他のすべての技術的かつ科学的用語は、本発明の属する分野における当業者により一般に理解される意味を有する。

添付の特許請求の範囲を含め本明細書において使用される場合、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの単語の単数形は、文脈で明確に指示されていない限り、対応する複数の参照を含む。

用語「または」は、文脈で明確に指示されていない限り、用語「および／または」を意味するために使用されるか、用語「および／または」と交換可能に使用される。

本開示の文脈において、特段の指摘がない限り、表現「含む（comprise）」、および「含む（comprises）」および「含むこと（comprising）」などのその変形は、規定された要素、例えばアミノ酸配列、ヌクレオチド配列、性質、工程またはそれらの群の包含を暗に意味するものであり、任意の他の要素、例えばアミノ酸配列、ヌクレオチド配列、性質および工程の排除を意味するものではない。本明細書において使用される場合、用語「含む（comprise）」またはその任意の変形は、用語「含有する（contain）」、「含む（include）」または時には「有する（have）」またはその等価な変形と置き換えることができる。ある実施態様において、表現「含む（comprise）」は、「からなる（consisting of）」のシナリオをも含む。

抗体およびその抗原結合断片
本明細書において使用される場合、用語「ＨＢＶｐｒｅ－Ｓ１」は、ＨＢＶラージエンベロープタンパク質のｐｒｅＳ１ドメインを意味する。本願の抗体は、正常、健常なヒトや実験動物には存在しないＨＢＶｐｒｅ－Ｓ１を標的とする。

特段の明示がない限り、本明細書において使用される場合、用語「抗体」は、それがヒトＨＢＶｐｒｅ－Ｓ１を認識しかつヒトＨＢＶｐｒｅ－Ｓ１に結合する限り、最も広い意味で、抗体ならびに抗体断片を包含する。本願の抗体は、一般に、単一特異性抗体を指す。抗体は、特異的結合部位により特異的な抗原決定基またはエピトープに結合する。「抗体断片」は、通常、全長抗体が結合する抗原に特異的に結合する全長抗体の一部を意味する。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）₂およびＦｖ断片；ダイアボディ（diabodies）；線状抗体（linear antibodies）；一本鎖抗体分子；および抗体断片から形成される多重特異性抗体などを挙げることができる。

本願の一実施態様において、本願の抗ｐｒｅ－Ｓ１抗体は、特許文献４に２Ｈ５－Ａ１４として開示されている抗体に含まれるものと同一の６個のＣＤＲを有する抗体である。好ましくは、本願の抗ｐｒｅ－Ｓ１抗体は、特許文献４に２Ｈ５－Ａ１４として開示されている抗体に含まれる軽鎖可変領域および重鎖可変領域とそれぞれ同一の軽鎖可変領域および重鎖可変領域を有する抗体である。最も具体的な実施態様において、本願の抗ｐｒｅ－Ｓ１抗体は、特許文献４に２Ｈ５－Ａ１４として開示される抗体である。当該抗体の製造は、特許文献４の開示により当業者に明らかである。抗体２Ｈ５－Ａ１４はまた、ＨＨ－００３とも称し、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）のラージ（Ｌ）エンベロープタンパク質のｐｒｅＳ１領域を標的とする広域中和モノクローナル抗体である。抗体ＨＨ－００３は、分子量約１４７ｋＤａのヒトＩｇＧ１である。ＭｏＡ（作用機序）研究により、ＨＨ－００３は存在する抗Ｂ型肝炎薬とは異なる作用機序を有することが示された。それは、肝細胞へのウイルスの侵入を直接阻み、抗体Ｆｃ依存性免疫エフェクター機能、すなわちＡＤＣＣ、およびＡＤＣＰを引き出すこともできる。

本願の抗体の製造プロセスは、特許文献４に説明されている。抗体ＨＨ－００３の製剤原料は、安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞株を用いてｃＧＭＰ下で製造され、精製された。

「特異的結合」または「特異的に結合する」とは、抗体は、他のタンパク質と比較して特定の標的への優先的結合を示すことを意味するが、この特異性は、絶対的な結合特異性を必要としない。抗体は、その結合が、例えば、擬陽性などの望まない結果を生み出すことなく、試料中の標的タンパク質の存在を決定するものである場合、その意図する標的に対して「特異的」とみなされる。本発明の抗体またはその抗原結合断片は、標的タンパク質に、非標的タンパク質とのアフィニティーよりも、少なくとも２倍、好ましくは少なくとも１０倍、より好ましくは少なくとも２０倍、そして最も好ましくは少なくとも１００倍強いアフィニティーで結合するであろう。代替的に、または追加的に、本発明の抗体またはその抗原結合断片は、その標的タンパク質に対して、１×１０^-8Ｍ未満、１×１０^-9Ｍ（ｎＭ）未満、１×１０^-10Ｍ未満、１×１０^-11Ｍ未満、または１×１０^-12Ｍ未満のＫＤ値により表される結合アフィニティーを有するであろう。

本願の抗体は、精製プロセスにかけ、望ましくない材料を除去し、精製された抗体を得ることができる。抗体を精製するための従来の方法は、本技術分野において周知のカラムクロマトグラフィー法を含むが、これに限定されるものではない。

本発明の抗体または抗原結合断片は、単離された抗体であり得る。用語「単離された」とは、抗体または抗原結合断片は、それらを生産する細胞、細胞培養物、成長培地、発現系由来の他の生物学的材料または非生物学的材料を少なくとも部分的に含まないということを意味する。該材料は、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物、緩衝剤、塩、または細胞デブリおよび成長培地などの他の材料を含む。

医薬組成物および単位投薬形態
本願の抗ｐｒｅ－Ｓ１抗体の治療的に有効な量は、好ましくは静脈内で、より好ましくは静脈内注入により対象に投与される医薬組成物または単位投薬形態に形成される。

本明細書において使用される場合、用語「単位投薬形態」（または「投薬単位形態」）は、治療される対象に送達するために適した物理的に別個の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生み出すために計算された活性薬剤の予め決められた量を含む。活性薬剤に加え、単位投薬形態はさらに１つまたはそれより多くの担体、希釈剤または賦形剤などの薬学的に許容され得る賦形剤を含んでもよい。本願の単位投薬形態は、抗体の所望の治療効果を達成させるために本願の方法および投薬スケジュールに適合させることができる。

本明細書において使用される場合、用語「投与（administration）」、「投与する（administering）」、「治療する（treating）」および「治療（treatment）」は、対象、例えばヒトを含む動物に、または細胞、組織、器官、または生体液に適用する場合、外因性の医薬品、治療薬、診断薬または組成物の、対象、細胞、組織、器官、または生体液への接触を意味する。細胞の治療は、試薬の細胞への接触、ならびに試薬の液体への接触（ここでその液体は細胞と接触している）を包含する。用語「投与」および「治療」はまた、インビトロおよびエクソビボ治療、例えば細胞の、試薬、診断、結合化合物または別の細胞による治療を含む。最も好ましい実施態様において、治療または投与は、静脈内に、例えばIV注入により行われる。

本明細書において使用される場合、用語「治療的に有効な量」は、疾患、または疾患または障害の少なくとも一つの臨床的症状を治療するために対象に投与する場合、疾患、障害または症状のためのそのような治療を奏功させるのに十分である抗体の量を意味する。「治療的に有効な量」は、抗体、疾患、障害、および／または疾患または障害の症状、疾患、障害、および／または疾患または障害の症状の重症度、治療される対象の年齢、および／または治療される対象の体重によって変化し得る。任意の事例での適切な量は、当業者に明らかであり得るか、または常法の実験により決定され得る。本願の好ましい実施態様において、抗体の投与量（ｍｇ／ｋｇ）は、対象、好ましくはヒトの体重に基づくものである。

適用および患者群
本願の方法、および抗体またはその抗原結合断片は、ＨＢＶ感染症、特に慢性ＨＢＶ感染症の治療に使用されることを意図しており、したがって、慢性ＨＢＶ感染症により引き起こされる慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）を治療するために使用されることを意図している。「慢性ＨＢＶ感染症」とは、Ｂ型肝炎ウイルスの肝臓感染症が長期間、通常６ヵ月より長く続くことを意味する。慢性ＨＢＶ感染症は、特に限定されるものではないが、肝硬変、肝細胞癌などの深刻な健康状態や、さらには死につながる可能性がある。

本願の文脈において、「対象（subject）」とは、動物、好ましくは哺乳類、例えばカニクイザルなどの霊長類、好ましくは高等霊長類、例えばヒトを意味する。用語「対象」は、本願の文脈において、特に明記しない限り、「患者」または「個体」という用語と交換可能である。

用語「ＨＢｓＡｇ」は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の表面抗原を意味し、Ｂ型肝炎感染症の状態を判断するために検査することができる。ＨＢｓＡｇ陽性のテスト結果は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の感染を示す。

用語「ＨＢｅＡｇ」は、Ｂ型肝炎ｅ抗原を意味する。陽性のＨＢｅＡｇテスト結果は、Ｂ型肝炎ウイルスの活性な感染を示す。

宿主免疫系とＢ型肝炎ウイルスとの間の状態バランスに基づき、ＣＨＢの経過は、免疫寛容、免疫クリアランス、免疫制御および免疫回避のフェーズに分けることができる（Catherine MN Croagh and John S Lubel、Natural history of chronic hepatitis B: Phases in a complex relationship、World J Gastroenterol. 2014 Aug 14; 20(30): 10395-10404）。免疫寛容フェーズのあいだ、免疫クリアランスフェーズと比較して、より高い血清ＨＢｓＡｇレベルおよびより高いＨＢＶＤＮＡレベルが検出される（Yi-Min Zhang et al.、HBsAg levels in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with different immune conditions、World J Gastroenterol. 2014 Apr 21; 20(15): 4407-4413）。

慢性Ｂ型肝炎免疫寛容患者（ＥＡＳＬ２０１７ガイドライン（Ｂ型肝炎ウイルス感染症の管理に関する臨床診療ガイドライン）においてＨＢｅＡｇ陽性ＨＢＶ慢性感染症とも呼ばれる）は、血清ＨＢｅＡｇの存在、非常に高いレベルのＨＢＶＤＮＡおよびＡＬＴのほぼ正常なレベルにより特徴付けられる。現在のガイドラインは、利用可能な抗ウイルス治療薬が効果的でないため、これらの患者に対する治療は推奨していない。しかしながら、高いウイルス負荷量が肝硬変や肝細胞癌の高いリスクと密接に関連付けられ、そしてそのリスクはＨＢＶ感染に長期間さらされると時間と共に増加することを示す証拠が豊富にある。

免疫クリアランス／ＨＢｅＡｇ陽性慢性肝炎（ＥＡＳＬ２０１７ガイドラインにおいてはＨＢｅＡｇ陽性ＨＢＶ慢性肝炎とも呼ばれる）は、血清ＨＢｅＡｇの存在、高レベルのＨＢＶＤＮＡおよびＡＬＴの増加により特徴づけられる。現在のガイドラインでは、ウイルス複製とＡＬＴの正常化を阻害するという目的を達成するために、治療にインターフェロンまたはヌクレオシド（ヌクレオチド）アナログを推奨している。しかしながら、インターフェロンは、ごく一部の患者にしか効果がなく、ヌクレオシド（ヌクレオチド）アナログの使用は長期間の使用を必要とする。したがって、抗ｐｒｅ－Ｓ１抗体は、免疫寛容フェーズおよび免疫クリアランスフェーズのこれらのＨＢＶ患者にとって新規で有望な治療法となり得る。

それにより、本願の対象は、免疫寛容フェーズまたは免疫クリアランスフェーズにあるHBV感染症の患者であり得る。

本願の文脈において、略語「ＡＬＴ」は、アラニンアミノトランスフェラーゼを意味する。血清ＡＬＴのレベルの上昇は、通常、肝傷害および／または炎症を示す。

以下の実施例は、本発明の実施態様を説明するために記載されており、発明の範囲を限定する意図はない。

実施例１：ＨＨ－００３抗体の安全性薬理および薬物動態の評価
この実施例では、カニクイザルと血液サンプルでのインビトロでさまざまな用量で抗体をテストすることにより、ＨＨ－００３の安全性薬理および薬物動態の評価を説明する。抗Ｐｒｅ－Ｓ１抗体の製造を示すために特許文献４を参照する。

急性毒性
ＨＨ－００３の単回投与急性毒性試験は、カニクイザルで実施された。ＨＨ－００３のＩＶ注入が行われ、その後１４日間観察した。合計８匹のサル（オス４匹とメス４匹）を、雌雄の体重に基づいて、４つのグループ（各グループにオス１匹とメス１匹）に割り当てた。サルは、グループ１についてはプラセボ対照（ＨＨ－００３製剤と同じであるが抗体を含まない製剤）を、またはグループ２、３および４については、それぞれ５０、１５０、または５００ｍｇ／ｋｇの用量でＨＨ－００３を用いて単回静脈内注入によって治療した。静脈内注入速度は３０ｍＬ／ｋｇ／時であり、投与量は１０ｍＬ／ｋｇであった。１５日目にすべての動物を安楽死させ、完全な剖検検査を受けさせた。

この試験で評価されたパラメータには、死亡率／罹患率、臨床的徴候、体重、食物消費、体温、心電図、臨床病理学（血液学、凝固、臨床化学、および尿検査）、補体、および肉眼検査が含まれた。

試験を通して、いずれの動物においても死亡も罹患も認められなかった。試験を通して、臨床観察、注射部位、体重、体温、心電図、補体Ｃ３およびＣ４、または臨床病理学において治療関連の異常所見／変化は認められなかった。

処置動物のいずれにおいても肉眼検査に関連する被験物質は認められなかったので、顕微鏡試験は行われなかった。

要約すると、５０、１５０または５００ｍｇ／ｋｇの単回用量でのＨＨ－００３の静脈内注入の後、カニクイザルにおいて明らかな毒性は観察されなかった。ＨＨ－００３の静脈内（ＩＶ）注入の単回用量は、カニクイザルにおいて５００ｍｇ／ｋｇまでの用量で良好に寛解した。臨床観察、血液学分析または臨床化学分析により、目立った変化は観察されなかった。２週間の試験の終了時での肉眼での病理分析では、標的器官毒性は同定されなかった。最大寛解用量（ＭＴＤ）は、５００ｍｇ／ｋｇと同じかまたは５００ｍｇ／ｋｇより多いものであるとみなされた。

反復投与毒性および薬物動態
ＨＨ－００３の４週間の反復投与試験がカニクイザルにおいて、それぞれ０、２０、６０および２００ｍｇ／ｋｇの用量で行われた。この試験の目的は、カニクイザルへの静脈内注入により１週間に１回、４週間の間投与されたＨＨ－００３の毒性およびトキシコキネティクスプロファイルを評価し、４週間の回復期間後の毒性の可逆性を評価することであった。合計４０匹のカニクイザル（雄２０および雌２０）を４群（各群に雄５および雌５）に割り当てた。グループ１についてはプラセボ対照（ＨＨ－００３製剤と同じであるが抗体を含まない製剤）を、またはグループ２、３および４については、それぞれ２０、６０、または２００ｍｇ／ｋｇの用量でＨＨ－００３を投与した。静脈内注入速度は３０ｍＬ／ｋｇ／時であり、投与量は５ｍＬ／ｋｇであった。まずサル３匹／性別／グループを３０日目で安楽死させ、残りのサル２匹／性別／グループを４週間の回復期間後、５７日目に安楽死させた。

臨床徴候、体重、体温、食物消費、安全性薬理（血圧、血中酸素飽和度、心電図）、眼科検査、および臨床病理を試験中に定期的にモニターした。すべての動物は、犠牲死されて剖検および組織病理学的検査を受けた。トキシコキネティクスパラメータは、１日目と２２日目に評価された。抗ＨＨ－００３抗体誘導、Ｔ－およびＢ－リンパ球集団、サイトカインおよび補体の変化も免疫応答に関して定期的に測定された。

試験を通して、どの動物にも死亡も瀕死状態も認められなかった。同時対照群と比較して、２０、６０、または２００ｍｇ／ｋｇのＨＨ－００３の動物では、被験物質に関連する異常症状（注射部位を含む）は認められなかった。

試験を通してＨＨ－００３の任意の投与量レベルで、体重、食物消費、体温、心電図、眼科検査、血圧、血中酸素飽和度、臨床病理（血液学、凝固、臨床化学、および尿検査）、リンパ球サブセット（ＣＤ３⁺、ＣＤ４⁺、ＣＤ８⁺、ＣＤ２０⁺、およびＣＤ４⁺／ＣＤ８⁺の比率）、サイトカイン（ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、およびＩＬ－６）、補体（Ｃ３およびＣ４）、相対的および絶対的臓器重量、および肉眼的および顕微鏡的検査において、明らかな被験物質に関連した変化は認められなかった。投与後、すべての用量群で陽性の抗薬物抗体（ＡＤＡ）は検出されなかった。

カニクイザルに２０、６０、２００ｍｇ／ｋｇの静脈内注入を行った後、ＨＨ－００３の血清濃度が用量依存的に増加した。ＨＨ－００３を週１回４回（１日目、８日目、１５日目、２２日目）静脈内注入した後、２２日目は１日目と比較して血清濃度がわずかに上昇した。２０～２００ｍｇ／ｋｇの投与量でカニクイザルに静脈内注入した後のＨＨ－００３の主なＴＫパラメータ（Ｃ_max、ＡＵＣ、およびＭＲＴ）には雌雄間に違いはなかった。ただし、２２日目に２０ｍｇ／ｋｇ、１日目に２００ｍｇ／ｋｇでＣ_maxおよびＡＵＣの両方が雄よりも雌の方で統計的に有意に高かった。ＨＨ－００３を週１回４回の反復静脈内注入した後、ＨＨ－００３のＡＵＣ_last _Day ₂₂／ＡＵＣ_last _Day ₁の値（累積指数、ＡＩ）は、２０～２００ｍｇ／ｋｇの投与量で、それぞれ雄動物で１．５２、１．６８、および１．５７、雌動物で１．８９、１．６５、および１．４６であった。繰り返し治療した後、わずかな程度の薬物蓄積が見られた。

ＨＨ－００３を２０、６０、または２００ｍｇ／ｋｇで週１回、４週間静脈内注入した後、カニクイザルに注射部位に明らかな毒性または刺激は観察されなかった。組織における明らかな被験物質に関連した組織病理学的変化も認められなかった。心臓血管系、呼吸器系、または中枢神経系（ＣＮＳ）の生命機能に関して同定された特定の懸念はなかった。投与後、陽性のＡＤＡは検出されなかった。無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は、試験条件下で２００ｍｇ／ｋｇと見なされた。２２日目にＨＨ－００３を２００ｍｇ／ｋｇ投与した後の対応するＡＵＣ_0-168hおよびＣ_maxは、それぞれ、男性で３５６．７９ｈ×ｍｇ／ｍＬおよび６０３８．２０μｇ／ｍＬ、女性で４１１．８２ｈ×ｍｇ／ｍＬおよび６７５２．５７μｇ／ｍＬであった。

要約すると、すべての用量レベルで、ＨＨ－００３の毎週のＩＶ注入はすべて十分に許容された。臨床観察、血液学または臨床化学分析によって、早産による死亡、および治療に関連する毒性は観察されなかった。臨床病理学または組織学的分析によって標的臓器毒性は同定されなかった。

薬物動態
ＩＶ注入によって投与されたＨＨ－００３の単回投与薬物動態試験はカニクイザルで行われた。

合計１８匹のカニクイザルが３つのグループに、各グループに６匹のサル、３匹の雌と３匹の雄が割り当てられた。各グループは、それぞれ５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、または５０ｍｇ／ｋｇの投薬量で静脈内注入を介してＨＨ－００３の単回投与を受けた。注入速度は０．５ｍＬ／ｋｇ／分で、投与量は５ｍＬ／ｋｇであった。血液サンプルは、投与前、注入の完了すぐ（±１分）、および注入開始後１時間、２時間、６時間、２日目（２４時間）、３日目（４８時間）、４日目（７２時間）、５日目（９６時間）、６日目（１２０時間）、８日目（１６８時間）、１１日目（２４０時間）、１５日目（３３６時間）、１８日目（４０８時間）、２２日目（５０４時間）、および２９日目（６７２時間）に採取された。検証済みのＥＬＩＳＡ法はＨＨ－００３濃度を定量化するために使用した。ＬＬＯＱはサル血清で０．２μｇ／ｍＬであった。

非コンパートメント解析（ＮＣＡ）によって決定された主要なＰＫパラメータを以下の表１に示す。

上記の結果によれば、ＨＨ－００３の薬物動態パラメータ（ｔ_1/2、Ｃ_max、ＡＵＣ、およびＭＲＴ）に関して、１５ｍｇ／ｋｇ群のＣ_max（ｐ＞０．０５）を除いて、雌雄間で有意差は認められなかった。ＨＨ－００３のＣ_maxおよびＡＵＣ_(0-672h)は、５、１５、および５０ｍｇ／ｋｇのカニクイザルへのＩＶ注入後、血清濃度の用量依存的な増加を示した。ｔ_1/2の平均値は１６３．１８～２２５．５９時間の範囲であり、ＭＲＴの平均値は１４２．８５～１８０．２２時間の範囲であった。カニクイザルに５、１５、５０ｍｇ／ｋｇでＩＶ注入した後、ＨＨ－００３のＣ_max比の雄および雌の平均値はそれぞれ１：３．０６：９．８５および１：２．５６：８．４５であった。５、１５、および５０ｍｇ／ｋｇのＨＨ－００３のＩＶ注入の場合、雄および雌のＨＨ－００３のＡＵＣ_(0-672h)比の平均値は、それぞれ１：２．８３：９．１９および１：２．６２：９．４１であった。

要約すると、結果は、ＨＨ－００３の薬物動態が５～５０ｍｇ／ｋｇの用量で線形であることを示した。具体的には、ピーク濃度（Ｃ_max）と全暴露（overall exposures）（ＡＵＣ）は、一般に、評価された１０倍の用量範囲にわたって用量に比例していた。半減期の推定に対する用量の明らかな影響はなかった。

具体的な毒性
ヒト、ＳＤラットおよびカニクイザル由来の血液サンプルを用いてインビトロ溶血試験をおこなった。ＨＨ－００３は、５ｍｇ／ｍｌまで溶血または赤血球凝集を引き起こさなかった。

インビトロサイトカイン放出アッセイを使用して、臨床投与においてサイトカイン放出症候群を誘発するＨＨ－００３の可能性を評価した。３４人の健常ドナーから新たに単離されたＰＢＭＣを用いて、１２種類の炎症誘発性サイトカインを評価した（ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＭＣＰ－１／ＣＣＬ２、ＭＩＰ－１／ＣＣＬ３、ＩＰ－１０／ＣＸＣＬ１０）。ＨＨ－００３またはアイソタイプ対照ベバシズマブ（アバスチン）のいずれかで処理されたこれらのサイトカインの放出プロファイルに有意差はなく、ＨＨ－００３がインビトロでサイトカイン放出を誘導する可能性が低いことを示唆している。

ＨＨ－００３による潜在的なオフターゲット結合を評価するために、インビトロ前臨床安全性試験が実施された。ＨＨ－００３は、それぞれ３匹のカニクイザルと３人のヒト成人ドナー由来の組織を使用した交差反応性（ＴＣＲ）試験に使用された。使用されたビオチン標識ＨＨ－００３の濃度は１および５μｇ／ｍＬであった。ビオチン－ＨＨ－００３の陽性染色は、ヒト平滑筋の細胞質およびカニクイザルの結合組織の細胞質で観察されたが、ＳＤラットの組織では陽性染色は観察されなかった。ＨＨ－００３は細胞質に入ることができないため、これらの陽性染色シグナルは生物学的影響がほとんどないと考えられる。

安全性薬理モニタリングは、通常の毒性試験に組み込まれた。心臓血管系、呼吸器系または中枢神経系（ＣＮＳ）（コアバッテリー）における生存機能には特別な懸念は同定されなかった。

実施例２：健常なヒトにおけるＨＨ－００３抗体の安全性および薬物動態の評価
この実施例は、健常被験者におけるＨＨ－００３の安全性および薬物動態を評価するための、プラセボ対照、無作為化、二重盲検、単回投与、用量漸増試験について説明する（第Ｉａ相試験）。

ＨＢＶラージエンベロープタンパク質のｐｒｅＳ１ドメインであるＨＨ－００３の標的は、正常で健康なヒトおよび実験動物には存在しないが、本発明者らは、ａ）ＨＨ－００３は、新しい作用機序を有するファースト・イン・クラスの薬剤であり、十分に研究された抗ＨＢＶ薬に分類することはできず；ｂ）感染した個人とは異なり、健常ボランティアには、新しい薬剤の安全性評価を妨げる可能性のあるＨＢＶ感染によって引き起こされる基礎疾患からの交絡因子がなく；ｃ）健常被験者は、新しい薬剤のオフターゲット効果または他の予期しない毒性の識別を可能にし得るので、健康なヒト対象においてＦＩＨ（ヒト初）安全性評価を始めた。

４４人の健常ボランティア、男性または女性、１８～４５歳、を登録した。被検者の試験対象者基準および排除基準は、以下の特定されている。

試験対象者基準
１）男性または女性、１８～４５歳。
２）体重男性５０ｋｇ超、女性４５ｋｇ超。被検者のボディー・マス・インデックス（ＢＭＩ）は＜２８Ｋｇ／ｍ²。
３）参加者は、試験期間中（スクリーニングから投与後６ヵ月まで）に効果的な避妊措置を講じることに同意する（効果的な避妊措置には、精管切除、禁欲、コンドームの使用が含まれる）。
４）参加者は、試験前に試験の内容を完全に理解し、インフォームドコンセントの書類に自発的に署名する。
５）参加者は、治験責任医師と十分にコミュニケーションをとることができ、治験実施計画書にしたがって知見を完了することができる。

除外基準
ボランティアは、以下の条件の１つまたはそれより多くが該当する場合、試験参加から除外される：
１）重篤な臨床疾患の病歴があるか、循環器系、内分泌系、神経系、血液系、免疫系、または精神の疾患および代謝異常の病歴がある人；
２）薬物または食物アレルギーがある人、アレルギー性疾患の病歴がある人、またはこの製品またはその成分にアレルギーがある人；
３）Ｃ型肝炎、アルコール性、非アルコール性脂肪肝、薬物誘発性または自己免疫性肝疾患を含む、感染性または非感染性肝疾患のある個人；
４）結核などの慢性感染症を患っていた個人；
５）臨床的に重大な疾患を患っている、または試験前４週間以内に手術を受けた人；
６）臨床検査（定期血液検査、血液生化学、定期尿検査、定期便検査、凝固検査など）で臨床的に重大な異常がある人；
７）心電図に臨床的に重大な異常または異常なバイタルサイン（収縮期血圧が＜９０ｍｍＨｇまたは＞１４０ｍｍＨｇ、拡張期血圧が＜５０ｍｍＨｇまたは＞９０ｍｍＨｇ；心拍数が＜５０ｂｐｍまたは＞１００ｂｐｍ）がある人；
８）ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＴＰ－ＡｂまたはＨＢｓＡｇに陽性の人；
９）現在大量のアルコールを摂取している人（つまり、１週間に１４単位を超えるアルコール［１単位＝３６０ｍＬのビールまたは４５ｍＬの４０％スピリッツアルコールまたは１５０ｍＬのワイン］）；または禁煙３か月未満、または期間中に禁煙できない人；
１０）免疫介在性疾患の病歴（例えば、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、自己免疫性溶血性貧血、重度の乾癬、またはその他の自己免疫疾患）をもつ人；
１１）甲状腺疾患、精神疾患、急性感染症（インフルエンザなど）、胃腸疾患（炎症性腸疾患、消化性潰瘍疾患、胃腸出血を含む）を患っている人；
１２）妊娠中または授乳中の女性、または妊娠検査で陽性の女性；
１３）試験前３ヶ月以内になんらかの薬物臨床試験に参加した人；
１４）試験前４週間以内に献血を行った人、または試験期間中または試験終了後４週間以内に献血を予定している人（＞４００ｍｌ）；
１５）他の理由で試験を完了できない、または治験責任医師による判断として試験への参加に適さない可能性がある人。

これは、０．５、１．５、４．５、１０、２０および４０ｍｇ／ｋｇの投薬量（グループ１～６）でＩＶ注入によって投与されたＨＨ－００３のプラセボ対照、無作為化、二重盲検試験であった。第１投与群（グループ１）では、４名の参加者が登録され、全員がＨＨ－００３を投与され；他の５つのグループ（グループ２～６）のそれぞれでは、８人の参加者が無作為化されてＨＨ－００３（有効成分、Ａ）またはプラセボ（Ｐ）を６：２（６Ａ２Ｐ）の比率で投与された。

センチネルをすべての用量群に設定した。登録は最低用量グループ（グループ１：０．５ｍｇ／ｋｇ）から開始した。このグループの被験者の１人への抗体の初回投与後、試験チームは、同じグループの他の３人の被験者にＨＨ－００３を投与する前に、第三者である医師による安全性評価が完了するまで２～７日間待機した。残りの５つの用量グループ（グループ２～６）では、最初の２人の被験者が最初に登録され、無作為化されてＨＨ－００３またはプラセボが投与され（１Ａ１Ｐ：ＨＨ－００３が１、プラセボが１）、試験チームは、同じグループ内の他の６人の被験者にＨＨ－００３またはプラセボを投与（５Ａ１Ｐ）する前に、第三者である医師による安全性評価が完了するたまで２～７日間待機した。グループ２（１．５ｍｇ／ｋｇ）の登録は、グループ１のすべての参加者からの２８±２日目の安全性データが利用可能になった後、および第三者である医師によるレビューと承認の後に開始された。同じ戦略が他のグループの登録にも適用された。

全ての参加者は、ＨＨ－００３の安全性および薬物動態を評価するために１２週間フォローされた。

有害事象、身体検査、バイタルサイン、１２誘導心電図、胸部Ｘ線写真、および安全性臨床検査指標を含む安全評価指標がモニターおよび記録された。定期血液検査、血液生化学、定期尿検査、定期便検査、凝固検査などの安全検査を実施した。この試験で発生した有害事象は、薬局管理の標準的な医学用語（ＭｅｄＤＲＡ２０．０以降）に従ってコード化された。

本試験では、ＨＨ－００３注入後２週間以内の症状などの有害事象、バイタルサイン、臨床検査を含む安全性指標の観察に基づいて、試験用量での抗体の安全性を評価した。症状などの有害事象、バイタルサイン、１２誘導心電図、胸部Ｘ線写真、および臨床検査異常を含むさらなる安全性指標が、ＨＨ－００３注入後１２週間にわたってモニターおよび記録された。薬物動態は、試験を通して代表的な時点で評価された。抗ＨＨ－００３抗体（ＡＤＡ）に反応した参加者の数、被験者におけるＡＤＡの検出されたレベルとタイミングは、試験を通してかつＨＨ－００３注入後１２週間以内にモニターおよび記録された。

終了したすべてのグループの安全性データは、健常ボランティアで優れた安全性プロファイルを示した。試験中、ＳＡＥを含む薬物関連のグレード３以上のＡＥは報告されず；過敏反応やサイトカイン放出症候群に関連する症状は観察されず；バイタルサイン、１２誘導心電図、胸部Ｘ線写真にベースラインからの臨床的に意味のある変化も認められず；報告されたすべてのＡＥは軽度かつ一過性であり、後遺症なしで完全に回復した。

ＨＨ－００３濃度の定量には、検証済みのＥＬＩＳＡ法（ＬＬＯＱ：５０ｎｇ／ｍＬ）を使用した。グループ１～５の主要なＰＫパラメータは、非コンパートメント解析（ＮＣＡ）によって決定された。ピーク（Ｃ_max）および全曝露（ＡＵＣ）は、一般に、評価された４０倍の用量範囲（０．５ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ）にわたって用量に比例しており、健常ボランティアにおけるＨＨ－００３の良好な線形ＰＫ特性を示唆している。

実施例３：ＨＨ－００３抗体に関する最大推奨初期用量の決定
健常個体における最初のＨＨ－００３臨床試験の最大推奨初期用量（ＭＲＳＤ）は、健康なカニクイザル（２００ｍｇ／ｋｇ以上）およびＨＢＶ－感染肝ヒト化キメラマウス（５０ｍｇ／ｋｇ）で得られたＮＯＡＥＬ（無毒性量）（それぞれ安全係数６０超および１５超）に基づいて３ｍｇ／ｋｇに設定された。ＭＲＳＤの決定では、ヒト試験における他のｍＡｂの一般的な用量範囲、非免疫モジュレーターまたは細胞であるＨＨ－００３の標的、および上記実施例１に記載されたヒトＰＢＭＣを使用したサイトカイン放出実験におけるＨＨ－００３の陰性結果も考慮した。

実施例４：ナイーブＣＨＢ患者の治療におけるＨＨ－００３抗体の反復投与の安全性および薬物動態の評価
この実施例で説明されている試験は進行中であり、治療歴のないＣＨＢ患者に反復投与した場合のＨＨ－００３の安全性と薬物動態を評価することを目的とする（第Ｉｂ相試験）。この試験はまた、ＨＨ－００３の薬力学的データを取得し、薬剤の抗ウイルス活性を調査するためのものである。この試験の結果は、本発明の投薬レジメンを支持することができる。

治療歴のない合計６４人のＨＢｅＡｇ陽性ＣＨＢ患者が登録され、免疫寛容グループ（サブグループ１）と免疫クリアランスグループ（サブグループ２）の２つのサブグループに分類される。本願の出願日までに、２３人のＣＨＢ患者が登録された（サブグループ１に１５人、およびサブグループ２に８人）。

前臨床試験では、ＨＨ－００３が高い抗ウイルス活性を有することが示された。ＨＢＶに感染し、非常に高いウイルスＤＮＡ力価（～１０⁹コピー／ｍＬ）を有する肝臓ヒト化マウスでは、ＨＨ－００３は血清ＨＢＶＤＮＡレベルを効果的に低下させ、Ｆｃ介在免疫機能により治療効果を発揮した。一方、肝臓ヒト化マウスの試験では、ＨＨ－００３に関連する明らかな毒性は観察されなかった。したがって、ＨＨ－００３は、免疫寛容フェーズまたは免疫クリアランスフェーズにある、ＨＢＶウイルス負荷量の多い患者に効果的な抗ウイルス剤として使用される可能性を有する。被験者の対象基準と除外基準は次のように特定されている。

試験対象者基準
１）試験の内容、過程、および可能性のある副作用を完全に理解し、インフォームドコンセントの書類に署名した参加者；
２）参加者（パートナーを含む）は、今後６ヵ月以内に妊娠計画がなく、効果的な避妊措置を講じることをいとわない；
３）男性または女性、１８～３５歳；
４）体重男性４５ｋｇ以上、女性４０ｋｇ以上。ボディー・マス・インデックス（ＢＭＩ）：＜２８Ｋｇ／ｍ²；
５）登録時に６ヵ月超ＨＢｓＡｇ陽性かつベースラインＨＢｓＡｇが１０００～１００，０００ＩＵ／ｍＬ；
６）ＨＢｅ＋；
７）患者について、ベースライン血清ＨＢＶＤＮＡレベルが１０⁷～１０⁹ＩＵ／ｍＬおよびＡＬＴ＜１．５×ＵＬＮ；免疫クリアランス患者について、ベースラインＨＢＶＤＮＡレベル＞１０⁵ＩＵ／ｍＬおよびＡＬＴ（２～８）×ＵＬＮ；
８）免疫寛容患者ベースライン総ビリルビン≦２×ＵＬＮ；免疫クリアランス患者ベースラインビリルビン≦３×ＵＬＮ

除外基準
ＣＨＢ患者は、１つまたはそれより多くの以下の条件が該当する場合除外される。
１）アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝；薬物性または自己免疫性肝臓疾患；ジルベール症候群または他の遺伝性肝臓疾患などのＢ型肝炎以外の肝臓疾患を有する患者；
２）過去３ヵ月以内の薬物または医療機器の臨床試験への参加；
３）ヘモグロビン＜１００ｇ／Ｌ；血小板数＜１００，０００／ｍｍ³（１００×１０⁹／Ｌ）；絶対好中球数＜１，５００／ｍｍ³（１．５×１０⁹／Ｌ）；
４）アルブミン＜３５ｇ／Ｌ；ＩＮＲ＞１．５；血清クレアチニンクリアランス率＜７０ｍＬ／分；
５）心電図ＱＴｃＦ男性＞４７０ｍｓ、女性＞４８０ｍｓ、および他の臨床的に重大な異常；コントロール不良な高血圧；
６）ＡＦＰ＞１００ｎｇ／ｍｌ；
７）非代償性肝疾患（チャイルド－ピュー－スコア（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ－Ｓｃｏｒｅ）ＢまたはＣ）；
８）非代償性肝硬変の兆候；
９）妊娠、授乳、または妊娠検査陽性；
１０）抗ＨＣＶ陽性；抗ＨＩＶ陽性；
１１）薬剤の成分および賦形剤のいずれかにアレルギーがある、または同様の薬剤にアレルギーの病歴がある；
１２）治験責任医師が判断した場合に試験への参加に適さない個人

この試験は、フェーズＩａの第三コホート（４．５ｍｇ／ｋｇ）が、安全性評価を完了した後に開始される。被検者は、ＨＨ－００３の安全性プロファイルおよび薬物動態（ＰＫ）、ならびにＣＨＢ患者における予備的な抗ウイルス活性を評価するために、用量漸増コホートで２週間ごとに３、１０、２０および４０ｍｇ／ｋｇのＨＨ－００３注射またはプラセボの３回投与を受けた。

終了した３ｍｇ／ｋｇコホートおよび部分的に終了した１０ｍｇ／ｋｇコホートの安全性データは、ＣＨＢ患者における良好な安全性を示した。

Claims

対象におけるＨＢＶ感染症の治療方法であって、該対象に有効量のＨＨ－００３を投与することを含み、ＨＨ－００３が、体重の約０．１ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約３ｍｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される治療方法。
ＨＨ－００３が、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２．５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１７．５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２２．５ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２７．５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３２．５ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約３７．５ｍｇ／ｋｇ、または約４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される請求項１記載の治療方法。
ＨＨ－００３が、毎週、２週間毎、３週間毎、４週間毎に投与される請求項１または２記載の治療方法。
ＨＨ－００３が、４～１６週間の期間投与される請求項１～３のいずれか１項に記載の治療方法。
ＨＨ－００３が、２週間毎に６～１２週間の期間投与される請求項１～４のいずれか１項に記載の治療方法。
ＨＢＶが検出されないような期間方法が実施される請求項１～５のいずれか１項に記載の治療方法。
ＨＨ－００３が、静脈内投与される請求項１～６のいずれか１項に記載の治療方法。
対象が１８歳以上である請求項１～７のいずれか１項に記載の治療方法。
対象のベースラインＨＢｓＡｇレベルが、ＨＨ－００３の初回用量が投与される前に約１０００～約１０００００ＩＵ／ｍｌの間である請求項１～８のいずれか１項に記載の治療方法。
対象のベースライン血清ＨＢＶＤＮＡレベルが、ＨＨ－００３の初回用量が投与される前に約１０⁶～約１０⁹ＩＵ／ｍｌの間である請求項１～９のいずれか１項に記載の治療方法。
方法が、対象においてＨＢＶの複製を阻害し、それによりＨＢＶ感染症を治療するのに有効である請求項１～１０のいずれか１項に記載の治療方法。
ＨＢＶ感染症が慢性ＨＢＶ感染症である請求項１～１１のいずれか１項に記載の治療方法。