JP2022542035A - 抗pre-s1 hbv抗体を用いるhbv感染症の治療方法 - Google Patents
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Abstract
対象におけるHBV感染症の治療方法であって、その対象に抗pre-S1抗体またはその断片を約0.1mg/kg~約80mg/kgの用量で投与することを含む方法。また、HBV感染症の治療における使用のための抗pre-S1抗体またはその断片にも関する。
Description
本発明は、とりわけ、抗pre-S1抗体、すなわちHH-003の、それを必要とする対象におけるHBV感染症、特に慢性HBV感染症を治療するための投与レジメンに関する。また、本発明は、HBV感染症、特に慢性HBV感染症の治療における使用のための抗体の医薬組成物または投薬形態に関する。
世界の人口の3分の1より多くの人がB型肝炎ウイルス(HBV)に感染した経験があり、現在2億4000万人が慢性的に感染している。HBV感染症および関連疾患は、年間約100万人が死亡している。
HBVの表面抗原は、大(L)、中(M)および小(S)タンパク質から構成されている。LおよびMタンパク質は、Sドメインのみを有するSタンパク質と比較すると、それらのN末端に追加的なドメインを有する。LはPre-S1、Pre-S2およびSドメインを含み;MはPre-S2およびSドメインを含み;Sタンパク質はSドメインのみを含む。Lタンパク質のpre-S1ドメインは、ヒト肝細胞表面に発現されるHBV受容体の標的分子であり、HBVのpre-S1ドメインに対する抗体が、例えば非特許文献1に報告されている。関連する文献は、特許文献1のHBV受容体の記載、特許文献2のマウスハイブリドーマ由来のヒト化抗体、KR127の記載、および特許文献3のpre-S1ペプチドの記載などである。
特許文献4において、本発明者らは、HBV pre-S1への特異的な結合によりHBVを阻害することでHBV感染症を治療するために使用することができる抗pre-S1抗体を記載および特徴付けた。しかしながら、個々の投与量や抗pre-S1抗体の2回の投与の間の投与間隔などの投与レジメンを決定することは簡単なことではない。薬剤学の分野では、医薬の投与方法がその有効性と安全性とのバランスにどのように影響するかを予測することは困難である。さらに、発明者らにより既に開示されている抗Pre-S1抗体、特に抗体2H5-A14は、新規な作用機序を有するクラスで一番の薬剤であり、十分に研究された抗HBV薬に分類することはできず、その性能が投与レジメンによりどのように変化するかを予測する際により多くの不確実性を与える。このため、HBV感染症の治療における抗pre-S1抗体の適切な投与レジメンに対して、ならびに該レジメンにおける使用に適した医薬組成物または単位剤形に対してアンメットニーズが存在する。
Watashi et al, Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, 2892-2905.
第1の局面において、本開示は、それを必要とする対象におけるHBV感染症の治療方法であって、その対象に有効量の抗pre-S1抗体またはその抗原結合断片を投与することを含み、上記抗pre-S1抗体またはその抗原結合断片が、(a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2、および配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3を含む重鎖可変(VH)ドメイン;および(b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2、および配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3を含む軽鎖可変(VL)ドメインを含み、上記抗体は、約0.1mg/kg~約80mg/kg、好ましくは約0.5mg/kg~約60mg/kg、より好ましくは約3mg/kg~40mg/kgの用量で投与される治療方法を提供する。
第2の局面において、本開示は、HBV感染症、特に慢性HBV感染症の治療における使用のための抗pre-S1抗体またはその抗原結合断片であって、上記抗体またはその抗原結合断片が、(a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2、および配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3を含むVHドメイン;および(b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2、および配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3を含むVLドメインを含み、上記抗体は、約0.1mg/kg~約80mg/kg、好ましくは約0.5mg/kg~約60mg/kg、より好ましくは約3mg/kg~40mg/kgの用量で投与される抗体またはその抗体結合断片を提供する。
第3の局面において、本開示は、患者におけるHBV感染症、特に慢性HBV感染症の治療のための抗pre-S1抗体またはその抗原結合断片を含む単位投薬形態であって、上記抗体またはその抗原結合断片が、(a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2、および配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3を含む重鎖可変(VH)ドメイン;および(b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2、および配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3を含む軽鎖可変(VL)ドメインを含み、上記単位投薬形態は本願の第1の局面の方法において使用されるのに適している単位投薬形態を提供する。具体的な実施態様において、単位投薬形態は、静脈内注入のためのものであり、1ml容量当たり約40mg~約200mg、例えば約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、約100mg、約150mg、約200mgの抗体またはその抗原結合断片を含む。別の具体的な実施態様において、本願の単位投薬形態は、単位当たり約40mg~約500mgの抗体またはその抗原結合断片を含み、例えば単位当たり約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mgの抗体またはその抗原結合断片を含む。
第4の局面において、本開示は、(1)上記局面のいずれかに定義された抗pre-S1抗体またはその抗原結合断片、または第3の局面の1または複数の単位投薬形態、(2)抗体またはその抗原結合断片が約0.1mg/kg~約80mg/kg、好ましくは約0.5mg/kg~約60mg/kg、より好ましくは約3mg/kg~40mg/kgの範囲の用量で投与されることを指示するラベルまたは添付文書、(3)包装材を含む製品を提供する。
上記局面のいずれかの一実施態様において、抗pre-S1抗体またはその抗原結合断片は、配列番号7のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性有する重鎖可変(VH)ドメイン;および/または配列番号8のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有する軽鎖可変(VL)ドメインを含む。一つの好ましい実施態様において、抗pre-抗体またはその抗原結合断片は、配列番号7のアミノ酸配列を有する重鎖可変(VH)ドメイン;および/または配列番号8のアミノ酸配列を有する軽鎖可変(VL)ドメインを含む。
上記局面のいずれかの一つの好ましい実施態様において、抗pre-S1抗体またはその抗原結合断片は、配列番号9のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性有する重鎖;および/または配列番号10のアミノ酸配列と少なくとも95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有する軽鎖を含む。一つの好ましい実施態様において、抗pre-抗体またはその抗原結合断片は、配列番号9のアミノ酸配列を有する重鎖可変(VH)ドメイン;および/または配列番号10のアミノ酸配列を有する軽鎖可変(VL)ドメインを含む。
本願の上記局面のいずれかの一つの好ましい実施態様において、抗体またはその抗原結合断片は、約3mg/kg~約40mg/kgの用量で投与される。より好ましい実施態様において、抗体またはその抗原結合断片は、約3mg/kg、約4mg/kg、約4.5mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7.5mg/kg、約10mg/kg、約12.5mg/kg、約15mg/kg、約17.5mg/kg、約20mg/kg、約22.5mg/kg、約25mg/kg、約27.5mg/kg、約30mg/kg、約32.5mg/kg、約35mg/kg、約37.5mg/kg、または約40mg/kgの用量で投与される。具体的な実施態様において、抗体またはその抗原結合断片は、約3mg/kg、約10mg/kg、約20mg/kg、または約40mg/kgの用量で投与される。
本願の上記局面のいずれかの一つの好ましい実施態様において、抗体またはその抗原結合断片は、毎週、2週間毎、3週間毎、または4週間毎に投与される。別の好ましい実施態様において、抗体またはその抗原結合断片は、4~16週間の期間、例えば、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、または16週間の期間投与される。好ましい実施態様において、抗体またはその抗原結合断片は、6~12週間の期間、例えば、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間の期間毎週投与される。具体的な実施態様において、抗体またはその抗原結合断片は、6~12週間の期間、例えば、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間の期間2週間毎に投与される。好ましい実施態様において、本願の方法は、HBVが検出されなくなるように一定期間実行される。
本願の上記局面のいずれかの一つの好ましい実施態様において、抗体またはその抗原結合断片は静脈内投与される。より好ましい実施態様において、抗体またはその抗原結合断片は静脈内注入される。
本願の上記局面のいずれかの一実施態様において、対象はヒト、好ましくは18歳以上のヒト成人、例えば18~45歳のヒト成人である。
本願の上記局面のいずれかの一実施態様において、対象は、HH-003の初回用量が投与される前に約1000~約100,000IU/mLのベースラインHBsAgレベルを有する。例えば、本願の対象は、抗体またはその抗原結合断片の初回用量が投与される前に、約1000IU/mL超、約2000IU/mL超、約3000IU/mL超、約4000IU/mL超、約5000IU/mL超、約10000IU/mL超のベースラインHBsAgレベルを有する。
本願の上記局面のいずれかの一実施態様において、対象は、HH-003の初回用量が投与される前に、約105~約109IU/mLのベースライン血清HBV DNAレベルを有する。例えば、本願の対象は、抗体またはその抗原結合断片の初回用量が投与される前に、約106~約109IU/mL、約107~約109IU/mL、約108~約109IU/mLのベースライン血清HBV DNAレベルを有する。例えば、本願の対象は、抗体またはその抗原結合断片の初回用量が投与される前に、約105IU/mL超、約106IU/mL超、約107IU/mL超、約108IU/mL超、約109IU/mL超のベースライン血清HBV DNAレベルを有する。本願の一つの実施態様において、対象は、免疫寛容フェーズにあり、抗体またはその抗原結合断片の初回用量が投与される前に、約107~約109IU/mLのベースラインHBV DNAレベルを有する。本願の一実施態様において、免疫クリアランスフェーズであり、抗体またはその抗原結合断片の初回用量が投与される前に、105IU/mL超のベースライン血清HBV DNAレベルを有する。
本願の上記局面のいずれかの一つの実施態様において、対象は、以下の特徴の1つまたはそれより多くを有する。
1)18~35歳である;
2)男性の場合には45kg以上、女性の場合には40kg以上の体重を有する;
3)<28kg/m2ボディー・マス・インデックス(BMI)を有する;
4)6ヵ月超のHBsAg陽性であり、かつベースラインHBsAgが抗体またはその抗原結合断片の初回投与の前に1000~100,000IU/mLである;
5)免疫寛容フェーズにあり、107-109 IU/mLのベースライン血清HBV DNAレベルおよび<1.5×ULNのALTを有する;
6)免疫クレランスフェーズにあり、105IU/mL超のベースライン血清HBV DNAレベルおよび(2~8)×ULNのALTを有する;
7)免疫寛容フェーズにあり、≦2×ULNの総ベースラインビリルビンを有する;
8)免疫クレランスフェーズにあり、≦3×ULNの総ベースラインビリルビンを有する
1)18~35歳である;
2)男性の場合には45kg以上、女性の場合には40kg以上の体重を有する;
3)<28kg/m2ボディー・マス・インデックス(BMI)を有する;
4)6ヵ月超のHBsAg陽性であり、かつベースラインHBsAgが抗体またはその抗原結合断片の初回投与の前に1000~100,000IU/mLである;
5)免疫寛容フェーズにあり、107-109 IU/mLのベースライン血清HBV DNAレベルおよび<1.5×ULNのALTを有する;
6)免疫クレランスフェーズにあり、105IU/mL超のベースライン血清HBV DNAレベルおよび(2~8)×ULNのALTを有する;
7)免疫寛容フェーズにあり、≦2×ULNの総ベースラインビリルビンを有する;
8)免疫クレランスフェーズにあり、≦3×ULNの総ベースラインビリルビンを有する
上記局面のいずれかの一実施態様において、血清HBsAgレベルは、抗体またはその抗原結合断片の投与後に、投与前のベースライン血清HBsAgレベルと比較して減少される。
上記局面のいずれかの一実施態様において、血清HBeAgレベルは、抗体またはその抗原結合断片の投与後に、投与前のベースライン血清HBeAgレベルと比較して減少される。
上記局面のいずれかの一実施態様において、血清HBV DNAレベルは、抗体またはその抗原結合断片の投与後に、投与前のベースライン血清HBV DNAレベルと比較して減少される。
上記局面のいずれかの一実施態様において、ALTレベルは、抗体またはその抗原結合断片の投与後に、投与前のベースラインALTレベルと比較して減少される。
定義
本明細書において他の場所で特に定義されていない限り、本明細書において使用される他のすべての技術的かつ科学的用語は、本発明の属する分野における当業者により一般に理解される意味を有する。
本明細書において他の場所で特に定義されていない限り、本明細書において使用される他のすべての技術的かつ科学的用語は、本発明の属する分野における当業者により一般に理解される意味を有する。
添付の特許請求の範囲を含め本明細書において使用される場合、「a」、「an」および「the」などの単語の単数形は、文脈で明確に指示されていない限り、対応する複数の参照を含む。
用語「または」は、文脈で明確に指示されていない限り、用語「および/または」を意味するために使用されるか、用語「および/または」と交換可能に使用される。
本開示の文脈において、特段の指摘がない限り、表現「含む(comprise)」、および「含む(comprises)」および「含むこと(comprising)」などのその変形は、規定された要素、例えばアミノ酸配列、ヌクレオチド配列、性質、工程またはそれらの群の包含を暗に意味するものであり、任意の他の要素、例えばアミノ酸配列、ヌクレオチド配列、性質および工程の排除を意味するものではない。本明細書において使用される場合、用語「含む(comprise)」またはその任意の変形は、用語「含有する(contain)」、「含む(include)」または時には「有する(have)」またはその等価な変形と置き換えることができる。ある実施態様において、表現「含む(comprise)」は、「からなる(consisting of)」のシナリオをも含む。
抗体およびその抗原結合断片
本明細書において使用される場合、用語「HBV pre-S1」は、HBVラージエンベロープタンパク質のpreS1ドメインを意味する。本願の抗体は、正常、健常なヒトや実験動物には存在しないHBV pre-S1を標的とする。
本明細書において使用される場合、用語「HBV pre-S1」は、HBVラージエンベロープタンパク質のpreS1ドメインを意味する。本願の抗体は、正常、健常なヒトや実験動物には存在しないHBV pre-S1を標的とする。
特段の明示がない限り、本明細書において使用される場合、用語「抗体」は、それがヒトHBV pre-S1を認識しかつヒトHBV pre-S1に結合する限り、最も広い意味で、抗体ならびに抗体断片を包含する。本願の抗体は、一般に、単一特異性抗体を指す。抗体は、特異的結合部位により特異的な抗原決定基またはエピトープに結合する。「抗体断片」は、通常、全長抗体が結合する抗原に特異的に結合する全長抗体の一部を意味する。抗体断片の例としては、Fab、Fab’、F(ab’)2およびFv断片;ダイアボディ(diabodies);線状抗体(linear antibodies);一本鎖抗体分子;および抗体断片から形成される多重特異性抗体などを挙げることができる。
本願の一実施態様において、本願の抗pre-S1抗体は、特許文献4に2H5-A14として開示されている抗体に含まれるものと同一の6個のCDRを有する抗体である。好ましくは、本願の抗pre-S1抗体は、特許文献4に2H5-A14として開示されている抗体に含まれる軽鎖可変領域および重鎖可変領域とそれぞれ同一の軽鎖可変領域および重鎖可変領域を有する抗体である。最も具体的な実施態様において、本願の抗pre-S1抗体は、特許文献4に2H5-A14として開示される抗体である。当該抗体の製造は、特許文献4の開示により当業者に明らかである。抗体2H5-A14はまた、HH-003とも称し、B型肝炎ウイルス(HBV)のラージ(L)エンベロープタンパク質のpreS1領域を標的とする広域中和モノクローナル抗体である。抗体HH-003は、分子量約147kDaのヒトIgG1である。MoA(作用機序)研究により、HH-003は存在する抗B型肝炎薬とは異なる作用機序を有することが示された。それは、肝細胞へのウイルスの侵入を直接阻み、抗体Fc依存性免疫エフェクター機能、すなわちADCC、およびADCPを引き出すこともできる。
本願の抗体の製造プロセスは、特許文献4に説明されている。抗体HH-003の製剤原料は、安定にトランスフェクトされたCHO細胞株を用いてcGMP下で製造され、精製された。
「特異的結合」または「特異的に結合する」とは、抗体は、他のタンパク質と比較して特定の標的への優先的結合を示すことを意味するが、この特異性は、絶対的な結合特異性を必要としない。抗体は、その結合が、例えば、擬陽性などの望まない結果を生み出すことなく、試料中の標的タンパク質の存在を決定するものである場合、その意図する標的に対して「特異的」とみなされる。本発明の抗体またはその抗原結合断片は、標的タンパク質に、非標的タンパク質とのアフィニティーよりも、少なくとも2倍、好ましくは少なくとも10倍、より好ましくは少なくとも20倍、そして最も好ましくは少なくとも100倍強いアフィニティーで結合するであろう。代替的に、または追加的に、本発明の抗体またはその抗原結合断片は、その標的タンパク質に対して、1×10-8M未満、1×10-9M(nM)未満、1×10-10M未満、1×10-11M未満、または1×10-12M未満のKD値により表される結合アフィニティーを有するであろう。
本願の抗体は、精製プロセスにかけ、望ましくない材料を除去し、精製された抗体を得ることができる。抗体を精製するための従来の方法は、本技術分野において周知のカラムクロマトグラフィー法を含むが、これに限定されるものではない。
本発明の抗体または抗原結合断片は、単離された抗体であり得る。用語「単離された」とは、抗体または抗原結合断片は、それらを生産する細胞、細胞培養物、成長培地、発現系由来の他の生物学的材料または非生物学的材料を少なくとも部分的に含まないということを意味する。該材料は、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物、緩衝剤、塩、または細胞デブリおよび成長培地などの他の材料を含む。
医薬組成物および単位投薬形態
本願の抗pre-S1抗体の治療的に有効な量は、好ましくは静脈内で、より好ましくは静脈内注入により対象に投与される医薬組成物または単位投薬形態に形成される。
本願の抗pre-S1抗体の治療的に有効な量は、好ましくは静脈内で、より好ましくは静脈内注入により対象に投与される医薬組成物または単位投薬形態に形成される。
本明細書において使用される場合、用語「単位投薬形態」(または「投薬単位形態」)は、治療される対象に送達するために適した物理的に別個の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生み出すために計算された活性薬剤の予め決められた量を含む。活性薬剤に加え、単位投薬形態はさらに1つまたはそれより多くの担体、希釈剤または賦形剤などの薬学的に許容され得る賦形剤を含んでもよい。本願の単位投薬形態は、抗体の所望の治療効果を達成させるために本願の方法および投薬スケジュールに適合させることができる。
本明細書において使用される場合、用語「投与(administration)」、「投与する(administering)」、「治療する(treating)」および「治療(treatment)」は、対象、例えばヒトを含む動物に、または細胞、組織、器官、または生体液に適用する場合、外因性の医薬品、治療薬、診断薬または組成物の、対象、細胞、組織、器官、または生体液への接触を意味する。細胞の治療は、試薬の細胞への接触、ならびに試薬の液体への接触(ここでその液体は細胞と接触している)を包含する。用語「投与」および「治療」はまた、インビトロおよびエクソビボ治療、例えば細胞の、試薬、診断、結合化合物または別の細胞による治療を含む。最も好ましい実施態様において、治療または投与は、静脈内に、例えばIV注入により行われる。
本明細書において使用される場合、用語「治療的に有効な量」は、疾患、または疾患または障害の少なくとも一つの臨床的症状を治療するために対象に投与する場合、疾患、障害または症状のためのそのような治療を奏功させるのに十分である抗体の量を意味する。「治療的に有効な量」は、抗体、疾患、障害、および/または疾患または障害の症状、疾患、障害、および/または疾患または障害の症状の重症度、治療される対象の年齢、および/または治療される対象の体重によって変化し得る。任意の事例での適切な量は、当業者に明らかであり得るか、または常法の実験により決定され得る。本願の好ましい実施態様において、抗体の投与量(mg/kg)は、対象、好ましくはヒトの体重に基づくものである。
適用および患者群
本願の方法、および抗体またはその抗原結合断片は、HBV感染症、特に慢性HBV感染症の治療に使用されることを意図しており、したがって、慢性HBV感染症により引き起こされる慢性B型肝炎(CHB)を治療するために使用されることを意図している。「慢性HBV感染症」とは、B型肝炎ウイルスの肝臓感染症が長期間、通常6ヵ月より長く続くことを意味する。慢性HBV感染症は、特に限定されるものではないが、肝硬変、肝細胞癌などの深刻な健康状態や、さらには死につながる可能性がある。
本願の方法、および抗体またはその抗原結合断片は、HBV感染症、特に慢性HBV感染症の治療に使用されることを意図しており、したがって、慢性HBV感染症により引き起こされる慢性B型肝炎(CHB)を治療するために使用されることを意図している。「慢性HBV感染症」とは、B型肝炎ウイルスの肝臓感染症が長期間、通常6ヵ月より長く続くことを意味する。慢性HBV感染症は、特に限定されるものではないが、肝硬変、肝細胞癌などの深刻な健康状態や、さらには死につながる可能性がある。
本願の文脈において、「対象(subject)」とは、動物、好ましくは哺乳類、例えばカニクイザルなどの霊長類、好ましくは高等霊長類、例えばヒトを意味する。用語「対象」は、本願の文脈において、特に明記しない限り、「患者」または「個体」という用語と交換可能である。
用語「HBsAg」は、B型肝炎ウイルス(HBV)の表面抗原を意味し、B型肝炎感染症の状態を判断するために検査することができる。HBsAg陽性のテスト結果は、B型肝炎ウイルス(HBV)の感染を示す。
用語「HBeAg」は、B型肝炎e抗原を意味する。陽性のHBeAgテスト結果は、B型肝炎ウイルスの活性な感染を示す。
宿主免疫系とB型肝炎ウイルスとの間の状態バランスに基づき、CHBの経過は、免疫寛容、免疫クリアランス、免疫制御および免疫回避のフェーズに分けることができる(Catherine MN Croagh and John S Lubel、Natural history of chronic hepatitis B: Phases in a complex relationship、World J Gastroenterol. 2014 Aug 14; 20(30): 10395-10404)。免疫寛容フェーズのあいだ、免疫クリアランスフェーズと比較して、より高い血清HBsAgレベルおよびより高いHBV DNAレベルが検出される(Yi-Min Zhang et al.、HBsAg levels in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with different immune conditions、World J Gastroenterol. 2014 Apr 21; 20(15): 4407-4413)。
慢性B型肝炎免疫寛容患者(EASL2017ガイドライン(B型肝炎ウイルス感染症の管理に関する臨床診療ガイドライン)においてHBeAg陽性HBV慢性感染症とも呼ばれる)は、血清HBeAgの存在、非常に高いレベルのHBV DNAおよびALTのほぼ正常なレベルにより特徴付けられる。現在のガイドラインは、利用可能な抗ウイルス治療薬が効果的でないため、これらの患者に対する治療は推奨していない。しかしながら、高いウイルス負荷量が肝硬変や肝細胞癌の高いリスクと密接に関連付けられ、そしてそのリスクはHBV感染に長期間さらされると時間と共に増加することを示す証拠が豊富にある。
免疫クリアランス/HBeAg陽性慢性肝炎(EASL 2017ガイドラインにおいてはHBeAg陽性HBV慢性肝炎とも呼ばれる)は、血清HBeAgの存在、高レベルのHBV DNAおよびALTの増加により特徴づけられる。現在のガイドラインでは、ウイルス複製とALTの正常化を阻害するという目的を達成するために、治療にインターフェロンまたはヌクレオシド(ヌクレオチド)アナログを推奨している。しかしながら、インターフェロンは、ごく一部の患者にしか効果がなく、ヌクレオシド(ヌクレオチド)アナログの使用は長期間の使用を必要とする。したがって、抗pre-S1抗体は、免疫寛容フェーズおよび免疫クリアランスフェーズのこれらのHBV患者にとって新規で有望な治療法となり得る。
それにより、本願の対象は、免疫寛容フェーズまたは免疫クリアランスフェーズにあるHBV感染症の患者であり得る。
本願の文脈において、略語「ALT」は、アラニンアミノトランスフェラーゼを意味する。血清ALTのレベルの上昇は、通常、肝傷害および/または炎症を示す。
以下の実施例は、本発明の実施態様を説明するために記載されており、発明の範囲を限定する意図はない。
実施例1:HH-003抗体の安全性薬理および薬物動態の評価
この実施例では、カニクイザルと血液サンプルでのインビトロでさまざまな用量で抗体をテストすることにより、HH-003の安全性薬理および薬物動態の評価を説明する。抗Pre-S1抗体の製造を示すために特許文献4を参照する。
この実施例では、カニクイザルと血液サンプルでのインビトロでさまざまな用量で抗体をテストすることにより、HH-003の安全性薬理および薬物動態の評価を説明する。抗Pre-S1抗体の製造を示すために特許文献4を参照する。
急性毒性
HH-003の単回投与急性毒性試験は、カニクイザルで実施された。HH-003のIV注入が行われ、その後14日間観察した。合計8匹のサル(オス4匹とメス4匹)を、雌雄の体重に基づいて、4つのグループ(各グループにオス1匹とメス1匹)に割り当てた。サルは、グループ1についてはプラセボ対照(HH-003製剤と同じであるが抗体を含まない製剤)を、またはグループ2、3および4については、それぞれ50、150、または500mg/kgの用量でHH-003を用いて単回静脈内注入によって治療した。静脈内注入速度は30mL/kg/時であり、投与量は10mL/kgであった。15日目にすべての動物を安楽死させ、完全な剖検検査を受けさせた。
HH-003の単回投与急性毒性試験は、カニクイザルで実施された。HH-003のIV注入が行われ、その後14日間観察した。合計8匹のサル(オス4匹とメス4匹)を、雌雄の体重に基づいて、4つのグループ(各グループにオス1匹とメス1匹)に割り当てた。サルは、グループ1についてはプラセボ対照(HH-003製剤と同じであるが抗体を含まない製剤)を、またはグループ2、3および4については、それぞれ50、150、または500mg/kgの用量でHH-003を用いて単回静脈内注入によって治療した。静脈内注入速度は30mL/kg/時であり、投与量は10mL/kgであった。15日目にすべての動物を安楽死させ、完全な剖検検査を受けさせた。
この試験で評価されたパラメータには、死亡率/罹患率、臨床的徴候、体重、食物消費、体温、心電図、臨床病理学(血液学、凝固、臨床化学、および尿検査)、補体、および肉眼検査が含まれた。
試験を通して、いずれの動物においても死亡も罹患も認められなかった。試験を通して、臨床観察、注射部位、体重、体温、心電図、補体C3およびC4、または臨床病理学において治療関連の異常所見/変化は認められなかった。
処置動物のいずれにおいても肉眼検査に関連する被験物質は認められなかったので、顕微鏡試験は行われなかった。
要約すると、50、150または500mg/kgの単回用量でのHH-003の静脈内注入の後、カニクイザルにおいて明らかな毒性は観察されなかった。HH-003の静脈内(IV)注入の単回用量は、カニクイザルにおいて500mg/kgまでの用量で良好に寛解した。臨床観察、血液学分析または臨床化学分析により、目立った変化は観察されなかった。2週間の試験の終了時での肉眼での病理分析では、標的器官毒性は同定されなかった。最大寛解用量(MTD)は、500mg/kgと同じかまたは500mg/kgより多いものであるとみなされた。
反復投与毒性および薬物動態
HH-003の4週間の反復投与試験がカニクイザルにおいて、それぞれ0、20、60および200mg/kgの用量で行われた。この試験の目的は、カニクイザルへの静脈内注入により1週間に1回、4週間の間投与されたHH-003の毒性およびトキシコキネティクスプロファイルを評価し、4週間の回復期間後の毒性の可逆性を評価することであった。合計40匹のカニクイザル(雄20および雌20)を4群(各群に雄5および雌5)に割り当てた。グループ1についてはプラセボ対照(HH-003製剤と同じであるが抗体を含まない製剤)を、またはグループ2、3および4については、それぞれ20、60、または200mg/kgの用量でHH-003を投与した。静脈内注入速度は30mL/kg/時であり、投与量は5mL/kgであった。まずサル3匹/性別/グループを30日目で安楽死させ、残りのサル2匹/性別/グループを4週間の回復期間後、57日目に安楽死させた。
HH-003の4週間の反復投与試験がカニクイザルにおいて、それぞれ0、20、60および200mg/kgの用量で行われた。この試験の目的は、カニクイザルへの静脈内注入により1週間に1回、4週間の間投与されたHH-003の毒性およびトキシコキネティクスプロファイルを評価し、4週間の回復期間後の毒性の可逆性を評価することであった。合計40匹のカニクイザル(雄20および雌20)を4群(各群に雄5および雌5)に割り当てた。グループ1についてはプラセボ対照(HH-003製剤と同じであるが抗体を含まない製剤)を、またはグループ2、3および4については、それぞれ20、60、または200mg/kgの用量でHH-003を投与した。静脈内注入速度は30mL/kg/時であり、投与量は5mL/kgであった。まずサル3匹/性別/グループを30日目で安楽死させ、残りのサル2匹/性別/グループを4週間の回復期間後、57日目に安楽死させた。
臨床徴候、体重、体温、食物消費、安全性薬理(血圧、血中酸素飽和度、心電図)、眼科検査、および臨床病理を試験中に定期的にモニターした。すべての動物は、犠牲死されて剖検および組織病理学的検査を受けた。トキシコキネティクスパラメータは、1日目と22日目に評価された。抗HH-003抗体誘導、T-およびB-リンパ球集団、サイトカインおよび補体の変化も免疫応答に関して定期的に測定された。
試験を通して、どの動物にも死亡も瀕死状態も認められなかった。同時対照群と比較して、20、60、または200mg/kgのHH-003の動物では、被験物質に関連する異常症状(注射部位を含む)は認められなかった。
試験を通してHH-003の任意の投与量レベルで、体重、食物消費、体温、心電図、眼科検査、血圧、血中酸素飽和度、臨床病理(血液学、凝固、臨床化学、および尿検査)、リンパ球サブセット(CD3+、CD4+、CD8+、CD20+、およびCD4+/CD8+の比率)、サイトカイン(TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-5、およびIL-6)、補体(C3およびC4)、相対的および絶対的臓器重量、および肉眼的および顕微鏡的検査において、明らかな被験物質に関連した変化は認められなかった。投与後、すべての用量群で陽性の抗薬物抗体(ADA)は検出されなかった。
カニクイザルに20、60、200mg/kgの静脈内注入を行った後、HH-003の血清濃度が用量依存的に増加した。HH-003を週1回4回(1日目、8日目、15日目、22日目)静脈内注入した後、22日目は1日目と比較して血清濃度がわずかに上昇した。20~200mg/kgの投与量でカニクイザルに静脈内注入した後のHH-003の主なTKパラメータ(Cmax、AUC、およびMRT)には雌雄間に違いはなかった。ただし、22日目に20mg/kg、1日目に200mg/kgでCmaxおよびAUCの両方が雄よりも雌の方で統計的に有意に高かった。HH-003を週1回4回の反復静脈内注入した後、HH-003のAUClast Day 22/AUClast Day 1の値(累積指数、AI)は、20~200mg/kgの投与量で、それぞれ雄動物で1.52、1.68、および1.57、雌動物で1.89、1.65、および1.46であった。繰り返し治療した後、わずかな程度の薬物蓄積が見られた。
HH-003を20、60、または200mg/kgで週1回、4週間静脈内注入した後、カニクイザルに注射部位に明らかな毒性または刺激は観察されなかった。組織における明らかな被験物質に関連した組織病理学的変化も認められなかった。心臓血管系、呼吸器系、または中枢神経系(CNS)の生命機能に関して同定された特定の懸念はなかった。投与後、陽性のADAは検出されなかった。無毒性量(NOAEL)は、試験条件下で200mg/kgと見なされた。22日目にHH-003を200mg/kg投与した後の対応するAUC0-168hおよびCmaxは、それぞれ、男性で356.79h×mg/mLおよび6038.20μg/mL、女性で411.82h×mg/mLおよび6752.57μg/mLであった。
要約すると、すべての用量レベルで、HH-003の毎週のIV注入はすべて十分に許容された。臨床観察、血液学または臨床化学分析によって、早産による死亡、および治療に関連する毒性は観察されなかった。臨床病理学または組織学的分析によって標的臓器毒性は同定されなかった。
薬物動態
IV注入によって投与されたHH-003の単回投与薬物動態試験はカニクイザルで行われた。
IV注入によって投与されたHH-003の単回投与薬物動態試験はカニクイザルで行われた。
合計18匹のカニクイザルが3つのグループに、各グループに6匹のサル、3匹の雌と3匹の雄が割り当てられた。各グループは、それぞれ5mg/kg、15mg/kg、または50mg/kgの投薬量で静脈内注入を介してHH-003の単回投与を受けた。注入速度は0.5mL/kg/分で、投与量は5mL/kgであった。血液サンプルは、投与前、注入の完了すぐ(±1分)、および注入開始後1時間、2時間、6時間、2日目(24時間)、3日目(48時間)、4日目(72時間)、5日目(96時間)、6日目(120時間)、8日目(168時間)、11日目(240時間)、15日目(336時間)、18日目(408時間)、22日目(504時間)、および29日目(672時間)に採取された。検証済みのELISA法はHH-003濃度を定量化するために使用した。LLOQはサル血清で0.2μg/mLであった。
非コンパートメント解析(NCA)によって決定された主要なPKパラメータを以下の表1に示す。
上記の結果によれば、HH-003の薬物動態パラメータ(t1/2、Cmax、AUC、およびMRT)に関して、15mg/kg群のCmax(p>0.05)を除いて、雌雄間で有意差は認められなかった。HH-003のCmaxおよびAUC(0-672h)は、5、15、および50mg/kgのカニクイザルへのIV注入後、血清濃度の用量依存的な増加を示した。t1/2の平均値は163.18~225.59時間の範囲であり、MRTの平均値は142.85~180.22時間の範囲であった。カニクイザルに5、15、50mg/kgでIV注入した後、HH-003のCmax比の雄および雌の平均値はそれぞれ1:3.06:9.85および1:2.56:8.45であった。5、15、および50mg/kgのHH-003のIV注入の場合、雄および雌のHH-003のAUC(0-672h)比の平均値は、それぞれ1:2.83:9.19および1:2.62:9.41であった。
要約すると、結果は、HH-003の薬物動態が5~50mg/kgの用量で線形であることを示した。具体的には、ピーク濃度(Cmax)と全暴露(overall exposures)(AUC)は、一般に、評価された10倍の用量範囲にわたって用量に比例していた。半減期の推定に対する用量の明らかな影響はなかった。
具体的な毒性
ヒト、SDラットおよびカニクイザル由来の血液サンプルを用いてインビトロ溶血試験をおこなった。HH-003は、5mg/mlまで溶血または赤血球凝集を引き起こさなかった。
ヒト、SDラットおよびカニクイザル由来の血液サンプルを用いてインビトロ溶血試験をおこなった。HH-003は、5mg/mlまで溶血または赤血球凝集を引き起こさなかった。
インビトロサイトカイン放出アッセイを使用して、臨床投与においてサイトカイン放出症候群を誘発するHH-003の可能性を評価した。34人の健常ドナーから新たに単離されたPBMCを用いて、12種類の炎症誘発性サイトカインを評価した(IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-γ、GM-CSF、MCP-1/CCL2、MIP-1/CCL3、IP-10/CXCL10)。HH-003またはアイソタイプ対照ベバシズマブ(アバスチン)のいずれかで処理されたこれらのサイトカインの放出プロファイルに有意差はなく、HH-003がインビトロでサイトカイン放出を誘導する可能性が低いことを示唆している。
HH-003による潜在的なオフターゲット結合を評価するために、インビトロ前臨床安全性試験が実施された。HH-003は、それぞれ3匹のカニクイザルと3人のヒト成人ドナー由来の組織を使用した交差反応性(TCR)試験に使用された。使用されたビオチン標識HH-003の濃度は1および5μg/mLであった。ビオチン-HH-003の陽性染色は、ヒト平滑筋の細胞質およびカニクイザルの結合組織の細胞質で観察されたが、SDラットの組織では陽性染色は観察されなかった。HH-003は細胞質に入ることができないため、これらの陽性染色シグナルは生物学的影響がほとんどないと考えられる。
安全性薬理モニタリングは、通常の毒性試験に組み込まれた。心臓血管系、呼吸器系または中枢神経系(CNS)(コアバッテリー)における生存機能には特別な懸念は同定されなかった。
実施例2:健常なヒトにおけるHH-003抗体の安全性および薬物動態の評価
この実施例は、健常被験者におけるHH-003の安全性および薬物動態を評価するための、プラセボ対照、無作為化、二重盲検、単回投与、用量漸増試験について説明する(第Ia相試験)。
この実施例は、健常被験者におけるHH-003の安全性および薬物動態を評価するための、プラセボ対照、無作為化、二重盲検、単回投与、用量漸増試験について説明する(第Ia相試験)。
HBVラージエンベロープタンパク質のpreS1ドメインであるHH-003の標的は、正常で健康なヒトおよび実験動物には存在しないが、本発明者らは、a)HH-003は、新しい作用機序を有するファースト・イン・クラスの薬剤であり、十分に研究された抗HBV薬に分類することはできず;b)感染した個人とは異なり、健常ボランティアには、新しい薬剤の安全性評価を妨げる可能性のあるHBV感染によって引き起こされる基礎疾患からの交絡因子がなく;c)健常被験者は、新しい薬剤のオフターゲット効果または他の予期しない毒性の識別を可能にし得るので、健康なヒト対象においてFIH(ヒト初)安全性評価を始めた。
44人の健常ボランティア、男性または女性、18~45歳、を登録した。被検者の試験対象者基準および排除基準は、以下の特定されている。
試験対象者基準
1)男性または女性、18~45歳。
2)体重 男性50kg超、女性45kg超。被検者のボディー・マス・インデックス(BMI)は<28Kg/m2。
3)参加者は、試験期間中(スクリーニングから投与後6ヵ月まで)に効果的な避妊措置を講じることに同意する(効果的な避妊措置には、精管切除、禁欲、コンドームの使用が含まれる)。
4)参加者は、試験前に試験の内容を完全に理解し、インフォームドコンセントの書類に自発的に署名する。
5)参加者は、治験責任医師と十分にコミュニケーションをとることができ、治験実施計画書にしたがって知見を完了することができる。
1)男性または女性、18~45歳。
2)体重 男性50kg超、女性45kg超。被検者のボディー・マス・インデックス(BMI)は<28Kg/m2。
3)参加者は、試験期間中(スクリーニングから投与後6ヵ月まで)に効果的な避妊措置を講じることに同意する(効果的な避妊措置には、精管切除、禁欲、コンドームの使用が含まれる)。
4)参加者は、試験前に試験の内容を完全に理解し、インフォームドコンセントの書類に自発的に署名する。
5)参加者は、治験責任医師と十分にコミュニケーションをとることができ、治験実施計画書にしたがって知見を完了することができる。
除外基準
ボランティアは、以下の条件の1つまたはそれより多くが該当する場合、試験参加から除外される:
1)重篤な臨床疾患の病歴があるか、循環器系、内分泌系、神経系、血液系、免疫系、または精神の疾患および代謝異常の病歴がある人;
2)薬物または食物アレルギーがある人、アレルギー性疾患の病歴がある人、またはこの製品またはその成分にアレルギーがある人;
3)C型肝炎、アルコール性、非アルコール性脂肪肝、薬物誘発性または自己免疫性肝疾患を含む、感染性または非感染性肝疾患のある個人;
4)結核などの慢性感染症を患っていた個人;
5)臨床的に重大な疾患を患っている、または試験前4週間以内に手術を受けた人;
6)臨床検査(定期血液検査、血液生化学、定期尿検査、定期便検査、凝固検査など)で臨床的に重大な異常がある人;
7)心電図に臨床的に重大な異常または異常なバイタルサイン(収縮期血圧が<90mmHgまたは>140mmHg、拡張期血圧が<50mmHgまたは>90mmHg;心拍数が<50bpmまたは>100bpm)がある人;
8)HIV、HCV、TP-AbまたはHBsAgに陽性の人;
9)現在大量のアルコールを摂取している人(つまり、1週間に14単位を超えるアルコール[1単位=360mLのビールまたは45mLの40%スピリッツアルコールまたは150mLのワイン]);または禁煙3か月未満、または期間中に禁煙できない人;
10)免疫介在性疾患の病歴(例えば、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、自己免疫性溶血性貧血、重度の乾癬、またはその他の自己免疫疾患)をもつ人;
11)甲状腺疾患、精神疾患、急性感染症(インフルエンザなど)、胃腸疾患(炎症性腸疾患、消化性潰瘍疾患、胃腸出血を含む)を患っている人;
12)妊娠中または授乳中の女性、または妊娠検査で陽性の女性;
13)試験前3ヶ月以内になんらかの薬物臨床試験に参加した人;
14)試験前4週間以内に献血を行った人、または試験期間中または試験終了後4週間以内に献血を予定している人(>400ml);
15)他の理由で試験を完了できない、または治験責任医師による判断として試験への参加に適さない可能性がある人。
ボランティアは、以下の条件の1つまたはそれより多くが該当する場合、試験参加から除外される:
1)重篤な臨床疾患の病歴があるか、循環器系、内分泌系、神経系、血液系、免疫系、または精神の疾患および代謝異常の病歴がある人;
2)薬物または食物アレルギーがある人、アレルギー性疾患の病歴がある人、またはこの製品またはその成分にアレルギーがある人;
3)C型肝炎、アルコール性、非アルコール性脂肪肝、薬物誘発性または自己免疫性肝疾患を含む、感染性または非感染性肝疾患のある個人;
4)結核などの慢性感染症を患っていた個人;
5)臨床的に重大な疾患を患っている、または試験前4週間以内に手術を受けた人;
6)臨床検査(定期血液検査、血液生化学、定期尿検査、定期便検査、凝固検査など)で臨床的に重大な異常がある人;
7)心電図に臨床的に重大な異常または異常なバイタルサイン(収縮期血圧が<90mmHgまたは>140mmHg、拡張期血圧が<50mmHgまたは>90mmHg;心拍数が<50bpmまたは>100bpm)がある人;
8)HIV、HCV、TP-AbまたはHBsAgに陽性の人;
9)現在大量のアルコールを摂取している人(つまり、1週間に14単位を超えるアルコール[1単位=360mLのビールまたは45mLの40%スピリッツアルコールまたは150mLのワイン]);または禁煙3か月未満、または期間中に禁煙できない人;
10)免疫介在性疾患の病歴(例えば、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、自己免疫性溶血性貧血、重度の乾癬、またはその他の自己免疫疾患)をもつ人;
11)甲状腺疾患、精神疾患、急性感染症(インフルエンザなど)、胃腸疾患(炎症性腸疾患、消化性潰瘍疾患、胃腸出血を含む)を患っている人;
12)妊娠中または授乳中の女性、または妊娠検査で陽性の女性;
13)試験前3ヶ月以内になんらかの薬物臨床試験に参加した人;
14)試験前4週間以内に献血を行った人、または試験期間中または試験終了後4週間以内に献血を予定している人(>400ml);
15)他の理由で試験を完了できない、または治験責任医師による判断として試験への参加に適さない可能性がある人。
これは、0.5、1.5、4.5、10、20および40mg/kgの投薬量(グループ1~6)でIV注入によって投与されたHH-003のプラセボ対照、無作為化、二重盲検試験であった。第1投与群(グループ1)では、4名の参加者が登録され、全員がHH-003を投与され;他の5つのグループ(グループ2~6)のそれぞれでは、8人の参加者が無作為化されてHH-003(有効成分、A)またはプラセボ(P)を6:2(6A2P)の比率で投与された。
センチネルをすべての用量群に設定した。 登録は最低用量グループ(グループ1:0.5mg/kg)から開始した。このグループの被験者の1人への抗体の初回投与後、試験チームは、同じグループの他の3人の被験者にHH-003を投与する前に、第三者である医師による安全性評価が完了するまで2~7日間待機した。残りの5つの用量グループ(グループ2~6)では、最初の2人の被験者が最初に登録され、無作為化されてHH-003またはプラセボが投与され(1A1P:HH-003が1、プラセボが1)、試験チームは、同じグループ内の他の6人の被験者にHH-003またはプラセボを投与(5A1P)する前に、第三者である医師による安全性評価が完了するたまで2~7日間待機した。グループ2(1.5mg/kg)の登録は、グループ1のすべての参加者からの28±2日目の安全性データが利用可能になった後、および第三者である医師によるレビューと承認の後に開始された。同じ戦略が他のグループの登録にも適用された。
全ての参加者は、HH-003の安全性および薬物動態を評価するために12週間フォローされた。
有害事象、身体検査、バイタルサイン、12誘導心電図、胸部X線写真、および安全性臨床検査指標を含む安全評価指標がモニターおよび記録された。定期血液検査、血液生化学、定期尿検査、定期便検査、凝固検査などの安全検査を実施した。この試験で発生した有害事象は、薬局管理の標準的な医学用語(MedDRA 20.0以降)に従ってコード化された。
本試験では、HH-003注入後2週間以内の症状などの有害事象、バイタルサイン、臨床検査を含む安全性指標の観察に基づいて、試験用量での抗体の安全性を評価した。症状などの有害事象、バイタルサイン、12誘導心電図、胸部X線写真、および臨床検査異常を含むさらなる安全性指標が、HH-003注入後12週間にわたってモニターおよび記録された。薬物動態は、試験を通して代表的な時点で評価された。抗HH-003抗体(ADA)に反応した参加者の数、被験者におけるADAの検出されたレベルとタイミングは、試験を通してかつHH-003注入後12週間以内にモニターおよび記録された。
終了したすべてのグループの安全性データは、健常ボランティアで優れた安全性プロファイルを示した。試験中、SAEを含む薬物関連のグレード3以上のAEは報告されず;過敏反応やサイトカイン放出症候群に関連する症状は観察されず;バイタルサイン、12誘導心電図、胸部X線写真にベースラインからの臨床的に意味のある変化も認められず;報告されたすべてのAEは軽度かつ一過性であり、後遺症なしで完全に回復した。
HH-003濃度の定量には、検証済みのELISA法(LLOQ:50ng/mL)を使用した。グループ1~5の主要なPKパラメータは、非コンパートメント解析(NCA)によって決定された。ピーク(Cmax)および全曝露(AUC)は、一般に、評価された40倍の用量範囲(0.5mg/kg~20mg/kg)にわたって用量に比例しており、健常ボランティアにおけるHH-003の良好な線形PK特性を示唆している。
実施例3:HH-003抗体に関する最大推奨初期用量の決定
健常個体における最初のHH-003臨床試験の最大推奨初期用量(MRSD)は、健康なカニクイザル(200mg/kg以上)およびHBV-感染肝ヒト化キメラマウス(50mg/kg)で得られたNOAEL(無毒性量)(それぞれ安全係数60超および15超)に基づいて3mg/kgに設定された。MRSDの決定では、ヒト試験における他のmAbの一般的な用量範囲、非免疫モジュレーターまたは細胞であるHH-003の標的、および上記実施例1に記載されたヒトPBMCを使用したサイトカイン放出実験におけるHH-003の陰性結果も考慮した。
健常個体における最初のHH-003臨床試験の最大推奨初期用量(MRSD)は、健康なカニクイザル(200mg/kg以上)およびHBV-感染肝ヒト化キメラマウス(50mg/kg)で得られたNOAEL(無毒性量)(それぞれ安全係数60超および15超)に基づいて3mg/kgに設定された。MRSDの決定では、ヒト試験における他のmAbの一般的な用量範囲、非免疫モジュレーターまたは細胞であるHH-003の標的、および上記実施例1に記載されたヒトPBMCを使用したサイトカイン放出実験におけるHH-003の陰性結果も考慮した。
実施例4:ナイーブCHB患者の治療におけるHH-003抗体の反復投与の安全性および薬物動態の評価
この実施例で説明されている試験は進行中であり、治療歴のないCHB患者に反復投与した場合のHH-003の安全性と薬物動態を評価することを目的とする(第Ib相試験)。この試験はまた、HH-003の薬力学的データを取得し、薬剤の抗ウイルス活性を調査するためのものである。この試験の結果は、本発明の投薬レジメンを支持することができる。
この実施例で説明されている試験は進行中であり、治療歴のないCHB患者に反復投与した場合のHH-003の安全性と薬物動態を評価することを目的とする(第Ib相試験)。この試験はまた、HH-003の薬力学的データを取得し、薬剤の抗ウイルス活性を調査するためのものである。この試験の結果は、本発明の投薬レジメンを支持することができる。
治療歴のない合計64人のHBeAg陽性CHB患者が登録され、免疫寛容グループ(サブグループ1)と免疫クリアランスグループ(サブグループ2)の2つのサブグループに分類される。本願の出願日までに、23人のCHB患者が登録された(サブグループ1に15人、およびサブグループ2に8人)。
前臨床試験では、HH-003が高い抗ウイルス活性を有することが示された。HBVに感染し、非常に高いウイルスDNA力価(~109コピー/mL)を有する肝臓ヒト化マウスでは、HH-003は血清HBV DNAレベルを効果的に低下させ、Fc介在免疫機能により治療効果を発揮した。一方、肝臓ヒト化マウスの試験では、HH-003に関連する明らかな毒性は観察されなかった。したがって、HH-003は、免疫寛容フェーズまたは免疫クリアランスフェーズにある、HBVウイルス負荷量の多い患者に効果的な抗ウイルス剤として使用される可能性を有する。 被験者の対象基準と除外基準は次のように特定されている。
試験対象者基準
1)試験の内容、過程、および可能性のある副作用を完全に理解し、インフォームドコンセントの書類に署名した参加者;
2)参加者(パートナーを含む)は、今後6ヵ月以内に妊娠計画がなく、効果的な避妊措置を講じることをいとわない;
3)男性または女性、18~35歳;
4)体重 男性45kg以上、女性40kg以上。ボディー・マス・インデックス(BMI):<28Kg/m2;
5)登録時に6ヵ月超HBsAg陽性かつベースラインHBsAgが1000~100,000IU/mL;
6)HBe+;
7)患者について、ベースライン血清HBV DNAレベルが107~109IU/mLおよびALT<1.5×ULN;免疫クリアランス患者について、ベースラインHBV DNAレベル>105IU/mLおよびALT(2~8)×ULN;
8)免疫寛容患者 ベースライン総ビリルビン≦2×ULN;免疫クリアランス患者 ベースラインビリルビン≦3×ULN
1)試験の内容、過程、および可能性のある副作用を完全に理解し、インフォームドコンセントの書類に署名した参加者;
2)参加者(パートナーを含む)は、今後6ヵ月以内に妊娠計画がなく、効果的な避妊措置を講じることをいとわない;
3)男性または女性、18~35歳;
4)体重 男性45kg以上、女性40kg以上。ボディー・マス・インデックス(BMI):<28Kg/m2;
5)登録時に6ヵ月超HBsAg陽性かつベースラインHBsAgが1000~100,000IU/mL;
6)HBe+;
7)患者について、ベースライン血清HBV DNAレベルが107~109IU/mLおよびALT<1.5×ULN;免疫クリアランス患者について、ベースラインHBV DNAレベル>105IU/mLおよびALT(2~8)×ULN;
8)免疫寛容患者 ベースライン総ビリルビン≦2×ULN;免疫クリアランス患者 ベースラインビリルビン≦3×ULN
除外基準
CHB患者は、1つまたはそれより多くの以下の条件が該当する場合除外される。
1)アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝;薬物性または自己免疫性肝臓疾患;ジルベール症候群または他の遺伝性肝臓疾患などのB型肝炎以外の肝臓疾患を有する患者;
2)過去3ヵ月以内の薬物または医療機器の臨床試験への参加;
3)ヘモグロビン<100g/L;血小板数<100,000/mm3(100×109/L);絶対好中球数<1,500/mm3(1.5×109/L);
4)アルブミン<35g/L;INR>1.5;血清クレアチニンクリアランス率<70mL/分;
5)心電図QTcF 男性>470ms、女性>480ms、および他の臨床的に重大な異常;コントロール不良な高血圧;
6)AFP>100ng/ml;
7)非代償性肝疾患(チャイルド-ピュー-スコア(Child-Pugh-Score)BまたはC);
8)非代償性肝硬変の兆候;
9)妊娠、授乳、または妊娠検査陽性;
10)抗HCV陽性;抗HIV陽性;
11)薬剤の成分および賦形剤のいずれかにアレルギーがある、または同様の薬剤にアレルギーの病歴がある;
12)治験責任医師が判断した場合に試験への参加に適さない個人
CHB患者は、1つまたはそれより多くの以下の条件が該当する場合除外される。
1)アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝;薬物性または自己免疫性肝臓疾患;ジルベール症候群または他の遺伝性肝臓疾患などのB型肝炎以外の肝臓疾患を有する患者;
2)過去3ヵ月以内の薬物または医療機器の臨床試験への参加;
3)ヘモグロビン<100g/L;血小板数<100,000/mm3(100×109/L);絶対好中球数<1,500/mm3(1.5×109/L);
4)アルブミン<35g/L;INR>1.5;血清クレアチニンクリアランス率<70mL/分;
5)心電図QTcF 男性>470ms、女性>480ms、および他の臨床的に重大な異常;コントロール不良な高血圧;
6)AFP>100ng/ml;
7)非代償性肝疾患(チャイルド-ピュー-スコア(Child-Pugh-Score)BまたはC);
8)非代償性肝硬変の兆候;
9)妊娠、授乳、または妊娠検査陽性;
10)抗HCV陽性;抗HIV陽性;
11)薬剤の成分および賦形剤のいずれかにアレルギーがある、または同様の薬剤にアレルギーの病歴がある;
12)治験責任医師が判断した場合に試験への参加に適さない個人
この試験は、フェーズIaの第三コホート(4.5mg/kg)が、安全性評価を完了した後に開始される。被検者は、HH-003の安全性プロファイルおよび薬物動態(PK)、ならびにCHB患者における予備的な抗ウイルス活性を評価するために、用量漸増コホートで2週間ごとに3、10、20および40mg/kgのHH-003注射またはプラセボの3回投与を受けた。
終了した3mg/kgコホートおよび部分的に終了した10mg/kgコホートの安全性データは、CHB患者における良好な安全性を示した。
Claims (12)
- 対象におけるHBV感染症の治療方法であって、該対象に有効量のHH-003を投与することを含み、HH-003が、体重の約0.1mg/kg~約80mg/kg、好ましくは約0.5mg/kg~約40mg/kg、より好ましくは約3mg/kg~40mg/kgの用量で投与される治療方法。
- HH-003が、約3mg/kg、約4mg/kg、約4.5mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7.5mg/kg、約10mg/kg、約12.5mg/kg、約15mg/kg、約17.5mg/kg、約20mg/kg、約22.5mg/kg、約25mg/kg、約27.5mg/kg、約30mg/kg、約32.5mg/kg、約35mg/kg、約37.5mg/kg、または約40mg/kgの用量で投与される請求項1記載の治療方法。
- HH-003が、毎週、2週間毎、3週間毎、4週間毎に投与される請求項1または2記載の治療方法。
- HH-003が、4~16週間の期間投与される請求項1~3のいずれか1項に記載の治療方法。
- HH-003が、2週間毎に6~12週間の期間投与される請求項1~4のいずれか1項に記載の治療方法。
- HBVが検出されないような期間方法が実施される請求項1~5のいずれか1項に記載の治療方法。
- HH-003が、静脈内投与される請求項1~6のいずれか1項に記載の治療方法。
- 対象が18歳以上である請求項1~7のいずれか1項に記載の治療方法。
- 対象のベースラインHBsAgレベルが、HH-003の初回用量が投与される前に約1000~約100000IU/mlの間である請求項1~8のいずれか1項に記載の治療方法。
- 対象のベースライン血清HBV DNAレベルが、HH-003の初回用量が投与される前に約106~約109IU/mlの間である請求項1~9のいずれか1項に記載の治療方法。
- 方法が、対象においてHBVの複製を阻害し、それによりHBV感染症を治療するのに有効である請求項1~10のいずれか1項に記載の治療方法。
- HBV感染症が慢性HBV感染症である請求項1~11のいずれか1項に記載の治療方法。
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