KR101280273B1 - 안정화된 항-ｂ형 간염 바이러스 (ｈｂｖ) 항체 제형 - Google Patents

안정화된 항-ｂ형 간염 바이러스 (ｈｂｖ) 항체 제형 Download PDF

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예다 리서치 앤드 디벨럽먼트 캄파니 리미티드
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Abstract

본 발명은 B형 간염 바이러스 (HBV) 항원에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 단편의 액체 제형에 관한 것이며, 당해 제형은 장기간의 저장 동안에도 안정성, 검출할 수 없을 정도의 낮은 응집 수준 및 항체 및 항체 단편의 생물학적 활성의 소실이 거의 없음을 나타낸다. 또한, 본 발명은 본 발명의 액체 제형을 이용하여 HBV 감염과 관련된 하나 이상의 증상을 예방, 치료 또는 완화시키는 방법에 관한 것이다.
B형 간염 바이러스, HBV

Description

안정화된 항-Ｂ형 간염 바이러스 (ＨＢＶ) 항체 제형 {Stabilized anti-hepatitis B (HBV) antibody formulations}
본 발명은 B 형 간염 감염의 치료 또는 예방을 위한 항 HBsAg 사람 모노클로날 항체의 액체 제형에 관한 것이다.
B형 간염 바이러스 (HBV)의 감염은 세계적인 공중 보건 문제이며, 주요 감염성 사망 원인 중 상위 10위권에 속하는 사망률을 가진다. 세계 보건 기구는 전 세계적으로 4억 명의 사람들이 당해 바이러스의 보균자라고 추정한다. 급성 HBV 질환은 연간 600,000명을 사망에 이르게 하고; HBV에 의한 간경화 및 간세포성 암종을 포함하는 만성 질환의 합병증으로 연간 약 400,000명의 사람들이 사망하는 것으로 추정된다 (El-Serag HB and Mason AC. N Engl J Med. 1999; 340 (10):745-750).
B형 간염 바이러스에 감염된 다수의 환자는, 간경화 및 대상부전 간 질환을 포함하는, 간 기능을 악화시켜 후속 이식을 필요로 하는 만성 HBV의 감염 및 발병을 치유할 수 없다. 이식 전에 감염된 간을 제거하더라도, 몇몇 순환하는 바이러스가 여전히 혈청 내에 남아있고, 다른 저장소가 체내 다른 구획에 존재하는 것으 로 생각된다. 그러므로, 이러한 환자는 그들의 이식된 간이 HBV-재감염될 높은 위험에 처해있다.
HBV의 감염은 능동 또는 수동 면역으로 예방할 수 있다. 재조합 HBV 백신을 이용한 능동 면역이 노출 전에 부여되는 경우 HBV 감염을 예방할 수 있다. 비감염성 바이러스 서브유니트로부터 제조된 이들 백신은 안전하고 효과적이며 장기간의 면역성을 나타냈다.
노출 직후 주어지는 B형 간염 특이적 항체를 이용한 수동 면역은 발병률과 질환의 중증도를 감소시킬 수 있다. B형 간염 면역 글로불린(HBIG)은 B형 간염 표면 항원에 대한 항체 (항-HBs)의 혈장-유래 폴리클로날 제제이다. 항체는 바이러스의 표면상의 간염 표면 항원에 결합하고 이를 중화시켜, 감염을 예방한다.
바이러스의 역가가 낮을 때 주어지는 경우 HBIG를 이용한 수동 면역이 가장 효과적이고 과량의 항체를 얻을 수 있다. 이러한 이유로, HBIG는 신규 감염을 예방하는데 효과적이다. 수동 면역은 또한 감염된 기관의 제거에 의해 바이러스의 양이 감소된, 간 이식 후의 재감염을 예방하는데 이용하면 부분적으로 효과적이다. 수동 면역은 특히 수술 전 바이러스 역가가 낮은 환자에게서 효과적이다.
현재, 만성 B형 간염의 치료에 이용가능한 세 종류의 항 바이러스 제품이 있다: 인터페론 2b (Intron®A, Schering), 라미부딘(lamivudine)(Epivir HBV®, GlaxoSmithKline), 및/또는 아데포비르 디피복실(adefovir dipivoxil)(HepseraTM, Gilead Science). 그러나, 모든 환자의 만성 HBV 감염을 치료하는 치료법은 없다. HBIG는 일정한 수준의 바이러스가 생산되는 만성 B형 간염 환자를 치료하는데 효과적이지 않고, 항체의 빈번한 투여없이 과량의 항체를 생산할 수 없다. 만성 바이러스성 간염과 관련된 말기의 간질환은 세계적으로 동소성(orthotropic) 간이식(OLT)의 선행 지표이다. 용어 "동소성"은 병든 간이 제거되고, 새로운 동종 이식물이 복부의 우측상단 사분면에서 정상이거나 일반적인 위치에 이식되는 것을 의미한다. HBV 감염으로 인한 간경화 및 기관 부전에 대한 OLT는 전체 성인 이식의 5% 내지 10%를 차지한다. 재발성 HBV 감염으로부터 이식된 간의 보호는 이식물의 기능을 보존하는데 중요하다. 감염된 간의 제거 이후에, 바이러스가 체내 여러 다른 구획 (비장, 임파선, 신장, 피부, 위장관, 고환, 신경절 및 뇌)에 남아있기 때문에, 오랜 일생동안 HBV의 예방적 치료가 필요하다. 간의 B형 간염의 감염은 환자가 이식 후 면역 억제상태일 때 빠르게 재발하여 진행성 질환, 이식 실패 및 사망에 이르게 한다. 이식 시점에 활성 HBV 복제의 징후(HBeAg 및/또는 높은 수준의 HBV DNA)를 가진 환자는 위험이 증가한다. 질환 재발은 반복적인 이식 후에 더욱더 빠르게 일어난다 (Rosen HR and Martin P. Infectious Disease Clinics of North America. September 2002; 14 (3):761-786). 전체적으로, 혈장-유래 폴리클로날 항체의 용도는 이들 제제가 가변적 활성 및 제한적인 유용성을 갖고, 감염체를 전달할 위험의 가능성이 있으므로, 제한적이다.
반면, 모노클로날 항체 (mAb)는 지속적으로 생산될 수 있고 혈장-유래 생성물과 관련된 감염 위험은 없다.
이전 연구에서, 두 종류의 완전한 사람의 모노클로날 항체가 B형 간염 바이러스 표면 항원(HBsAg)의 상이한 에피토프에 대해 개발되었다 (PCT/IL97/00184 및 PCT/IL97/00183). HBV 만성 보균 침팬지에게 이들 항체의 혼합물의 1회 투여는 HBsAg의 수준을 즉시 감소시킨 후 수일 내에 초기 수준으로 복귀시킨다 (Eren et al., 2000 Hepatology 32, 588-596).
제1기 임상연구는 이들 두 개의 모노클로날 항체(HBV-ABXTL 및 현재 HEPEX BTM으로 기재됨)의 혼합물을 이용하여 수행되었다. 연구 환자의 A 부분에는,정맥내 (IV)로 항체를 1회 주입했고, B 부분의 환자에게는 4주 간격으로 주입했다. 항체 혼합물은 HBsAg 및 HBV DNA 수준을 감소시키는데 효과적이었다.
IV용 HEPEX BTM은 포스페이트 완충된 염수 (65mM 인산나트륨, 80mM 염화나트륨, pH 7.0에서)중에서, 항체 (17 및 19) 각각에 대한 두 종류의 별도 액체 제형으로서 초기에 제조되었다. 두 종류의 mab는 약 1:1의 국제 단위의 비율로 투여하기 전에 함께 혼합되었다.
피하 및 근육내 투여에 적합한 HEPEX B의 높은 용량의 액체 제형의 개발이 요구되고 있다. 이전의 액체 항체 제제는 짧은 반감기를 가지며, 저장 동안 화학적 및 물리적 불안정성으로 인해 항체의 생물학적 활성을 잃을 수 있다. 그러므로, HBV 감염을 예방하는데 효과적인 항-HBV 항체를 위한 안정한 액체 제형이 필요하다.
발명의 요약
본 발명은, 부분적으로, HBV 항원과 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 단편의 높은 농도의 액체 제형의 개발에 근거하며, 당해 제형은 무기염의 부재하 및 아미노산, 탄수화물 및 계면활성제의 존재하에 안정성을 보이고, 항체 단편화 및/또는 응집의 수준이 낮거나 검출할 수 없을 정도이고, 제조, 조제, 운반 및 저장 동안 항체 또는 항체 단편의 생물학적 활성의 손실이 거의 없거나 전혀 없다. 본 발명의 액체 제형은 HBV 감염 또는 하나 이상의 이의 증상의 예방, 치료, 관리 및/또는 완화를 위해 HBV 항원에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 단편의 투여를 용이하게 한다. 특히, 본 발명의 액체 제형은, 이전에 이용된 용량 형태에서 투여 전에 필요하던 두 개의 별도 항체 (17 및 19) 또는 항체 단편을 정확하게 및 무균적으로 혼합할 필요가 없이 HBV 항원에 특이적으로 결합하는 멸균 용량의 항체 및 이의 단편을 빠르게 투여할 수 있다.
본 발명은 실질적으로 무기염 부재 항-HBV 항체 또는 이의 단편의 액체 제형을 제공하고, 당해 제형은 아미노산, 유기염, 계면활성제, 탄수화물, 및 HBV 항원에 특이적으로 결합하는 약 10mg/mL 이상의 농도의 항체 또는 이의 단편을 포함하고, 당해 제형의 pH 범위는 약 5.0 내지 약 7.5, 바람직하게는 약 6.5이다.
본 발명은 HBV 항원에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 단편의 안정한 액체 제형을 포함하고, 당해 제형은 제조, 조제, 운반 및 장기간의 저장 동안에 당해 항체 또는 항체 단편의 생물학적 활성의 소실이 거의 없거나 전혀 없으면서 항체 응집 및/또는 단편화의 수준이 검출할 수 없을 정도로 낮다. 본 발명은 또한 HBV 항원에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 단편의 안정한 액체 제형을 포함하고, 상기 항체 또는 항체 단편은 도 1에서 도시한 가변 중쇄 (VH) 및 가변 경쇄 (VL) 도메인의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 VL 도메인을 포함하고, 당해 제형은 검출할 수 없는 낮은 수준의 항체 응집 및/또는 단편화를 보이고 항체 또는 항체 단편의 생물학적 활성의 소실이 거의 없거나 전혀없다
도 1은 4℃, 25℃ 및 40℃에서 0.1% T80을 함유한 제형 3의 AB 17 + AB 19 배합 샘플을 쿠마시 블루로 염색한 환원 SDS-PAGE를 도시한 것이다. 중쇄 및 경쇄가 겔에서 보인다.
도 2는 4℃, 25℃ 및 40℃에서 0.01% T80을 함유한 제형 3의 AB 17 + AB 19 배합 샘플을 쿠마시 블루로 염색한 환원 SDS-PAGE를 도시한 것이다. 중쇄 및 경쇄가 겔에서 보인다.
본 발명은 3개월 이상 동안 특이적 활성 (면역 분석을 이용), 강도 및 순도 (SDS-PAGE 및 고성능 크기별 배제 크로마토그래피 (HPSEC) 이용), 외형 (가시적 조사) 및 단백질 농도를 측정하여 평가된 바와 같이 4℃에서 안정한, HBV 항원에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 단편의 액체 제형을 포함한다. 본 발명은 또한 HPSEC에 측정된 바와 같이 항체 응집의 수준이 검출할 수 없을 정도로 낮고, 추가로, 예를들어 ELISA와 같은 항체 결합 분석에 의해 측정된 바와 같이 표준 항체에 비교해 제형의 항체 또는 항체 단편의 생물학적 활성의 소실이 거의 또는 전혀 나 타나지 않는, HBV 항원에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 단편의 액체 제형을 포함한다.
본 발명은 HBV 항원에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 단편의 액체 제형을 제조하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 적절한 분자량 컷오프(예, 전체 항체 분자 및 F(ab')2 단편에 대해 30kD 분자량 컷오프 및 Fab 단편과 같은 항체 단편에 대해 10kD 분자량 컷오프)를 가진 반투과성 막을 이용하여, 최종 농도가 약 10mg/mL, 약 20mg/mL, 약 30mg/mL, 약 40mg/mL, 약 50mg/mL, 약 60mg/mL, 약 70mg/mL, 약 80mg/mL, 약 90mg/mL, 약 100mg/mL, 약 200mg/mL, 약 250mg/mL 또는 약 300mg/mL인 정제된 항체 또는 이의 단편을 함유한 분획을 농축시키는 단계 및 동일 막을 이용하여 제형 완충제로, 상기 농축된 항체 또는 이의 항체 단편을 여과하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제형 완충제는 약 10mM 내지 약 100mM 또는 약 85mM 내지 약 95mM의 농도 범위에서 알라닌을 포함하고, 가장 바람직하게는 90mM이다.
본 발명의 제형은 추가로 10mM 내지 약 30mM 또는 약 15mM 내지 약 25mM의 농도 범위에서 나트륨 시트레이트를 포함하고 가장 바람직하게는 20mM이다.
본 발명의 제형은 추가로 약 0.05% 내지 약 0.5%의 농도 범위에서 트윈 80을 포함하고, 가장 바람직하게는 약 0.1%이다.
본 발명의 제형은 추가로 약 1% 내지 약 5% 또는 약 2% 내지 4%의 농도 범위에서 트레할로스를 포함하고, 가장 바람직하게는 3%이다.
본 발명의 액체 제형은 제조 동안에 임의의 시기에 수용액 중의 항체를 유지 함으로써 제조된다. 환언하면, 액체 제형은 예를 들어 동결 건조, 진공 건조 등에 의해 항체 또는 제형 자체의 건조 단계가 전혀 없이 제조된다.
본 발명의 액체 제형은 0.2 마이크론 여과기를 이용한 멸균 여과에 의해 멸균될 수 있다. 본 발명의 멸균된 액체 제형은 HBV 감염 또는 하나 이상의 이의 증상을 예방, 치료, 관리 또는 완화하기 위해 피검체에게 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 예를 들어, 의사 또는 환자에 의한 사용을 위해 HBV 항원에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 단편의 액체 제형을 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명은 추가로 본 발명의 액체 제형을 투여함으로써 HBV 감염 또는 하나 이상의 이의 증상을 예방, 치료, 관리 또는 완화하는 방법을 제공한다.
항체 또는 항체 단편은 상기한 항체의 결합 특성 또는 CDR에 근거하여 합성되거나 생산될 수 있는 Fab 단편, Fv 단편, 단일쇄 항체, 디아바디(diabody) 및 기타 결합 분자를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명은 다음과 같이 추가로 요약된다.
1. (a) HBV 항원에 특이적으로 결합하는 10mg/mL 이상의 하나 이상의 항체 또는 이의 단편;
(b) 알라닌;
(c) 나트륨 시트레이트;
(d) 트윈(tween) 80; 및
(e) 트레할로스
를 수성 담체 중에 포함하는 제형이고, 여기서 하나 이상의 항체 또는 항체 단편이 MAb 17 또는 Mab 19인 항체 제형.
2. 1 항목에 있어서, 수성 담체가 증류수인 제형.
3. 1 항목에 있어서, 멸균된 제형.
4. 1 항목에 있어서, 균질한 제형.
5. 1 항목에 있어서, pH가 약 5.0 내지 7.5 범위인 제형.
6. 1 항목에 있어서, 하나 이상의 항체 또는 항체 단편이 20mg/mL 이상의 농도인 제형.
7. 1 항목에 있어서, 하나 이상의 항체 또는 항체 단편이 40mg/mL 이상의 농도인 제형.
8. 7항목에 있어서, 하나 이상의 항체 또는 항체 단편이 80mg/mL 이상의 농도인 제형.
9. 8항목에 있어서, 하나 이상의 항체 또는 항체 단편이 100mg/mL 이상의 농도인 제형.
10. 1 항목에 있어서, 알라닌이 약 85 내지 약 95mM의 농도인 제형.
11. 1 항목에 있어서, 알라닌이 약 90mM 농도인 제형.
12. 1 항목에 있어서, 나트륨 시트레이트가 약 10mM 내지 약 30mM의 농도인 제형.
13. 1 항목에 있어서, 나트륨 시트레이트가 약 20mM의 농도인 제형.
14. 1 항목에 있어서, 트윈 80이 약 0.05% 내지 약 0.5%의 농도인 제형.
15. 1 항목에 있어서, 트윈 80이 약 0.1%의 농도인 제형.
16. 1 항목에 있어서, 트레할로스가 약 1% 내지 약 10%의 농도인 제형.
17. 1 항목에 있어서, 트레할로스가 약 3%의 농도인 제형.
18. 1 항목에 있어서, HPSEC에 의해 측정되는 바와 같이 HBV 항원에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 항체 또는 항체 단편이 실온에서 6개월 이상 안정한 제형.
19. 1 항목에 있어서, HPSEC에 의해 측정되는 바와 같이 HBV 항원에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 항체 또는 항체 단편이 4℃에서 2년 이상 안정한 제형.
20. 1 항목에 있어서, HPSEC에 의해 측정되는 바와 같이 10% 미만의 항체 또는 항체 단편이 응집체를 형성하는 제형.
21. 1 항목에 있어서, HPSEC에 의해 측정되는 바와 같이 5% 미만의 항체 또는 항체 단편이 응집체를 형성하는 제형.
22. 1 항목에 있어서, 하나 이상의 항체 또는 항체 단편이, 서열 번호 1의 아미노산 서열을 가진 가변 경쇄 (VL) 도메인 및 서열 번호 2의 아미노산 서열을 가진 가변 중쇄 (VH) 도메인을 포함하고; 하나 이상의 제 2 항체 또는 항체 단편이 서열 번호 3의 아미노산 서열을 가진 가변 경쇄 (VL) 도메인 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 가진 가변 중쇄 (VH) 도메인을 포함하는 제형.
23. 약제학적으로 적합한 용기 중의 1 항목 또는 22 항목에 따른 항체 제형을 포함하는, 사람에게 비경구 투여하기 적합한 약제학적 단위 용량 형태.
24. 23 항목에 있어서, 하나 이상의 항체 또는 이의 단편이 1mL 내지 20mL의 용적 중에 약 10mg/mL 내지 약 100mg/mL의 농도인 약제학적 단위 용량 형태.
25. 23 항목에 있어서, 항체 또는 이의 단편이 1mL의 용적 중에 80mg/mL의 농도인 약제학적 단위 용량 형태.
26. 23 항목에 있어서, 항체 제형이 피하 투여에 적합한 약제학적 단위 용량 형태.
27. 23 항목에 있어서, 항체 제형이 정맥 투여에 적합한 약제학적 단위 용량 형태.
28. 23 항목에 있어서, 항체 제형이 근육내 투여에 적합한 약제학적 단위 용량 형태.
29. 1 항목에 따른 제형을 포함하는 밀봉된 용기.
30. 1 항목에 따른 제형의 유효량을 예방학적으로 또는 치료학적으로 투여하는 것을 포함하는, 피검체에서 HBV 감염을 치료하기 위한 방법.
31. 이식된 간의 HBV 감염을 감소시킬 필요가 있는 개체에게 1항목에 따른 제형을 투여함을 포함하는, 이식된 간의 HBV 감염을 감소시키는 방법.
32. HBV 감염된 모체에서 태어난 개체에게 1항목에 따른 제형을 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염된 모체에서 태어난 개체를 치료하는 방법.
33. HBV에 노출된 의료진에게 1항목에 따른 제형을 투여함을 포함하는, HBV에 노출된 의료진을 치료하는 방법.
34. 30 항목 내지 33항목 중 어느 한 항목에 있어서, 제형이 비경구 투여되는 방법.
35. 30 항목 내지 33항목 중 어느 한 항목에 있어서, 제형이 근육내로 투여 되는 방법.
36. 30 항목 내지 33항목 중 어느 한 항목에 있어서, 제형이 정맥 투여되는 방법.
37. 30 항목 내지 33항목 중 어느 한 항목에 있어서, 제형이 피하 투여되는 방법.
38. (a) HBV 항원에 특이적으로 결합하는 10mg/mL 이상의 2개 이상의 항체 또는 이의 단편;
(b) 아미노산;
(c) 완충제;
(d) 계면활성제 및
(e) 당
을 수성 담체 중에 포함하는, 2개 이상의 항체 또는 항체 단편이 Mab 17, Mab 19 및 이의 단편으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형.
39. 38 항목에 있어서;
(a) 수성의 담체 중에 아미노산이 적어도 하나의 알라닌을 포함하고;
(b) 완충제가 시트레이트 완충제이고;
(c) 계면활성제가 PEG-3350, PEG-4000(1%), 트윈-20 및 트윈-80 (0.1%)중 하나 이상을 포함하며;
(d) 당이 락토스, 만노스, 만니톨, 솔비톨, 수크로스 및 트레할로스 중 하나 이상을 포함하는, 2개 이상의 항체 또는 항체 단편이 Mab 17, Mab 19 및 이의 단편 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제형.
40. 1항목 또는 38 항목에 있어서, 단편이 하나 이상의 HBV의 부분 또는 단편에 결합하고, 당해 결합이 피검체에서 HBV 감염을 억제하는데 효과적인 제형.
방법
AB 19 및 AB 17의 VL 및 VH 도메인의 아미노산 서열
Figure 112007082302657-pct00001
항체 AB 17 및 AB 19에 고도의 안정성을 제공하는 제형을 결정하기 위해, 50℃에서 1- 내지 2-주동안 항온처리를 통한 강화된 안정성 연구를 포함하여, 변화(시간 및 pH에 따른)를 진행시키고, 스트레스 상태(예, 전단응력 및 느린 동결-해동 사이클)에 노출시키면서 항체의 구조적 안정성을 프로파일링함으로써 상이한 부형제에 대해 시험하였다. 여러 시점 (예, t0, t7, t14)에서, 스트레스의 존재 또는 부재하에서 하기의 도구를 사용하여 분자의 안정성을 시험하였다: 고성능 크기별 배제 크로마토그래피 (HP-SEC)와 같은 분석적 방법과 연계하여 우각 광산란 (RALS), 내재적 또는 외재적 형광 (IF, EF).
RALS는 응집 및/또는 침전을 유발할 수 있는 분자의 연관적인 행동에서의 미묘한 변화를 검출하고 모니터하기 위해 이용된다. RALS는 불용성 응집체로의 가용성 분자의 전이와 같은 거시적인 변화를 모니터한다. IF 분석은 트립토판 환경에서의 변화에 의해 관찰되는 단백질에서의 스트레스-유도 형태 변화를 측정한다. EF는 단백질의 소수성 틈새(cleft)의 명백한 노출을 검사하고, 다양한 환경적 스트레스 및 조건의 함수로서 당해 매개변수의 가능한 변화를 모니터하기 위해 외부의, 비공유적인, 극성-민감성 형광 탐침을 이용한다.
느린 동결-해동 사이클
초기의 RALS 또는 탁도를 판독한 후에, 약 400㎕ 이상의 샘플을 에펜도르프 튜브에서 -80℃ 동결기에 두어 천천히 동결시켰다. 동결이 완료된 후 (최소 4시간), 모든 샘플을 벤치 위에서(실온) 해동시켰다. 그 과정을 총 5회 반복하였다.
전단응력
약 750㎕의 시험된 제형에 원뿔의 유리 바이알 내에서 삼각 교반 막대를 이용하여 전단 응력이 적용되었다. 샘플은 분석을 위해 자석 교반기로부터 제거하기 전에 300rmp (캐비테이션 없음)에서 24시간 동안 회전시켰다.
SDS-PAGE
나트륨 도데실 설페이트 폴리 아크릴아미드 겔 전기영동 (SDS-PAGE)을 4-12%의 비스-트리스 농도 구배를 이용하여 수행했다.
2㎍의 항체 배합물을 50mM DTT를 함유한 천연 샘플 완충제 (InvitroGen)와 혼합하고 로딩하기 전에 10분 동안 100℃에서 항온처리했다.
겔을 200V에서 약 30분 동안 전개한 후, DDW로 3분 동안 2회 세정했다. 겔을 한 시간 동안 진탕하면서 쿠마시 블루(Gelcode; Pierce)로 염색하고, DDW로 밤새도록 세정했다.
Renium 카메라의 Lis-cap 프로그램을 사용하여 겔을 촬영하였다.
실시예 1
본 실시예는 도 1A(경쇄; 서열 번호 1) 및 1B (중쇄; 서열 번호 2)에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 사람의 항 HBsAg 항체, AB 19 및 도 1C(경쇄; 서열 번호 3) 및 1D (중쇄; 서열 번호 4)에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 사람의 항 HBsAg 항체, AB 17을 포함하는 액체 제형을 위한 부형제의 선택을 기술한다.
AB 19 및 AB 17를 하이브리도마 세포 (수탁 번호 96052169 및 96052168로 ECACC에 기탁)에 의해 생산할 수 있거나, 당업계에 잘 알려진 재조합 방법, 예를 들어 각 항체의 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 유전자로 형질 감염시킨 CHO 발현 시스템에 의해 제조할 수 있다.
완충제 선택
제형을 위한 여러 pH 값을 상이한 완충제를 이용함으로써 발생된 5.0 내지 7.5의 범위에서 비교했다: 나트륨 시트레이트, 히스티딘 또는 숙신산. 상이한 완충액 중의 AB 17 및 AB 19를 상이한 조건하에서 IF, RALS, EF 및 SEC-HPLC에 의해 조사했다: 7 또는 14일 동안 50℃에서 항온 처리, 전단 응력 및 느린 동결-해동 사이클에 노출.
pH 6.5에서 시트레이트를 함유한 제형이 분석 중에서 가장 뛰어난 수행을 했으므로, 나트륨 시트레이트를 당해 제형을 위한 바람직한 완충제로서 선택하였다.
안정화제로서의 아미노산의 평가
완충제로서 나트륨 시트레이트를 사용하여, 50mM의 농도에서 상이한 아미노산을 함유한 제형의 세트를 제조했다.
이들 제형을 IF, RALS, EF 및 SEC-HPLC에 의해 조사하고, 전단 응력 및 느린 동결-행동 사이클에 적용했다.
글루탐산 및 프롤린을 함유한 제형이 가장 점수가 높고, 다음은 알라닌을 함유한 제형이었다.
이들 세 종류의 아미노산은 항체를 100mg/mL까지 농축시킬 가능성을 확인하기 위해 추가로 분석하였다.
알라닌을 함유한 제형이 농축 연구에서 가장 점수가 높았다. 글루탐산이 이전 연구에서 가장 점수가 높았으므로, 이들 두 종류의 아미노산을 바람직한 아미노산 안정화제로서 선택하였고, 하기의 추가적인 제형 부형제를 포함하는 배합 연구에서 재조사하였다.
안정화제로서 탄수화물 및 계면활성제의 평가
탄수화물은 전형적으로 안정화제, 등장성 조정제 및/또는 벌크제(bulking agent, 동결 건조의 경우에서)로서 이용된다. 계면활성제는 전형적으로 전단 응력에 대해 단백질을 보호하기 위해 이용된다.
몇몇 제형을 각 20mM 나트륨 시트레이트, 50mM 글루탐산 및 상이한 탄수화물 또는 계면활성제를 함유하도록 제조했다. 다음의 부형제를 조사하였다: 락토오스, 만노스, 만니톨, 솔비톨, 수크로오스 및 트레할로스 (3%), PEG-3350 및 PEG-4000(1%), 트윈-20 및 트윈-80 (0.1%).
모든 제형을 IF, RALS, EF 및 SEC-HPLC로 조사하고, 전단 응력 및 느린 동결-해동에 의한 스트레스를 적용했다.
트레할로스 및 솔비톨을 함유한 제형이 시간 경과에 따라 가장 높은 점수를 기록했다. 그러므로, 이들 두 종류의 탄수화물을 항체 제형을 위한 바람직한 탄수화물로 선택하였고, 배합 연구에서 추가로 조사하였다.
트윈-80(T80)을 함유한 제형이 계면활성제 중에서 가장 점수가 높으므로 T80을 항체 제형을 위한 바람직한 계면활성제로서 선택하였다.
최종적으로, 상기한 데이터에 근거하여, 바람직한 배합을 결정하기 위해 안정화 부형제의 상이한 배합을 조사하여 몇몇 항체의 제형을 제조하였다. 이들 배합을 IF, RALS, EF 및 SEC-HPLC에 의해 검사하였다.
이들 검정은 pH 6.5에서 나트륨 시트레이트가 AB 17 및 AB 19에 가장 뛰어난 안정성을 제공한다는 것을 나타냈다. 아미노산 알라닌 및 글루탐산을 AB 17 및 AB 19에 대해 선두 안정화제로서 동정하였고, 다른 강력한 탄수화물 안정화제인 솔비톨보다는 트레할로스를 선택하였다. 계면활성제인 트윈 80이 분자의 전단응력을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
이러한 발견에 근거하여, 바람직한 부형제를 함유한 네 가지 액체 제형을, HBV 감염의 치료 또는 예방용으로 바람직한 임상적 제형의 선별을 위해 평가하였다. 제형은 아래의 표 1에 나타냈다.
Figure 112007082302657-pct00002
이들 제형을 상기한 분석을 이용하여 다시 조사하였다. 온도, 전단 응력 및 동결-해동 스트레스 하에서, 모든 제형은 높은 순도 및 회수율을 유지하였다. 전체적으로, 제형 3이 28일 이상의 안정성 연구 동안에 약간의 보다 나은 수행능을 보였다. 이는 높은 알라닌 농도가 항체를 안정화하는데 도움을 줄 수 있음을 제시한다.
실시예 2
AB 17 제형의 제조.
농축 동안에 안정성을 제공하기 위해 농축하기 전에 20mM 나트륨 시트레이트, 50mM 알라닌 및 100mM NaCl의 용액과 AB 17(PBS 중의)의 스톡을 1:1로 희석하였다. 그 후 단백질을 약 89mg/mL까지 4일 과정 동안에 접선 유동 여과(TFF: Tangential-Flow Filtration)에 의해 농축하였다. 농축된 AB17은 약간 탁하고, TFF로부터 80%가 회수되었다.
항체는 투석 튜빙 (MW 컷오프: 25,000)을 이용하여 상기한 바람직한 제형으로 완충액 교환하였다.
실시예 3
본 실시예는 제형 3에서 항체 AB 17 및 AB 19의 배합에 대해 수행된 안정성 시험을 기술한다. 안정성 연구는 5℃, 25℃ 및 40℃의 조절된 온도하에서 저장된 샘플에 대해서 수행했다.
배합 샘플을 0.1% 트윈 80 또는 0.01% 트윈 80을 함유하는 제형 3에서의 2mL 중의 90mg/mL의 AB 17 + 30mg/mL의 AB 19 (최종 농도 60mg/mL)를 함유하도록 제조했다. 당해 샘플을 샘플의 순도를 검사하고 분해 생성물의 존재를 검사하기 위해서 환원 조건하에서 SDS-PAGE에 적용했다. 도 1 및 도 2는 상이한 저장 온도에서 4주 동안 항온 처리한 후의 항체 샘플을 도시한 것이다 (도 1: 0.1% T80을 함유하는 제형 3; 도 2: 0.01% T80을 함유하는 제형 3). 항체 쇄는 각각 중쇄 및 경쇄 항체를 나타내는 두 종류의 구분되는 밴드에 의해 보여지는 바와 같이 측정된 모든 온도에서 온전하게 남아있다. 불순물 및 분해 생성물은 검출되지 않았다. 시험된 두 가지 트윈 80 농도 (0.1% 및 0.01%)가 항체를 안정화하는데 효과적이었다.
항체의 기능적 성질, 즉, HBsAg으로의 결합을 면역 분석을 이용하여 측정하였고, 표 2에 나타낸다. 특이적 활성 (IU/mg)은 항온처리의 개시점인 시간 O (T0)에서 측정하고 상이한 온도에서의 항온 처리 후 4주 째(T4)의 특이적 활성과 비교하였다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 항체의 특이적 활성은 4주의 항온 처리 후에 현저하게 변하지 않고, 시험된 제형에서 이들의 안정성에 다른 지표를 제공한다.
Figure 112007082302657-pct00003
실시예 5-33
추가의 실시예를 다음의 제형에 따라 상기한 바와 같이 제조하고 섭씨 온도 5, 25 및 40에서 유지하였다.
Figure 112007082302657-pct00004
Figure 112007082302657-pct00005
Figure 112007082302657-pct00006
Figure 112007082302657-pct00007
3 개월 후의 실시예 5-33의 안정성의 결과는 다음과 같다:
Figure 112007082302657-pct00008
Figure 112007082302657-pct00009
Figure 112007082302657-pct00010
Figure 112007082302657-pct00011
상기의 3 개월의 안정성 데이터는 17 및 19 배합물의 몇몇 40℃ 제형이 단독의 17 또는 19의 유사한 제형과 유사하거나 더 우수함을 나타낸다.
다음의 용어 "약"은 본원에서 양을 기술하는데 이용되고, 용어 "약" 다음의 정확한 양 또한 각 경우에 따라 또한 고려된다. 본원에서 인용된 모든 공개 문헌, 특허 및 특허 출원은 본원에서 참조로 인용된다.
<110> XTL BIOPHARMACEUTICALS LTD. <120> STABILIZED ANTI-HEPATITIS B (HBV) ANTIBODY FORMULATIONS <130> 23135-0038 <160> 4 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 109 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Ser Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Thr Lys Asn Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45 Ala Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Val Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Val Ser Tyr His 85 90 95 Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Gly 100 105 <210> 2 <211> 121 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Pro Ser Gly Phe Val Phe Arg Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Leu Ile Trp His Asp Gly Ser Asn Arg Phe Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Arg Leu Ile Ala Ala Pro Ala Ala Phe Asp Leu Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 3 <211> 112 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Arg 20 25 30 Ser Gly Asn Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly His Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Val Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 4 <211> 129 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Ser Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ile Ile Ser Tyr Asp Gly Arg Ile Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gln Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Ser Ser Val Gly Arg Asn 100 105 110 Tyr Asp Gly Met Asp Val Trp Gly Leu Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 125 Ser

Claims (40)

  1. (a) HBV (Hepatitis B virus) 항원에 특이적으로 결합하는 10mg/mL 이상의 하나 이상의 항체 또는 이의 단편으로서, 상기 항체 또는 항체 단편의 하나 이상이 서열 번호 1의 아미노산 서열을 가진 가변 경쇄 (VL) 도메인 및 서열 번호 2의 아미노산 서열을 가진 가변 중쇄 (VH) 도메인을 포함하고, 제2의 상기 항체 또는 항체 단편의 하나 이상이 서열 번호 3의 아미노산 서열을 가진 가변 경쇄 (VL) 도메인 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 가진 가변 중쇄 (VH) 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 단편;
    (b) 85 내지 95mM 농도의 알라닌;
    (c) 10mM 내지 30mM 농도의 나트륨 시트레이트;
    (d) 0.05% 내지 0.5% 농도의 트윈 80; 및
    (e) 1% 내지 10% 농도의 트레할로스
    를 포함하는 항체 제형.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 당해 제형이 멸균됨을 특징으로 하는 제형.
  4. 제1항에 있어서, 당해 제형이 균질함을 특징으로 하는 제형.
  5. 제1항에 있어서, 당해 제형의 pH가 5.0 내지 7.5 범위임을 특징으로 하는 제형.
  6. 제1항에 있어서, 하나 이상의 항체 또는 항체 단편이 20mg/mL 이상의 농도임을 특징으로 하는 제형.
  7. 제1항에 있어서, 하나 이상의 항체 또는 항체 단편이 40mg/mL 이상의 농도임을 특징으로 하는 제형.
  8. 제7항에 있어서, 하나 이상의 항체 또는 항체 단편이 80mg/mL 이상의 농도임을 특징으로 하는 제형.
  9. 제8항에 있어서, 하나 이상의 항체 또는 항체 단편이 100mg/mL 이상의 농도인 제형.
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, 알라닌이 90mM의 농도임을 특징으로 하는 제형.
  12. 삭제
  13. 제1항에 있어서, 나트륨 시트레이트가 20mM의 농도임을 특징으로 하는 제형.
  14. 삭제
  15. 제1항에 있어서, 트윈 80이 0.1%의 농도임을 특징으로 하는 제형.
  16. 삭제
  17. 제1항에 있어서, 트레할로스가 3%의 농도임을 특징으로 하는 제형.
  18. 제1항에 있어서, HBV 항원에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 항체 또는 항체 단편이 고성능 크기별 배제 크로마토그래피 (HPSEC)에 의한 측정시 실온에서 6개월 이상 안정한 제형.
  19. 제1항에 있어서, HBV 항원에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 항체 또는 항체 단편이 HPSEC에 의한 측정시 4℃에서 2년 이상 안정한 제형.
  20. 제1항에 있어서, HPSEC에 의한 측정시 10% 미만의 항체 또는 항체 단편이 응집체를 형성하는 제형.
  21. 제1항에 있어서, HPSEC에 의한 측정시 5% 미만의 항체 또는 항체 단편이 응집체를 형성하는 제형.
  22. 삭제
  23. 약제학적으로 적합한 용기 중에 제1항 또는 제21항에 따른 항체 제형을 포함하는, 사람에게 비경구 투여하기 적합한 약제학적 단위 용량 형태.
  24. 제23항에 있어서, 하나 이상의 항체 또는 이의 단편이 1mL 내지 20mL의 용적 중에 10mg/mL 내지 100mg/mL의 농도인 약제학적 단위 용량 형태.
  25. 제23항에 있어서, 항체 또는 이의 단편이 1mL의 용적 중에 80mg/mL의 농도인 약제학적 단위 용량 형태.
  26. 제23항에 있어서, 항체 제형이 피하 투여에 적합한 약제학적 단위 용량 형태.
  27. 제23항에 있어서, 항체 제형이 정맥내 투여에 적합한 약제학적 단위 용량 형태.
  28. 제23항에 있어서, 항체 제형이 근육내 투여에 적합한 약제학적 단위 용량 형 태.
  29. 제1항에 따른 제형을 포함하는 밀봉된 용기.
  30. 제1항에 있어서, HBV 감염을 치료하기 위한 제형.
  31. 제1항에 있어서, 이식된 간의 HBV 감염을 감소시키기 위한 제형.
  32. 제1항에 있어서, HBV 감염된 모체에서 태어난 개체를 치료하기 위한 제형.
  33. 제1항에 있어서, HBV에 노출된 의료진을 치료하기 위한 제형.
  34. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구 투여용 제형.
  35. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 근육내 투여용 제형.
  36. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 정맥내 투여용 제형.
  37. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 피하 투여용 제형.
  38. (a) HBV 항원에 특이적으로 결합하는 10mg/mL 이상의 2개 이상의 항체 또는 이의 단편으로서, 상기 항체 또는 항체 단편의 하나 이상이 서열 번호 1의 아미노산 서열을 가진 가변 경쇄 (VL) 도메인 및 서열 번호 2의 아미노산 서열을 가진 가변 중쇄 (VH) 도메인을 포함하고, 제2의 상기 항체 또는 항체 단편의 하나 이상이 서열 번호 3의 아미노산 서열을 가진 가변 경쇄 (VL) 도메인 및 서열 번호 4의 아미노산 서열을 가진 가변 중쇄 (VH) 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 단편;
    (b) 아미노산; (c) 완충제; (d) 계면활성제 및 (e) 당을 수성 담체 중에 포함하는 제형.
  39. 제38항에 있어서, 수성의 담체 중에,
    (a) 아미노산이 적어도 하나의 알라닌을 포함하고;
    (b) 완충제가 시트레이트 완충제이고;
    (c) 계면활성제가 PEG-3350, PEG-4000(1%), 트윈-20 및 트윈-80 (0.1%)중 하나 이상을 포함하며;
    (d) 당이 락토스, 만노스, 만니톨, 솔비톨, 수크로스 및 트레할로스 중 하나 이상을 포함하는 제형.
  40. 제1항 또는 제38항에 있어서, 단편이 HBV의 하나 이상의 부분 또는 단편에 결합하고, 당해 결합이 피검체에서 HBV 감염을 억제하는데 효과적인 제형.
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