JP2008536917A - 安定化抗ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）抗体製剤 - Google Patents

安定化抗ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）抗体製剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）抗原に特異的に結合する抗体またはその断片の液体製剤を提供し、該製剤は、長期間の保存であっても、安定性を示し、低レベルから検出不可能なレベルの凝集を示し、並びに該抗体または該抗体断片のごくわずかな生物活性から少しも喪失しない生物活性を示す。さらに、本発明は本発明の液体製剤を利用した、ＨＢＶ感染関連の一つ以上の症状の予防方法、治療方法または寛解方法を提供する。

Description

本発明は、Ｂ型肝炎感染の治療または予防用の抗ＨＢｓＡｇヒトモノクローナル抗体の液体製剤に関する。
（背景技術）
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）による感染は、上位１０位の主要な感染性致死病(infectious killer)の中に入る死亡率を有する世界的な公衆衛生問題である。世界保健機関は、世界中で４億人が該ウイルスのキャリアであると推定する。急性ＨＢＶ疾患が毎年６００，０００人の死者をもたらし；慢性疾患の合併症、例えばＨＢＶ誘導肝硬変およびＨＢＶ誘導肝細胞癌が、年間約４００，０００人の死者を占めると推定されている(El-Serag HB and Mason AC. N Engl J Med. 1999; 340 (10):745-750)。
Ｂ型肝炎ウイルスに感染している多くの患者は該感染を治すことができず、慢性ＨＢＶを進行させ、それによって肝機能の悪化、例えば肝硬変および肝代償不全がもたらされ、続いて移植が必要となりうる。その感染した肝臓は移植前に取り除かれるが、血清中を循環するウイルスがまだいくつか残存し、他の貯蔵器が他の体の区画に存在すると考えられる。したがって、これらの患者はその移植された肝臓のＨＢＶ再感染の危険性が高い。
ＨＢＶ感染の予防は、能動免疫または受動免疫で達成されうる。組換えＨＢＶワクチンによる能動免疫は、感染に曝される前に行われる場合にＨＢＶ感染を予防しうる。これらのワクチン（非伝染性ウイルスサブユニットから生成）は、安全かつ有効であって、長期間の免疫を与えることが示されてきた。
Ｂ型肝炎特異的抗体による受動免疫は、感染に曝された直後に行われる場合、疾患の発症率または疾患の重症度を低下しうる。Ｂ型肝炎免疫グロブリン（ＨＢＩＧ）は、Ｂ型肝炎表面抗原への抗体（抗ＨＢｓ）の血漿由来ポリクローナル製剤である。該抗体はウイルスの表面上の肝炎表面抗原に結合してそれを無効にし、従って感染を予防する。
ＨＢＩＧによる受動免疫は、ウイルス価が低いときに行われる場合に最も有効であり、過剰の抗体を得ることができる。このため、ＨＢＩＧは新たな感染を予防するのに有効となっている。それはまた、感染した器官の除去によって該ウイルス量が減少する肝移植後の再感染を予防するのに用いられる場合にも一部有効のようである。それは手術前のウイルス価が低い患者において特に有効となっている。
現在のところ、慢性Ｂ型肝炎の治療に利用できる３つの抗ウイルス製品が存在する：インターフェロン２ｂ（イントロン（登録商標）Ａ、シエーリング）、ラミブジン（エピビール ＨＢＶ(Epivir HBV)（登録商標）、グラクソスミスクライン）、および／またはアデホビルジピボキシル（ヘプセラ（登録商標）、ギリアード・サイエンス(Gilead Sciences)）。しかしながら、全患者における慢性ＨＢＶ感染を治療する方法は存在しない。持続的なレベルのウイルスが生成される場合の慢性Ｂ型肝炎を有する患者を治療するのには、ＨＢＩＧは有効でなくなっており、抗体の頻繁な投与なしに過剰の抗体を生成することは不可能である。慢性ウイルス性肝炎関連の末期肝疾患は、世界中で同所性肝移植（ＯＬＴ）についての主要な適応症である。該用語「同所性」は、罹病器官を除去し、新たな同種移植片を右上腹部(right upper quadrant of the abdomen)における正常位置または通常位置に移植することを意味する。ＨＢＶ感染による肝硬変および臓器不全のためのＯＬＴは、すべての成人移植の５％から１０％を占める。
再発性ＨＢＶ感染からの移植肝臓の保護は、移植片機能の維持に重要である。感染した肝臓の除去後に、ウイルスはいくつかの他の体の区画（脾臓、リンパ節、腎臓、皮膚、胃腸管、生殖腺、神経節、および脳）に残存しているので、おそらく生涯のＨＢＶの予防的治療が必要である。移植後に該患者が免疫抑制される場合に該肝臓のＢ型肝炎感染が急激に再発し、それは進行性疾患、移植片不全、および死をもたらす。移植時に活発なＨＢＶ複製(active HBV replication)（ＨＢｅＡｇおよび／または高レベルのＨＢＶ ＤＮＡ）の徴候がある患者は、危険性が高い。疾患再発は、反復移植(repeat transplantation)の直後でさえも起こる(Rosen HR and Martin P. Infectious Disease Clinics of North America. September 2002; 14 (3):761-786)。全般的に、血漿由来ポリクローナル抗体の使用は限られている。なぜなら、これらの製剤は変化しやすい活性、限られた入手可能性を有し、感染病原体の感染についての潜在的な危険が存在するからである。
対照的に、モノクローナル抗体（ｍＡｂｓ）は一貫して生産されうるが、これは血漿由来産物に不随する感染リスクを有しない。先行研究において、二つの完全なヒトモノクローナル抗体が、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の異なるエピトープに対して開発された(PCT/IL97/00184およびPCT/IL97/00183)。ＨＢＶ慢性キャリアのチンパンジーへのこれらの抗体の混合物の単回投与は、ＨＢｓＡｇレベルの即時の低下をもたらし、続いて数日以内に初期レベルに戻った(Eren et al., 2000 Hepatology 32, 588-596)。
これらの二つのモノクローナル抗体の混合物（ＨＢＶ−ＡＢＸＴＬと呼ばれ、現在ではＨＥＰＥＸ Ｂ（登録商標）と呼ばれる）を用いて第一相臨床試験が行われた。該試験のパートＡにおいて、患者は抗体の静脈内（ＩＶ）注入を１回受け、一方パートＢにおいては、患者は週４回注入を受ける。該抗体混合物はＨＢｓＡｇおよびＨＢＶ ＤＮＡレベルを低下させるのに有効であった。
最初に、静脈内使用のためのＨＥＰＥＸ Ｂ（登録商標）を、リン酸緩衝化生理食塩水（６５ｍＭ リン酸ナトリウム、８０ｍＭ 塩化ナトリウム、ｐＨ７．０）中で、該抗体（１７および１９）の各々について２つの別々の液体製剤として調製した。その二つのモノクローナル抗体(mabs)を、おおよそ１：１の国際単位の比で、投与前に混合した。
皮下投与並びに筋肉内投与に適したＨＥＰＥＸ Ｂの高用量液体製剤を開発する必要がある。以前の液体抗体製剤は短い有効期間を有し、貯蔵の間の化学的不安定性および物理的不安定性に起因して、該抗体の生物活性を失いうる。したがって、ＨＢＶ感染を予防するのに有効な抗ＨＢＶ抗体のための安定な液体製剤が必要である。
（発明の概要）
本発明は、一つにはＨＢＶ抗原に特異的に結合する抗体またはその断片の高濃度液体製剤の開発に基づくもので、無機塩は存在しないが、アミノ酸、糖および界面活性剤の存在下で、該製剤は、製造、調製、運搬、および貯蔵の間に、安定性を示し、低レベルから検出不可能なレベルの抗体の断片化および／または凝集を示し、並びに該抗体または該抗体断片のごくわずかな生物活性から少しも喪失しない生物活性を示す。本発明の液体製剤は、ＨＢＶ感染、またはその一つ以上の症状の予防、治療、管理および／または寛解のための、ＨＢＶ抗原に特異的に結合する抗体またはその断片の投与を促進する。特に、本発明の液体製剤は、以前用いられた製剤に必要とされるように投与前に２つの別々の抗体（１７および１９）または抗体断片を正確かつ無菌的に混合しなくても、ＨＢＶ抗原に特異的に結合する抗体またはその断片の無菌製剤をすばやく投与することができる。
本発明は、実質的に無機塩を含んでいない抗ＨＢＶ抗体またはその断片の液体製剤を提供し、前記製剤には、アミノ酸、有機塩、界面活性剤、糖、並びにＨＢＶ抗原に特異的に結合する約１０ｍｇ／ｍｌまたはそれより高い濃度の抗体またはその断片が含まれ、前記製剤は、約５．０から約７．５のｐＨ範囲、好ましくは約６．５のｐＨを有する。
本発明には、ＨＢＶ抗原に特異的に結合する抗体またはその断片の安定な液体製剤が含まれ、該製剤は、製造、調製、運搬、および長期間の貯蔵の間に、低レベルから検出不可能なレベルの抗体の凝集および／または断片化を示し、並びに該抗体または該抗体断片のごくわずかな生物活性または少しも喪失しない生物活性を示す。本発明にはまた、ＨＢＶ抗原に特異的に結合する抗体またはその断片の安定な液体製剤も含まれ、前記抗体または抗体断片には、図１に示されるいずれの重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域のアミノ酸配列も有するＶＨ領域およびＶＬ領域が含まれ、前記製剤は、低レベルから検出不可能なレベルの抗体の凝集および／または断片化を示し、並びに該抗体または該抗体断片のごくわずかな生物活性から少しも喪失しない生物活性を示す。
本発明には、ＨＢＶ抗原に特異的に結合する抗体またはその断片の液体製剤が含まれ、前記製剤は、比活性（免疫アッセイを使用）、完全性(integrity)および純度（ＳＤＳ ＰＡＧＥ、および高速サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）を使用）、外観（外観検査）並びにタンパク質濃度を少なくとも３月間測定することによって評価されるように、４℃で安定性を有する。本発明にはまた、ＨＢＶ抗原に特異的に結合する抗体またはその断片の液体製剤も含まれ、前記製剤は、ＨＰＳＥＣによって測定されるように低レベルから検出不可能なレベルの抗体の凝集を有し、さらに、抗体結合アッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡによって測定されるように、対照抗体と比較して、該製剤の抗体または抗体断片のごくわずかな生物活性から少しも喪失しない生物活性を示す。
本発明は、ＨＢＶ抗原に特異的に結合する抗体またはその断片の液体製剤の製造方法を提供し、前記方法には、適当な分子量カットオフ（例えば抗体分子全体およびＦ（ａｂ’）２断片については３０ｋＤカットオフ、並びにＦａｂ断片のような抗体断片については１０ｋＤカットオフ）を有する半透過性膜を用いて、精製した抗体または抗体断片を含む画分を、約１０ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２５０ｍｇ／ｍｌ、または約３００ｍｇ／ｍｌの最終濃度まで濃縮し、同一の膜を用いてその濃縮した抗体または抗体断片の画分を該製剤緩衝液の中に濾過することが含まれる。
本発明の製剤緩衝液には、約１０ｍＭから約１００ｍＭの範囲、または約８５ｍＭから約９５ｍＭの範囲にわたる濃度でアラニンが含まれ、最も好ましくは９０ｍＭである。本発明の製剤にはさらに、１０ｍＭから約３０ｍＭの範囲、または約１５ｍＭから約２５ｍＭの範囲にわたる濃度でクエン酸ナトリウムが含まれ、最も好ましくは２０ｍＭである。
本発明の製剤にはさらに、約０．０５％から約０．５％の範囲にわたる濃度でツイーン８０(Tween 80)が含まれ、最も好ましくは０．１％である。本発明の製剤にはさらに、約１％から約５％、または約２％から約４％の範囲にわたる濃度でトレハロースが含まれ、最も好ましくは３％である。本発明の液体製剤は、製造の間いつでも水溶液中に該抗体を保つことによって製造される。言い換えれば、該液体製剤は、例えば、凍結乾燥、真空乾燥などによって、該抗体または該製剤自身を乾燥するいずれの段階も必要とせずに製造される。
本発明の液体製剤は、０．２ミクロンフィルターを用いて無菌化濾過(sterile filtration)によって無菌化されうる。本発明の無菌化液体製剤は、本発明の液体製剤は、ＨＢＶ感染またはその一つ以上の症状を予防し、治療し、管理しまたは寛解させるために患者に投与されうる。
本発明はまた、例えば、医療専門家(healthcare professional)または該患者による使用のための、ＨＢＶ抗原に特異的に結合する抗体またはその断片の液体製剤を含むキットも提供する。本発明はさらに、本発明の液体製剤を投与することによって、ＨＢＶ感染またはその一つ以上の症状の予防方法、治療方法、管理方法または寛解方法を提供する。
抗体および抗体断片にはまた、本明細書に記載される抗体の結合特性またはＣＤＲに基づいて合成または生成されうるＦａｂ断片、Ｆｖ断片、一本鎖抗体、二重特異性抗体および他の結合分子も含まれることが理解される。
本発明はさらに以下のように要約される：
１．（ａ） ＨＢＶ抗原に特異的に結合する少なくとも１０ｍｇ／ｍｌの一つ以上の抗体、またはその断片；
（ｂ） アラニン；
（ｃ） クエン酸ナトリウム；
（ｄ） ツイーン８０；並びに
（ｅ） トレハロース
を水性担体(aqueous carrier)中に含む抗体製剤であって、少なくとも一つの前記抗体または前記抗体断片がＭａｂ１７またはＭａｂ１９である製剤。
２．該水性担体が蒸留水である、請求項１の製剤。
３．該製剤が無菌である、請求項１の製剤。
４．該製剤が均質(homogenous)である、請求項１の製剤。
５．該製剤が約５．０から約７．５の範囲内にあるｐＨを有する、請求項１の製剤。
６．少なくとも一つの抗体または抗体断片が少なくとも２０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１の製剤。
７．少なくとも一つの抗体または抗体断片が少なくとも４０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１の製剤。
８．少なくとも一つの抗体または抗体断片が少なくとも８０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項７の製剤。
９．少なくとも一つの抗体または抗体断片が少なくとも１００ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項８の製剤。
１０．アラニンが約８５ｍＭから約９５ｍＭの濃度である、請求項１の製剤。
１１．アラニンが約９０ｍＭの濃度である、請求項１の製剤。
１２．クエン酸ナトリウムが約１０ｍＭから約３０ｍＭの濃度である、請求項１の製剤。
１３．クエン酸ナトリウムが約２０ｍＭの濃度である、請求項１の製剤。
１４．ツイーン８０が約０．０５％から約０．５％の濃度である、請求項１の製剤。
１５．ツイーン８０が約０．１％の濃度である、請求項１の製剤。
１６．トレハロースが約１％から約１０％の濃度である、請求項１の製剤。
１７．トレハロースが約３％の濃度である、請求項１の製剤。
１８．ＨＢＶ抗原に特異的に結合する少なくとも一つの抗体または抗体断片が、ＨＰＳＥＣによる決定で少なくとも６月間室温で安定である、請求項１の製剤。
１９．ＨＢＶ抗原に特異的に結合する少なくとも一つの抗体または抗体断片が、ＨＰＳＥＣによる決定で少なくとも２年間４℃で安定である、請求項１の製剤。
２０．１０％未満の抗体または抗体断片がＨＰＳＥＣによる測定で凝集物(aggregate)を形成している、請求項１の製剤。
２１．５％未満の抗体または抗体断片がＨＰＳＥＣによる測定で凝集物を形成している、請求項１の製剤。
２２．少なくとも一つの前記抗体または抗体断片に、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変（ＶＬ）領域およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．２のアミノ酸配列を有する重鎖可変（ＶＨ）領域が含まれ；並びに
少なくとも第二の前記抗体または抗体断片に、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．３のアミノ酸配列を有する軽鎖可変（ＶＬ）領域およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．４のアミノ酸配列を有する重鎖可変（ＶＨ）領域が含まれる、請求項１の製剤。
２３．医薬的に適した容器中に請求項１または請求項２２の抗体製剤を含む、人への非経口投与に適した医薬製剤。
２４．少なくとも一つの前記抗体またはその断片が、１ｍｌから２０ｍｌの容積で、約１０ｍｇ／ｍｌから約１００ｍｇ／ｍｌの濃度を有する、請求項２３の医薬製剤。
２５．前記抗体またはその断片が、１ｍｌの容積で、８０ｍｇ／ｍｌの濃度を有する、請求項２３の医薬製剤。
２６．前記抗体製剤が皮下投与に適している、請求項２３の医薬製剤。
２７．前記抗体製剤が静脈内投与に適している、請求項２３の医薬製剤。
２８．前記抗体製剤が筋肉内投与に適している、請求項２３の医薬製剤。
２９．請求項１の製剤を含む密封容器。
３０．請求項１の製剤の予防上または治療上の有効量を投与することを特徴とする、患者におけるＨＢＶ感染の治療方法。
３１．移植肝臓のＨＢＶ感染の軽減方法であって、該軽減が必要な個体に請求項１の製剤を投与することを特徴とする方法。
３２．ＨＢＶ感染母体に生まれた個体の治療方法であって、前記個体に請求項１の製剤を投与することを特徴とする方法。
３３．ＨＢＶに曝された医療従事者(healthcare worker)の治療方法であって、前記医療従事者に請求項１の製剤を投与することを特徴とする方法。
３４．該製剤を非経口的に投与する、請求項３０、３１、３２または３３の方法。
３５．該製剤を筋肉内に投与する、請求項３０、３１、３２または３３の方法。
３６．該製剤を静脈内に投与する、請求項３０、３１、３２または３３の方法。
３７．該製剤を皮下に投与する、請求項３０、３１、３２または３３の方法。
３８．（ａ） ＨＢＶ抗原に特異的に結合する少なくとも１０ｍｇ／ｍｌの少なくとも二つの抗体、またはその断片；
（ｂ） アミノ酸；
（ｃ） 緩衝液；
（ｄ） 界面活性剤；並びに
（ｅ） 糖
を水性担体中に含む製剤であって、少なくとも二つの該抗体または該抗体断片がＭａｂ１７、Ｍａｂ１９およびその断片からなる群から選択される製剤。
３９．（ａ） 該アミノ酸に少なくとも一つのアラニンが含まれ；
（ｂ） 該緩衝液がクエン酸緩衝液であり；
（ｃ） 該界面活性剤にＰＥＧ−３３５０、ＰＥＧ−４０００（１％）、ツイーン２０またはツイーン８０（０．１％）の少なくとも一つが含まれ；並びに
（ｄ） 水性担体中で、該糖に乳糖、マンノース、マンニトール、ソルビトール、ショ糖またはトレハロースの少なくとも一つが含まれ、その中で少なくとも二つの抗体または抗体断片がＭａｂ１７およびＭａｂ１９並びにその断片からなる群から選択される、請求項３８の製剤。
４０．前記断片がＨＰＶの一つ以上の部分または断片に結合し、その結合が患者におけるＨＰＶ感染を阻害するのに有効である、請求項１または３８の製剤。
（発明の詳細な説明）
方法
ＡＢ １９およびＡＢ １７のＶＬ領域およびＶＨ領域のアミノ酸配列
ＡＢ １９ ＶＬ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１）
SYVLTQPPSV SVAPGKTARI SCGGNNIGTK NVHWYQQKPG QAPVLVVYAD
SDRPSGIPER FSGSNSGNTA TLTISRVEVG DEADYYCQVW DSVSYHVVFG
GGTTLTVLG
ＡＢ １９ ＶＨ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．２）
QVQLVESGGG VVQPGGSLRL SCAPSGFVFR SYGMHWVRQT PGKGLEWVSL
IWHDGSNRFY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAMYFCARER
LIAAPAAFDL WGQGTLVTVS S
ＡＢ １７ ＶＬ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．３）
DIVMTQSPLS LSVTPGEPAS ISCRSSQSLL HRSGNNYLDW YLQKPGHSPQ
LLIYVGSNRA SGVPDRFSGS GSGTEYTLKI SRVEAEDVGV YYCMQALQTP
RTFGQGTKLE IK
ＡＢ １７ ＶＨ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．４）
QVQLVESGGG VVRPGRSLRL SCAASGFAFS DYSINWVRQA PGKGLEWVAI
ISYDGRITYY RDSVKGRFTI SRDDSKNTLY LQMNSLRTED TAVYYCARQY
YDFWSGSSVG RNYDGMDVWG LGTTVTVSS
高度の安定性を抗体ＡＢ １７およびＡＢ １９に提供する製剤を決定するために、変化（時間経過およびｐＨ）、並びにストレスの条件（例えば、ずり応力(shear stress)および緩慢凍結融解サイクル(slow freeze-thaw cycle)）への露出、例えば１週間から２週間５０℃でのインキュベーションによる加速された安定性の試験(accelerated stability study)を与えながら、該抗体の構造安定性をプロファイリングすること(profiling)によって、異なる賦形剤を試験した。いくつかの時点（例えばｔ０、ｔ７、ｔ１４）で、以下の手段を用いたストレスがある場合とない場合で該分子の安定性を試験した：高速サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰ−ＳＥＣ）のような分析法と併用した直角光散乱(Right Angle Light Scatter)（ＲＡＬＳ）、内部蛍光および外部蛍光(Intrinsic and Extrinsic Fluorescence)（ＩＦ、ＥＦ）。
ＲＡＬＳは、凝集および／または沈殿をもたらしうる分子の会合挙動における微妙な変化を検出およびモニターするのに用いられる。ＲＡＬＳは、可溶性分子の不溶性凝集物への転移のような巨視的変化をモニターする。該ＩＦアッセイは、トリプトファン環境中の変化によって観察されるような、タンパク質におけるストレス誘導コンフォメーション変化を測定する。タンパク質の疎水性溝(hydrophobic cleft)の明らかな露出を試験し、様々な環境ストレスおよび条件の関数としてこのパラメータに起こりうる変化をモニターするために、ＥＦは外部の、非共有結合の、極性感受性蛍光プローブを利用する。
緩慢凍結融解
最初のＲＡＬＳまたは濁度を読み取った後、サンプル（約４００〜μＬ）を、−８０℃の冷凍庫の中に置くことによってエッペンドルフチューブ中でゆっくり凍結した。凍結が完了した後（最低４時間）、全サンプルを実験台上(bench top)で融解した（室温）。該過程を合計５サイクル繰り返した。
ずり応力
試験製剤（７５０〜μＬ）を、三角攪拌子(triangular stir bar)を用いてコニカルガラスバイアル(conical glass vial)中でずり応力を与えた。該サンプルを３００ｒｐｍ（キャビテーションなし）で２４時間回転させ、次いで分析用マグネチックスターラーから取り出した。
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ
４〜１２％のビス−トリス(Bis-Tris)のグラジエントを用いて、ドデシル硫酸ナトリウム ポリアクリルアミドゲル電気泳動法（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）を行った。該抗体の組合せ(antibody combination)（２μｇ）を、５０ｍＭ ＤＴＴを含有するネイティブサンプルバッファー(native sample buffer)（インビトロジェン）と混合し、ロードする(loading)前に１００℃で１０分間インキュベートした。該ゲルを約３０分間２００Ｖで動かし、次いで３分間ＤＤＷ中で二度すすいだ。次いで該ゲルを１時間振りながらクマシーブルー（ゲルコード(Gelcode)；ピアス(Pierce)）で染色し、次いでＤＤＷ中で終夜すすいだ。レニウムカメラ(Renium camera)におけるリス−キャッププログラム(Lis-cap program)を用いて、該ゲルの写真を撮った。
実施例１
この実施例によって、ヒト抗ＨＢｓＡｇ抗体ＡＢ １９およびＡＢ １７を含む液体製剤のための賦形剤の選択が記載され、ＡＢ １９は図１Ａ（軽鎖；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１）および図１Ｂ（重鎖；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．２）に示されるアミノ酸配列を有し、ＡＢ １７は図１Ｃ（軽鎖；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．３）および図１Ｄ（重鎖；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．４）に示されるアミノ酸配列を有する。
ＡＢ １９およびＡＢ １７は、ハイブリドーマ細胞（受入番号96052169および96052168の下でＥＣＡＣＣに寄託されている）によって生成され、あるいは当該技術分野で周知の組換え法によって、例えば各抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子を形質移入されたＣＨＯ発現系によって生成されうる。
緩衝液の選択
該製剤についてのいくつかのｐＨ値を、異なる緩衝液：クエン酸ナトリウム、ヒスチジンまたはコハク酸を用いて生成される５．０から７．５の範囲で比較した。異なる緩衝液中のＡＢ １７およびＡＢ １９を、異なる条件下（７日間および１４日間５０℃でのインキュベーション、ずり応力への暴露、および緩慢凍結融解サイクル）で、ＩＦ、ＲＡＬＳ、ＥＦおよびＳＥＣ−ＨＰＬＣによって試験した。ｐＨ６．５でクエン酸を含有する製剤が該アッセイにおいて最も成績が良く、そのためクエン酸ナトリウムを該製剤のための好ましい緩衝液として選択した。
安定剤としてのアミノ酸の評価
クエン酸ナトリウムを緩衝液として用いて、５０ｍＭの濃度で異なるアミノ酸を含有する製剤セットを生成した。これらの製剤を、ＩＦ、ＲＡＬＳ、ＥＦおよびＳＥＣ−ＨＰＬＣによって試験し、ずり応力および緩慢凍結融解サイクルに付した。グルタミン酸およびプロリン含有製剤のスコアが最高であり、続いてアラニン含有製剤であった。
１００ｍｇ／ｍｌまで抗体を濃縮する可能性を確立するため、これらの３つのアミノ酸をさらに分析した。該濃縮調査においてアラニン含有製剤のスコアが最良であった。先行研究においてグルタミン酸のスコアが最良であったので、これらの２つのアミノ酸を好ましいアミノ酸安定剤として選択し、以下に記載されるような別の製剤賦形剤を含む組合せ調査において再試験した。
安定剤としての糖および界面活性剤の評価
糖は、典型的には、安定剤、等張調整剤(isotonic adjuster)、および／または充填剤（凍結乾燥の場合）として用いられる。界面活性剤は、典型的には、ずり応力に対してタンパク質を保護するのに用いられる。２０ｍＭ クエン酸ナトリウム、５０ｍＭ グルタミン酸並びに異なる糖または界面活性剤を各々含有するいくつかの製剤を生成した。以下の賦形剤を試験した：乳糖、マンノース、マンニトール、ソルビトール、ショ糖およびトレハロース（３％）、ＰＥＧ−３３５０およびＰＥＧ−４０００（１％）、ツイーン２０およびツイーン８０（０．１％）。
全製剤を、ＩＦ、ＲＡＬＳ、ＥＦおよびＳＥＣ−ＨＰＬＣによって試験し、ずり応力および緩慢凍結融解によってストレスを与えた。トレハロースおよびソルビトール含有製剤のスコアが長時間にわたって最良であった。したがって、これらの糖の両方を該抗体製剤のための好ましい糖として選択し、該組合せ調査においてさらに試験する。
ツイーン８０（Ｔ８０）含有製剤は該界面活性剤の中でスコアが最良であり、そのためＴ８０を該抗体製剤のための好ましい界面活性剤として選択した。最後に、上記のデータに基づいて、好ましい組合せを決定するために、異なる組合せの安定化賦形剤を試験する該抗体のいくつかの製剤を製造した。これらの組合せを、ＩＦ、ＲＡＬＳ、ＥＦおよびＳＥＣ−ＨＰＬＣによって試験した。
これらのアッセイによって、ｐＨ６．５でのクエン酸ナトリウムがＡＢ １７およびＡＢ １９に対して最大の安定性を提供することが示された。アミノ酸のアラニンおよびグルタミン酸を、ＡＢ １７およびＡＢ １９のためのリード安定剤(lead stabilizer)として特定し、他の強い糖の安定剤、ソルビトールよりもトレハロースを選択した。該界面活性剤、ツイーン８０が該分子のずり応力を減少させることが分かった。
これらの発見に基づいて、ＨＢＶ感染の治療または予防に使用する好ましい臨床製剤の選択のため、好ましい賦形剤を含有する４つの液体製剤を評価した。該製剤を以下の表１に示す。
表１
本研究で製造された製剤のマトリックス
Figure 2008536917
 これらの製剤を、上記のアッセイを用いて再び試験した。温度、ずり応力および凍結融解のストレス下で、全製剤は、高純度と高回収率の両方を維持した。全般的に、製剤３が２８日かけた安定性調査でわずかに成績が良かった。これによって、より高いアラニン濃度は該抗体を安定化するのに役立ちうることが示唆される。
実施例２
ＡＢ １７製剤の製造
濃縮する間の安定性を提供するために、ＡＢ １７（ＰＢＳ中）のストックを、濃縮前に、２０ｍＭ クエン酸ナトリウム、５０ｍＭ アラニンおよび１００ｍＭ ＮａＣｌの溶液で１：１に希釈した。次いで該タンパク質を４日かけてタンジェンシャルフロー濾過(Tangential-Flow Filtration)（ＴＦＦ）によって〜８９ｍｇ／ｍｌまで濃縮した。その濃縮したＡＢ １７はわずかに濁っており、ＴＦＦから８０％の回収率であった。透析チューブ（ＭＷ カットオフ＝２５，０００）を用いて、該抗体を上記の好ましい製剤に緩衝液交換した。
実施例３
本実施例によって、製剤３において抗体ＡＢ １７とＡＢ １９を組み合わせて行った安定性試験が記載される。５℃、２５℃および４０℃に調節された温度下で保存したサンプルについて、安定性調査を行った。０．１％ ツイーン８０または０．０１％ ツイーン８０を含有する製剤３において、２ｍｌ（最終濃度 ６０ｍｇ／ｍｌ）中にＡＢ １７（９０ｍｇ／ｍｌ）＋ＡＢ １９（３０ｍｇ／ｍｌ）を含有する組合せサンプルを製造した。該サンプルの純度および分解生成物の存在を確認するため、該サンプルを、還元条件下でＳＤＳ−ＰＡＧＥに付した。
図２および図３は、異なる保存温度で４週間インキュベーションした後の抗体サンプルを示す（図２：０．１％ Ｔ８０を含有する製剤３；図３：０．０１％ Ｔ８０を含有する製剤３）。該抗体の重鎖および軽鎖の各々を表す２つの別個のバンドによって示されるように、該抗体鎖は測定された全温度で損なわれていない。不純物および分解生成物は検出されなかった。試験された両方のツイーン８０濃度（０．１％および０．０１％）は、該抗体の安定化において有効であった。
該抗体の機能特性、すなわちＨＢｓＡｇへの結合を、免疫アッセイを用いて測定し、それを表３に示す。インキュベーションの始めの時間０（Ｔ０）で比活性（ＩＵ／ｍｇ）を測定し、異なる温度でのインキュベーションの４週間後（Ｔ４）の比活性と比較した。表３に示されるように、試験製剤におけるその安定性への別の指標を提供する４週間のインキュベーション後にも、該抗体の比活性は有意に変化しなかった。
表２
Figure 2008536917
実施例５〜３３
更なる実施例を以下の製剤に従って上記のように行い、摂氏５度、２５度および４０度に保った：
Figure 2008536917
Figure 2008536917
Figure 2008536917
３月後の実施例４〜３２の安定性の結果は以下のとおりであった：
Figure 2008536917
Figure 2008536917
Figure 2008536917
Figure 2008536917
Figure 2008536917
上記の３月の安定性データによって、１７および１９を組み合わせたいくつかの４０℃の製剤もうまくいき、あるいは１７または１９のみの同様の製剤よりも良かったことが示される。本明細書に記載される量に用いられる用語「約」に続く、該用語「約」の後の正確に量った量もまた、各実施例において意図される。本明細書に列挙されるすべての公報、特許、および特許出願は、引例として本明細書に特に引用される。
４℃、２５℃および４０℃での０．１％ Ｔ８０を含有する製剤３におけるＡＢ １７ ＋ ＡＢ １９ 組合せサンプルのクマシーブルー染色による還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥ。重鎖および軽鎖がゲル中で観察される。 ４℃、２５℃および４０℃での０．０１％ Ｔ８０を含有する製剤３におけるＡＢ １７ ＋ ＡＢ １９ 組合せサンプルのクマシーブルー染色による還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥ。重鎖および軽鎖がゲル中で観察される。

Claims (40)

  1. （ａ） ＨＢＶ抗原に特異的に結合する少なくとも１０ｍｇ／ｍｌの一つ以上の抗体、またはその断片；
    （ｂ） アラニン；
    （ｃ） クエン酸ナトリウム；
    （ｄ） ツイーン８０；並びに
    （ｅ） トレハロース
    を含む抗体製剤。
  2. 該水性担体が蒸留水である、請求項１の製剤。
  3. 該製剤が無菌である、請求項１の製剤。
  4. 該製剤が均質である、請求項１の製剤。
  5. 該製剤が約５．０から約７．５の範囲内にあるｐＨを有する、請求項１の製剤。
  6. 少なくとも一つの抗体または抗体断片が少なくとも２０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１の製剤。
  7. 少なくとも一つの抗体または抗体断片が少なくとも４０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１の製剤。
  8. 少なくとも一つの抗体または抗体断片が少なくとも８０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項７の製剤。
  9. 少なくとも一つの抗体または抗体断片が少なくとも１００ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項８の製剤。
  10. アラニンが約８５ｍＭから約９５ｍＭの濃度である、請求項１の製剤。
  11. アラニンが約９０ｍＭの濃度である、請求項１の製剤。
  12. クエン酸ナトリウムが約１０ｍＭから約３０ｍＭの濃度である、請求項１の製剤。
  13. クエン酸ナトリウムが約２０ｍＭの濃度である、請求項１の製剤。
  14. ツイーン８０が約０．０５％から約０．５％の濃度である、請求項１の製剤。
  15. ツイーン８０が約０．１％の濃度である、請求項１の製剤。
  16. トレハロースが約１％から約１０％の濃度である、請求項１の製剤。
  17. トレハロースが約３％の濃度である、請求項１の製剤。
  18. ＨＢＶ抗原に特異的に結合する少なくとも一つの抗体または抗体断片が、ＨＰＳＥＣによる決定で少なくとも６月間室温で安定である、請求項１の製剤。
  19. ＨＢＶ抗原に特異的に結合する少なくとも一つの抗体または抗体断片が、ＨＰＳＥＣによる決定で少なくとも２年間４℃で安定である、請求項１の製剤。
  20. １０％未満の抗体または抗体断片がＨＰＳＥＣによる測定で凝集物を形成している、請求項１の製剤。
  21. ５％未満の抗体または抗体断片がＨＰＳＥＣによる測定で凝集物を形成している、請求項１の製剤。
  22. 少なくとも一つの前記抗体または抗体断片に、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変（ＶＬ）領域およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．２のアミノ酸配列を有する重鎖可変（ＶＨ）領域が含まれ；並びに
    少なくとも第二の前記抗体または抗体断片に、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．３のアミノ酸配列を有する軽鎖可変（ＶＬ）領域およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．４のアミノ酸配列を有する重鎖可変（ＶＨ）領域が含まれる、請求項１の製剤。
  23. 医薬的に適した容器中に請求項１または請求項２２の抗体製剤を含む、人への非経口投与に適した医薬製剤。
  24. 少なくとも一つの前記抗体またはその断片が、１ｍｌから２０ｍｌの容積で、約１０ｍｇ／ｍｌから約１００ｍｇ／ｍｌの濃度を有する、請求項２３の医薬製剤。
  25. 前記抗体またはその断片が、１ｍｌの容積で、８０ｍｇ／ｍｌの濃度を有する、請求項２３の医薬製剤。
  26. 前記抗体製剤が皮下投与に適している、請求項２３の医薬製剤。
  27. 前記抗体製剤が静脈内投与に適している、請求項２３の医薬製剤。
  28. 前記抗体製剤が筋肉内投与に適している、請求項２３の医薬製剤。
  29. 請求項１の製剤を含む密封容器。
  30. 請求項１の製剤の予防上または治療上の有効量を投与することを特徴とする、患者におけるＨＢＶ感染の治療方法。
  31. 移植肝臓のＨＢＶ感染の軽減方法であって、該軽減が必要な個体に請求項１の製剤を投与することを特徴とする方法。
  32. ＨＢＶ感染母体に生まれた個体の治療方法であって、前記個体に請求項１の製剤を投与することを特徴とする方法。
  33. ＨＢＶに曝された医療従事者の治療方法であって、前記医療従事者に請求項１の製剤を投与することを特徴とする方法。
  34. 該製剤を非経口的に投与する、請求項３０、３１、３２または３３の方法。
  35. 該製剤を筋肉内に投与する、請求項３０、３１、３２または３３の方法。
  36. 該製剤を静脈内に投与する、請求項３０、３１、３２または３３の方法。
  37. 該製剤を皮下に投与する、請求項３０、３１、３２または３３の方法。
  38. （ａ） ＨＢＶ抗原に特異的に結合する少なくとも１０ｍｇ／ｍｌの少なくとも二つの抗体、またはその断片；
    （ｂ） アミノ酸；
    （ｃ） 緩衝液；
    （ｄ） 界面活性剤；並びに
    （ｅ） 糖
    を水性担体中に含む製剤であって、少なくとも二つの該抗体または該抗体断片がＭａｂ１７、Ｍａｂ１９およびその断片からなる群から選択される製剤。
  39. （ａ） 該アミノ酸に少なくとも一つのアラニンが含まれ；
    （ｂ） 該緩衝液がクエン酸緩衝液であり；
    （ｃ） 該界面活性剤にＰＥＧ−３３５０、ＰＥＧ−４０００（１％）、ツイーン２０またはツイーン８０（０．１％）の少なくとも一つが含まれ；並びに
    （ｄ） 水性担体中で、該糖に乳糖、マンノース、マンニトール、ソルビトール、ショ糖またはトレハロースの少なくとも一つが含まれ、その中で少なくとも二つの抗体または抗体断片がＭａｂ１７およびＭａｂ１９並びにその断片からなる群から選択される、請求項３８の製剤。
  40. 前記断片がＨＰＶの一つ以上の部分または断片に結合し、その結合が患者におけるＨＰＶ感染を阻害するのに有効である、請求項１または３８の製剤。
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