JP2020506955A - 組換えモノクローナル抗TNFα抗体の水性薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
WO2004016286は、抗体、例えばアダリムマブ、緩衝系、ポリソルベートおよび溶液等張性剤、例えばマンニトールおよび塩化ナトリウムを含む、TNFα仲介性疾患を治療するために用いられる抗体の安定化のための液体組成物を記載する。該組成物は、クエン酸−リン酸緩衝剤を用いる(Humira配合物1)。上記配合物は、いくつかの不都合な点を有する:1)高濃度での抗体の不十分なコロイド安定性、2)熱ストレス条件下での不十分な安定性、および3)長期保存中の凝集。
本発明は、長期保存を可能にし、そしてまた凍結融解および熱ストレスに対して優れた耐性を有するアダリムマブを含む安定水性組成物に関する。
組成物のいくつかの態様において、モノクローナル抗体濃度は50〜200mg/mLである。
組成物のいくつかの態様において、組成物のpHは4〜7である。
組成物のいくつかの態様において、トレハロース濃度は25〜150mg/mLである。
組成物のいくつかの態様において、アルギニン濃度は0.05〜1.0mg/mLである。
組成物のいくつかの態様において、ポリソルベート80濃度は0.05mg/mL〜10mg/mLである。
組成物のいくつかの態様において、組換えモノクローナル抗TNFα抗体はアダリムマブである。
いくつかの態様において、組成物は、50〜150mg/mLのアダリムマブ、0.436mg/mLの酢酸ナトリウム三水和物、80mg/mLのトレハロース二水和物、pH5.5までの氷酢酸、0.5mg/mLのポリソルベート20を含む。
いくつかの態様において、組成物は、50〜150mg/mLのアダリムマブ、0.436mg/mLの酢酸ナトリウム三水和物、80mg/mLのトレハロース二水和物、pH5.5までの氷酢酸、1mg/mLのポロキサマー188を含む。
治療するための方法のいくつかの態様において、TNFα仲介性疾患は、活性(中程度から重度の)関節リウマチ、活性乾癬性関節炎、活性強直性脊椎炎、慢性(中程度から重度の)尋常性乾癬、(中程度から重度の)潰瘍性大腸炎、体軸性脊椎関節炎、活性化膿性汗腺炎、若年性特発性関節炎、(中程度から重度の)クローン病、ブドウ膜炎、活性腱付着部炎関連関節炎の群より選択される。
使用のいくつかの態様において、疾患は、活性(中程度から重度の)関節リウマチ、活性乾癬性関節炎、活性強直性脊椎炎、慢性(中程度から重度の)尋常性乾癬、(中程度から重度の)潰瘍性大腸炎、体軸性脊椎関節炎、活性化膿性汗腺炎、若年性特発性関節炎、(中程度から重度の)クローン病、ブドウ膜炎、活性腱付着部炎関連関節炎より選択される。
本明細書で用いる用語は、一般的に、本発明の背景内で、そして各用語が用いられる特定の背景において、当該技術分野の一般的な意味を有する。本明細書の以下で、または別の箇所で、本発明を記載するために用いられる特定の用語は、実施者に、本発明を記載するためのさらなる指針を提供するために定義される。いくつかの用語の同義語を提供する。1つまたはそれより多い同義語の詳述は、他の同義語の使用を排除しない。本明細書に記載する任意の用語の例を含む、本明細書の任意の箇所での例の使用は、例示のためのみであり、そして本発明のまたは任意の例示する主題の範囲および意味を限定するよう意図されない。本発明は、本明細書に提供する多様な態様を限定しない。
用語「糖」は、単糖、二糖および多糖またはその混合物を指す。糖の例には、限定されるわけではないが、スクロース、トレハロース、グルコース、デキストロース、およびその他が含まれる。
用語「障害」は、本発明にしたがった治療によって改善されうる任意の状態を指す。この用語の定義には、哺乳動物を前記障害に罹患しやすくする病理学的状態を含む、慢性および急性障害または疾患が含まれる。治療すべき疾患の限定されない例には、良性および悪性腫瘍;白血病およびリンパ悪性疾患、特に乳癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎臓癌、結腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌または膀胱癌;神経、グリア、星状細胞、海馬および他の腺、マクロファージ、上皮、間質性および胞胚腔の障害;炎症性、血管形成性および免疫学的障害が含まれる。本発明にしたがって治療すべき好ましい障害は、自己免疫疾患である。
この定義は、限定されるわけではないが、関節リウマチ、関節症、若年性慢性関節炎、敗血症関節炎、ライム関節症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、強皮症、移植片対宿主反応、移植拒絶、移植に関連する急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、川崎病、グレーブス病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナーの肉芽腫症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病,顕微鏡性腎血管炎、慢性活性肝炎、ブドウ膜炎(uvenita)、敗血症ショック、毒性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、成人(急性)呼吸促迫症候群、脱毛症、限局性脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎と関連する関節症、アトピー性アレルギー、自己免疫水疱症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、天疱瘡病、線形IgA、自己免疫溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、悪性貧血、若年性悪性貧血、関節炎、原発性硬化性肝炎A、特発性自己免疫肝炎、肺線維性疾患、特発性線維性肺胞炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、慢性好酸球性肺炎、感染後間質性肺疾患、痛風関節炎、自己免疫肝炎、1型自己免疫肝炎(古典的自己免疫肝炎またはリポイド)、2型自己免疫肝炎、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、1型乾癬、2型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫好中球減少症、腎NOS疾患、糸球体腎炎、顕微鏡性腎血管炎、円板状エリテマトーデス、特発性または雄性NOS受精能(精子に対する自己免疫)、多発性硬化症のすべてのサブタイプ、交感性眼炎、結合組織疾患に関連する続発性肺高血圧、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、強直性脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病、自己免疫血小板減少症、本態性血小板血症、自己免疫甲状腺炎、甲状腺機能亢進症、橋本病、自己免疫萎縮性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性血管炎、白斑、急性肝疾患、慢性肝疾患、アレルギー、喘息、精神障害(うつ症状および統合失調症を含む )、Th2型およびTh1型仲介性疾患、結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アルファ−Iアンチトリプシン欠損症、筋委縮性側索硬化症、貧血、嚢胞性線維症、サイトカイン療法に関連する疾患、脱髄性疾患、皮膚炎、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/眼科神経炎、虚血再灌流傷害、虚血性脳卒中、若年性関節リウマチ、自己免疫腸疾患、自己免疫難聴、自己免疫リンパ増殖性症候群、自己免疫心筋炎、自己免疫早期卵巣機能不全および眼瞼炎を含む。この抗体はまた、上に列挙する障害の任意の組み合わせを治療することも可能である。
腫瘍壊死因子は、敗血症の病態生理に確立された役割を果たし、低血圧、心筋抑制、血管漏出症候群、臓器壊死、毒性二次的仲介因子の放出の刺激、および凝固カスケードの活性化を含む生物学的影響を伴う(例えばMoeller A.ら(1990), Cytokine 2:162−169;米国特許第5231024号 Moellerら;欧州特許第260610 B1号 Moeller A.; Tracey K.J.およびCerami A. (1994) Annu. Rev. Med. 45:491−503; Russel D.およびThompson R.C. (1993) Curr. Opin. Biotech. 4:714−721を参照されたい)。それに応じて、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性細菌によって引き起こされる敗血症、および毒性ショック症候群を含む臨床徴候のいずれにおける敗血症を治療するために、本発明にしたがったヒト抗体および抗体断片を用いてもよい。
腫瘍壊死因子は、多様な自己免疫疾患の病態生理において役割を果たすことが示されてきている。例えば、TNFαはまた、組織炎症を活性化する際に関与し、そして関節リウマチにおける関節破壊を引き起こしている(例えば、Moeller A.ら(1990), Cytokine 2:162−169;米国特許第5231024号 Moellerら;欧州特許第260610 B1号 Moeller A.; Tracey K.J.およびCerami A.、上記; end W.P.およびDayer J.M.(1995) ath. Rheum. 38:151−160; Fava R.A.ら(1993) Clin. Exp. Immunol. 94:261−266を参照されたい)。TNFαはまた、糖尿病における膵島細胞の死の促進およびインスリン耐性の形成にも関与している(例えばTraceyおよびCerami、上記; PCT公報第WO 94/08609号を参照されたい)。TNFαはまた、多発性硬化症におけるオリゴデンドロサイトに対する細胞傷害性の形成および炎症斑の誘導にも関与している(例えばTraceyおよびCerami、上記を参照されたい)。キメラおよびヒト化ネズミ抗hTNFα抗体が、関節リウマチの治療のために臨床的に試験されてきている(例えば、Elliot M.J.ら(1994); Lancet 344:1125−1127; Elliot M.J.ら(1994) Lancet 344:1105−1110; Rankin E.C.ら(1995) Br. J. Rheumatol. 34:334−342を参照されたい)。
腫瘍壊死因子は、多様な感染性疾患で観察される生物学的影響の産生に関与している。例えば、TNFαは、マラリアにおける脳炎症および毛細管血栓症および梗塞の発展に関与している。TNFαはまた、髄膜炎における脳炎症、血液脳関門破壊の誘導、敗血症ショック症候群の発展、および静脈梗塞の活性化にも関与している。TNFαはまた、後天性免疫不全症候群(AIDS)における悪液質の誘導、ウイルス増殖の刺激および中枢神経系傷害の形成にも関与している。これに対応して、本発明にしたがった抗体および抗体断片を、細菌性髄膜炎(例えば欧州特許出願第EP 585 705号を参照されたい)、脳マラリア、AIDSおよびAIDS関連複合群(complex)(αC)(例えば、欧州特許出願第EP 230 574号を参照されたい)、ならびに移植に続発するサイトメガロウイルス感染(例えば、Fietze, E.ら(1994) Transplantation 58:675−680を参照されたい)を含む感染性疾患の治療に用いてもよい。本発明にしたがった抗体および抗体断片をまた、感染による発熱および筋肉痛(インフルエンザなど)および感染に続発する悪液質(例えばAIDSまたはαCに続発するもの)を含む、感染性疾患に関連する症状を軽減するために用いてもよい。
腫瘍壊死因子は、同種移植片拒絶および移植片対宿主病(GVHD)において、そして腎移植の拒絶を阻害するために、T細胞受容体CD3複合体に対して向けられるラット抗体OKT3を用いる際に観察される副作用の形成において、重要な仲介因子と見なされてきている(例えば、Eason J.D.ら(1995) Transplantation 59:300−305; Suthanthiran M.およびStrom T. В.(1994) New Engl. J. Med. 331:365−375を参照されたい)。これに対応して、本発明にしたがった抗体および抗体断片を、同種移植および異種移植拒絶を含む移植拒絶を阻害するために、そしてGVHDを阻害するために用いてもよい。抗体または抗体断片を、単独で用いてもよいが、より好ましくは、これらは、同種移植片に対する免疫反応を阻害するかGVHDを阻害する、1つまたはそれより多い他の剤と組み合わせて用いられる。例えば、1つの態様において、本発明の抗体または抗体断片は、免疫反応の制御に関与する他のターゲット、例えば細胞表面分子CD25(インターロイキン−2受容体−β)、CD11a(LFA−1)、CD54(ICAM−1)、CD4、CD45、CD28/CTLA4、CD80(B7−1)および/またはCD86(B7−2)に向けられる1つまたはそれより多い抗体と組み合わせて用いられる。さらに別の態様において、本発明にしたがった抗体または抗体断片は、1つまたはそれより多い一般的な免疫抑制剤、例えばシクロスポリンAまたはFK506と組み合わせて用いられる。
腫瘍壊死因子は、悪性腫瘍における悪液質の誘導、腫瘍増殖の刺激、転移潜在能力の増進および細胞傷害性の発展に関与している。これに対応して、本発明にしたがった抗体および抗体断片は、腫瘍増殖または転移を阻害し、そして/または悪性腫瘍に続発する悪液質を軽減するため、悪性腫瘍の治療に用いられる。抗体または抗体断片を、全身性にまたは腫瘍部位に局所的に投与してもよい。
腫瘍壊死因子は、内皮白血球活性化の刺激、肺細胞に対する細胞傷害性の方向付け、および血管漏出症候群の誘導を含む、成人呼吸促迫症候群(αDS)の病態生理に関与している。これに対応して、本発明にしたがった抗体および抗体断片を、成人呼吸促迫症候群(例えばPCT公報第WO 91/04054号を参照されたい)、ショック肺、慢性肺炎症性疾患、肺サルコイドーシス、肺線維症、および珪肺症を含む多様な肺障害を治療するために用いてもよい。本発明にしたがった抗体および抗体断片を、以下のサブセクションIIIに記載するように、肺障害の治療に用いられる1つまたはそれより多くのさらなる療法剤とともに投与してもよい。
腫瘍壊死因子は、炎症性腸障害の病態生理に関与している(例えば、Tracy K.J.ら(1986) Science 234:470−474; Sun X−M.ら(1988) J. Clin. Invest. 81:1328−1331; MacDonald T.T.ら(1990) Clin. Exp. Immunol. 81: 301−305を参照されたい)。キメラネズミ抗TNFα抗体は、クローン病の治療に関して臨床的に試験されている(van Dullemen H.M.ら(1995) Gastroenterology 109:129−135)。本発明にしたがったヒト抗体または抗体断片をまた、間質性障害、例えば2つの症候群、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む、特発性炎症性腸疾患を治療するために用いてもよい。本発明にしたがった抗体および抗体断片をまた、以下のサブセクションIIIに記載するように、間質性障害の治療に用いる1つまたはそれより多いさらなる療法剤とともに投与してもよい。
本発明にしたがった抗体および抗体断片をまた、心臓虚血(例えば、欧州特許出願第EP 453 898号を参照されたい)および心不全(心筋衰弱症)(例えば、PCT公報第WO 94/20139号を参照されたい)を含む、多様な心臓障害を治療するために用いてもよい。
本発明にしたがった抗体または抗体断片をまた、TNFα活性が有害である多様な障害を治療するために用いてもよい。TNFα活性が病態生理に関与し、そしてしたがって、本発明にしたがった抗体または抗体断片を用いて治療してもよい他の疾患および障害の例には、炎症性骨障害および骨吸収疾患(例えば、Bertolini D.R.ら(1986) Nature 319:516−518; Konig A.ら(1988) J. Bone Miner. Res. 3:621−627; Lerner U.H.およびOhiin A.(1993) J. Bone Miner. Res. 8:147−155;ならびにShanka G.およびStern P.H.(1993) Bone 14:871−876を参照されたい)、アルコール性肝炎を含む肝炎(例えば、McClain C.J.およびCohen D.A.(1989) Hepatology 9:349−351; Felver M.E.ら(1990) Alcohol Clin. Exp. Res. 14:255−259;およびHansenら(1994) Hepatology 20:461−474を参照されたい)、ウイルス性肝炎(Sheron N.ら(1991) J. Hepatol. 12:241−245;およびHussain M.J.ら(1994) J. Clin. Pathol. 47:1112−1115を参照されたい)、および劇症肝炎;凝固障害(例えば、van der Poll Т.ら(1990) N. Engl. J. Med. 322:1622−1627; van der Poll Т.ら(1991) Prog. Clin. Biol. Res. 367:55−60を参照されたい);火傷(例えば、Giroir B.P.ら(1994) Am. J. Physiol. 267:H118−124; Liu X.S.ら(1994) Burns 20:40−44を参照されたい)、再灌流傷害(例えば、Scales W.E.ら(1994) Am. J. Physiol. 26:1122−1127; Serrick С.ら(1994) Transplantation 58:1158−1162; Yao Y.M.ら(1995) Resuscitation 29:157−168を参照されたい)、ケロイド形成(例えば、McCauley R. Lら(1992) J. Clin. Immunol. 12:300−308を参照されたい)、瘢痕組織形成;高熱;歯周病;肥満および放射線毒性が含まれる。
用語「長期に渡る(chronic)」投与は、長期間に渡って、最初の療法効果(活性)を維持するための、急性(短期間)投与様式とは対照的な、剤(単数または複数)の連続(長期間)投与を指す。
本明細書において、そして以下の請求項において、背景が別に必要としない限り、用語「有する(have)」、「含まれる(include)」および「含む(comprise)」またはその変形、例えば「有する(has)」、「有すること(having)」、「含まれる(includes)」、「含まれること(including)」、「含む(comprises)」または「含むこと(comprising)」は、言及する整数または整数群の包含と理解されるものとするが、任意の他の整数または整数群の排除とは理解されないものとする。
水性組成物
本発明は、適切な緩衝剤(単数または複数)中の適切な量の組換えモノクローナル抗TNFα抗体、1つまたはそれより多い適切な安定化剤、ならびに適切な表面活性物質および等張性剤より選択される他の賦形剤を含み、場合によって凍結乾燥されていてもよい、新規の改善された水性組成物に関する。前記組成物は、タンパク質(抗体)凝集物の形成を防止し、そして望ましい期間に渡って、療法化合物の有効性および安定性を維持する。
いくつかの態様において、トレハロースは、最大150mg/mLの量で存在する。好ましい態様において、トレハロースの量は、約25mg/mL〜約150mg/mLである。より好ましい態様において、トレハロースの量は、約50mg/mL〜約100mg/mLである。より好ましい態様において、トレハロース二水和物の量は、約80mg/mLである。
いくつかの態様において、プロリンは、最大40mg/mLの量で存在する。好ましい態様において、プロリンの量は、約5mg/mL〜約40mg/mLである。より好ましい態様において、プロリンの量は、約20mg/mL〜約35mg/mLである。より好ましい態様において、プロリンの量は、約27mg/mLである。
上記組成物は、静脈内、皮下または筋内投与に適している。
治療法および水性組成物の使用
別の態様において、本発明は、本発明の薬学的組成物の療法的有効量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物を治療するための方法であって、哺乳動物がアダリムマブで有効に治療されうる疾患または障害を有していてもよい、前記方法に関する。
提供する組成物で治療してもよい疾患または障害には、限定されない例として、活性(中程度から重度の)関節リウマチ、活性乾癬性関節炎、活性強直性脊椎炎、慢性(中程度から重度の)尋常性乾癬、(中程度から重度の)潰瘍性大腸炎、体軸性脊椎関節炎、活性化膿性汗腺炎、若年性特発性関節炎、(中程度から重度の)クローン病、ブドウ膜炎、活性腱付着部炎関連関節炎が含まれる。本発明の組成物で治療してもよい、さらなる疾患または障害には、米国特許第6090382号および第8216583号に記載されるものが含まれ、該文献の適切な部分は、本明細書に援用される。
用量を週1回より多く投与する場合、例示的な用量範囲は、前述の用量範囲と同じであるか、またはそれより低く、そして好ましくは、25〜100mg/用量の用量範囲で、週あたり2回または3回投与される。
用量を毎週、1週おき、または数週(例えば2から8週)離して投与してもよい。
いくつかの場合、患者の状態における改善は、少なくとも3週間の期間に渡って、週1〜3回、薬学的組成物の最大約100mgの用量を投与することによって達成されうる。望ましいレベルの改善を達成するため、より長い期間に渡る治療が必要である可能性もある。不治の慢性状態に関しては、治療措置を不確定に続けてもよい。小児科患者(4歳〜7歳)に関しては、適切な治療措置には、0.4mg/kg〜4mg/kgのアダリムマブの用量を週1回またはそれより多く投与する工程を含んでもよい。
上記組成物を産生するための方法は、酢酸緩衝剤の水相への添加、その後、任意の順での以下の構成要素:トレハロース、プロリンまたはその組み合わせの群より選択されるオスモライトおよび/または安定化剤;組換えモノクローナル抗TNFα抗体;ポリソルベート20、ポリソルベート80、ポロキサマー188、またはその組み合わせの群より選択される表面活性物質の添加を含む。
1.試験試料中のタンパク質濃度決定。
UV分光測定プレートにおける280nmの波長でのUV分光測定を用いて、タンパク質濃度を決定した。
εは研究タンパク質に関する消光値であり;
bは試料の全体の希釈比であり;
lはプレートウェルあたりの層の厚さであり;150μLに関しては、l=0.42cmである。
試料のダイアフィルトレーションおよび濃縮を、加圧下で、Stirred Cell(Millipore)濃縮セル中で行った。
PEG 6000溶液の調製。
研究添加配合物中、20〜25%の質量濃度を有するPEG 6000溶液を調製した。生じた溶液を、0.45μm Duraporeフィルターを通じてろ過した。
サイズ測定モードで、ZetasizerナノZSP上で、研究試料均一性決定を行った。この目的のため、溶液0.05mLを無塵使い捨てプラスチックキュベット内に入れた。
・測定前にその温度で30秒間保持。
・各点で、3つの複製で、平均13回の測定。
・温度トレンド、モード(mod):タンパク質凝集点。1.5℃の加熱工程で、50〜85℃。
・各点で、1つの複製で、平均15回の測定。
タンパク質凝集点を自動的に計算する装置ソフトウェアを用いて、温度トレンドをプロットした(凝集点)。
試験試料を2つの部分に分け、そして別個のチューブに入れた:各配合物に関して1つのチューブを+4℃の冷蔵庫で保存し、残りをインキュベーターに入れ、そして明記する時間、50℃でインキュベーションした。ウォームアップ期間が完了したら、チューブをインキュベーターから取り出し、室温で約15分間静置し、そして本明細書にしたがった分析に供した。
試験試料を各200μLの2つの部分に分け、そしてガラスバイアルに入れ、各配合物の1つのバイアルを+4℃の冷蔵庫で保存し、残りを熱撹拌装置に入れ、そして明記する時間、2〜8℃、800rpmで振盪した。ストレスが完了したら、チューブを熱振盪装置から取り出し、そして本明細書にしたがった分析に供した。
試験試料を2つの部分に分け、そしてポリマーチューブに入れた:各配合物に関して1つのチューブを+4℃の冷蔵庫で保存し、残りを凍結チャンバーに入れ、そして明記する時間、マイナス16〜20℃で保存した。ストレスが完了したら、チューブを凍結チャンバーから取り出し、内容物が完全に融解するまで室温で静置し、ボルテックスを用いて溶液を混合し、そして本明細書にしたがった分析に供した。
カラム:Tosoh TSK−GelG3000SWXL 7.8mm IDx30cm、カタログ番号08541。
移動相流速:0.7mL/分。
注入体積:20μL。
検出装置波長:220nm。
溶出時間:23分間。
移動相のpHをオルトリン酸で7.0に調整した。
9.1.試料調製。
HTタンパク質チャージバリアント標識キットを用いて、製造者の方法にしたがって、作業溶液およびアッセイ試料を含むプレートを調製した。
タンパク質チャージバリアント緩衝剤キット由来の緩衝溶液を用いて、製造者の方法にしたがって、チップおよび緩衝剤を含むチューブの調製を行った。
10.還元および非還元条件下での、Caliper Labchip GX II装置を用いた、試料純度決定。
還元条件下での緩衝剤のための24.5μLの1M DTTおよび非還元条件下での緩衝剤のための24.5μLの1M IAMを補った、700μLのHTタンパク質発現試料緩衝液を用いて、変性および還元溶液を調製した。試料を2mg/mLの濃度に希釈した。2つのマイクロチューブを各試料に関して調製し、変性緩衝液35μLを一方に添加し、還元緩衝液35μLを他方に添加した。試料を100℃で5分間変性させた。チューブをボルテックスし、次いで、70μLの水を各チューブに添加し、そして混合した。44μLの各試料を、分析のため、96ウェルプレートにトランスファーした。
HTタンパク質発現試薬キットを用いて、標準法にしたがって、作業溶液およびチップ調製を行った。アッセイ開始は標準的操作である。HTタンパク質発現200アッセイ。
カラム:DIONEX ProPack WCX−10 4mmx250mm(Tosoh bioscience、日本);
プレカラム:Dionex ProPack WCX−10G
移動相:溶出剤A:0.01M 2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸(MESA)、pH6.0
溶出剤B:0.01M MESA、0.4M塩化ナトリウム、pH5.5;
注入体積:40μL;
流速:0.5mL/分;
カラム温度:25℃;
オートサンプラー温度;5℃;
検出波長:280nm。
12.還元および非還元条件下でのポリアクリルアミドゲル電気泳動(PAGE)による純度決定。
TNFαに特異的に結合し、そして中和する能力であって、次に、アクチノマイシンDの存在下で、TNFαに対する感受性が増加している培養物の変異体である、WEHI−13 var培養物(線維肉腫、マウス(Mus musculus))に細胞傷害効果を有し、そしてその死を引き起こす前記能力によって、試料比活性を評価した。TecanEvo 200ロボットステーションを用いて試料調製を行い、RPMI1640、2mM Gln、10%FBS、2.5μg/mLのアクチノマイシンD、5μg/mLのゲンタマイシンをQM(定量化培地)として用いた。
研究配合物。
この研究のため、4つの緩衝溶液を選択し、そして元来のHumira調製配合物(50mg/mLおよび100mg/mLのタンパク質含量を有する配合物に関するもの)を対照として用いた。
各試料に関して、3つ組で、「PEG凝集」試験を行った。方法3にしたがって、分析を行った。溶液の平均光学密度に関するデータを表1に示す。結果はまた、図1にも示す。
方法4にしたがって分析を行った。結果を表2および図4〜8に示す。
1.3.熱ストレス50℃法を用いた、長期曝露下での熱安定性決定。
1.4.結果。
表2.緩衝溶液の性質の選択の要約。
この研究の結果に基づいて、推奨される保存配合物(さらなる添加物を排除する)は以下の通りである:
研究の第一の部分の結果に基づいて、アダリムマブは、pH5.0の酢酸緩衝溶液中で最適に安定性を示した。先行技術にしたがって、アダリムマブを含む薬学的組成物に関する大部分の特許および特許出願は、4.0〜8.0のpHの溶液を保護する。したがって、本セクションの目的は、4未満のpHを持つ酢酸イオンを含む安定組成物を得る可能性を研究することであった。
各試料に関して、3つ組で、「PEG凝集」試験を行った。方法3にしたがって分析を行った。溶液の平均光学密度に関するデータを表3に提示する。結果をまた、図2にも示す。
方法5にしたがって分析を行った。
2.3.「振盪試験」技術によるコロイド安定性決定。
2.4.凍結濃縮技術によるコロイド安定性決定。
方法7にしたがって分析を行った。
2.5.結果。
・該研究は、プラセボの酸溶液中のアダリムマブの存在が、pHレベルの有意な増加を導くことを示した。さらに、5.0未満のpHを有する組成物は、透析(還元条件下でLabchip Caliperで低純度)および熱ストレス(用いたすべてのアッセイ法でストレス後、低純度)中の劣った安定性を示した。
研究の第一の部分の結果に基づいて、アダリムマブは、pH5.0〜6.0の酢酸緩衝溶液中で最適に安定性を示した。pH5.5の配合物を、オスモライトおよび安定化剤選択の基礎として用いた。
各試料に関して、3つ組で、「PEG凝集」試験を行った。方法3にしたがって分析を行った。溶液の平均光学密度に関するデータを表6に提示する。結果をまた、図3にも示す。
方法4にしたがって分析を行った。
3.3.熱ストレス50℃法を用いた長期曝露下の熱安定性決定。
3.4.結果。
表7.ストレス前および後の試料品質測定値に関する要約。
本研究の結果に基づいて、アダリムマブ組成物の有望な添加物は、トレハロース二水和物、グリシン、プロリン、メチオニン、およびアルギニン塩酸塩である。ポリソルベート80、ポリソルベート20、ポロキサマー188を、最終薬学的組成物スクリーニングの表面活性物質として採用した。
塩化ナトリウム、リジン、グアニジンは、アダリムマブの熱安定性に不都合な影響を有する。配合物中のシステイン含有は、抗体の完全断片化を導く。EDTA添加物を配合物に添加した際には、タンパク質酸−塩基プロファイルのシフトが注目された。
研究の第三の部分の結果に基づいて、トレハロース二水和物、グリシン、プロリン、メチオニン、およびアルギニン塩酸塩を有望な添加物として選択した。ポリソルベート80、ポリソルベート20、ポロキサマー188を、最終薬学的組成物スクリーニングの表面活性剤として採用した。
方法5にしたがって分析を行った。
4.2.「振盪試験」技術によるコロイド安定性決定。
4.3.凍結濃縮技術によるコロイド安定性決定。
方法7にしたがって分析を行った。要約を表8および9に提供し、ここで熱ストレス、振盪試験および凍結濃縮の前および後の試料品質測定値を示す。
表8.ストレス前および後の試料のSE−HPLCおよびUV分光測定に関する要約。
該研究は、Humira配合物1中のアダリムマブが、試験試料すべての中で最も熱不安定性であることを示した。50℃120時間の熱ストレスは、SE−HPLC上で不純物の最大増加(1.2%)を、そして酸−塩基プロファイルの最大変化を導く(すべての分画の総絶対的変化はLabchip Caliper装置上で33%より大きい)。Humira配合物1中の試料のコロイド安定性は代替配合物に匹敵する。
推奨される薬学的組成物の安定性を確認するため、50mg/mL、100mg/mL、および150mg/mLの濃度のアダリムマブを50℃の熱ストレスに6日間曝露した。
方法5にしたがって分析を行った。
5.2.結果。
1. 安定アダリムマブ薬学的組成物に関するスクリーニングを、いくつかの段階で行った:緩衝溶液の性質の選択、溶液のpHおよび緩衝能の選択、オスモライトおよび安定化剤の選択、最終薬学的組成物の選択、ならびに最終高濃縮アダリムマブ薬学的組成物の確認。
Claims (34)
- 静脈内または皮下投与のための水性薬学的組成物であって:
a)組換えモノクローナル抗TNFα抗体;
b)酢酸イオンに基づく緩衝剤(または緩衝系);
c)トレハロースおよび/またはプロリン、あるいは
トレハロースおよびアルギニン;
d)ポリソルベート20、ポリソルベート80またはポロキサマー188、あるいはその組み合わせ
を含む、前記組成物。 - 組換えモノクローナル抗TNFα抗体がアダリムマブである、請求項1の組成物。
- モノクローナル抗体濃度が50〜200mg/mLである、請求項1〜2の組成物。
- 酢酸緩衝溶液濃度が1〜100mMである、請求項1の組成物。
- 組成物のpHが4〜7である、請求項1の組成物。
- トレハロース濃度が25〜150mg/mLである、請求項1の組成物。
- プロリン濃度が5〜40mg/mLである、請求項1の組成物。
- トレハロース濃度が25〜150mg/mLであり、そしてアルギニン濃度が0.05〜0.5mg/mLである、請求項1の組成物。
- ポリソルベート20濃度が0.05mg/mL〜10mg/mLである、請求項1の組成物。
- ポリソルベート80濃度が0.05mg/mL〜10mg/mLである、請求項1の組成物。
- ポロキサマー188濃度が0.05mg/mL〜10mg/mLである、請求項1の組成物。
- a)50〜200mg/mLの組換えモノクローナル抗TNFα抗体;
b)0.4〜1.2mg/mLの酢酸ナトリウム三水和物;
c)25〜150mg/mLのトレハロースおよび/または5〜40mg/mLのプロリン、あるいは
25〜150mg/mLのトレハロースおよび0.05〜0.5mg/mLのアルギニン;
d)pH5.0〜6.0までの氷酢酸;
e)0.1mg/mL〜1mg/mLのポリソルベート80
を含む、請求項1の組成物。 - 組換えモノクローナル抗TNFα抗体がアダリムマブである、請求項12の組成物。
- a)50〜150mg/mLのアダリムマブ;
b)0.436mg/mLの酢酸ナトリウム三水和物;
c)80mg/mLのトレハロース二水和物;
d)pH5.5までの氷酢酸;
e)0.5mg/mLのポリソルベート80
を含む、請求項12の組成物。 - a)50〜150mg/mLのアダリムマブ;
b)0.436mg/mLの酢酸ナトリウム三水和物;
c)80mg/mLのトレハロース二水和物および0.1mg/mLのアルギニン塩酸塩;
d)pH5.5までの氷酢酸;
e)0.5mg/mLのポリソルベート80
を含む、請求項12の組成物。 - a)50〜150mg/mLのアダリムマブ;
b)0.436mg/mLの酢酸ナトリウム三水和物;
c)27mg/mLのプロリン;
d)pH5.5までの氷酢酸;
e)0.5mg/mLのポリソルベート80
を含む、請求項12の組成物。 - a)50〜150mg/mLのアダリムマブ;
b)0.436mg/mLの酢酸ナトリウム三水和物;
c)40mg/mLのトレハロース二水和物;
d)13.5mg/mLのプロリン;
e)pH5.5までの氷酢酸;
f)0.5mg/mLのポリソルベート80
を含む、請求項12の組成物。 - a)50〜200mg/mLの組換えモノクローナル抗TNFα抗体;
b)0.4〜1.2mg/mLの酢酸ナトリウム三水和物;
c)25〜150mg/mLのトレハロースおよび/または5〜40mg/mLのプロリン、あるいは
25〜150mg/mLのトレハロースおよび0.05〜0.5mg/mLのアルギニン;
d)pH5.0〜6.0までの氷酢酸;
e)0.1mg/mL〜1mg/mLのポリソルベート20
を含む、請求項1の組成物。 - 組換えモノクローナル抗TNFα抗体がアダリムマブである、請求項18の組成物。
- a)50〜150mg/mLのアダリムマブ;
b)0.436mg/mLの酢酸ナトリウム三水和物;
c)80mg/mLのトレハロース二水和物;
d)pH5.5までの氷酢酸;
e)0.5mg/mLのポリソルベート20
を含む、請求項18の組成物。 - a)50〜150mg/mLのアダリムマブ;
b)0.436mg/mLの酢酸ナトリウム三水和物;
c)80mg/mLのトレハロース二水和物および0.1mg/mLのアルギニン塩酸塩;
d)pH5.5までの氷酢酸;
e)0.5mg/mLのポリソルベート20;
を含む、請求項18の組成物。 - a)50〜150mg/mLのアダリムマブ;
b)0.436mg/mLの酢酸ナトリウム三水和物;
c)27mg/mLのプロリン;
d)pH5.5までの氷酢酸;
e)0.5mg/mLのポリソルベート20
を含む、請求項18の組成物。 - a)50〜150mg/mLのアダリムマブ;
b)0.436mg/mLの酢酸ナトリウム三水和物;
c)40mg/mLのトレハロース二水和物;
d)13.5mg/mLのプロリン;
e)pH5.5までの氷酢酸;
f)0.5mg/mLのポリソルベート20
を含む、請求項18の組成物。 - a)50〜200mg/mLの組換えモノクローナル抗TNFα抗体;
b)0.4〜1.2mg/mLの酢酸ナトリウム三水和物;
c)25〜150mg/mLのトレハロースおよび/または5〜40mg/mLのプロリン、あるいは
25〜150mg/mLのトレハロースおよび0.05〜0.5mg/mLのアルギニン;
d)pH5.0〜6.0までの氷酢酸;
e)0.1mg/mL〜1mg/mLのポロキサマー188
を含む、請求項1の組成物。 - 組換えモノクローナル抗TNFα抗体がアダリムマブである、請求項24の組成物。
- a)50〜150mg/mLのアダリムマブ;
b)0.436mg/mLの酢酸ナトリウム三水和物;
c)80mg/mLのトレハロース二水和物;
d)pH5.5までの氷酢酸;
e)1.0mg/mLのポロキサマー188
を含む、請求項24の組成物。 - a)50〜150mg/mLのアダリムマブ;
b)0.436mg/mLの酢酸ナトリウム三水和物;
c)80mg/mLのトレハロース二水和物および0.1mg/mLのアルギニン塩酸塩;
d)pH5.5までの氷酢酸;
e)1.0mg/mLのポロキサマー188
を含む、請求項24の組成物。 - a)50〜150mg/mLのアダリムマブ;
b)0.436mg/mLの酢酸ナトリウム三水和物;
c)27mg/mLのプロリン;
d)pH5.5までの氷酢酸;
e)1.0mg/mLのポロキサマー188
を含む、請求項24の組成物。 - a)50〜150mg/mLのアダリムマブ;
b)0.436mg/mLの酢酸ナトリウム三水和物;
c)40mg/mLのトレハロース二水和物;
d)13.5mg/mLのプロリン;
e)pH5.5までの氷酢酸;
f)1.0mg/mLのポロキサマー188
を含む、請求項24の組成物。 - 請求項1〜29の組成物の有効量を投与する工程を含む、TNFα仲介性疾患を治療するための方法。
- TNFα仲介性疾患が:
a)活性(中程度から重度の)関節リウマチ、
b)活性乾癬性関節炎、
c)活性強直性脊椎炎、
d)慢性(中程度から重度の)尋常性乾癬、
e)(中程度から重度の)潰瘍性大腸炎、
f)体軸性脊椎関節炎、
g)活性化膿性汗腺炎、
h)若年性特発性関節炎、
i)(中程度から重度の)クローン病、
j)ブドウ膜炎、
k)活性腱付着部炎関連関節炎
の群より選択される、請求項30の方法。 - TNFα仲介性疾患を治療するための、請求項1〜29の組成物の使用。
- 疾患が:
a)活性(中程度から重度の)関節リウマチ、
b)活性乾癬性関節炎、
c)活性強直性脊椎炎、
d)慢性(中程度から重度の)尋常性乾癬、
e)(中程度から重度の)潰瘍性大腸炎、
f)体軸性脊椎関節炎、
g)活性化膿性汗腺炎、
h)若年性特発性関節炎、
i)(中程度から重度の)クローン病、
j)ブドウ膜炎、
k)活性腱付着部炎関連関節炎
の群より選択される、請求項32の使用。 - 請求項1〜29のいずれか一項の組成物を産生するための方法であって、酢酸緩衝剤の水相への添加、その後、任意の順での以下の構成要素:
a)トレハロース、プロリン、アルギニンまたはその組み合わせの群より選択される、オスモライトおよび/または安定化剤;
b)組換えモノクローナル抗TNFα抗体;
c)ポリソルベート20、ポリソルベート80、ポロキサマー188、またはその組み合わせの群より選択される、表面活性物質
の添加を含む、前記方法。
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