KR20220035483A - 항-pre-s1 hbv 항체를 이용한 hbv 감염 치료 방법 - Google Patents

항-pre-s1 hbv 항체를 이용한 hbv 감염 치료 방법 Download PDF

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Abstract

대상체에게 항-pre-S1 항체 또는 이의 단편을 약 0.1 mg/kg 내지 약 80 mg/kg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HBV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한 HBV 감염 치료에 사용하기 위한 항-pre-S1 항체 또는 이의 단편에 관한 것이다.

Description

항-PRE-S1 HBV 항체를 이용한 HBV 감염 치료 방법
본 출원은 특히, 이를 필요로 하는 대상체에서 HBV 감염, 특히 만성 HBV 감염을 치료하기 위한, 항(anti)-pre-S1 항체, 즉 HH-003의 투여 요법에 관한 것이다. 또한, 본 출원은 HBV 감염, 특히 만성 HBV 감염의 치료에 사용하기 위한 항체의 투여 형태 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.
세계 인구의 3분의 1 초과가 B형 간염 바이러스(HBV)에 감염되었으며, 현재 2억 4천만 명이 만성적으로 감염되어 있다. HBV 감염 및 관련 질환으로 인해 매년 약 백만 명이 사망한다.
HBV의 표면 항원은 대(L, Large), 중(M, Middle) 및 소(S, Small) 단백질로 구성된다. L 및 M 단백질은, S 도메인만 갖는 S 단백질과 비교하여 N 말단에 추가 도메인을 갖는다. L은 Pre-S1, Pre-S2 및 S 도메인을 함유하고; M은 Pre-S2 및 S 도메인을 함유하고; S 단백질은 S 도메인만 함유한다. L 단백질의 pre-S1 도메인은 인간 간 세포 표면에서 발현되는 HBV 수용체(들)의 표적 분자이며, HBV의 pre-S1 도메인에 대한 항체가 예를 들어, Watashi et al, Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, 2892-2905에 보고되었다. 관련 문헌은 WO2013159243A1의 HBV 수용체, US 7115723의 마우스 하이브리도마의 인간화 항체, KR127 및 US 7892754의 pre-S1 펩티드에 대한 설명을 포함한다.
국제 공개 WO 2016/188386A1에서, 본 발명자는 HBV pre-S1에 대한 특이적 결합을 통해 HBV를 억제함으로써 HBV 감염 치료에 사용될 수 있는 항-pre-S1 항체를 기술하고 특성화하였다. 그러나, 항-pre-S1 항체에 대한 각 개별 용량(dose)의 양과 두 투여 사이의 투여 간격을 포함하는 투여 요법을 결정하는 것은 간단하지 않다. 약학 분야에서, 의약의 투여 방식이 효능과 안전성의 균형에 어떻게 영향을 미치는지 예측하는 것은 어렵다. 더욱이, 본 발명자가 이전에 개시한 항-pre-S1 항체, 특히 항체 2H5-A14는 새로운 작용 기전(mechanism-of-action)을 가진 혁신 신약(first-in-class) 제제이며 임의의 잘-연구된 항-HBV 약물로 분류될 수 없으며, 이는 투여 요법에 따라 성능이 어떻게 변하는지 예측하는 데 더 많은 불확실성을 제공한다. 따라서, HBV 감염의 치료에서 항-pre-S1 항체의 적절한 투여 요법, 뿐만 아니라 상기 요법에 사용하기에 적합한 약학적 조성물 또는 단위 투여 형태(unit dosage form)에 대한 충족되지 않은 요구가 있다.
제1 측면에서, 본 개시내용은 유효량의 항-pre-S1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 HBV 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 항-pre-S1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 (a) SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 및 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 도메인; 및 (b) SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하며, 상기 항체는 약 0.1 mg/kg 내지 약 80 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 3 mg/kg 내지 약 40의 용량으로 투여되는, HBV 감염를 치료하는 방법이 제공된다.
제2 측면에서, 본 개시내용은 HBV 감염, 특히 만성 HBV 감염의 치료에 사용하기 위한 항-pre-S1 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 (a) SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 및 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하는 VH 도메인; 및 (b) SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함하며, 상기 항체는 약 0.1 mg/kg 내지 약 80 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 3 mg/kg 내지 약 40 mg/kg의 용량으로 투여되는, 항-pre-S1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 제공된다.
제3 측면에서, 본 개시내용은 대상체에서 HBV 감염, 특히 만성 HBV 감염을 치료하기 위한 항-pre-S1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 단위 투여 형태로서, 상기 항-pre-S1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 (a) SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 및 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 도메인; 및 (b) SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하며, 상기 단위 투여 형태는 본 출원의 제1 측면의 방법에 사용하기에 적합한, 단위 투여 형태를 제공한다. 특정 구현예에서, 단위 투여 형태는 정맥내 주입용이고, 1 ml 부피 당 약 40 mg 내지 약 200 mg, 예를 들어 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 또 다른 특정 구현예에서, 본 출원의 단위 투여 형태는 단위(unit)당 약 40 mg 내지 약 500 mg의 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어 단위 당 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
제4 측면에서, 본 개시내용은 (1) 상기 측면 중 임의의 것에 정의된 바와 같은 항-pre-S1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 제3 측면의 하나 이상의 단위 투여 형태, (2) 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 0.1 mg/kg 내지 약 80 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 3 mg/kg 내지 약 40 mg/kg 범위의 용량으로 투여되는 것을 나타내는 라벨 또는 패키징 삽입물, 및 (3) 패키징 물질을 포함하는 제조 물품을 제공한다.
상기 측면의 임의의 바람직한 일 구현예에서, 항-pre-S1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변(VH) 도메인; 및/또는 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함한다. 일 바람직한 구현예에서, 항-pre-S1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변(VH) 도메인; 및/또는 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함한다.
상기 측면의 임의의 바람직한 일 구현예에서, 항-pre-S1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 9의 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄(heavy chain); 및/또는 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄(light chain)를 포함한다. 일 바람직한 구현예에서, 항-Pre-S1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 9의 아미노산 서열을 갖는 중쇄; 및/또는 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
본 출원의 상기 측면의 임의의 바람직한 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 3 mg/kg 내지 약 40 mg/kg 범위의 용량으로 투여된다. 보다 바람직한 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 4.5 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7.5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 12.5 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 17.5 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 22.5 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 27.5 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 32.5 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 37.5 mg/kg, 또는 약 40 mg/kg의 용량으로 투여된다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 3 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 20 mg/kg, 또는 약 40 mg/kg의 용량으로 투여된다.
본 출원의 상기 측면의 임의의 바람직한 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 매주, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회 투여된다. 다른 바람직한 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 4 내지 16주의 기간 동안, 예를 들어 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주 또는 16주의 기간 동안 투여된다. 바람직한 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 6 내지 12주의 기간, 예를 들어, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주의 기간 동안 매주 투여된다. 특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 6 내지 12주의 기간, 예를 들어, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주의 기간 동안 2주마다 투여된다. 바람직한 구현예에서, 본 출원의 방법은 HBV가 검출 불가능하도록 하는 기간 동안 수행된다.
본 출원의 상기 측면의 임의의 바람직한 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 정맥내 투여된다. 보다 바람직한 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 정맥내 주입(intravenous infusion)에 의해 투여된다.
본 출원의 상기 측면의 임의의 구현예에서, 대상체는 인간, 바람직하게는 18세 이상의 성인 인간, 예를 들어 18세 내지 45세의 성인 인간이다.
본 출원의 상기 측면의 임의의 구현예에서, 대상체는 HH-003의 첫 번째 용량이 투여되기 전에 약 1000 내지 약 100,000 IU/mL의 베이스라인 HBsAg 수준을 갖는다. 예를 들어, 본 출원의 대상체는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 첫 번째 용량이 투여되기 전에 약 1000 IU/mL 초과, 약 2000 IU/mL 초과, 약 3000 IU/mL 초과, 약 4000 IU/mL 초과, 약 5000 IU/mL 초과, 약 10000 IU/mL 초과의 베이스라인 HBsAg 수준을 갖는다.
본 출원의 상기 측면의 임의의 구현예에서, 대상체는 HH-003의 첫 번째 용량이 투여되기 전에 약 105 내지 약 109 IU/mL의 베이스라인 혈청 HBV DNA 수준을 갖는다. 예를 들어, 본 출원의 대상체는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 첫 번째 용량이 투여되기 전에 약 106 내지 약 109 IU/mL, 약 107 내지 약 109 IU/mL, 약 108 내지 약 109 IU/mL의 베이스라인 혈청 HBV DNA 수준을 갖는다. 예를 들어, 본 출원의 대상체는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 첫 번째 용량이 투여되기 전에 약 105 IU/mL 초과, 약 106 IU/mL 초과, 약 107 IU/mL 초과, 약 108 IU/mL 초과, 약 109 IU/mL 초과의 베이스라인 혈청 HBV DNA 수준을 갖는다. 본 출원의 일 구현예에서, 대상체는 면역 관용기(immune tolerant phase)에 있고 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 첫 번째 용량이 투여되기 전에 약 107 내지 약 109 IU/mL의 베이스라인 HBV DNA 수준을 갖는다. 본 출원의 일 구현예에서, 대상체는 면역 제거기(immune clearance phase)에 있고 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 첫 번째 용량이 투여되기 전에 105 IU/mL보다 높은 베이스라인 HBV DNA 수준을 갖는다.
본 출원의 상기 측면의 임의의 일 구현예에서, 대상체는 다음 특성 중 하나 이상을 갖는다:
1) 18 내지 35세;
2) 체중이 남성의 경우 45kg 이상, 여성의 경우 40kg 이상;
3) 체질량 지수(BMI) < 28kg/m2;
4) 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 첫 번째 용량 전, 6개월 초과 동안 HBsAg 양성이고 베이스라인 HBsAg가 1000-100,000 IU/mL이며;
5) 면역 관용기에 있고 107-109 IU/mL의 베이스라인 혈청 HBV DNA 수준 및 ALT < 1.5 x ULN을 가짐;
6) 면역 제거기에 있고 105 IU/mL 초과의 베이스라인 혈청 HBV DNA 수준 및 ALT(2-8) x ULN을 가짐;
7) 면역 관용기에 있고 총 베이스라인 빌리루빈 ≤ 2xULN을 가짐;
8) 면역 제거기에 있고 총 베이스라인 빌리루빈 ≤ 3xULN을 가짐.
상기 측면의 임의의 구현예에서, 혈청 HBsAg 수준은 투여 전 베이스라인 혈청 HBsAg 수준과 비교하여 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후에 감소된다.
상기 측면의 임의의 구현예에서, 혈청 HBeAg 수준은 투여 전 베이스라인 혈청 HBeAg 수준과 비교하여 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후에 감소된다.
상기 측면의 임의의 구현예에서, 혈청 HBV DNA 수준은 투여 전 베이스라인 HBV DNA 수준과 비교하여 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후에 감소된다.
상기 측면의 임의의 구현예에서, ALT 수준은 투여 전 베이스라인 ALT 수준과 비교하여 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후에 감소된다.
정의
이 문서의 다른 곳에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 여기에서 사용된 다른 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는다.
첨부된 청구범위를 포함하여 본원에 사용된 바와 같이, "a", "an" 및 "the"와 같은 단어의 단수 형태는 문맥에서 달리 명백하게 나타내지 않는 한 이의 상응하는 복수 참조를 포함한다.
용어, "또는"은 문맥에서 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 용어, "및/또는"을 의미하는 것으로 사용되며, 이와 상호교환적으로 사용된다.
본 개시내용의 문맥에서, 달리 나타내지 않는 한, 표현 "포함한다(comprise)," 및 "포함한다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"과 같은 이의 변형은 언급된 요소, 예를 들어 아미노산 서열, 뉴클레오티드 서열, 특성, 단계 또는 이의 그룹을 포함하지만, 임의의 다른 요소, 예를 들어 아미노산 서열, 뉴클레오티드 서열, 특성 및 단계를 제외하지 않는 것으로 이해된다. 본원에 사용되는 경우, 용어 "포함한다(comprise)" 또는 이의 임의의 변형은 용어 "함유한다(contain)", "포함한다(include)" 또는 때때로 "갖는다(have)" 또는 이의 등가 변형으로 대체될 수 있다. 특정 구현예에서, 표현, "포함한다"는 " 구성되는(consisting of)"의 시나리오도 포함한다.
항체 및 이의 항원-결합 단편
본원에 사용된 용어 "HBV pre-S1"은 HBV 큰 외피 단백질(large envelope protein)의 preS1 도메인을 지칭한다. 본 출원의 항체는 정상적이고, 건강한 인간 및 실험 동물에는 존재하지 않는 HBV pre-S1을 표적으로 한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "항체"는 인간 HBV pre-S1을 인식하고 이에 결합하는 한, 항체 및 가장 넓은 의미의 항체 단편을 포함한다. 본 출원의 항체는 일반적으로 단일특이성 항체를 지칭한다. 항체는 특정 결합 부위에 의해 특정 항원 결정기 또는 에피토프에 결합한다. "항원-결합 단편(antigen-binding fragment)"은 전장 항체(full length antibody)가 결합하는 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 전장 항체의 일부를 의미한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 디아바디(diabody); 선형 항체; 단일-사슬 항체 분자; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함할 수 있다.
본 출원의 일 구현예에서, 본 출원의 항-pre-S1 항체는 WO 2016/188386A1에서 2H5-A14로 개시된 항체에 포함된 것과 동일한 6개의 CDR을 갖는 항체이다. 바람직하게는, 본 출원의 항-pre-S1 항체는 WO 2016/188386A1에 2H5-A14로서 개시된 항체에 포함되는 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역과 각각 동일한 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역을 갖는 항체이다. 가장 구체적인 구현예에서, 본 출원의 항-pre-S1 항체는 WO 2016/188386A1에 2H5-A14로 개시된 항체이다. 상기 항체의 제조는 WO 2016/188386A1의 개시내용을 고려하여 당업자에게 명백해진다. 항체 2H5-A14는 HH-003으로도 지칭될 수 있으며, 이는 B형 간염 바이러스(HBV)의 큰(L) 외피 단백질의 preS1 영역을 표적으로 하는 광범위 중화 단일클론 항체(broadly neutralizing monoclonal antibody)이다. 항체 HH-003은 분자량이 ca. 147kDa인 인간 IgG1이다. MoA(mechanism of action) 연구에 따르면 HH-003은 기존의 B형 간염 치료제(anti-hepatitis B drug)와 구별되는 작용 기전을 가지고 있음을 나타낸다: 이는 바이러스가 간세포로 침입하는 것을 직접 차단하고, 항체-Fc-의존 면역학적 이펙터 기능, 즉 ADCC, 및 ADCP를 또한 유도할 수 있다.
본 출원의 항체의 제조 방법은 WO 2016/188386A1에 예시되어 있다. 항체 HH-003의 원료 의약품(drug substance)은 안정적으로 형질감염된 CHO 세포주를 사용하여 cGMP 하에 제조되고 정제되었다.
"특이적 결합" 또는 "~에 특이적으로 결합한다"는 항체가 다른 단백질에 비해 특정 표적에 우선적으로 결합하는 것을 의미하지만, 이러한 특이성이 절대적인 결합 특이성을 요구하는 것은 아니다. 예를 들어, 가양성(false positives)과 같은 원하지 않는 결과를 생성하지 않고, 항체의 결합이 샘플에서 표적 단백질의 존재를 결정하는 경우, 항체는 의도된 표적에 대해 "특이적"인 것으로 간주된다. 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 비표적 단백질과의 친화도보다 적어도 2배 더 큰, 바람직하게는 적어도 10배 더 큰, 보다 바람직하게는 적어도 20배 더 큰, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 100배 더 큰 친화도로 표적 단백질에 결합할 것이다. 대안적으로 또는 추가적으로, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 1 x 10-8 M 미만, 1 x 10-9 M (nM) 미만, 1 x 10-10 M 미만, 1 x 10-11 M 미만, 또는 심지어 1 x 10-12 M 미만의 KD 값으로 나타내어지는 이의 표적 단백질에 대한 결합 친화도를 가질 것이다.
본 출원의 항체는 정제 공정을 거쳐 원치 않는 물질을 제거하여, 정제된 항체를 생성할 수 있다. 항체를 정제하는 통상적인 방법은 당업계에 잘 알려져 있는, 컬럼 크로마토그래피법을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 단리된(isolated) 항체일 수 있다. 용어, "단리된(isolated)"은 항체 또는 항원-결합 단편이 이들이 생산되는 세포, 세포 배양물, 성장 배지, 발현 시스템으로부터의 다른 생물학적 물질 또는 비-생물학적 물질이 적어도 부분적으로 없음을 의미한다. 상기 물질은 핵산, 단백질, 지질, 탄수화물, 버퍼, 염 또는 세포 파편(cellular debris) 및 성장 배지와 같은 기타 물질을 포함할 수 있다.
약학적 조성물 및 단위 투여 형태
본 출원의 치료학적 유효량의 항-pre-S1 항체는 대상체에게 투여되는, 바람직하게는 정맥내로, 보다 바람직하게는 정맥내 주입으로 투여되는, 약학적 조성물 또는 단위 투여 형태(unit dosage form)로 형성될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단위 투여 형태"(또는 "투여 단위 형태")는 치료될 대상체에 전달하기에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 여기서 각 단위(unit)는 원하는 치료 효과를 초래하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성제를 포함한다. 활성제 이외에, 단위 투여 형태는 캐리어, 희석제 또는 부형제와 같은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 본 출원의 단위 투여 형태는 항체의 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 본 출원의 방법 및 투여 일정에 맞출 수 있다.
본원에 사용된 용어, "투여", "투여하는", "치료하는" 및 "치료"는, 대상체, 예를 들어, 인간을 포함하는 동물, 또는 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 적용될 때, 외인성 약학적, 치료, 진단 제제 또는 조성물이 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 접촉하는 것을 의미한다. 세포의 치료는 세포에 대한 시약(reagent)의 접촉뿐만 아니라 유체가 세포와 접촉하는 경우, 유체에 대한 시약의 접촉을 포함한다. 용어 "투여" 및 "치료"는 예를 들어, 시약, 진단, 결합 화합물에 의한, 또는 다른 세포에 의한, 세포의 시험관 내(in vitro) 및 생체 외(ex vivo) 치료를 또한 포함한다. 가장 바람직한 구현예에서, 치료 또는 투여는 정맥내, 예를 들어 IV 주입에 의해 수행된다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 질환, 또는 질환 또는 장애의 임상 증상 중 적어도 하나를 치료하기 위해 대상체에게 투여될 때, 질환, 장애 또는 증상에 대한 이러한 치료 효과에 충분한 항체의 양을 지칭한다. "치료 유효량"은 항체, 질환, 장애 및/또는 질환 또는 장애의 증상, 질환, 장애 및/또는 질환 또는 장애의 증상의 통렬함, 치료 대상체의 연령, 및/또는 치료 대상체의 체중에 따라 달라질 수 있다. 임의의 주어진 경우에 적절한 양은 당업자에게 명백할 수 있거나 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 본 출원의 바람직한 구현예에서, 항체의 투여량(mg/kg)은 대상체, 바람직하게는 인간의 체중을 기준으로 한다.
적응증 및 환자군
본 출원의 방법 및 항체 또는 항원-결합 단편은 HBV 감염, 특히 만성 HBV 감염을 치료하고, 따라서 만성 HBV 감염에 의해 야기되는 만성 B형 간염(CHB)을 치료하기 위해 사용되도록 의도된다. "만성 HBV 감염"이란 더 오랜 기간, 일반적으로 6개월을 초과하여 지속되는 B형 간염 바이러스의 간 감염을 지칭한다. 만성 HBV 감염은 간경변증, 간세포 암(hepatocellular carcinoma), 또는 심지어 사망을 포함하지만 이에 제한되지 않는 심각한 건강 상태를 초래할 수 있다.
본 출원의 문맥에서, "대상체"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 예를 들어 시노몰구스(cynomolgus) 원숭이와 같은 영장류, 바람직하게는 고등 영장류, 예를 들어 인간을 지칭한다. 용어, "대상체"는 달리 나타내지 않는 한 본 출원의 문맥에서 용어 "환자" 또는 "개인"과 상호교환 가능하다.
용어, "HBsAg"는 B형 간염 감염 상태를 결정하기 위해 시험될 수 있는, B형 간염 바이러스(HBV)의 표면 항원을 지칭한다. HBsAg 양성 검사 결과는 B형 간염 바이러스(HBV)의 감염을 나타낸다.
용어 "HBeAg"는 B형 간염 e 항원을 지칭한다. 양성 HBeAg 검사 결과는 B형 간염 바이러스로 활성 감염(active infection)되었음을 나타낸다.
숙주 면역계와 B형 간염 바이러스 사이의 상태 균형에 기초하여, CHB의 경과는 면역 관용, 면역 제거, 면역 조절 및 면역 탈출 기(phase)로 나눌 수 있다(Catherine MN Croagh and John S Lubel, Natural history of chronic hepatitis B: Phases in a complex relationship, World J Gastroenterol. 2014 Aug 14; 20(30): 10395-10404). 면역 관용기 동안, 면역 제거기와 비교하여 더 높은 혈청 HBsAg 수준과 더 높은 HBV DNA 수준이 감지될 수 있다(Yi-Min Zhang et al., HBsAg levels in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with different immune conditions, World J Gastroenterol. 2014 Apr 21; 20(15): 4407-4413).
만성 B형 간염 면역 관용 환자(EASL 2017 가이드라인(B형 간염 바이러스 감염 관리에 대한 임상 실습 지침)에서 HBeAg-양성 HBV 만성 감염으로도 표시됨)는 매우 높은 수준의 HBV DNA, 대체로 정상 수준의 ALT 및 혈청 HBeAg의 존재를 특징으로 한다. 현재 가이드라인은 사용 가능한 항바이러스 요법이 효과적이지 않기 때문에, 이러한 환자에 대한 치료를 권장하지 않는다. 그러나, 높은 바이러스 부하가 간경변증 및 간세포 암의 높은 위험과 밀접하게 관련되어 있으며, HBV 감염에 규정 시간을 초과하여 장기간 노출되면 위험이 증가할 가능성이 있음을 보여주는 증거가 풍부하다.
면역 제거/HBeAg-양성 만성 간염(EASL 2017 가이드라인에서 HBeAg-양성 HBV 만성 간염으로도 표시됨)은 높은 수준의 HBV DNA, 상승된 ALT 및 혈청 HBeAg의 존재를 특징으로 한다. 현재 가이드라인은 바이러스 복제 억제 및 ALT 정상화의 목표를 달성하기 위해, 치료를 위해 인터페론 또는 뉴클레오시(티)드(nucleos(t)ide) 유사체를 권장한다. 그러나, 인터페론은 일부 환자에게만 효과가 있는 반면, 뉴클레오시(티)드 유사체는 일반적으로 장기간 사용해야 한다. 따라서, 항-Pre-S1 항체는 면역 관용기 및 면역 제거기에서 이러한 HBV 환자에 대한 새롭고 유망한 치료법이 될 수 있다.
따라서, 본 출원의 대상체는 면역 관용기 또는 면역 제거기에서 HBV 감염을 갖는 대상체일 수 있다.
본 출원의 문맥에서, 약어 "ALT"는 알라닌 아미노트랜스퍼라제를 의미한다. 상승된 수준의 혈청 ALT는 일반적으로 간 손상 및/또는 염증을 나타낸다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 구현예를 예시하기 위해 제시되는 것으로, 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
실시예 1. HH-003 항체의 안전성 약리학 및 약물동태학 평가
이 실시예는 사이노몰구스(cynomolgus) 원숭이 및 시험관 내 혈액 샘플에서 항체를 상이한 용량으로 시험함으로써 HH-003의 안전성 약리학 및 약물동태학의 평가를 설명한다. 항-Pre-S1 항체의 제조를 나타내기 위해 WO 2016/188386A1을 참조한다.
급성 독성
HH-003의 단일-용량 급성 독성 연구를 사이노몰구스(cynomolgus) 원숭이에서 수행하였다. HH-003을 IV 주입한 후 14일간의 관찰 기간을 가졌다. 총 8마리의 원숭이(수컷 4마리, 암컷 4마리)를 암수 체중을 기준으로 4개 그룹(각 그룹당 수컷 1마리, 암컷 1마리)에 할당하였다. 그룹 1의 경우 위약 대조군(다른 점은 HH-003 제형과 동일하지만 항체가 없는 제형)으로 단일 정맥내 주입을 통해 원숭이를 치료하거나, 그룹 2, 3, 4의 경우, 각각 HH-003을 50, 150 또는 500mg/kg의 용량으로 하였다. 정맥내 주입 속도는 30mL/kg/시간이었고, 용량 부피는 10mL/kg이었다. 모든 동물을 15일에 안락사시키고 완전한 부검을 받았다.
연구에서 평가된 파라미터는 사망률/이환율(morbidity), 임상 징후, 체중, 음식 소비, 체온, 심전도, 임상 병리(혈액학, 응고, 임상 화학 및 소변 검사), 보체(complement) 및 매크로 검사(macroscopic examinations)를 포함하였다.
연구 전반에 걸쳐 어떤 동물에서도 사망률이나 이환율이 관찰되지 않았다. 연구 전반에 걸쳐 임상 관찰, 주사 부위, 체중, 체온, 심전도 파라미터, 보체 C3 및 C4, 또는 임상 병리에서 치료-관련 비정상적인 발견/변화가 관찰되지 않았다.
임의의 치료 동물에서 매크로 검사와 관련된 테스트 물품이 관찰되지 않아 현미경 검사(microscopic examination)가 수행되지 않았다.
요약하면, 50, 150, 또는 500 mg/kg의 단일 용량으로 HH-003을 정맥내 주입한 후 사이노몰구스(cynomolgus) 원숭이에서 명백한 독성이 관찰되지 않았다. HH-003의 단일 용량의 정맥내(IV) 주입은 사이노몰구스(cynomolgus) 원숭이에서 최대 500mg/kg의 용량에서 잘 관용되었다. 임상 관찰, 혈액학 또는 임상 화학 분석에서 현저한 변화는 관찰되지 않았다. 2주간의 연구 끝에 총 병리학 분석에 의해 표적 기관 독성이 확인되지 않았다. 최대 허용 용량(MTD)은 500 mg/kg 이상인 것으로 간주되었다.
반복 투여 독성 및 약물동태학
HH-003의 4주 반복 투여 연구는 각각 0, 20, 60 및 200 mg/kg의 용량으로 사이노몰구스(cynomolgus) 원숭이에서 수행되었다. 이 연구의 목적은 사이노몰구스(cynomolgus) 원숭이에게 4주 동안 매주 1회 정맥내 주입하여 투여한 HH-003의 독성 및 독성 동태학적 프로파일을 평가하고 4주의 회복 기간 후 독성의 가역성을 평가하는 것이었다. 총 40마리의 사이노몰구스(cynomolgus) 원숭이(수컷 20마리 및 암컷 20마리)를 4개 그룹(각 그룹에 대해 수컷 5마리 및 암컷 5마리)에 할당하였다. 그룹 1은 위약 대조군(다른 점은 HH-003 제형과 동일하지만 항체가 없는 제형)을 받았고, 그룹 2, 3 및 4는 각각 20, 60 및 200mg/kg의 용량으로 HH-003을 받았다. 정맥내 주입 속도는 30mL/kg/시간이었고, 용량 부피는 5mL/kg이었다. 처음 3마리의 원숭이/성별/그룹은 30일에 안락사되었고 나머지 2마리의 원숭이/성별/그룹은 57일에 4주의 회복 기간 후에 안락사되었다.
임상 징후, 체중, 체온, 음식 섭취, 안전 약리학(혈압, 혈중 산소 포화도, 심전도), 안과학, 및 임상 병리를 연구 동안 주기적으로 모니터링하였다. 모든 동물은 희생 시 부검 및 조직병리학적 검사를 받았다. 제1일 및 제22일에 독성 동태학적 파라미터를 평가하였다. 항-HH-003 항체 유도, T- 및 B-림프구 집단, 사이토카인 및 보체 변화도 면역학적 반응에 대해 주기적으로 측정하였다.
연구 전반에 걸쳐 어떤 동물에서도 사망율이나 빈사 상태가 관찰되지 않았다. 동시 대조군과 비교하여 20, 60 또는 200 mg/kg의 HH-003에서 어떤 동물에서도 시험 물품-관련 이상 증상(주사 부위 포함)이 관찰되지 않았다.
연구 전반에 걸쳐 HH-003의 임의의 투여량 수준에서의 체중, 음식 섭취, 체온, 심전도, 검안, 혈압, 혈중 산소 포화도, 임상 병리학(혈액학, 응고, 임상 화학 및 소변 검사), 림프구 하위 집합(CD3+, CD4+, CD8+, CD20+ 및 CD4+/CD8+ 비율), 사이토카인(TNF-α, IFN-γ, IL-2, IL-4, IL-5 및 IL-6), 보체(C3 및 C4), 상대 및 절대 기관 중량, 및 매크로 검사 및 현미경 검사에서 명백한 시험 물품 관련 변화가 없었다. 투여 후 모든 투여군에서 양성 항-약물 항체(ADA)가 검출되지 않았다.
20, 60 및 200mg/kg으로 사이노몰구스(cynomolgus) 원숭이에게 정맥내 주입에 의해 투여된 후 HH-003의 혈청 농도에서 용량-의존적 증가가 있었다. HH-003을 주 1회로 4회 투여로(1일, 8일, 15일 및 22일) 반복 정맥내 주입한 후, 1일에 비해 22일에 혈청 농도가 약간 상승하였다. Cmax 및 AUC 둘 모두 22일에 20mg/kg 및 1일에 200mg/kg에서 통계적으로 유의하게 수컷보다 암컷에서 더 높았다는 점을 제외하고, 20-200 mg/kg의 용량으로 사이노몰구스(cynomolgus) 원숭이에 정맥내 주입 후 HH-003의 주요 TK 파라미터(Cmax, AUC 및 MRT)에서 수컷과 암컷 간에 차이가 없었다. HH-003을 주 1회로 4회 투여로 반복 정맥내 주입한 후, 20-200 mg/kg의 용량에서 HH-003의 AUClast Day 22/AUClast Day 1 값(누적 지수, AI)은 각각 수컷 동물의 경우 1.52, 1.68, 및 1.57이었고, 암컷 동물의 경우 1.89, 1.65, 1.46이었다. 반복 치료 후 약간의 약물 축적이 나타났다.
4주 동안 매주 1회 20, 60, 또는 200 mg/kg의 HH-003을 정맥내 주입한 후 사이노몰구스(cynomolgus) 원숭이에서 주사 부위에서 명백한 독성 또는 자극이 관찰되지 않았다. 조직에서 명백한 시험 물품-관련 조직병리학적 변화도 관찰되지 않았다. 심혈관, 호흡기 또는 중추신경(CNS) 시스템의 생체 기능에 대해 확인된 특정 문제는 없었다. 투여 후 양성 ADA는 검출되지 않았다. 무독성량(NOAEL, no observed adverse effect level)은 연구 조건 하에서 200mg/kg으로 간주되었다. 22일에 HH-003의 200mg/kg 용량 후 상응하는 AUC0-168h 및 Cmax는 각각 수컷에서 356.79h*mg/mL 및 6038.20㎍/mL이었고 암컷에서 411.82h*mg/mL 및 6752.57μg/mL이었다.
요약하면, 모든 용량 수준에서, HH-003의 매주 IV 주입은 모두 잘-관용(well-tolerated)되었다. 임상 관찰, 혈액학 또는 임상 화학 분석에서 조기 사망이 관찰되지 않았고 치료-관련 독성이 관찰되지 않았다. 임상 병리학 또는 조직학적 분석에 의해 표적 기관 독성이 확인되지 않았다.
약물동태학
IV 주입에 의해 투여된 HH-003의 단일-용량 약물동태학 연구를 사이노몰구스(cynomolgus) 원숭이에서 수행하였다.
총 18마리의 사이노몰구스(cynomolgus) 원숭이를 3개의 그룹으로 할당하였고, 각 그룹에 6마리의 원숭이, 3마리의 암컷 및 3마리의 수컷을 할당하였다. 각 그룹은 각각 5mg/kg, 15mg/kg 또는 50mg/kg의 용량으로 정맥내 주입을 통해 HH-003의 단일 용량을 받았다. 주입 속도는 0.5mL/kg/분이었으며, 용량 부피는 5mL/kg이었다. 혈액 샘플은 투여-전, 주입 완료 즉시(±1분) 및 주입 시작 후 1시간, 2시간, 6시간, 2일(24시간), 3일(48시간), 4일(72시간), 5일(96시간), 5일(96시간), 6(120h), 8일(168h), 11일(240h), 15일(336h), 18일(408h), 22일(504h) 및 29일(672h)에 수집하였다. 검증된 ELISA 방법을 HH-003 농도의 정량화에 사용하였다. LLOQ는 원숭이 혈청에서 0.2μg/mL이었다.
비구획 분석(NCA, noncompartmental analysis)에 의해 결정된 주요 PK 파라미터는 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
상기 결과에 따르면, HH-003의 약물동태학적 파라미터(t1/2, Cmax, AUC 및 MRT)는, 15 mg/kg 그룹에서의 Cmax를 제외하고, 암컷과 수컷 사이에 유의한 차이가 관찰되지 않았다(P>0.05). HH-003의 Cmax 및 AUC(0-672h)는 5, 15 및 50 mg/kg으로 사이노몰구스(cynomolgus) 원숭이에게 IV 주입 후 혈청 농도의 용량-의존적 증가를 나타냈다. T1/2의 평균값(mean value)은 163.18 내지 225.59시간 범위이었고, MRT의 평균값은 142.85~180.22시간 범위이었다. 사이노몰구스(cynomolgus) 원숭이에게 5, 15, 및 50 mg/kg을 IV 주입한 후, HH-003의 Cmax 비율의 수컷과 암컷에서의 평균 값은 각각 1:3.06:9.85 및 1:2.56:8.45이었다. 5, 15 및 50 mg/kg의 HH-003을 IV 주입하는 경우, 수컷과 암컷에서 HH-003의 AUC(0-672h) 비율의 평균값은 각각 1:2.83:9.19 및 1:2.62:9.41이었다.
요약하면, 결과는 HH-003의 약물동태학이 5 내지 50 mg/kg의 용량에서 선형임을 입증하였다. 구체적으로, 피크 농도(Cmax) 및 전체 노출(overall exposures)(AUC)은 일반적으로 평가된 10배 용량 범위에 걸쳐 용량-비례적이었다. 반감기 추정에 대한 용량의 명백한 영향은 없었다.
특수 독성
시험관 내(in vitro) 용혈 연구는 인간, SD 랫트 및 사이노몰구스(cynomolgus) 원숭이의 혈액 샘플을 사용하여 수행되었다. HH-003은 최대 5 mg/ml까지 어떠한 용혈 또는 혈구응집을 일으키지 않았다.
시험관 내 사이토카인 방출 검정을 사용하여 임상 투여에서 사이토카인 방출 증후군을 유발하는 HH-003의 가능성을 평가하였다. 34명의 건강한 기증자로부터 새로 분리된 PBMC를 사용하여, 12개의 전염증성 사이토카인을 평가하였다(IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α, IFN-γ, GM -CSF, MCP-1/CCL2, MIP-1/CCL3, IP-10/CXCL10). HH-003 또는 동형(isotype) 대조군 Bevacizumab(Avastin)으로 치료된 이들 사이토카인의 방출 프로파일에는 유의한 차이가 없었으며, 이는 HH-003이 생체 내(in vivo)에서 사이토카인 방출을 유도할 가능성이 낮음을 시사한다.
HH-003에 의한 잠재적인 표적외 결합(potential off target binding)을 평가하기 위해 시험관 내(in vitro) 전임상 안전성 연구가 수행되었다. HH-003은 각각 3 마리의 사이노몰구스(cynomolgus) 원숭이와 3명의 성인 인간 기증자의 조직을 사용한 교차 반응성(cross reactivity)(TCR) 연구에 사용되었다. 사용된 비오틴 표지된 HH-003의 농도는 1 및 5 μg/mL이었다. 비오틴-HH-003의 양성 염색은 인간 평활근의 세포질과 사이노몰구스(cynomolgus) 원숭이의 결합 조직 세포질에서 관찰되었지만, SD 랫트의 조직에서는 양성 염색이 관찰되지 않았다. HH-003이 세포질에 들어갈 수 없기 때문에, 이러한 양성 염색 신호는 생물학적 의미가 거의 없는 것으로 간주된다.
안전성 약리학 모니터링은 일반 독성학 연구에 통합되었다. 심혈관, 호흡기 또는 중추신경(CNS) 시스템(코어 배터리(Core Battery))의 생체 기능에 대한 특정 우려 사항은 확인되지 않았다.
실시예 2. 건강한 사람에서 HH-003 항체의 안전성 및 약물동태학 평가
이 실시예는 건강한 대상체에서 HH-003의 안전성 및 약물동태학을 평가하기 위한 위약-대조, 무작위, 이중-맹검, 단일 용량, 용량 증량 연구를 설명한다(Ia기 시험).
HBV 큰 외피 단백질의 preS1 도메인인, HH-003의 표적이 정상인, 건강한 인간 및 실험 동물에는 존재하지 않지만, 본 발명자는 건강한 인간 대상체에서 FIH(First-in-human) 안전성 평가를 시작하였으며, 이는 a) HH-003은 새로운 작용 기전을 가진 혁신 신약이며, 임의의 잘-연구된 항-HBV 약물로 분류될 수 없고; b) 감염된 개인과 달리, 건강한 지원자는, 새로운 제제의 안전성 평가를 방해할 수 있는 HBV 감염으로 인한 기저 질환의 교란 요인이 없고; c) 건강한 대상체는 표적-외(off-target) 효과 또는 새로운 제제(agent)의 기타 예상치 못한 독성을 식별할 수 있기 때문이다.
44명의 18-45세의 남성 또는 여성의 건강한 지원자가 등록되었다. 대상자의 포함 및 제외 기준은 다음과 같이 규정된다.
포함 기준
1) 18세에서 45세의 남성 또는 여성.
2) 체중: 남성 50kg 초과, 여성 45kg 초과, 대상자 체질량 지수(BMI)는 < 28kg/m2이다.
3) 참가자는 연구 기간 동안(검사부터 투여 후 6개월까지) 효과적인 피임 조치를 취하는 데 동의한다(효과적인 피임 조치에는: 정관 수술, 금욕, 콘돔 사용을 포함한다);
4) 참가자는 시험 전에 연구의 내용을 완전히 이해하고 서면 동의 양식에 자발적으로 서명한다;
5) 참가자는 조사관과 원활한 의사 소통이 가능하고 연구 프로토콜에 따라 연구를 완료할 수 있다.
제외 기준
다음 조건 중 하나 이상이 적용되는 경우 지원자는 연구 참여에서 제외된다.
1) 임의의 중대한 임상병력이 있거나 순환계, 내분비계, 신경계, 혈액계, 면역계, 또는 정신질환 및 대사이상 병력이 있는 자;
2) 약물 또는 식품 알레르기, 알레르기 질환의 병력이 있는 자, 또는 이 제품 또는 그 성분에 알레르기가 있는 자;
3) C형 간염, 알코올성, 비알코올성 지방, 약물-유발 또는 자가면역 간 질환을 포함한 감염성 또는 비감염성 간 질환이 있는 개인;
4) 결핵 등의 만성 전염병이 있는 개인;
5) 임상적으로 유의한 질환이 있었거나 시험 전 4주 이내에 수술을 받은 자;
6) 검사실 검사(정기 혈액 검사, 혈액 생화학, 정기 소변 검사, 정기 대변 검사, 응고 검사 등)에서 임상적으로 유의한 이상이 있는 자;
7) 심전도상 임상적으로 유의한 이상 또는 비정상적인 활력 증후(vital sign)(수축기 혈압 <90 mmHg 또는 >140 mmHg, 이완기 혈압 <50 mmHg 또는 >90 mmHg, 심박수 <50 bpm 또는 >100 bpm)가 있는 자;
8) HIV, HCV, TP-Ab 또는 HBsAg에 양성인 자;
9) 현재 다량의 알코올을 섭취하고 있는 자(즉, 주당 알코올 14단위 초과[1단위 = 맥주 360mL 또는 40% 스리핏(spirits)인 알코올 45mL 또는 150mL의 와인]); 또는 금연 기간이 3개월 미만 또는 상기 기간 동안 금연할 수 없는 자;
10) 면역-매개 질환의 병력이 있는 자(예, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 자가면역 용혈성 빈혈, 중증 건선, 또는 임의의 기타 자가면역 질환);
11) 갑상선 질환, 정신 질환, 급성 감염(예컨대 인플루엔자), 위장 질환(염증성 장 질환, 소화성 궤양 질환, 위장 출혈(gastrointestinal bleeding) 포함)이 있는 자;
12) 임신 또는 수유 중, 또는 임신 테스트에서 양성 반응을 보이는 여성;
13) 시험 전 3개월 이내에 임의의 약물 임상시험에 참여한 적이 있는 자;
14) 시험 전 4주 이내에 헌혈했거나 연구 기간 중 또는 연구 종료 후 4주 이내에 헌혈할 계획이 있는 자(>400 ml);
15) 기타 사유로 시험을 완료할 수 없거나, 조사관의 판단에 따라 시험에 참가하기에 적합하지 않을 수 있는 자.
이는 0.5, 1.5, 4.5, 10, 20 및 40 mg/kg(그룹 1-6)의 용량으로 IV 주입에 의해 투여된 HH-003의 위약-대조, 무작위, 이중-맹검 연구였다. 첫 번째 용량 그룹(그룹 1)에, 4명의 참가자가 등록되었으며 모두 HH-003을 받았으며; 다른 5개 그룹(그룹 2-6) 각각에서, 8명의 참가자가 6:2(6A2P)의 비율로 HH-003(활성 약물, A) 또는 위약(P)을 받도록 무작위 배정되었다.
센티넬(sentinels)은 모든 용량 그룹에 대해 설정되었다. 등록은 가장 낮은 용량 그룹(그룹 1: 0.5mg/kg)으로 시작되었다. 이 그룹의 대상자 중 한 명에게 항체를 처음 투여한 후, 연구팀은 같은 그룹 내의 다른 세 명의 대상자에게 HH-003을 투여하기 전에 제3자 의사의 안전성 평가가 완료될 때까지 2-7일을 기다렸다. 나머지 5개 용량 그룹(그룹 2-6)의 경우, 처음 2명의 대상자를 먼저 등록하고 무작위 배정하여 HH-003 또는 위약(1A1P:1개의 HH-003 및 1개 위약)을 받았으며, 연구팀은 또한 동일한 그룹 내의 다른 6명의 대상자에게 HH-003 또는 위약을 투여(5A1P)하기 전에 제3자 의사가 안전성 평가를 완료될 때까지 2-7일 기다렸다. 그룹 2(1.5mg/kg)의 등록은 그룹 1의 모든 참가자로부터 28±2일에 안전성 데이터가 제공되고, 제3자 의사의 검토 및 승인 후에 시작되었다. 다른 그룹의 등록에도 동일한 전략이 적용되었다.
HH-003의 안전성 및 약물동태학을 평가하기 위해 모든 참가자를 12주 동안 추적 관찰하였다.
유해 사례(adverse event), 신체 검사, 활력 징후, 12-리드 ECG, 흉부 방사선 사진, 및 안전 검사실 검사 지표를 포함하는 안전성 평가 지표를 모니터링하고 기록하였다. 정기 혈액 검사, 혈액 생화학, 정기 소변 검사, 정기 대변 검사 및 응고 검사를 포함한 안전성 검사실 검사를 실시하였다. 이 시험에서 발생한 유해 사례는 약국 관리를 위한 표준 의학 용어(MedDRA 20.0 이상)에 따라 코드화되었다.
이 연구에서, HH-003 주입 후 2주 이내에 유해 사례를 포함하는 안전성 지표, 예컨대 증상, 활력 징후 및 검사실 시험의 관찰을 기반으로 시험 용량에서 항체의 안전성을 평가하였다. HH-003 주입 후 12주 동안 유해 사례를 포함한 추가 안전성 지표, 예컨대 증상, 활력 징후, 12-리드 ECG, 흉부 방사선 사진 및 검사실 검사 이상을 모니터링하고 기록하였다. 연구 전반에 걸쳐 대표적인 시점에서 약물동태학을 평가하였다. 항-HH-003 항체(ADA)에 반응을 보인 참가자의 수, 대상자에서 검출된 ADA의 수준 및 시기는 연구 전반에 걸쳐 그리고 HH-003 주입 후 12주 이내에 모니터링되고 기록되었다.
모두 마무리 된 그룹의 안전성 데이터는 건강한 지원자에서 우수한 안전성 프로파일을 입증하였다. 연구 기간 동안, SAE를 포함한 약물 관련 3등급 이상 AE는 보고되지 않았으며; 과민 반응이나 사이토카인 방출 증후군 관련 증상은 관찰되지 않았고; 활력 징후, 12-리드 ECG, 베이스라인으로부터의 흉부 방사선 사진에서 임상적으로 의미 있는 변화가 관찰되지 않았으며; 보고된 모든 AE는 경미하고 일시적이었으며 후유증 없이 완전히 회복되었다.
검증된 ELISA 방법(LLOQ: 50ng/mL)을 HH-003 농도의 정량화에 사용하였다. 그룹 1-5의 주요 PK 파라미터는 비구획 분석(NCA)에 의해 결정되었다. 피크(Cmax) 및 전체 노출(AUC)은 평가된 40배 용량 범위(0.5mg/kg-20mg/kg)에 걸쳐 일반적으로 용량-비례적이었고, 이는 건강한 지원자에서 HH-003의 우수한 선형 PK 특성을 시사한다.
실시예 3. HH-003 항체에 대한 최대 권장 초기 용량의 결정
건강한 개인에 대한 첫 번째 HH-003 임상 시험을 위한 최대 권장 초기 용량(MRSD)은 각각 60 및 15 초과의 안전 계수로 그리고 건강한 사이노몰구스(cynomolgus) 원숭이(200mg/kg 초과) 및 HBV-감염된 간-인간화 키메라 마우스(liver-humanized chimeric mice)(50mg/kg 초과)에서 얻은 NOAEL(No Observed Adverse Effect Level)에 기초하여 3mg/kg으로 설정되었다. MRSD의 결정은 또한 HH-003의 표적이 비면역 조절제 또는 세포인, 인간 시험에서 다른 mAb의 공통 용량 범위, 및 상기 실시예 1에 기술된 바와 같이, 인간 PBMC를 사용한 사이토카인 방출 실험에서의 HH-003의 음성 결과를 고려하였다.
실시예 4. 치료 경험이 없는 CHB 환자에서 HH-003 항체 반복 투여의 안전성 및 약물동태학 평가
이 실시예에 의해 설명된 연구는 진행 중이며 치료 경험이 없는 CHB 환자에서 반복 용량으로 제공될 때 HH-003의 안전성 및 약물동태학을 평가하는 것을 목표로 한다(Ib기 시험). 이 연구는 또한 HH-003에 대한 약력학적 데이터를 획득하고 해당 제제의 항바이러스 활성을 탐색하는 것이다. 이 연구의 결과는 본 발명의 투여 요법을 뒷받침할 수 있다.
치료 경험이 없는 총 64명의 HBeAg 양성 CHB 환자가 등록되고 2개의 하위 그룹: 면역 관용(tolerant) 그룹(하위 그룹 1) 및 면역 제거 그룹(하위 그룹 2)으로 그룹화된다. 본 출원의 출원일까지, 23명의 CHB 환자가 등록되었다(하위 그룹 1에 15명 및 하위 그룹 2에 8명).
전임상 연구는 HH-003이 높은 항바이러스 활성을 갖는다는 것을 보여주었다. HBV에 감염되고 바이러스 DNA 역가(titer)가 매우 높은(~109 사본(copies)/mL) 간-인간화 마우스에서, HH-003은 혈청 HBV DNA 수준을 효과적으로 감소시켰고, Fc-매개 면역 기능을 통해 치료 효과를 나타내었다. 한편, HH-003과 관련된 명백한 독성은 간-인간화 마우스 연구에서 관찰되지 않았다. 따라서, HH-003은 면역 관용기 또는 면역 제거기에 있는, HBV 바이러스 부하가 높은 환자에서 효과적인 항바이러스제로 사용될 가능성이 있다. 대상자의 포함 및 제외 기준은 다음과 같이 규정한다.
포함 기준
1) 참가자는 시험의 내용, 과정 및 가능한 유해 반응(adverse reaction)을 완전히 이해하고 사전 동의 형식에 서명한다.
2) 참가자(파트너 포함)는 향후 6개월 이내에 임신 계획이 없고 효과적인 피임 조치를 취할 의향이 있다.
3) 18세에서 35세의 남성 또는 여성;
4) 체중은 남성의 경우 45kg 이상, 여성의 경우 40kg 이상이다. 체질량 지수(BMI): < 28 Kg/m2;
5) 등록 시, HBsAg가 6개월 초과 동안 양성이고 베이스라인 HBsAg가 1000-100,000 IU/mL이다;
6) HBe+;
7) 면역 관용(immune tolerant) 환자의 경우, 107-109 IU/mL의 베이스라인 혈청 HBV DNA 수준 및 ALT < 1.5 x ULN; 면역 제거 환자의 경우, 베이스라인 HBV DNA 수준 > 105 IU/mL 및 ALT(2-8) x ULN;
8) 면역 관용 환자 총 베이스라인 빌리루빈 ≤ 2 x ULN; 면역 제거 환자 베이스라인 빌리루빈 ≤ 3 x ULN.
제외 기준
다음 조건 중 하나 이상이 적용되는 경우 CHB 환자는 제외된다:
1) 알코올성, 비알코올성 지방; 약물-유발 또는 자가면역 간 질환; 길버트 증후군 또는 기타 유전적 간 질환을 포함하는, B형 간염 이외의 간 질환이 있는 환자;
2) 지난 3개월 이내에 임의의 약물 또는 의료 기기 임상 시험에 참여;
3) 헤모글로빈 <100g/L; 혈소판 수 < 100,000/mm3(100 x 109/L); 절대 호중구 수<1,500/mm3(1.5 x 109/L);
4) 알부민 < 35g/L; INR >1.5; 혈청 크레아티닌 제거율 < 70mL/min;
5) 심전도 QTcF 남성 > 470ms, 여성 > 480ms, 및 기타 임상적으로 유의한 이상; 잘 조절되지 않는 고혈압;
6) AFP > 100ng/ml;
7) 대상부전(decompensated) 간 질환(Child-Pugh-Score B 또는 C);
8) 대상부전 간경변증의 징후;
9) 임신, 수유 중, 또는 임신 테스트에서 양성;
10) 항-HCV 양성; 항 HIV 양성;
11) 제제의 임의의 성분 및 부형제에 알레르기가 있거나, 유사한 제제에 대한 알레르기 병력이 있는 경우;
12) 조사관이 판단하여 시험에 참가하기에 적합하지 않은 임의의 개인.
이 시험은 Ia기(phase)의 세 번째 코호트(4.5mg/kg)가 안전성 평가를 완료한 후에 시작된다. 대상자는 HH-003의 안전성 프로파일과 약물동태학(PK)뿐만 아니라 CHB 환자의 예비 항바이러스 활성을 평가하기 위해 연속적인 용량-증량 코호트에서 매 2주마다 3, 10, 20 및 40 mg/kg HH-003 주사 또는 위약을 3회 투여받았다.
마무리 된 3mg/kg 코호트 및 부분적으로 마무리 된 10mg/kg 코호트의 안전성 데이터는 CHB 환자에서 우수한 안전성을 보여주었다.
SEQUENCE LISTING <110> Huahui Health Ltd. <120> A method of treating HBV infection by using anti-Pre1-S1 HBV antibodies <130> CR12730HH33WO <160> 10 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HH-003 HCDR1 <400> 1 Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn 1 5 <210> 2 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HH-003 HCDR2 <400> 2 Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser 1 5 10 15 <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HH-003 HCDR3 <400> 3 Gly Thr Arg Trp Gly Met Asp Val 1 5 <210> 4 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HH-003 LCDR1 <400> 4 Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Tyr Tyr Val Tyr Trp Tyr 1 5 10 15 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HH-003 LCDR2 <400> 5 Gly Asn Asn Gln Arg Pro Ser 1 5 <210> 6 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HH-003 LCDR3 <400> 6 Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Val Ile 1 5 10 <210> 7 <211> 120 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Claims (12)

  1. 대상체에게 유효량의 HH-003을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HBV 감염의 치료 방법으로서, HH-003은 체중의 약 0.1 mg/kg 내지 약 80 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 3 mg/kg 내지 40 mg/kg의 용량으로 투여되는, 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    HH-003이 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 4.5 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7.5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 12.5 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 17.5 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 22.5 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 27.5 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 32.5 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 37.5 mg/kg, 또는 약 40 mg/kg의 용량으로 투여되는, 치료 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    HH-003이 매주, 2주마다, 3주마다, 4주마다 투여되는, 치료 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    HH-003이 4 내지 16주의 기간 동안 투여되는, 치료 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    HH-003이 6 내지 12주의 기간 동안 2주마다 투여되는, 치료 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 HBV가 검출 불가능하도록 하는 기간 동안 수행되는, 치료 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    HH-003이 정맥 내로 투여되는, 치료 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 18세 이상인, 치료 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 HH-003의 첫 번째 용량이 투여되기 전에, 약 1000 내지 약 100,000 IU/mL의 베이스라인 HBsAg 수준을 갖는, 치료 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 HH-003의 첫 번째 용량이 투여되기 전에, 약 106 내지 약 109 IU/mL의 베이스라인 혈청 HBV DNA 수준을 갖는, 치료 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료 방법이 대상체에서 HBV의 복제를 억제하여 HBV 감염을 치료하는 데 효과적인, 치료 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    HBV 감염이 만성 HBV 감염인, 치료 방법.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2022202864A1 (ko) 2021-03-24 2022-09-29
WO2024012423A1 (zh) * 2022-07-11 2024-01-18 上海贺普药业股份有限公司 乙型肝炎病毒受体oatp及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100345463B1 (ko) * 1998-11-19 2003-01-08 주)녹십자 B형간염바이러스의표면항원프리-s1에대한인간화항체및이의제조방법
EP1281761A1 (en) * 2001-07-27 2003-02-05 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Hepatitis B virus pre-S1 derived synthetic polypeptides and their use thereof.
KR100789645B1 (ko) * 2004-04-14 2007-12-27 주식회사유한양행 Ｂ형 간염바이러스의 ｓ-표면항원을 인식하는 인간화 항체및 이의 제조방법
CA2604840A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Xtl Biopharmaceuticals Ltd. Stabilized anti-hepatitis b (hbv) antibody formulations
WO2013159243A1 (en) * 2012-04-25 2013-10-31 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Compositions and uses of functional receptor for hbv/hdv virus
EP3298038B1 (en) * 2015-05-22 2021-08-04 Huahui Health Ltd. Anti-pre-s1 hbv antibodies
WO2017059878A1 (en) * 2015-10-07 2017-04-13 Humabs Biomed Sa Antibodies that potently neutralize hepatitis b virus and uses thereof

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