KR20210016332A - 항-c5 항체 크로발리맙의 사용에 의한 c5-관련 질병의 치료 또는 예방을 위한 투여량 및 투여 섭생 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 피실험자에서 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)을 포함한 C5-관련 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 항-C5 항체, 특히 항-C5 항체 크로발리맙의 투여량 및 투여 섭생에 관한 것이다. 본 발명의 투여량 및 치료 섭생은 피실험자에게 항-C5 항체, 바람직하게는 항-C5 항체 크로발리맙의 로딩 용량의 투여에 이은 상기 항-C5 항체의 유지 용량(들)의 투여를 포함하며, 여기에서 초기 투여되는 로딩 용량은 피실험자에게 정맥내로 제공되고, 나머지 로딩 및 유지 용량은 상기 정맥내로 투여되는 로딩 용량 보다 낮은 투여량으로 피하로 투여된다.
Description
본 발명은 피실험자에서 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)을 포함한 C5-관련 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 항-C5 항체, 특히 항-C5 항체 크로발리맙의 투여량 및 투여 섭생에 관한 것이다. 본 발명의 투여량 및 치료 섭생은 피실험자에게 항-C5 항체, 바람직하게는 항-C5 항체 크로발리맙의 로딩 용량의 투여에 이은 상기 항-C5 항체의 유지 용량(들)의 투여를 포함하며, 여기에서 초기 투여되는 로딩 용량은 피실험자에게 정맥내로 제공되고, 나머지 로딩 및 유지 용량은 상기 정맥내로 투여되는 로딩 용량 보다 낮은 투여량으로 피하로 투여된다.
보체계는 면역 복합체의 제거, 및 감염인자, 외부 항원, 바이러스-감염된 세포 및 종양 세포에 대한 면역 반응에서 중심적인 역할을 한다. 약 25 내지 30개의 보체 단백질이 존재하며, 이들은 혈장 단백질 및 막 보조인자의 복합 콜렉션으로서 발견된다. 보체 성분은 일련의 복잡한 효소적 절단 및 막 결합 사건에서의 상호작용에 의해 그의 면역방어기능을 성취한다. 생성되는 보체 캐스케이드는 옵소닌, 면역조절, 및 용해 기능을 갖는 생성물의 생성을 도출한다.
보체계는 3개의 별개의 경로, 즉 고전적인 경로, 렉틴 경로 및 대체 경로를 통해 활성화될 수 있다. 이들 경로는 다수의 성분을 공유하며, 초기 단계는 상이하지만, 수렴하여 표적 세포의 활성화 및 파괴를 담당하는 동일한 말단 보체 성분(C5 내지 C9)을 공유한다.
고전적인 경로는 통상적으로 항원-항체 복합체의 형성에 의해 활성화된다. 독립적으로, 렉틴 경로 활성화의 첫 번째 단계는 특정 렉틴, 예를 들어 만난-결합 렉틴(MBL), H-피콜린, M-피콜린, L-피콜린 및 C-형 렉틴 CL-11의 결합이다. 대조적으로, 대체 경로는 낮은 수준의 턴오버 활성화를 자발적으로 겪으며, 이는 외부 또는 다른 비정상 표면(세균, 효모, 바이러스 감염된 세포, 또는 손상된 조직)상에서 쉽게 증폭될 수 있다. 이들 경로는 보체 성분 C3가 활성 프로테아제에 의해 절단되어 C3a 및 C3b를 생성시키는 지점에 수렴한다.
C3a는 아나필라톡신이다. C3b는 세균 및 다른 세포뿐만 아니라, 몇몇 바이러스 및 면역 복합체에 결합하고, 이들을 순환으로부터 제거하기 위해 태그한다(옵소닌으로서 공지된 역할). C3b는 또한 다른 성분들과 복합체를 형성하여, C5를 C5a 및 C5b로 절단하는 C5 전환효소를 형성한다.
C5는 대략 80 ㎍/㎖(0.4 μM)로 정상 혈청 중에서 발견되는 190 kDa 단백질이다. C5는 글리코실화되며 그의 질량의 약 1.5 내지 3.0%가 탄수화물로 여겨진다. 성숙한 C5는 75 kDa 베타쇄에 다이설파이드 연결되는 115 kDa 알파쇄의 이종이량체이다. C5는 1676 아미노산의 단쇄 전구체 단백질(pro-C5 전구체)로서 합성된다(예를 들어 미국특허 제 B1 6,355,245 호 및 미국특허 제 B1 7,432,356 호 참조). 상기 pro-C5 전구체는 절단되어 아미노 말단 단편으로서 베타쇄 및 카복실 말단 단편으로서 알파쇄를 생성시킨다. 상기 알파쇄 및 베타쇄 폴리펩타이드 단편은 다이설파이드 결합을 통해 서로에 연결되어 성숙한 C5 단백질을 구성한다.
보체계의 말단 경로는 C5의 포획 및 절단으로 시작한다. 성숙한 C5는 보체 경로의 활성화 중에 C5a 및 C5b 단편으로 절단된다. C5a는 알파쇄의 처음 74개 아미노산을 포함하는 아미노 말단 단편으로서 C5 전환효소에 의해 C5의 알파쇄로부터 절단된다. 성숙한 C5의 나머지 부분은 단편 C5b이며, 이는 베타쇄에 결합된 알파쇄 다이설파이드의 나머지를 함유한다. C5a의 11 kDa 질량의 대략 20%는 탄수화물로 여겨진다.
C5a는 또 다른 아나필라톡신이다. C5b는 C6, C7, C8 및 C9와 결합하여 표적 세포의 표면에서 막 공격 복합체(MAC, C5b-9, 말단 보체 복합체(TCC))를 형성한다. 충분한 수의 MAC가 표적 세포막내로 삽입되면, MAC 기공이 형성되어 상기 표적 세포의 빠른 삼투 용해를 매개한다.
상기에 언급한 바와 같이, C3a 및 C5a는 아나필라톡신이다. 이들은 비만세포 탈과립을 촉발하여, 히스타민 및 다른 염증 매개체를 방출시켜, 평활근 수축, 증가된 혈관 투과성, 백혈구 활성화, 및 세포과다를 생성시키는 세포 증식을 포함한 다른 염증 현상을 생성시킬 수 있다. C5a는 또한 호중구, 호산구, 호염기구 및 단핵구와 같은 과립구를 보체 활성화 부위로 유인하는 작용을 하는 화학주성 펩타이드로서 기능한다.
C5a의 활성은 C5a로부터 카복시-말단 아르기닌을 제거하여 C5a-des-Arg 유도체를 형성시키는 혈장 효소 카복시펩티다제 N에 의해 조절된다. C5a-des-Arg는 변형되지 않은 C5a의 아나필락시스 활성 및 다형핵 화학주성 활성의 단지 1%만을 나타낸다.
적합하게 기능하는 보체계는 감염성 미생물에 대해 확고한 방어를 제공하지만, 보체의 부적합한 조절 또는 활성화는, 예를 들어 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH); 류머티스성 관절염(RA); 루푸스 신경염; 허혈성-재관류 손상; 비정형 용혈성 요독증후군(aHUS); 조밀침착병(DDD); 황반 변성(예를 들어 연령-관련 황반 변성(AMD)); 용혈작용, 상승된 간 효소, 및 낮은 혈소판(HELLP) 증후군; 혈전성 혈소판감소성 자반(TTP); 자연 유산; 무-면역 혈관염; 수포성 표피박리증; 습관성 유산; 다발성 경화증(MS); 외상성 뇌 손상; 및 심근경색, 심폐 우회술 및 혈액투석으로부터 발생하는 손상을 포함한 다양한 질환의 병인에 연루되었다(예를 들어 문헌[Holers et al., Immunol. Rev. (2008), Vol. 223, pp. 300-316] 참조). 따라서, 보체 캐스케이드의 과도한 또는 조절되지 않은 활성화의 억제는 상기와 같은 질환이 있는 환자에게 임상적인 이득을 제공할 수 있다.
발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)은 흔치않은 혈액 질환으로, 여기에서 적혈 세포(적혈구)가 손상되며 상기 세포는 정상 적혈구보다 더 빠르게 파괴된다. PNH는 X 염색체상에 위치한 PIG-A(포스파티딜이노시톨 글리칸 부류 A) 유전자 중의 체세포 돌연변이에 의한 조혈 줄기세포의 클론성 확대로부터 발생한다. PIG-A의 돌연변이는, 세포 표면에의 다수 단백질의 고정에 요구되는 분자인 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI)의 합성에 조기 차단을 유도한다. 결과적으로, PNH 혈액 세포는, 보체-조절성 단백질 CD55 및 CD59를 포함하는 GPI-고정된 단백질에 결함이 있다. 정상적인 환경하에서, 상기 보체-조절성 단백질은 세포 표면상의 MAC의 형성을 차단하며, 이에 의해 적혈구 용해가 방지된다. 상기 GPI-고정된 단백질의 부재는 PNH에서 보체-매개된 용혈작용을 야기한다.
PNH는 용혈성 빈혈(감소된 수의 적혈구), 헤모글로빈뇨증(뇨 중 헤모글로빈의 존재, 특히 잠든 후 분명하다), 및 헤모글로빈혈증(혈류 중 헤모글로빈의 존재)을 특징으로 한다. PNH에 걸린 피실험자는 발작(본 명세서에서 검은색 소변의 발생으로서 정의됨)을 갖는 것으로 공지되어 있다. 용혈성 빈혈은 보체 성분에 의한 적혈구의 혈관내 파괴에 기인한다. 다른 공지된 증상은 언어장애, 피로, 발기부전, 혈전증 및 재발성 복통을 포함한다.
에쿨리주맙은 보체 단백질 C5에 대한 인간화된 단클론 항체이며, 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH) 및 비정형 용혈성 요독증후군(aHUS)의 치료에 승인된 첫 번째 치료법이다(예를 들어 문헌[Dmytrijuk et al., The Oncologist (2008), 13(9), pp. 993-1000] 참조). 에쿨리주맙은 C5 전환효소에 의한 C5의 C5a 및 C5b로의 절단을 억제하며, 이는 말단 보체 복합체 C5b-9의 생성을 방지한다. C5a 및 C5b-9는 모두 PNH 및 aHUS의 특징인 말단 보체-매개된 사건을 야기한다(예를 들어 WO-A2 2005/074607, WO-A1 2007/106585, WO-A2 2008/069889, 및 WO-A2 2010/054403 참조). PNH의 치료를 위해서, 항-C5 항체 에쿨리주맙 또는 라불리주맙은 공통의 치료법을 나타낸다. 그러나, 아시아계 개인의 3.5% 이하는 에쿨리주맙 및 라불리주맙 결합 부위에 상응하는 Arg885에 영향을 미치는 C5의 다형성을 갖는다(문헌[Nishimura et al., N Engl J Med, Vol. 370, pp. 632-639 (2014); DOI: 10.1056/NEJMoa1311084]). 이러한 다형성을 갖는 PNH 환자는 에쿨리주맙 또는 라불리주맙에 의한 혈관내 용혈작용의 불량한 조절을 경험하며, 따라서 상기 환자는 그다지 충족되지 않은 의학적 요구를 갖는 그룹을 구성한다.
다수의 보고서가 항-C5 항체를 기재하였다. 예를 들어 WO 95/29697은 C5의 알파쇄에는 결합하지만 C5a에는 결합하지 않고, C5의 활성화를 차단하는 항-C5 항체를 기재하였다. WO-A2 2002/30985는 C5a 형성을 억제하는 항-C5 단클론 항체를 기재하였다. 다른 한편으로, WO-A1 2004/007553은 C5의 알파쇄상의 C5 전환효소에 대한 단백질분해 부위를 인식하고 C5의 C5a 및 C5b로의 전환을 억제하는 항-C5 항체를 기재하였다. WO-A1 2010/015608은 적어도 1x107 M-1의 친화성 상수를 갖는 항-C5 항체를 기재하였다. 더욱이, WO-A1 2017/123636 및 WO-A1 2017/132259는 항-C5 항체를 기재한다. WO-A 2016/098356은 C5의 베타쇄내의 에피토프에 산성 pH에서보다 중성 pH에서 더 높은 친화성으로 결합함을 특징으로 하는 항-C5 항체의 생성을 개시하였다. WO-A1 2016/098356에 개시된 항-C5 항체 중 하나는 항-C5 항체 크로발리맙을 지칭한다(상세한 내용에 대해서는 하기 실시예 1 참조). 크로발리맙은, 에쿨리주맙/라불리주맙 결합 에피토프와 상이한, C5의 베타 서브유닛상의 독특한 에피토프에 결합하는 항-C5 항체이다. 시험관내 연구는 상기 항-C5 항체 크로발리맙이 야생형 및 Arg885-돌연변이 C5에 동등하게 결합하고 이들의 활성을 억제함을 입증하였다(문헌[Fukuzawa et al., Sci Rep, 7(1): 1080. doi: 10.1038/s41598-017-01087-7 (2017)]). 대조적으로, WO-A1 2017/104779는 도 21에서, 항-C5 항체 에쿨리주맙이 Arg855-돌연변이 C5를 억제하지 않았음을 보고한다. 더욱이, WO-A1 2018/143266은 C5-관련 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 더욱이, WO-A1 2018/143266은 COMPOSER 연구(BP39144)에 사용된 바와 같은 항-C5 항체 크로발리맙의 투여량 및 투여 도식을 개시한다. 상기 COMPOSER 연구는 건강한 피실험자 및 PNH를 갖는 피실험자에서 항-C5 항체 크로발리맙의 안전성 및 효능, 약동학(PK) 및 약역학(PD)을 평가하기 위한 I/II상의 포괄적인 다기관, 개방-표지 연구를 지칭한다. 상기 COMPOSER 연구는 3개의 파트: 건강한 참가자에서 파트 1, 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)이 있는 환자에서 파트 2 및 파트 3을 함유하였다. 추가로, 상기 연구의 파트 3에 포함된 환자는 적어도 3개월 동안 항-C5 항체 에쿨리주맙으로 치료된 환자들이었다. 상기 COMPOSER 연구의 파트 1의 참가자는 3개 그룹의 건강한 환자를 포함하도록 설계되었다: 원래의 프로토콜 설계에 따라, 첫 번째 그룹은 항-C5 항체 크로발리맙이 75 ㎎/신체의 용량으로 1회 정맥내(IV)로 투여되는 환자의 그룹이고; 두 번째 환자 그룹은 항-C5 항체 크로발리맙이 150 ㎎/신체의 용량으로 1회 정맥내(IV)로 투여되는 참가자의 그룹이고, 세 번째 그룹은 항-C5 항체 크로발리맙이 170 ㎎/신체의 용량으로 1회 피하(SC)로 투여되는 피실험자의 그룹이다. 상기 COMPOSER 연구의 파트 1은 실제로 적응가능하므로(안전성, 허용성, 약동학(PK), 및 약역학(pD) 데이터의 진행중인 평가에 기반한다), 파트 1에 제공된 실제 용량은 상기 COMPSER 연구의 파트 1에 등록된 첫 번째 그룹의 환자의 경우 75 ㎎ IV, 두 번째 그룹의 환자의 경우 125 ㎎ IV, 및 세 번째 그룹의 환자의 경우 100 ㎎ SC이었다.
COMPOSER 연구의 파트 2는 항-C5 항체 크로발리맙을 3회 정맥내로 투여한 피실험자의 그룹을 포함하도록 설계되었다: 원래의 프로토콜 설계에 따라, 상기 항-C5 항체 크로발리맙을 초기에 300 ㎎/신체(IV), 이어서 초기 투여 후 1주일째에 500 ㎎/신체(IV), 및 최종적으로 상기 두 번째 투여 후 2주일째에 1000 ㎎/신체(IV)의 용량으로 투여하였다. 상기 최종 정맥내 투여 후 2주일째에 시작하여, 상기 항-C5 항체 크로발리맙을 170 ㎎/신체의 용량으로 1주일에 1회 피하로 투여한다. 파트 1 및 PK 시뮬레이션으로부터 발생하는 임상 데이터에 기반하여, 상기 COMPOSER 연구의 파트 2에서 환자에 대한 시작 용량을 300 ㎎에서 375 ㎎ IV로 변화시켰다. 따라서, 상기 COMPOSER 연구의 파트 2에서 제공된 실제 용량은 하기와 같다: 상기 항-C5 항체 크로발리맙을 초기에 375 ㎎/신체(IV)의 용량, 이어서 초기 투여 후 1주일째에 500 ㎎/신체(IV)의 용량, 및 최종적으로 상기 두 번째 투여 후 2주일째에 1000 ㎎/신체(IV)의 용량으로 정맥내(IV)로 투여한다. 상기 최종 정맥내 투여 후 2주일째에 시작하여, 상기 항-C5 항체 크로발리맙을 170 ㎎/신체의 용량으로 1주일에 1회 피하(SC)로 투여한다.
상기 연구의 파트 3은 상기 시험에의 등록에 선행하여 3개월 동안 항-C5 항체 에쿨리주맙으로 치료된 환자 및 에쿨리주맙의 정기적인 주입을 수용해야 하는 환자를 포함하였다. 상기 연구의 파트 3은 3개 그룹의 피실험자를 포함하도록 설계되었다. 항-C5 항체 크로발리맙을 초기에 모든 그룹의 피실험자에게 1000 ㎎/신체의 용량으로 1회 정맥내로 투여한다. 상기 초기 정맥내 투여 후 1주일째에 시작하여(초기 IV 투여 후 8일째), 상기 항-C5 항체 크로발리맙을 상기 첫 번째 그룹의 피실험자에게 170 ㎎/신체의 용량으로 매주 1회, 상기 두 번째 그룹의 피실험자에게 340 ㎎/신체의 용량으로 2주마다 1회, 및 상기 세 번째 그룹의 피실험자에게 680 ㎎/신체의 용량으로 4주마다 1회 피하로 투여한다. COMPOSER 파트 3에서, 크로발리맙, 인간 C5 및 항체 에쿨리주맙간의 약물-표적-약물-복합체(DTDC)가, 항-C5 항체 에쿨리주맙을 크로발리맙으로 변경한 모든 PNH 환자에서 검출되었다. DTDC는 말단 보체 경로의 완전한 억제의 일시적인 상실 위험을 잠재적으로 증가시킬 수 있는 크로발리맙 제거율의 일시적인 증가를 촉발한다(문헌[Rth et al., Blood (2020), Vol. 135, pp. 912-920; doi: 10.1182/blood.2019003399 and Sostelly et al., Blood (2019), Vol. 134, p. 3745]).
더욱이, WO-A1 2018/143266은 크로발리맙, 인간 C5 및 항체 에쿨리주맙간의 면역복합체(약물-표적-약물-복합체)가 에쿨리주맙으로 치료된 피실험자에서 형성될 수 있었음을 기재한다. 피실험자, 특히 보체 C5 억제 유지가 필요한 피실험자, 예를 들어 PNH 또는 aHUS 환자가 항-C5 항체 에쿨리주맙을 크로발리맙으로 변경하는 경우, 상기 두 항-C5 항체가 모두 혈액 순환 중에 존재하며 이들이 인간 C5의 상이한 에피토프에 결합하므로 약물-표적-약물-복합체(DTDC)를 형성한다. 상기 DTDC는 분자의 에쿨리주맙-C5-크로발리맙-C5 쇄의 반복으로부터 형성되고 2개의 DTDC가 조립되어 보다 큰 DTDC를 형성할 때 성장할 수 있다. 크로발리맙에 의한 상기 COMPOSER 연구의 파트 3에 포함된 환자의 치료 목표는 말단 보체 경로의 신속하고 지속적인 완전한 억제를 보장하는 것이다. 그러나, 크로발리맙, 인간 C5 및 에쿨리주맙으로 이루어지는 약물-표적-약물-복합체(DTDC)는 COMPOSER 파트 3에서 에쿨리주맙으로부터 변경한 모든 환자에서 검출되었다. DTDC 및 특히 큰 DTDC가 보다 느리게 제거되며 보다 더 독성을 야기하는 듯하다. 상기와 같은 DTDC의 형성은 순환 장애, 복합체 크기로 인한 혈관염 위험, III형 과민성 반응, 또는 보체계의 비정상적인 활성화와 같은 잠재적인 위험을 야기할 수 있으므로, 상기와 같은 DTDC의 형성은 피해야 한다(또한 문헌[Rth et al., Blood (2020), Vol., 135, pp. 912-920; doi: 10.1182/blood.2019003399] 참조).
더욱이, 항-C5 항체 크로발리맙은 그의 작용 기전에 기반하여, 보체 조절성 단백질이 없는 적혈 세포(적혈구)의 보체-매개된 용해를 억제한다. 말단 보체 경로가 치료 기간 도중 일시적으로 차단되지 않는다면, 상기 적혈 세포(적혈구)는 용해될 것이며, 이는 PNH 환자에서 중증 임상 합병증인 돌파성 용혈작용을 도출할 수 있다. 생물학적 스트레스(감염, 수술, 임신)는 C5의 상향조절에 의한 보체 경로의 생리학적 활성화를 도출한다(문헌[Schutte et al., Int Arch Allergy Appl Immunol. (1975), Vol. 48(5), pp. 706-720]). 따라서, PNH 환자에서, 복용 기간 내내 말단 보체 활성의 완전한 봉쇄를 유지할 뿐만 아니라, 돌파성 용혈작용의 발생을 최소화하기 위해 크로발리맙 자유 결합 부위의 비축을 유지하는 것이 중요하다.
따라서, (1) C5-관련 질병을 앓고 있는 환자, 및 특히 항-C5 항체 에쿨리주맙을 크로발리맙으로 변경하는 환자에서 DTDC의 형성을 최소화하고, (2) 크로발리맙 자유 결합 부위의 수준을 최대화하며, (3) 환자가 개인-간 가변성에도 불구하고 말단 보체 억제에 요구되는 항-C5 항체 표적 한계 농도를 초과하여 남아있도록 하는 복용 및 투여 섭생을 식별할 필요가 있다.
상기 필요성은 청구항에 정의된 바와 같은 실시양태를 제공함으로써 본 발명에 의해 다루어진다.
본 발명은 피실험자에서 C5-관련 질병을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 항-C5 항체에 관한 것으로서, 상기 방법은
(a) 상기 피실험자에게 1000 ㎎의 항-C5 항체의 로딩 용량을 1회 정맥내로 투여한 다음, 상기 피실험자에게 340 ㎎의 항-C5 항체의 적어도 하나의 로딩 용량을 피하로 투여하고;
(b) 상기 피실험자에게 680 ㎎의 항-C5 항체의 적어도 하나의 유지 용량을 피하로 투여하는
연속적인 단계를 포함한다.
본 발명에 있어서, 치료되는 피실험자는 바람직하게는 40 ㎏ 내지 100 ㎏의 체중을 갖는 환자이다. 본 발명에 있어서, 상기 치료되는 피실험자는 보체 활성 억제가 요구되는 C5-관련 질병(예를 들어 PNH 및 aHUS)을 앓고 있는 피실험자이다. 더욱이, 본 발명은 C5-관련 질병, 특히 PNH의 치료 또는 예방을 위한 항-C5 항체의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 있어서, 본 발명은 C5-관련 질병, 바람직하게는 PNH의 치료 또는 예방에 유용한 하나의 약학적 생성물로 치료된 환자에서 C5-관련 질병, 바람직하게는 PNH의 치료 또는 예방에 관한 것이며, 여기에서 상기 항-C5 항체의 정맥내로 투여되는 로딩 용량을 상기 피실험자에게 상기 약물학적 생성물의 최종 용량 후에 투여한다. 따라서, 상기 항-C5 항체, 특히 항-C5 항체 크로발리맙의 본 명세서에 기재된 투여량 및 투여 섭생을 상기 C5-관련 질병, 바람직하게는 PNH의 치료 또는 예방에 유용한 하나의 약학적 생성물로 치료된 환자에게 제공한다. 하기에 보다 상세히 설명하는 바와 같이, 청구된 투여량 및 치료 섭생의 시작 전에 피실험자에게 제공된 C5-관련 질병의 치료에 유용한 약학적 생성물은 항-C5 항체 에쿨리주맙 또는 라불리주맙, 바람직하게는 항-C5 항체 에쿨리주맙을 지칭한다.
첨부된 실시예에 나타낸 바와 같이, 청구항에 정의된 바와 같은 용량 및 치료 섭생은 말단 보체 활성의 지속적이고 일관적인 봉쇄를 보장한다(대략적으로 피실험자의 95% 초과가 100 ㎍/㎖의 표적 한계를 초과하여 유지된다)(도 4 및 7 참조). 더욱이, 말단 보체 억제는 초기 용량에 바로 이어서 성취되었으며 일반적으로 복용 기간 전체를 통해 유지되었다(도 8 참조). 더욱이, 본 발명의 투여량 및 치료 섭생은 또한 치료-미경험 및 에쿨리주맙 사전-치료된 환자 모두에서 복용 기간의 대부분 동안 자유 결합 부위의 충분한 비축을 보장한다(도 2 참조). 크로발리맙 및 에쿨리주맙은 상이한 C5 에피토프에 결합하며 따라서 DTDC가 형성될 것으로 예상된다. DTDC는 환자가 크로발리맙 및 에쿨리주맙에 동시에 노출되는 경우(에쿨리주맙의 항-C5 항체 크로발리맙으로의 변경 기간 동안) 발생하는 것으로 예상된다(도 5 참조). DTDC의 형성은 상기에 설명한 바와 같이 크로발리맙 제거율을 증가시키는데 기여할 수 있으며 III형 과민성 반응과 같은 잠재적인 위험을 야기할 수 있다. 에쿨리주맙에서 크로발리맙으로 변경한 환자에서, 청구항에 정의된 바와 같은 용량 및 치료 섭생은 DTDC의 형성을 감소시킨다(도 3 및 12 참조). 따라서, 본 명세서에 기재된 투여량 및 치료 섭생은 C5-관련 질병, 바람직하게는 PNH의 치료 또는 예방을 위한 항-C5 항체, 바람직하게는 항-C5 항체 크로발리맙의 신규의 개선된 투여량 섭생을 개략한다. 청구된 투여량 및 치료 섭생의 안전성 및 치료학적 효능을 도 9 내지 11에 추가로 보고한다.
따라서, 본 발명은 피실험자, 바람직하게는 40 ㎏ 내지 100 ㎏의 체중을 갖는 피실험자에서 C5-관련 질병을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 항-C5 항체, 바람직하게는 항-C5 항체 크로발리맙에 관한 것으로서, 상기 방법은
(a) 상기 피실험자에게 1000 ㎎의 항-C5 항체의 로딩 용량을 1회 정맥내로 투여한 다음, 상기 피실험자에게 340 ㎎의 항-C5 항체의 적어도 하나의 로딩 용량을 피하로 투여하고;
(b) 상기 피실험자에게 680 ㎎의 항-C5 항체의 적어도 하나의 유지 용량을 피하로 투여하는
연속적인 단계를 포함한다.
"로딩 용량"은 치료 시작시, 즉 치료 섭생 시작시 C5-관련 질병, 바람직하게는 PNH를 앓고 있는 피실험자에게 투여되는 항-C5 항체의 용량을 지칭한다. 약동학(PK)에서, "로딩 용량"은 치료 과정의 시작시, 보다 낮은 용량으로 떨어뜨리기 전에 환자에게 제공될 수 있는 약물의 초기의 보다 높은 용량이다. 본 발명에 있어서, 상기 로딩 용량을 먼저 치료하고자 하는 피실험자에게 정맥내 투여에 이어서 피하 투여에 의해 제공한다. 본 발명에 있어서, 상기 로딩 용량을 1000 ㎎의 용량으로 1회 제공한다. 따라서, 본 발명에 있어서 정맥내 투여용으로 제형화된 조성물의 로딩 용량을 피실험자에게, 피하 투여용으로 제형화된 약학 조성물의 하나의 로딩 용량 또는 그 이상의 로딩 용량을 피하로 제공하기 전에 1회 정맥내로 제공한다.
본 발명에 있어서, 항-C5 항체의 하나의 로딩 용량 또는 그 이상의 로딩 용량을 1000 ㎎의 항-C5 항체의 로딩 용량의 정맥내 투여 후에 환자에게 피하로 투여한다. 상기 피하로 투여되는 로딩 용량(들)을 항-C5 항체의 정맥내 투여 시작 후 1일 내지 3주일(21일)째에 피실험자에게 340 ㎎의 상기 항-C5 항체의 용량으로 적어도 1회 피하로 투여한다. 따라서, 본 발명에 있어서, 340 ㎎의 항-C5 항체의 로딩 용량을 상기 항-C5 항체의 정맥내 투여 시작 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 21일째에 피실험자에게 적어도 1회 피하로 투여한다. 바람직하게, 340 ㎎의 항-C5 항체의 하나의 로딩 용량을 상기 항-C5 항체의 정맥내 투여 시작 후 1일째에 피실험자에게 투여한다. 보다 바람직하게, 340 ㎎의 항-C5 항체의 하나의 로딩 용량을 정맥내 투여 시작 후 1일째에 피하로 투여한다. 본 발명에 있어서, 340 ㎎의 항-C5 항체의 적어도 하나의 추가적인 로딩 용량을 상기 항-C5 항체의 정맥내 투여 시작 후 1주일(7일), 2주일(14일), 또는 3주일(21일)째에 피실험자에게 피하로 투여한다. 가장 바람직하게, 340 ㎎의 항-C5 항체의 추가적인 로딩 용량을 상기 항-C5 항체의 정맥내 투여 시작 후 1주일(7일), 2주일(14일) 및 3주일(21일)째에 피하로 투여한다. 따라서, 본 발명의 상황내에서 1, 2, 3, 4 및/또는 5개의 로딩 용량을 피실험자에게 제공하며, 여기에서 하나의 로딩 용량, 바람직하게는 초기 로딩 용량을 피실험자에게 1000 ㎎의 용량으로 정맥내로 투여하고, 1, 2, 3 또는 4개의 로딩 용량을 환자에게 340 ㎎의 용량으로 피하로 제공한다. 본 발명에 있어서, 각각 340 ㎎의 항-C5 항체 투여량을 갖는 4개의 로딩 용량의 피하 투여가 바람직하며, 여기에서 상기 추가적인 로딩 용량을 상기 항-C5 항체의 정맥내 투여 시작 후 1일째에 1회 피하로 투여한 다음, 상기 항-C5 항체의 정맥내 투여 시작 후 1주일, 2주일 및 3주일째에 매주 1회 로딩 용량을 피하로 투여한다. 따라서, 2360 ㎎의 항-C5 항체의 총량을 환자에게 로딩 용량으로 투여할 수 있다. 상기 총량은 치료 22일 후에 투여되는 상기 항-C5 항체의 총량, 즉 1일째(초기에 정맥내로 투여되는 1000 ㎎의 로딩 용량), 2일째(상기 항-C5 항체의 정맥내 투여 시작 후 1일째에 환자에게 제공된 340 ㎎의 첫 번째 피하로 투여된 로딩 용량), 8일째(상기 정맥내 투여 시작 후 1주일째에 제공된 340 ㎎의 두 번째 피하로 투여된 로딩 용량), 15일째(상기 정맥내 투여 시작 후 2주일째에 제공된 340 ㎎의 세 번째 피하로 투여된 로딩 용량), 및 22일째(상기 정맥내 투여 시작 후 3주일째에 제공된 340 ㎎의 네 번째 피하로 투여된 로딩 용량)에 로딩 용량을 가함으로써 계산된 22일의 치료의 끝에서 도달되는 용량을 지칭한다. 예를 들어, 1000 ㎎(1일째)의 정맥내 투여에 이어서, 340 ㎎(2일째), 340 ㎎(8일째), 340 ㎎(15일째) 및 340 ㎎(22일째)의 피하 투여에 상응하는 로딩 용량(들)을 통해 제공된 항-C5 항체의 총량은 2360 ㎎이다.
본 발명에 따라, 초기 용량 또는 용량들에 이어서, 항-C5 항체의 농도를 유효 표적 수준 이상으로 유지시키기에 충분히 가까운 간격으로 동등하거나 보다 적은 양의 상기 항-C5 항체의 후속 용량이 이어진다. 따라서, 본 발명에 있어서, 유지 용량(들)을 상기 로딩 용량(들) 후에 환자에게 투여한다. 상기 "유지 용량"은 항-C5 항체의 농도를 상기 항-C5 항체 농도의 특정한 유효 한계보다 높게 유지시키기 위해 C5-관련 질병을 앓고 있는 피실험자에게 제공되는 항-C5 항체의 용량을 지칭한다. 본 발명에 있어서, 상기 항-C5 항체의 표적 수준은 대략적으로 100 ㎍/㎖ 이상이다. 본 발명내의 상기 항-C5 농도의 표적 수준을 치료하고자 하는 피실험자의 생물학적 샘플 중에서 측정할 수 있다. 생물학적 샘플 중의 항-C5 농도의 측정 수단 및 방법은 숙련가의 통상적인 지식내에 있으며 예를 들어 면역분석에 의해 측정될 수 있다. 바람직하게 본 발명에 있어서, 상기 면역분석은 ELISA이다. 마찬가지로, 용혈 활성을 청구된 투여량 및 치료 섭생에 의한 C5-관련 질병을 앓고 있는 환자의 유효 치료에 대한 매개변수로서 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서, 완전한 말단 보체 억제(보체계의 말단 경로의 완전한 억제)를 10 U/㎖ 미만인 용혈 활성에 의해 한정할 수 있다. 상기 용혈 활성을 치료하고자 하는 환자의 생물학적 샘플 중에서 측정할 수 있다. 상기 용혈 활성은 10 U/㎖ 미만, 즉 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 또는 0 U/㎖이 바람직하다. 본 발명에 따른 투여량 및 투여 섭생에 의해 치료하고자 하는 환자의 생물학적 샘플 중의 용혈 활성의 측정 수단 및 방법은 숙련가에 의해 공지되어 있다. 전형적으로, 상기 용혈 활성을 면역분석에 의해 측정할 수 있다. 바람직하게 본 발명에 있어서, 상기 면역분석은 생체외 리포솜 면역분석(LIA)이다. 본 발명에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 혈액 샘플이다. 바람직하게, 상기 혈액 샘플은 적혈 샘플(적혈구)이다. 바람직하게, 상기 유지 용량(들)을 환자에게 680 ㎎의 항-C5 항체의 용량 또는 용량들로 피하로 투여한다. 따라서, 본 발명의 상황내에서 적어도 하나의 유지, 또는 그 이상의 유지 용량을 피실험자에게 제공하며, 여기에서 상기 유지 용량(들)을 680 ㎎의 용량으로 피하로 투여한다. 본 발명에 있어서, 680 ㎎의 항-C5 항체의 적어도 하나의 유지 용량을 상기 항-C5 항체의 정맥내 투여 시작 후 4주일(28일)째에 피실험자에게 피하로 투여한다. 바람직하게, 680 ㎎의 유지 용량을 상기 항-C5 항체의 정맥내 투여 시작 후 4주일째에 1회 피실험자에게 피하로 투여한다. 따라서 본 발명의 상황내에서 680 ㎎의 적어도 하나의 유지 용량을 상기 항-C5 항체의 정맥내 투여 시작 후 4주일(28일)째에, 즉 치료 섭생 29일째에 환자에게 피하로 투여한다. 따라서, 본 발명에 있어서, 680 ㎎의 유지 용량을 상기 항-C5 항체의 정맥내 투여 시작 후 4주일(28일)째에, 바람직하게는 1회 피하로 투여한다. 본 발명에 있어서, 3040 ㎎의 항-C5 항체의 총량을 본 발명에 따른 로딩 용량 및 유지 용량으로 환자에게 투여할 수 있다. 상기 총량은 치료 29일 후에 투여되는 상기 항-C5 항체의 총량, 즉 1일째(초기에 정맥내로 투여되는 1000 ㎎의 로딩 용량), 2일째(상기 항-C5 항체의 정맥내 투여 시작 후 1일째에 환자에게 제공된 340 ㎎의 첫 번째 피하로 투여된 로딩 용량), 8일째(상기 정맥내 투여 시작 후 1주일째에 제공된 340 ㎎의 두 번째 피하로 투여된 로딩 용량), 15일째(상기 정맥내 투여 시작 후 2주일째에 제공된 340 ㎎의 세 번째 피하로 투여된 로딩 용량), 22일째(상기 정맥내 투여 시작 후 3주일째에 제공된 340 ㎎의 네 번째 피하로 투여된 로딩 용량)에 로딩 용량, 및 680 ㎎(29일째)의 피하로 투여된 유지 용량을 가함으로써 계산된 29일의 치료의 끝에서 도달되는 용량을 지칭한다. 예를 들어, 1000 ㎎(1일째)의 정맥내 투여에 이어서, 340 ㎎(2일째), 340 ㎎(8일째), 340 ㎎(15일째), 340 ㎎(22일째) 및 680 ㎎(29일째)의 피하 투여에 상응하는 로딩 용량 및 유지 용량을 통해 제공된 항-C5 항체의 총량은 3040 ㎎이다.
680 ㎎의 유지 용량의 피하 투여를 4주의 시간 간격(Q4W)으로 수회 반복할 수 있다. 본 발명에 있어서 680 ㎎의 유지 용량을 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48개월 반복하는 것이 바람직하다. 본 발명에 있어서 4주의 시간 간격으로 680 ㎎의 유지 용량의 반복 및 환자의 전 생애 동안 계속하는 것이 바람직하다.
특히, 본 발명은 피실험자, 바람직하게는 40 ㎏ 내지 100 ㎏의 체중을 갖는 피실험자에서 C5-관련 질병을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 항-C5 항체에 관한 것으로서, 상기 방법은
(i) 상기 피실험자에게 1000 ㎎의 항-C5 항체의 로딩 용량을 1회 정맥내로 투여하고;
(ii) 상기 항-C5 항체의 정맥내 투여 시작 후 1일째에 상기 피실험자에게 340 ㎎의 항-C5 항체의 로딩 용량을 피하로 투여하고;
(iii) 상기 항-C5 항체의 정맥내 투여 시작 후 1주일(7일), 2주일(14일) 및 3주일(21일)째에 상기 피실험자에게 340 ㎎의 항-C5 항체의 로딩 용량을 매주 1회 피하로 투여하고;
(iv) 상기 항-C5 항체의 정맥내 투여 시작 후 4주일(28일)째에 상기 피실험자에게 680 ㎎의 항-C5 항체의 유지를 피하로 투여하고;
(v) 단계 (iv)를 4주일(28일)의 시간 간격으로 수회 반복하는
연속적인 단계를 포함한다.
"정맥내 투여"/"정맥내로 투여한다"란 용어는 본 발명에 있어서 치료하고자 하는 환자의 신체가 항-C5 항체를 대략 15분 이하, 바람직하게는 5분 이하로 수용하도록 상기 피실험자의 정맥내로 상기 항-C5 항체를 투여함을 지칭한다. 정맥내 투여를 위해서, 상기 항-C5 항체를 상기가 적합한 장치, 예를 들어 (비제한적으로) 주사기를 통해 투여되도록 제형화해야 한다. 본 발명에 있어서, 정맥내 투여용 제형은 50 내지 350 ㎎의 항-C5 항체, 1 내지 100 mM의 완충제, 예를 들어 5.5±1.0의 pH를 포함하는 히스티딘/아스파트산, 1 내지 100 mM의 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 및 0.01 내지 0.1%의 비이온성 계면활성제, 예를 들어 폴록사머를 포함한다. 바람직하게 본 발명에 있어서, 상기 정맥내 투여용 제형을 하기의 성분을 함유하는 2 ㎖ 유리 바이알 중에서 제공한다: 170 ㎎/㎖ 크로발리맙, 30 mM 히스티딘/아스파트산(pH 5.8), 100 mM 아르기닌 하이드로클로라이드 및 0.05% 폴록사머 188TM. 이어서 상기 제형을 환자에게 허용되는 기간, 예를 들어 5분, 15분, 30분, 90분, 또는 그 이하내에 투여한다. 더욱이, 상기 정맥내 투여용 제형을 치료하고자 하는 환자에게 1 ㎖ 내지 15 ㎖, 바람직하게는 약 6 ㎖의 주사 부피로 제공한다.
"피하 투여"/"피하로 투여한다"란 용어는 본 발명에 있어서 동물 또는 인간 환자의 피부 아래, 바람직하게는 피부와 하부 조직 사이의 주머니내에의, 약물 용기로부터의 비교적 느리고, 지속적인 전달에 의한 항-C5 항체의 도입을 지칭한다. 상기 주머니는 피부를 하부 조직으로부터 위로 멀리 집어올리거나 잡아당김으로써 생성될 수 있다. 피하 투여를 위해서, 상기 항-C5 항체를 적합한 장치, 예를 들어 (비제한적으로) 주사기, 사전충전된 주사기, 주사 장치, 주입 펌프, 주사기 펜, 무바늘 장치를 통해, 또는 피하 패치 전달 시스템을 통해 투여할 수 있도록 제형화해야 한다. 본 발명에 있어서, 상기 피하 투여용 제형은 50 내지 350 ㎎의 항-C5 항체, 1 내지 100 mM의 완충제, 예를 들어 5.5±1.0의 pH를 포함하는 히스티딘/아스파트산, 1 내지 100 mM의 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 및 0.01 내지 0.1%의 비이온성 계면활성제, 예를 들어 폴록사머를 포함한다. 바람직하게 본 발명에 있어서, 상기 정맥내 투여용 제형을 하기의 성분을 함유하는 2.25 사전충전된 주사기 중에서 제공한다: 170 ㎎/㎖ 크로발리맙, 30 mM 히스티딘/아스파트산(pH 5.8), 100 mM 아르기닌 하이드로클로라이드 및 0.05% 폴록사머 188(상표). 본 발명에 있어서, 피하 투여용 제형을 안전 바늘 장치를 갖는 사전충전된 주사기 중에 제공한다. 피하 투여용 주사 장치는 약 1 내지 15 ㎖ 또는 그 이상, 바람직하게는 2.25 ㎖의, 상기 항-C5 항체를 포함하는 피하 투여용 제형을 포함한다. 정상 환경하에서, 피하로 투여되는 주사 부피는 1 내지 15 ㎖, 바람직하게는 2 ㎖(340 ㎎ 크로발리맙), 또는 4 ㎖(680 ㎎ 크로발리맙)이다. 본 발명에 있어서, 상기 피하 투여는 치료하고자 하는 환자의 피부 아래에, 비제한적으로 30분 이하, 90분 이하를 포함한 기간 동안 약물 용기로부터 비교적 느리고, 지속적인 전달에 의한 상기 항-C5 항체의 도입을 지칭한다. 임의로, 상기 투여를 치료하고자 하는 환자의 피부 아래에 이식된 약물 전달 펌프의 피하 이식에 의해 수행할 수 있으며, 여기에서 상기 펌프는 예정된 기간, 예를 들어 30분, 90분 또는 치료 섭생의 길이에 걸쳐있는 기간 동안 예정된 양의 상기 항-C5 항체를 전달한다.
본 발명에 있어서, 상기 투여량 및 치료 섭생은 1회 이상 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 적어도 하나의 약물학적 생성물로 치료된 피실험자에서 C5-관련 질병의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 치료 섭생은 C5-관련 질병의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위해 적어도 하나의 약물학적 생성물에 의해 선행 치료를 받은 상기 질병을 갖는 환자의 치료에 유용할 수 있지만, 본 발명에 따른 치료 섭생에 더 양호하게 반응할 것이 예상된다. 상기와 같은 경우에, 투약을 본 발명에 따라 C5-관련 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 상기 약물학적 생성물에서 항-C5 항체로 변경시킬 수 있다. 바람직하게, 상기 항-C5 항체의 정맥내 투여된 로딩 용량을 약학적 생성물의 최종 용량 후에 치료하고자 하는 피실험자에게 제공한다. 상기 항-C5 항체의 정맥내로 투여된 로딩 용량은 바람직하게는 1000 ㎎의 용량을 갖는다.
본 발명에 있어서, 약물학적 생성물은 본 발명에 따라 정맥내로 또는 피하로 제공되는 항-C5 항체와 상이한 활성 물질을 포함한다. 상기 약물학적 생성물의 활성 물질은 본 발명에 있어서 siRNA 표적화 C5 mRNA, 또는 본 발명에 따라 치료하고자 하는 피실험자에게 피하로 또는 정맥내로 투여되는 항-C5 항체와 상이한 항-C5 항체일 수 있다. 상기 약물학적 생성물은 본 발명에 있어서 환자에게 제공되는 항-C5 항체와 상이한 항체인 항-C5 항체를 포함할 수 있다. 선행 치료에 사용된 약학적 생성물 중에 포함된 항체는 라불리주맙, 또는 에쿨리주맙 또는 그의 변이체일 수 있다. 바람직하게, 선행 치료에 사용된 약물학적 생성물 중에 포함된 항체는 에쿨리주맙 또는 그의 변이체이다. 전형적으로 상기 항-C5 항체 에쿨리주맙의 서열 변이체를 서열번호 11 및 12에 나타낸다.
본 발명에 있어서 항체 변이체는, 하나 이상의 아미노산 변형이 항체의 고유 서열 Fc 영역 내에 도입된 Fc 영역 변이체를 포함하는 항-C5 항체일 수 있다. 상기 Fc 영역 변이체는 하나 이상의 아미노산 위치에 아미노산 변형(예를 들어 치환)을 포함하는 인간 Fc 영역 서열(예를 들어 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 영역)을 포함할 수 있다. 본 발명에 있어서, 항체 변이체는 일부(전부는 아닌)의 효과기 기능을 가지며, 이는 상기 항체를, 생체내 항체의 반감기가 중요하지만 일부 효과기 기능(예를 들어 보체 및 ADCC)은 불필요하거나 유해한 용도에 바람직한 후보로 만든다. 시험관내 및/또는 생체내 세포독성 분석을 수행하여 CDC 및/또는 ADCC 활성의 감소/고갈을 확인할 수 있다. 예를 들어, Fc 수용체(FcR) 결합 분석을 수행하여, 항체가 Fc 감마 R 결합은 없지만(따라서 ADCC 활성이 없을 듯하다), FcRn 결합 능력은 유지하도록 할 수 있다. ADCC를 매개하는 1차 세포, NK 세포는 Fc 감마 RIII만을 발현하는 반면, 단핵세포는 Fc 감마 RI, Rc 감마 RII 및 Fc 감마 RIII를 발현한다. 조혈세포상에서의 FcR 발현은 문헌[Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)]의 464 페이지의 표 3에 요약되어 있다. 관심 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위한 시험관내 분석의 비제한적인 예는 미국특허 제 B1 5,500,362 호(예를 들어 문헌[Hellstrom et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA (1983), Vol. 83, pp. 7059-7063] 참조) 및 문헌[Hellstrom et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA (1985), Vol. 82, pp. 1499-1502]; 미국특허 제 B1 5,821,337 호(문헌[Bruggemann et al., J. Exp. Med. (1987), Vol. 166, pp. 1351-1361] 참조)에 기재되어 있다. 한편으로, 비-방사성 분석 방법을 사용할 수 있다(예를 들어 유식 세포측정을 위한 ACTI(상표) 비-방사성 세포독성 분석(셀테크놀로지 인코포레이티드(CellTechnology, Inc), 미국 캘리포니아주 마운틴뷰 소재); 및 사이토톡스(CytoTox) 96(등록상표) 비-방사성 세포독성 분석(프로메가(Promega), 미국 위스콘신주 매디슨 소재)). 상기와 같은 분석에 유용한 효과기 세포는 말초 혈액 단핵세포(PBMC) 및 자연살해(NK) 세포를 포함한다. 한편으로, 또는 추가로, 관심 분자의 ADCC 활성을 생체내에서, 예를 들어 문헌[Clynes et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA (1998), Vol. 95, pp. 652-656]에 개시된 바와 같은 동물 모델에서 평가할 수 있다. C1q 결합 분석을 또한 수행하여 항체가 C1q와 결합할 수 없고 따라서 CDC 활성이 없음을 확인할 수 있다. 예를 들어 WO-A2 2006/029879 및 WO-A1 2005/100402에서 C1q 및 C3c 결합 ELISA를 참조할 수 있다. 보체 활성화를 평가하기 위해서, CDC 분석을 수행할 수 있다(예를 들어 문헌[Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods (1996), Vol. 202, pp. 163]; 문헌[Cragg et al., Blood (2003), Vol. 101, pp. 1045-1052] 및 문헌[Cragg et al., Blood (2004), Vol. 103, pp. 2738-2743] 참조). FcRn 결합 및 생체내 제거율/반감기 측정을 또한 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 수행할 수 있다(예를 들어 문헌[Petkova et al., Int'l. Immunol. (2006), Vol. 18(12), pp. 1759-1769] 참조).
감소된 효과기 기능을 갖는 항체는 Fc 영역 잔기 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329 중 하나 이상의 치환을 갖는 것들을 포함한다(미국특허 제 B1 6,737,056 호). 상기와 같은 Fc 돌연변이체는 잔기 265 및 297의 알라닌으로의 치환을 갖는, 소위 "DANA" Fc 돌연변이체(미국특허 제 B1 7,332,581 호)를 포함하여, 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327 중 2개 이상에서 치환을 갖는 Fc 돌연변이를 포함한다.
FcR에 대한 개선된 또는 감소된 결합을 갖는 몇몇 항체 변이체가 기재되어 있다(예를 들어 미국특허 제 B1 6,737,056 호; WO-A2 2004/056312, 및 문헌[Shields et al., J. Biol. Chem. (2001), Vol. 9(2), pp. 6591-6604] 참조).
몇몇 실시양태에서, 항체 변이체는 ADCC를 개선시키는 하나 이상의 아미노산 치환, 예를 들어 Fc 영역의 298, 333, 및/또는 334번 위치의 치환(잔기의 EU 넘버링)을 갖는 Fc 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 미국특허 제 B1 6,194,551 호, WO 1999/51642, 및 문헌[Idusogie et al., J. Immunol. (2000), Vol. 164, pp. 4178-4184]에 기재된 바와 같이, 변경된(즉 개선되거나 감소된) C1q 결합 및/또는 보체 의존적인 세포독성(CDC)을 생성시키는 변경이 Fc 영역에서 이루어진다.
증가된 반감기 및 개선된 신생아 Fc 수용체(FcRn)(모체 IgG의 태아로의 이동을 담당한다)(문헌[Guyer et al., J. Immunol. (1976), Vol. 117, pp. 587] 및 문헌[Kim et al., J. Immunol. (1994), Vol. 24, pp. 249])에의 결합을 갖는 항체가 US 2005/0014934에 기재되어 있다. 상기 항체는 Fc 영역의 FcRn에의 결합을 개선시키는 하나 이상의 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다. 상기와 같은 Fc 변이체는 Fc 영역 잔기: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 또는 434 중 하나 이상의 치환, 예를 들어 Fc 영역 잔기 434의 치환(미국특허 제 B1 7,371,826 호)을 갖는 것들을 포함한다. 또한, Fc 영역 변이체의 다른 예에 관한 문헌[Duncan, Nature (1988), Vol. 322, pp. 738-740], 미국특허 제 B1 5,648,260 호; 미국특허 제 B1 5,624,821 호 및 WO 1994/29351을 참조할 수 있다.
본 발명에 있어서 본 발명의 정맥내 주사를 위한 조성물의 초기 용량을, 약물학적 생성물의 최종 용량을 치료하고자 하는 환자에게 투여한 후 같은 날에, 또는 1일째, 2일째, 3일째, 4,일째, 5일째, 6일째, 7일(1주일)째, 8일째, 9일째, 10일째, 11일째, 12일째, 13일째, 14일(2주일)째, 15일째, 16일째, 17일째, 18일째, 19일째, 20일째, 21일(3주일)째에, 또는 그 이후에 투여한다. 바람직하게, 본 발명에 있어서, 상기 항-C5 항체의 정맥내 투여되는 로딩 용량을, 약물학적 생성물의 최종 용량 후 3일째 또는 3일 후에, 4일째, 5일째, 6일째, 7일(1주일)째, 8일째, 9일째, 10일째, 11일째, 12일째, 13일째, 14일(2주일)째, 15일째, 16일째, 17일째, 18일째, 19일째, 20일째, 21일(3주일)째에, 또는 그 이후에 투여한다. 바람직하게, 상기 항-C5 항체의 정맥내 투여된 로딩 용량을 약물학적 생성물의 최종 용량 후 7일(1주일)째, 또는 그 이후에 환자에게 제공한다. 상기 약물학적 생성물의 최종 용량 후 14일(2주일)째에, 또는 그 이후에 상기 로딩 용량의 정맥내 투여가 본 발명에 있어서 또한 바람직하다. 상기 약물학적 생성물의 최종 용량 후 21일(3주일)째에 상기 항-C5 항체의 정맥내 투여가 본 발명에 있어서 가장 바람직하다.
본 발명에 있어서, "1주일"은 7일의 기간을 지칭한다.
본 발명에 있어서 "1개월"은 4주의 기간을 지칭한다.
본 발명에 있어서 "치료"는 "유도 치료" 및 적어도 "유지 치료"의 후속적인 연속을 포함한다. 전형적으로, 본 발명에 따른 치료는 "유도 치료" 및 적어도 하나의 "유지 치료"를 포함한다. 전형적으로, 본 발명에 따른 치료는 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년(12개월), 2년(24개월), 3년(36개월), 또는 4년(48개월)일 수 있다. 본 발명에 있어서 환자의 전 생애 동안 계속되는 치료가 바람직하다.
"유도 치료"는 (i) 피실험자에게 항-C5 항체의 로딩 용량, 바람직하게는 1000 ㎎의 용량의 정맥내 투여, 및 (ii) 피실험자에게 항-C5 항체의 적어도 하나의 로딩 용량, 바람직하게는 340 ㎎의 용량의 피하 투여의 후속적인 연속이다. 본 명세서에서 상기에 설명한 바와 같이, 본 발명의 상황내에서 상기 항-C5 항체의 340 ㎎의 로딩 용량을, 정맥내로 투여된 로딩 용량을 피실험자에게 제공한 후 1일째, 1주일(7일)째, 2주일(14일)째, 및 3주일(21일)째에 제공하는 것이 바람직하다. 바람직하게, 상기 정맥내로 투여되는 로딩 용량은 1000 ㎎의 용량을 갖는다. 치료하고자 하는 피실험자에게 정맥내로 제공되는 로딩 용량은 1360 ㎎의 용량을 갖는다. 따라서, 본 발명에 있어서 2360 ㎎의 로딩 용량을 상기 유도 치료 동안 치료하고자 하는 피실험자에게 정맥내로 또는 피하로 투여한다. "유지 치료"는 (i) 하나 이상의 유지 용량(들)을 피실험자에게 피하로 제공하는 유지 기간의 후속적인 연속이다. 본 발명에 있어서, 상기 항-C5 항체의 680 ㎎의 유지 용량을, 상기 항-C5 항체의 로딩 용량의 정맥내 투여의 시작 후 4주일(1개월)째에, 바람직하게는 1회 피실험자에게 투여하는 것이 바람직하다. 상기에 설명한 바와 같이, 680 ㎎의 유지 용량의 피하 투여를 4주의 시간 간격(Q4W)으로 수회 반복할 수 있다. 본 발명에 있어서 4주의 시간 간격으로 680 ㎎의 유지 용량의 반복 및 환자의 전 생애 동안 계속이 바람직하다.
본 발명에 있어서, C5-관련 질병은 C5의 과도하거나 조절되지 않는 활성화를 수반하는 보체-매개된 질병 또는 상태이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 C5-관련 질병은 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH), 류머티스성 관절염(RA), 루푸스 신경염, 허혈성-재관류 손상, 비정형 용혈성 요독증후군(aHUS), 조밀침착병(DDD), 황반 변성, 용혈작용, 상승된 간 효소, 낮은 혈소판(HELLP) 증후군, 혈전성 혈소판감소성 자반(TTP), 자연 유산, 무-면역 혈관염, 수포성 표피박리증, 습관성 유산, 다발성 경화증(MS), 외상성 뇌 손상, 심근경색, 심폐 우회술 또는 혈액투석으로부터 발생하는 손상, 불응성 전신 중증 근무력증(gMG), 및 시신경척수염(NMO)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 적어도 하나이다. 바람직하게, 본 발명에 있어서 상기 C5-관련 질병은 PNH, aHUS, gMG 및 NMO로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 적어도 하나이다. 가장 바람직하게, 상기 C5-관련 질병은 PNH이다. 더욱이, 본 발명에 있어서 상기 C5-관련 질병 PNH를 앓고 있는 피실험자를 C5의 Arg885-돌연변이의 존재에 대해 시험할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 투여량 섭생을 또한, 피실험자가 C5의 Arg855-돌연변이를 갖는 것을 특징으로 하는 PNH를 앓고 있는 피실험자의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다. 상기 상황에서, Arg885-돌연변이는 885번 위치의 Arg가 His에 의해 치환된 C5의 유전학적 변이를 의미한다. 이와 관련하여, "C5"란 용어는 서열번호 13에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 단백질을 지칭한다.
본 발명에 있어서, 항-C5 항체는 바람직하게는 크로발리맙이다. 상기 항-C5 항체 크로발리맙(CAS 번호: 1917321-26-6)의 서열 세부사항은 문헌[WHO Drug Information (2018), Vol. 32, No. 2]의 302 및 303 페이지에 공개된 바와 같은 약학 물질에 대해 제시된 국제 일반명(INN)의 목록 번호 119에 개시되어 있다. 상기 항-C5 항체 크로발리맙의 서열을 또한 서열번호 3(중쇄) 및 서열번호 4(경쇄)에 나타낸다. 본 발명에 사용된 항-C5 항체 크로발리맙의 생성은 WO 2016/098356(세부사항에 대해서 실시예 1 참조)에 기재되어 있다. 더욱이, 본 발명에 있어서, 항-C5 항체 크로발리맙을 정맥내 투여용 또는 피하 투여용 제형에 의해 환자에게 투여한다. 본 발명에 있어서 고정된-용량(들)으로서 본 발명에 제공된 투여량의 정맥내 또는 피하 투여가 바람직하다.
정맥내 투여용 제형은 50 내지 350 ㎎의 항-C5 항체 크로발리맙, 1 내지 100 mM의 완충제, 예를 들어 5.5±1.0의 pH를 포함하는 히스티딘/아스파트산, 1 내지 100 mM의 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 및 0.01 내지 0.1%의 비이온성 계면활성제, 예를 들어 폴록사머를 포함한다. 바람직하게 본 발명에 있어서, 상기 정맥내 투여용 제형을 하기의 성분을 함유하는 2 ㎖ 유리 바이알 중에서 제공한다: 170 ㎎/㎖ 크로발리맙, 30 mM 히스티딘/아스파트산(pH 5.8), 100 mM 아르기닌 하이드로클로라이드 및 0.05% 폴록사머 188(상표).
피하 투여용 제형은 50 내지 350 ㎎의 항-C5 항체 크로발리맙, 1 내지 100 mM의 완충제, 예를 들어 5.5±1.0의 pH를 포함하는 히스티딘/아스파트산, 1 내지 100 mM의 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 및 0.01 내지 0.1%의 비이온성 계면활성제, 예를 들어 폴록사머를 포함한다. 바람직하게 본 발명에 있어서, 상기 정맥내 투여용 제형을 하기의 성분을 함유하는 2.25 사전충전된 주사기 중에서 제공한다: 170 ㎎/㎖ 크로발리맙, 30 mM 히스티딘/아스파트산(pH 5.8), 100 mM 아르기닌 하이드로클로라이드 및 0.05% 폴록사머 188(상표).
항-C5 항체 에쿨리주맙은 알렉시온 파마슈티칼스 인코포레이티드(Alexion Pharmaceuticals, Inc.)사에 의해 솔리리스(Soliris)(등록상표)라는 상표명으로 판매된다. 상기 항-C5 항체 에쿨리주맙의 서열을 서열번호 1(중쇄) 및 서열번호 2(경쇄)에 나타낸다. 더욱이, 상기 항-C5 항체 에쿨리주맙의 서열 변이체를 서열번호 11 및 12에 나타낸다.
항-C5 항체 라불리주맙의 서열은 알렉시온 파마슈티칼스 인코포레이티드사에 의해 울토미리스(Ultomiris)(등록상표)라는 상표명으로 판매된다. 상기 항-C5 항체 라불리주맙(CAS 번호: 1803171-55-2)의 서열은 문헌[WHO Drug Information (2017), Vol. 31, No. 2]의 319 및 320 페이지에 공개된 바와 같은 약학 물질에 대해 제시된 국제 일반명(INN)의 목록 번호 117에 개시되어 있다. 상기 항-C5 항체 라불리주맙의 서열을 또한 서열번호 5(중쇄) 및 서열번호 6(경쇄)에 나타낸다.
본 발명에 있어서 기재된 환자는 C5-관련 질병을 앓고 있는 환자이다. 본 발명에 있어서 바람직한 환자는 40 ㎏ 내지 100 ㎏의 체중을 갖는 환자이다. 본 발명에 있어서, 상기 C5-관련 질병은 C5의 과도하거나 조절되지 않는 활성화를 수반하는 보체-매개된 질병 또는 상태이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 C5-관련 질병은 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH), 류머티스성 관절염(RA), 루푸스 신경염, 허혈성-재관류 손상, 비정형 용혈성 요독증후군(aHUS), 조밀침착병(DDD), 황반 변성, 용혈작용, 상승된 간 효소, 낮은 혈소판(HELLP) 증후군, 혈전성 혈소판감소성 자반(TTP), 자연 유산, 무-면역 혈관염, 수포성 표피박리증, 습관성 유산, 다발성 경화증(MS), 외상성 뇌 손상, 심근경색, 심폐 우회술 또는 혈액투석으로부터 발생하는 손상, 불응성 전신 중증 근무력증(gMG), 및 시신경척수염(NMO)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 적어도 하나이다. 바람직하게, 본 발명에 있어서 상기 C5-관련 질병은 PNH, aHUS, gMG 및 NMO로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 적어도 하나이다. 가장 바람직하게, 상기 C5-관련 질병은 PNH이다.
더욱이, 본 발명은 피실험자에서 C5-관련 질병을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은
(a) 상기 피실험자에게 1000 ㎎의 항-C5 항체의 로딩 용량을 1회 정맥내로 투여한 다음, 상기 피실험자에게 340 ㎎의 항-C5 항체의 적어도 하나의 로딩 용량을 피하로 투여하고;
(b) 상기 피실험자에게 680 ㎎의 항-C5 항체의 적어도 하나의 유지 용량을 피하로 투여하는
연속적인 단계를 포함한다.
본 발명에 있어서, 피실험자에서 C5-관련 질병의 치료 또는 예방 방법은
(i) 상기 피실험자에게 1000 ㎎의 항-C5 항체의 로딩 용량을 1회 정맥내로 투여하고;
(ii) 상기 항-C5 항체의 정맥내 투여 시작 후 1일째에 상기 피실험자에게 340 ㎎의 항-C5 항체의 로딩 용량을 피하로 투여하고;
(iii) 상기 항-C5 항체의 정맥내 투여 시작 후 1주일, 2주일 및 3주일째에 상기 피실험자에게 340 ㎎의 항-C5 항체의 로딩 용량을 매주 1회 피하로 투여하고;
(iv) 상기 항-C5 항체의 정맥내 투여 시작 후 4주일째에 상기 피실험자에게 680 ㎎의 항-C5 항체의 유지를 피하로 투여하고;
(v) 단계 (iv)를 4주일의 시간 간격으로 수회 반복하는
단계들에 의해 수행되는 것이 바람직하다.
상기에 설명한 바와 같이, 본 발명에 있어서 투여량 및 투여 섭생의 상황에 사용되는 항-C5 항체는 크로발리맙인 것이 바람직하다. 더욱이, 상기에 제공된 정의를 상기 C5-관련 질병의 치료 또는 예방 방법에 마찬가지로 적용한다. 또한, 본 발명에 있어서 치료하고자 하는 피실험자는 40 ㎏ 내지 100 ㎏의 체중을 갖는 것이 바람직하다.
도 1: 리포솜 면역분석(LIA)에 의해 측정된 바와 같은 항-C5 항체 크로발리맙과 용혈 활성, 및 건강한 피실험자와 C5-관련 질병 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)이 있는 피실험자간의 관계.
노출-반응 관계의 평가는 대략적으로 100 ㎍/㎖의 크로발리맙이 완전한 말단 보체 억제를 성취하는데 필요함을 입증한다. 완전한 말단 보체 억제(보체계의 말단 경로의 완전한 억제)는 용혈 활성 <10 U/㎖로서 정의된다. 수직 점선은 100 ㎍/㎖ 크로발리맙의 약역학(PD) 한계를 표시한다.
도 2: 항-C5 항체 크로발리맙의 이용 가능한 자유 결합 부위.
회색 선은 COMPOSER(BP39144) 데이터로부터 추정된 매개변수에 기반한 15명 개인의 시뮬레이션에 상응한다. COMPOSER 연구의 데이터를 상기 시뮬레이션에 사용하였다. y-축은 항-C5 항체 크로발리맙(RO7112689; SKY59)의 농도를 도시한다. x-축은 시간(일수)을 도시한다. 짙은 회색 선은 이들 15명 환자의 중간값에 상응한다. S0: COMPOSER 파트 3 섭생 S5: COMPOSER 연구의 파트 4 및 III상에서 제안된 섭생.
도 3: 약물-표적-약물-복합체(DTDC)의 시간 프로파일.
회색 선은 COMPOSER(BP39144) 데이터로부터 추정된 매개변수에 기반한 15명 개인의 시뮬레이션에 상응한다. COMPOSER 연구의 데이터를 상기 시뮬레이션에 사용하였다. 짙은 회색 선은 이들 15명 환자의 중간값에 상응한다. S0: COMPOSER 파트 3 섭생 S5: COMPOSER 연구의 파트 4 및 III상에서 제안된 섭생; RO7112689: 크로발리맙(SKY59).
도 4: 치료 미경험 환자(상부 패널) 및 에쿨리주맙에서 크로발리맙으로 치료를 변경한 PNH 환자에서 크로발리맙의 시뮬레이션된 농도-시간 프로파일.
회색 구간은 90% 예측 구간에 상응하고 회색 선은 예측된 중간값에 상응한다. 검은색 대시선은 항-C5 항체 크로발리맙의 100 ㎍/㎖ 표적 농도 수준에 상응한다.
도 5: 크로발리맙, 인간 C5 및 항체 에쿨리주맙간의 약물-표적-약물-복합체(DTDC)가 어떻게 제거되고, 재순환되고 보다 작은 DTDC로부터 후속적으로 형성되는지를 기술하는 모델.
환자가 항-C5 항체 에쿨리주맙에서 크로발리맙으로 변경하는 경우, 상기 두 항-C5 항체는 모두 혈액 순환 중에 존재하고 인간 C5의 상이한 에피토프에 결합하므로 DTDC를 형성한다. 상기 DTDC는 분자의 에쿨리주맙-C5-크로발리맙-C5 쇄의 반복으로부터 형성되고 2개의 DTDC가 조립하여 보다 큰 DTDC를 형성할 때 시간이 지남에 따라 성장한다. 상기 모델(도 5)은 DTDC가 항-C5 항체 크로발리맙의 FcRn 수용체에 의해 어떻게 제거되고 재순환되는지를 보고한다. (1) DTDC는, 환자가 항체에 의한 C5의 차별적인 에피토프 인식으로 인해 1 약물에서 다른 약물로의 변경 기간 동안 크로발리맙 및 에쿨리주맙에 동시에 노출되는 경우 발생한다. (2) pH-의존적인 방식으로 인간 C5에 결합하는 크로발리맙 항체는 엔도솜 중에서 산성 조건(pH 6.0)하에 용해성 인간 C5(상기 항-C5 항체 크로발리맙에 결합되었다)로부터 해리되는 반면, 항-C5 항체 에쿨리주맙은 엔소솜 중에서 산성 조건하에 여전히 상기 용해성 인간 C5에 결합한다. (3) 항-C5 항체(항-C5 항체 크로발리맙 및 C5-에쿨리주맙 복합체)는 세포막상에서 발현된 FcRn에 결합함으로써 세포에 의해 흡수된다. C5-에쿨리주맙 복합체는 리소솜으로 전위되어 여전히 상기 항체에 결합된 C5-단백질에 의해 분해되거나 재순환된다. 대조적으로, 항-C5 항체 크로발리맙은 산성 조건하에 엔도솜 중에서 FcRn으로부터 해리되어 상기 C5 단백질 없이 혈장내로 다시 방출되기 때문에 개선된 기능/효능을 갖는다. (4),(5) 상기 방출된 항-C5 항체 크로발리맙은 다시 인간 C5에의 결합, 및 보다 작은 DTDC의 추가적인 증대에 이용될 수 있다. 이는 항-C5 항체 크로발리맙의 "재순환" 효과를 갖는다. 상기 DTDC 및 특히 C5-에쿨리주맙 복합체는 엔도솜에 의해 다시 후속적으로 분해되는 반면 항-C5 항체 크로발리맙은 다시 재순환되어 보다 작은 DTDC를 증대시킨다.
도 6: COMPOSER의 파트 4는 PNH 환자를 포함하였다.
COMPOSER 파트 4는 항-C5 치료법, 바람직하게는 크로발리맙 치료법에 경험이 없거나, 또는 에쿨리주맙으로부터 변경한 PNH 환자에서 최적화된 크로발리맙 섭생의 안전성, 약동학(PK), 및 약역학(PD) 효과를, 20주 후 1차 평가로 평가하였다. 15명의 등록 환자 중에서, 8명(53%)은 C5 억제제에 의한 치료법을 앞서 수용하지 않았으며 7명(47%)은 에쿨리주맙에서 크로발리맙으로 변경하였다.
도 7: COMPOSER 연구의 파트 4에 등록된 환자에서 크로발리맙 노출.
모든 환자는 대략 100 ㎍/㎖의 Ctrough 값(말단 보체 활성 억제와 관련된다)을 초과하는 크로발리맙 수준을 유지하였다. 선은 평균값을 나타내고, 음영 구역은 95% 신뢰도 구간을 나타낸다.
도 8: COMPOSER 연구의 파트 4에 등록된 환자에서 중간 보체 활성을 나타내는 리포솜 면역분석(LIA) 시간 과정.
초기 용량 바로 다음에 말단 보체 억제가 성취되었으며 연구 기간 전체를 통해 일반적으로 유지되었다. 선은 중간값을 나타내고, 수염은 95% 신뢰도 구간을 나타낸다. LIA 분석에 대한 정량분석 하한은 10 U/㎖이다. LIA, 리포솜 면역분석.
도 9: COMPOSER 연구의 파트 4에 등록된 환자에서 전체 및 자유 C5 수준의 측정.
(A) 제한된 전체 C5 축적이 미경험 환자에서 관찰되었으며, 변경한 환자에서 감소가 관찰되었다. (B) 자유 C5 수준은 초기 용량에 이어서 빠르게 감소하였으며 추적기간 전체를 통해 낮게 남아있었다.
도 10: COMPOSER 연구의 파트 4에 등록된 환자에서 표준화된 락테이트 데하이드로게나제(LDH) 수준의 측정.
미경험 환자에서, 중간 락테이트 데하이드로게나제(LDH) 수준이 15일까지 ≤1.5 x 정상의 상한(ULN)으로 감소하였으며 관찰 기간 전체를 통해 상기 수준 아래로 유지되었다. 에쿨리주맙에서 크로발리맙으로 변경한 환자에서 중간 기준선 LDH는 ≤1.5 x ULN이었고 관찰 기간 전체를 통해 그렇게 남아있었다. LDH, 락테이트 데하이드로게나제; ULN, 정상의 상한.
도 11: 크로발리맙 치료-관련 부작용(AE)의 요약.
크로발리맙은 충분히 허용되었으며 심한 치료-관련 부작용(AE)은 관찰되지 않았다.
도 12: COMPOSER 연구의 파트 3 및 파트 4 크로발리맙 섭생에 대해 관찰된 시간에 따른 DTDC 프로파일.
실선은 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 분획 1 내지 4(좌측 패널) 및 분획 5 내지 6(우측 패널)에서 용출된 크로발리맙의 중간 백분율의 합이다. COMPOSER 연구의 파트 3의 투여량 섭생을 밝은 회색으로 나타내고 파트 4의 투여량 섭생을 짙은 회색으로 나타낸다.
도 13: 크로발리맙으로 치료된 C5 Arg885His 돌연변이를 갖는 PNH 환자의 표준화된 LDH 수준.
크로발리맙은 Arg885 다형성을 갖는 PNH 환자에서 지속된 말단 보체 억제를 성취하였다. 모든 환자는 리포솜 면역분석(LIA)에 의해 측정된 바와 같이 완전한 말단 보체 억제를 성취하였다. LIA 수준은 연구 진입시 32 내지 42 U/㎖의 범위였으며 2일까지 <10 U/㎖로 감소하였고 그 후에 유지되었다. LIA 분석에 대한 정량분석 하한은 10 U/㎖이다. LIA, 리포솜 면역분석.
노출-반응 관계의 평가는 대략적으로 100 ㎍/㎖의 크로발리맙이 완전한 말단 보체 억제를 성취하는데 필요함을 입증한다. 완전한 말단 보체 억제(보체계의 말단 경로의 완전한 억제)는 용혈 활성 <10 U/㎖로서 정의된다. 수직 점선은 100 ㎍/㎖ 크로발리맙의 약역학(PD) 한계를 표시한다.
도 2: 항-C5 항체 크로발리맙의 이용 가능한 자유 결합 부위.
회색 선은 COMPOSER(BP39144) 데이터로부터 추정된 매개변수에 기반한 15명 개인의 시뮬레이션에 상응한다. COMPOSER 연구의 데이터를 상기 시뮬레이션에 사용하였다. y-축은 항-C5 항체 크로발리맙(RO7112689; SKY59)의 농도를 도시한다. x-축은 시간(일수)을 도시한다. 짙은 회색 선은 이들 15명 환자의 중간값에 상응한다. S0: COMPOSER 파트 3 섭생 S5: COMPOSER 연구의 파트 4 및 III상에서 제안된 섭생.
도 3: 약물-표적-약물-복합체(DTDC)의 시간 프로파일.
회색 선은 COMPOSER(BP39144) 데이터로부터 추정된 매개변수에 기반한 15명 개인의 시뮬레이션에 상응한다. COMPOSER 연구의 데이터를 상기 시뮬레이션에 사용하였다. 짙은 회색 선은 이들 15명 환자의 중간값에 상응한다. S0: COMPOSER 파트 3 섭생 S5: COMPOSER 연구의 파트 4 및 III상에서 제안된 섭생; RO7112689: 크로발리맙(SKY59).
도 4: 치료 미경험 환자(상부 패널) 및 에쿨리주맙에서 크로발리맙으로 치료를 변경한 PNH 환자에서 크로발리맙의 시뮬레이션된 농도-시간 프로파일.
회색 구간은 90% 예측 구간에 상응하고 회색 선은 예측된 중간값에 상응한다. 검은색 대시선은 항-C5 항체 크로발리맙의 100 ㎍/㎖ 표적 농도 수준에 상응한다.
도 5: 크로발리맙, 인간 C5 및 항체 에쿨리주맙간의 약물-표적-약물-복합체(DTDC)가 어떻게 제거되고, 재순환되고 보다 작은 DTDC로부터 후속적으로 형성되는지를 기술하는 모델.
환자가 항-C5 항체 에쿨리주맙에서 크로발리맙으로 변경하는 경우, 상기 두 항-C5 항체는 모두 혈액 순환 중에 존재하고 인간 C5의 상이한 에피토프에 결합하므로 DTDC를 형성한다. 상기 DTDC는 분자의 에쿨리주맙-C5-크로발리맙-C5 쇄의 반복으로부터 형성되고 2개의 DTDC가 조립하여 보다 큰 DTDC를 형성할 때 시간이 지남에 따라 성장한다. 상기 모델(도 5)은 DTDC가 항-C5 항체 크로발리맙의 FcRn 수용체에 의해 어떻게 제거되고 재순환되는지를 보고한다. (1) DTDC는, 환자가 항체에 의한 C5의 차별적인 에피토프 인식으로 인해 1 약물에서 다른 약물로의 변경 기간 동안 크로발리맙 및 에쿨리주맙에 동시에 노출되는 경우 발생한다. (2) pH-의존적인 방식으로 인간 C5에 결합하는 크로발리맙 항체는 엔도솜 중에서 산성 조건(pH 6.0)하에 용해성 인간 C5(상기 항-C5 항체 크로발리맙에 결합되었다)로부터 해리되는 반면, 항-C5 항체 에쿨리주맙은 엔소솜 중에서 산성 조건하에 여전히 상기 용해성 인간 C5에 결합한다. (3) 항-C5 항체(항-C5 항체 크로발리맙 및 C5-에쿨리주맙 복합체)는 세포막상에서 발현된 FcRn에 결합함으로써 세포에 의해 흡수된다. C5-에쿨리주맙 복합체는 리소솜으로 전위되어 여전히 상기 항체에 결합된 C5-단백질에 의해 분해되거나 재순환된다. 대조적으로, 항-C5 항체 크로발리맙은 산성 조건하에 엔도솜 중에서 FcRn으로부터 해리되어 상기 C5 단백질 없이 혈장내로 다시 방출되기 때문에 개선된 기능/효능을 갖는다. (4),(5) 상기 방출된 항-C5 항체 크로발리맙은 다시 인간 C5에의 결합, 및 보다 작은 DTDC의 추가적인 증대에 이용될 수 있다. 이는 항-C5 항체 크로발리맙의 "재순환" 효과를 갖는다. 상기 DTDC 및 특히 C5-에쿨리주맙 복합체는 엔도솜에 의해 다시 후속적으로 분해되는 반면 항-C5 항체 크로발리맙은 다시 재순환되어 보다 작은 DTDC를 증대시킨다.
도 6: COMPOSER의 파트 4는 PNH 환자를 포함하였다.
COMPOSER 파트 4는 항-C5 치료법, 바람직하게는 크로발리맙 치료법에 경험이 없거나, 또는 에쿨리주맙으로부터 변경한 PNH 환자에서 최적화된 크로발리맙 섭생의 안전성, 약동학(PK), 및 약역학(PD) 효과를, 20주 후 1차 평가로 평가하였다. 15명의 등록 환자 중에서, 8명(53%)은 C5 억제제에 의한 치료법을 앞서 수용하지 않았으며 7명(47%)은 에쿨리주맙에서 크로발리맙으로 변경하였다.
도 7: COMPOSER 연구의 파트 4에 등록된 환자에서 크로발리맙 노출.
모든 환자는 대략 100 ㎍/㎖의 Ctrough 값(말단 보체 활성 억제와 관련된다)을 초과하는 크로발리맙 수준을 유지하였다. 선은 평균값을 나타내고, 음영 구역은 95% 신뢰도 구간을 나타낸다.
도 8: COMPOSER 연구의 파트 4에 등록된 환자에서 중간 보체 활성을 나타내는 리포솜 면역분석(LIA) 시간 과정.
초기 용량 바로 다음에 말단 보체 억제가 성취되었으며 연구 기간 전체를 통해 일반적으로 유지되었다. 선은 중간값을 나타내고, 수염은 95% 신뢰도 구간을 나타낸다. LIA 분석에 대한 정량분석 하한은 10 U/㎖이다. LIA, 리포솜 면역분석.
도 9: COMPOSER 연구의 파트 4에 등록된 환자에서 전체 및 자유 C5 수준의 측정.
(A) 제한된 전체 C5 축적이 미경험 환자에서 관찰되었으며, 변경한 환자에서 감소가 관찰되었다. (B) 자유 C5 수준은 초기 용량에 이어서 빠르게 감소하였으며 추적기간 전체를 통해 낮게 남아있었다.
도 10: COMPOSER 연구의 파트 4에 등록된 환자에서 표준화된 락테이트 데하이드로게나제(LDH) 수준의 측정.
미경험 환자에서, 중간 락테이트 데하이드로게나제(LDH) 수준이 15일까지 ≤1.5 x 정상의 상한(ULN)으로 감소하였으며 관찰 기간 전체를 통해 상기 수준 아래로 유지되었다. 에쿨리주맙에서 크로발리맙으로 변경한 환자에서 중간 기준선 LDH는 ≤1.5 x ULN이었고 관찰 기간 전체를 통해 그렇게 남아있었다. LDH, 락테이트 데하이드로게나제; ULN, 정상의 상한.
도 11: 크로발리맙 치료-관련 부작용(AE)의 요약.
크로발리맙은 충분히 허용되었으며 심한 치료-관련 부작용(AE)은 관찰되지 않았다.
도 12: COMPOSER 연구의 파트 3 및 파트 4 크로발리맙 섭생에 대해 관찰된 시간에 따른 DTDC 프로파일.
실선은 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 분획 1 내지 4(좌측 패널) 및 분획 5 내지 6(우측 패널)에서 용출된 크로발리맙의 중간 백분율의 합이다. COMPOSER 연구의 파트 3의 투여량 섭생을 밝은 회색으로 나타내고 파트 4의 투여량 섭생을 짙은 회색으로 나타낸다.
도 13: 크로발리맙으로 치료된 C5 Arg885His 돌연변이를 갖는 PNH 환자의 표준화된 LDH 수준.
크로발리맙은 Arg885 다형성을 갖는 PNH 환자에서 지속된 말단 보체 억제를 성취하였다. 모든 환자는 리포솜 면역분석(LIA)에 의해 측정된 바와 같이 완전한 말단 보체 억제를 성취하였다. LIA 수준은 연구 진입시 32 내지 42 U/㎖의 범위였으며 2일까지 <10 U/㎖로 감소하였고 그 후에 유지되었다. LIA 분석에 대한 정량분석 하한은 10 U/㎖이다. LIA, 리포솜 면역분석.
하기의 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1: 항-C5 항체.
항-C5 항체 크로발리맙의 서열을 서열번호 3(중쇄) 및 서열번호 4(경쇄)에 나타낸다. 더욱이, 본 발명에 사용된 항-C5 항체 크로발리맙의 생성은 WO 2016/098356에 기재되어 있다. 간단히, 305LO15의 중쇄 가변 도메인(VH)(서열번호 7)을 암호화하는 유전자를 변형된 인간 IgG1 중쇄 불변 도메인(CH) 변이체 SG115(서열번호 8)를 암호화하는 유전자와 병용하였다. 305LO15의 경쇄 가변 도메인(VL)(서열번호 9)을 암호화하는 유전자를 인간 경쇄 불변 도메인(CL)(SK1, 서열번호 10)을 암호화하는 유전자와 병용하였다. 항체를 상기 중쇄 및 경쇄 발현 벡터의 조합으로 동시-형질감염시킨 HEK193 세포에서 발현시키고 단백질에 의해 정제하였다.
실시예 2: COMPOSER 연구에 사용된 투여량 및 투여 섭생(BP39144; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03157635).
적합한 투여량 및 투여 섭생을 결정하기 위해서, I/II상 COMPOSER 연구(BP39144)를 개시하였다. 상기 연구는 처음에 3개의 파트로 이루어졌다: 건강한 참가자에서 파트 1, 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)이 있는 환자에서 파트 2 및 파트 3. 추가로, 상기 연구의 파트 3에 포함된 환자는 적어도 3개월 동안 항-C5 항체 에쿨리주맙으로 치료된 환자들이었다.
상기 연구의 파트 1은 3개 그룹의 건강한 환자를 포함하도록 설계되었다: 첫 번째 그룹은 항-C5 항체 크로발리맙이 75 ㎎/신체의 용량으로 1회 정맥내(IV)로 투여되는 환자의 그룹이다. 두 번째 환자 그룹은 항-C5 항체 크로발리맙이 150 ㎎/신체의 용량으로 1회 정맥내(IV)로 투여되는 참가자의 그룹이다. 세 번째 그룹은 항-C5 항체 크로발리맙이 170 ㎎/신체의 용량으로 1회 피하(SC)로 투여되는 피실험자의 그룹이다. 상기 COMPOSER 연구의 파트 1은 실제로 적응가능하므로(안전성, 허용성, 약동학(PK), 및 약역학(pD) 데이터의 진행중인 평가에 기반한다), 파트 1에 제공된 실제 용량은 상기 COMPOSER 연구의 파트 1에 등록된 첫 번째 그룹의 환자의 경우 75 ㎎ IV, 두 번째 그룹의 환자의 경우 125 ㎎ IV, 및 세 번째 그룹의 환자의 경우 100 ㎎ SC이었다.
상기 연구의 파트 2는 항-C5 항체 크로발리맙을 3회 정맥내로 투여한 피실험자의 그룹을 포함하도록 설계되었다: 원래의 프로토콜 설계에 따라, 항-C5 항체 크로발리맙을 초기에 300 ㎎/신체(IV), 이어서 상기 초기 투여 후 1주일째에 500 ㎎/신체(IV), 및 최종적으로 상기 두 번째 투여 후 2주일째에 1000 ㎎/신체(IV)의 용량으로 투여하였다. 상기 최종 정맥내 투여 후 2주일째에 시작하여, 항-C5 항체 크로발리맙을 170 ㎎/신체의 용량으로 1주일에 1회 피하(SC)로 투여한다. 파트 1 및 PK 시뮬레이션으로부터 발생하는 임상 데이터에 기반하여, 상기 COMPOSER 연구의 파트 2에서 환자에 대한 시작 용량을 300 ㎎에서 375 ㎎ IV로 변화시켰다. 따라서, 상기 COMPOSER 연구의 파트 2에서 제공된 실제 용량은 하기와 같다: 항-C5 항체 크로발리맙을 초기에 375 ㎎/신체(IV)의 용량, 이어서 상기 초기 투여 후 1주일째에 500 ㎎/신체(IV)의 용량, 및 최종적으로 상기 두 번째 투여 후 2주일째에 1000 ㎎/신체(IV)의 용량으로 정맥내(IV)로 투여한다. 상기 최종 정맥내 투여 후 2주일째에 시작하여, 항-C5 항체 크로발리맙을 170 ㎎/신체의 용량으로 1주일에 1회 피하(SC)로 투여한다.
상기 연구의 파트 3은 상기 시험에의 등록에 선행하여 적어도 3개월 동안 항-C5 항체 에쿨리주맙으로 치료된 환자 및 에쿨리주맙의 정기적인 주입을 수용한 환자를 포함하였다. 상기 연구의 파트 3은 3개 그룹의 피실험자를 포함하도록 설계되었다. 항-C5 항체 크로발리맙을 초기에 모든 그룹의 피실험자에게 1000 ㎎/신체의 용량으로 1회 정맥내로 투여한다. 상기 초기 정맥내 투여 후 1주일째에 시작하여(초기 IV 투여 후 8일째), 항-C5 항체 크로발리맙을 상기 첫 번째 그룹의 피실험자에게 170 ㎎/신체의 용량으로 매주 1회, 상기 두 번째 그룹의 피실험자에게 340 ㎎/신체의 용량으로 2주마다 1회, 및 상기 세 번째 그룹의 피실험자에게 680 ㎎/신체의 용량으로 4주마다 1회 피하(SC)로 투여한다.
15명의 건강한 환자가 COMPOSER 연구의 파트 1에 등록하였다. 파트 1을 무작위 분류하였으며, 따라서 초기 15명의 환자 중 단지 9명만이 크로발리맙을 받았다. 19명의 환자가 상기 COMPOSER 연구의 파트 3에 등록하였으나, 3명의 환자는 중단하였다. 상기 COMPOSER 연구(파트 1, 파트 2 및 파트 3)에 의해 포함된 환자들에 대한 세부사항을 하기와 같이 요약할 수 있다:
COMPOSER 연구의 파트 1 내지 3에 의해 포함된 환자에 대한 상기 세부사항의 생성 후에, 파트 3 COMPOSER 연구의 한 명의 추가 환자가 상기 연구를 중단하였다.
실시예 3: 항-C5 항체 크로발리맙에 의한 치료 전체를 통해 완전하고 지속적인 말단 보체 억제를 성취하기 위한 투여량 섭생의 결정.
C5-관련 질병, 예를 들어 바람직하게는 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)에서 크로발리맙의 치료 목표는 말단 보체 경로의 신속하고 지속적인 완전한 억제를 보장하는 것이다. 에쿨리주맙에서 크로발리맙으로 변경한 환자에서, 휴약 기간은 임상적으로 부적합하다. 따라서, 설계에 의해, 크로발리맙 복용이 개시될 때 에쿨리주맙의 잔류 농도가 존재한다. 크로발리맙, 인간 C5 및 에쿨리주맙으로 이루어지는 약물-표적-약물-복합체(DTDC)는 크기 배제 크로마토그래피(SEC)를 효소 연계된 면역흡수 분석(ELISA)과 병용하는 다중 분석에 의해 COMPOSER 파트 3에서 에쿨리주맙으로부터 변경한 모든 환자에서 검출되었다. SEC는 단백질의 스토크스 반경 및 기하학의 차이에 기반한 분리 기법이다: SEC는 분자를, 상기 분자가 충전된 베드를 형성하도록 컬럼 중에 충전된 젤 여과 매질을 통과할 때 크기 차이에 따라 분리시킨다. 이온 교환 또는 친화성 크로마토그래피와 달리, 분자는 상기 크로마토그래피 매질에 결합하지 않으며 따라서 완충 매질 조성물은 분해능(피크간 분리 정도)에 직접 영향을 미치지 않는다. 상기 매질은 화학적 및 물리적 안정성 및 불활성(반응성 및 흡착 성질의 결여)을 갖는 구형 입자의 다공성 기질이다. SEC는 크기 차이를 기준으로 샘플 중의 다수의 성분을 분리시키는 분별 방식으로 사용되었다. 혈청처럼 상이한 단백질을 갖는 복잡한 샘플 조성물에 대해서, SEC와 분석물(크로발리맙)-특이성 ELISA의 조합은 각각의 분리된 분획에서 크로발리맙 농도를 검출하기 위해 목적하는 특이성 및 감도를 제공하였다. ELISA에 의한 크로발리맙 농도의 검출을 가능하게 하기 위해서, 상기 SEC 분리를 8개의 분획 중에서 분별한다. 각각의 개인에 대해서, 시간에 따른 DTDC 프로파일을 상기 접근법을 사용하여 기재하였다. 복용 기간 전체를 통해 완전하고 지속적인 말단 보체 억제를 성취하기 위해 예상되는 복용 섭생을 결정하기 위해서, 2개의 상보성 모델-고지된 약물 개발(MIDD) 접근법을 개발하여 임상 시험에 사용되는 용량을 권장하였다(III상 용량):
·환자에서 복용 기간 전체를 통해 크로발리맙 농도를 100 ㎍/㎖의 표적 한계보다 높게 유지시키는 피하(SC) 용량 및 섭생을 권장하는데 사용되는 경험 집단 약동학 모델.
·전체 및 자유 C5의 동역학, 크로발리맙 및 에쿨리주맙의 약동학, 및 에쿨리주맙에서 크로발리맙으로 변경한 환자에서 큰 DTDC의 형성을 최소화하고 모든 환자에서 자유 크로발리맙 결합 부위의 수준을 최대화하는 용량 및 섭생을 권장하는데 사용되는 DTDC의 동역학을 동시에 기술하는 생화학적 모델.
1. 집단 약동학 모델
항-C5 항체 크로발리맙의 농도-시간 프로파일은 피하(SC) 투여를 기술하는 1차 제거 및 1차 흡수를 갖는 2-구획 개방 모델을 사용하여 가장 잘 기술되었다(문헌[Betts A. et al., mAbs (2018), Vol. 10, No. 5, pp. 751-764] 참조). COMPOSER 파트 3에서 아쿨리주맙으로부터 치료를 변경한 환자에서 약동학(PK) 프로파일은 건강한 자원자 및 치료-미경험 PNH 환자에서 관찰되지 않는 일시적인 보다 빠른 제거를 나타낸다. 에쿨리주맙에서 항-C5 항체 크로발리맙으로 치료를 변경한 환자에 대한 약동학(PK)을 기술하기 위해서, 크로발리맙의 제거를 치료-미경험 환자에 사용된 1차 제거 및 보다 빠른 제거율(시간이 지남에 따라 기하급수적으로 감소한다)의 조합으로서 모델링하였다. 체중(중간: 72.3(40.6-131.5)[㎏])을 상기 제거율 및 부피에 대한 공변량으로서 시험하였으며 상기 체중은 상기 제거율의 경우 0.75 및 상기 부피의 경우 1로 고정된 계수로 상대측정 스케일링을 사용하여 통합될 때 이들 매개변수에 현저한 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 상기 매개변수 "제거율"은 약물을 제거하는 신체 능력의 척도이다. 제거율을 시간 단위당 부피로서 표현한다. 상기 매개변수 "부피"는 분배 부피를 나타내며, 상기 항-C5 항체 크로발리맙을 함유하는데 이용될 수 있는 신체 중의 겉보기 공간의 척도이다. 연령이 또한 흡수율에 대한 공변량으로서 발견되었으며 범주상 공변량으로서 상기 모델에 도입되었다. 50세 이상의 연령을 갖는 환자는 보다 젊은 환자에 비해 더 낮은 흡수율을 갖는 것으로 보였다. 피하(SC) 투여에 따른 생체이용률은 대략 100%인 것으로 추정된다.
상기 모델은 상기 PK 매개변수를 정확하게 추정할 수 있었으며 시뮬레이션 목적에 상기를 사용할 수 있게 하는 양호한 예측 수행능을 가졌다.
2. 약물-표적-약물 복합체(DTDC) 생화학 모델
증가된 크기의 복합체가 보다 작은 복합체의 가역적인 결합에 의해 형성된다는 가정하에 DTDC 형성 및 제거의 동역학을 연구하기 위한 생화학적 수학적 모델이 개발되었다(도 5 참조). 상기 모델은 시험관내 SEC 분석에서 관찰된 바와 같이 최소 복합체(Ab1-Ag-Ab2 )로부터 시작하여 4 Ab1, 4 Ab2 및 8 Ag(예를 들어, 복합체 Ab1-Ag-Ab2-Ag-Ab1-Ag-Ab2-Ag-Ab1-Ag-Ab2-Ag-Ab1-Ag-Ab2-Ag)를 함유하는 최대 복합체까지의 Ab1-Ag-Ab2 단위 반복으로 제조된 모든 복합체(항체 1(Ab1), 항체 2(Ab2), 및 항원(Ag)은 각각 크로발리맙, 에쿨리주맙 및 C5를 나타낸다)를 설명한다. 2개의 보다 작은 복합체의 결합을 통한 복합체의 형성을 기술하는 각각의 가능한 생화학적 반응을 리간드 결합 모델을 사용하여 기술하였다. 상기 복합체의 제거율 및 상기 DTDC로부터의 자유 크로발리맙의 재순환(리소솜의 산성 조건하에서 크로발리맙으로부터 C5를 방출하는 SMART-Ig 리사이클링(Recycling)(등록상표)으로 인한)이 또한 각각의 결합 반응에서 설명되었다. 상기 SMART-Ig 리사이클링(등록상표) 시스템의 세부사항은 문헌[Fukuzawa et al., Sci Rep. (2017), Vol. 7(1): 1080; doi: 10.1038/s41598-017-01087-7]에 기재되었다. 상기 모델 매개변수를 COMPOSER 연구에서 수집된 데이터를 사용하는 비-선형 혼합 효과 접근법을 사용하여 평가하였다. 전체 크로발리맙, 전체 C5, 및 8개의 SEC 분획(여기에서 DTDC가 그의 분자량에 따라 검출되었다)이 상기 모델의 개발에 사용되었다. 시뮬레이션을 목적으로 모델 적합성의 평가는 만족스러웠다. 상기 모델을, 변경시 에쿨리주맙 농도 및 전체 크로발리맙, 전체 C5 농도, 및 I/II상 COMPOSER 연구로부터 획득된 DTDC 크기 분포의 크로마토그래피-기반 측정을 사용하여 보정하였다(문헌[Rth et al., Blood (2020), Vol., 135, pp. 912-920; doi: 10.1182/blood.2019003399] 참조).
3. III상 용량 결정
2개의 모델 - 집단 약동학 모델 및 DTDC 생화학적 모델의 병용은 (1) 에쿨리주맙에서 크로발리맙으로 변경한 환자에서 보다 큰 DTDC의 형성을 최소화하고, (2) 크로발리맙 자유 결합 부위의 수준을 최대화하고, (3) 환자가 개인-간 가변성에도 불구하고 말단 보체 억제에 요구되는 표적 한계 농도(대략 100 ㎍/㎖ 크로발리맙 초과의 표적 Ctrough)를 초과하여 남아있게 하는 고정된-용량 및 복용 섭생의 식별을 허용하였다.
크로발리맙은 그의 작용 기전에 기반하여, 보체 조절성 단백질이 없는 적혈구의 보체-매개된 용해를 억제한다. 말단 보체 경로가 치료 기간 동안 일시적으로 차단되지 않는 경우, 상기 적혈구는 용해될 것이며, 이는 PNH 환자에서 중증 임상 합병증인 돌파성 용혈작용을 도출할 수 있다. 생물학적 스트레스(감염, 수술, 임신)는 C5의 상향조절에 의한 보체 경로의 생리학적 활성화를 도출한다(문헌[Schutte et al., Int Arch Allergy Appl Immunol. (1975), Vol. 48(5), pp. 706-720]). 따라서, PNH 환자에서, 복용 기간 내내 말단 보체 활성의 완전한 봉쇄를 유지할 뿐만 아니라, 돌파성 용혈작용의 발생을 최소화하기 위해 크로발리맙 자유 결합 부위의 비축을 유지하는 것이 중요하다.
COMPOSER 연구의 파트 1, 2 및 3으로부터 입수할 수 있는 약동학(PK) 및 약역학(PD) 데이터를 통합시켜 IV 및 SC 투여에 따른 크로발리맙의 PK/PD 관계의 특성화를 가능하게 하고 말단 보체계의 활성을 완전하게 억제하는데 필요한 노출 수준을 식별하였다. 파트 1에서 9명의 건강한 자원자, 파트 2에서 10명의 PNH 환자, 및 파트 3에서 16명의 PNH 환자로부터 PK 및 PD 데이터를 모아, 크로발리맙이 생체외 리포솜 면역분석(LIA)에 의해 측정된 바와 같이, 혈청 용혈 활성의 농도-의존적인 억제를 유도함을 입증하였다. 상기 노출-반응 관계의 평가는 대략 100 ㎍/㎖의 크로발리맙이, 용혈 활성 <10 U/㎖로서 정의된, 완전한 말단 보체 억제를 성취하는데 필요함을 입증한다(도 1 참조).
집단 PK 모델에서, 체중을 크로발리맙 제거율 및 분배 부피에 대한 공변량으로서 시험하였으며 상기 체중은 상대측정 스케일링을 사용하여 통합될 때 이들 매개변수에 통계학적으로 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 결과적으로, 주어진 용량에 대해서, 보다 큰 환자가 보다 작은 환자와 비교할 때 노출이 부족한 보다 낮은 노출을 갖는 경향이 있다. 체중의 영향에 대한 보상을 위해서, 복용 기간 전체를 통해 모든 환자에서 필적하는 크로발리맙 노출을 성취하게 하는, 체중에 기반하여 배열된 복용 접근법을 제안한다.
하기 2개의 투여량 섭생을 측정하였다:
·체중 >40 ㎏ 내지 <100 ㎏의 환자에 대해서
로딩 용량: 제1일에 정맥내로 투여된(IV) 크로발리맙 1000 ㎎에 이어서, 제2일, 8일, 15일 및 22일에 피하로(SC) 투여된 크로발리맙 340 ㎎
유지 용량: 제29일에 크로발리맙 680 ㎎ SC, 이어서 그 후에 4주마다(Q4W) 1회 크로발리맙 680 ㎎ SC의 피하 투여.
·체중 >/= 100 ㎏의 환자에 대해서,
로딩 용량: 제1일에 크로발리맙 1500 ㎎ IV에 이어서, 제2일, 8일, 15일 및 22일에 크로발리맙 340 ㎎ SC.
유지 용량: 제29일에 크로발리맙 1020 ㎎ SC, 이어서 그 후에 4주마다(Q4W) 1회 크로발리맙 1020 SC의 피하 투여.
실시예 4: DTDC 모델 시뮬레이션 결과.
상기 모델로부터 수행된 시뮬레이션은 용량 및 복용 섭생을 식별하고, 에쿨리주맙에서 크로발리맙으로 변경한 환자에서 보다 큰 DTDC의 형성을 최소화하고, 에쿨리주맙으로부터 변경한 환자 또는 치료-미경험 PNH 환자에서 충분한 자유 크로발리맙 결합 부위 비축을 제공하는 것을 목적으로 하였다. 후자의 기준은 복용 섭생이 돌파성 용혈작용으로부터의 보호를 제공하도록 용혈작용 조절 여유의 객관적인 평가를 제공한다. 시뮬레이션을 오직 에쿨리주맙에서 크로발리맙으로 변경한 COMPOSER 파트 3의 환자로부터의 매개변수 평가를 사용하여 수행하였다. 에쿨리주맙 사전-치료된 환자에서 자유 크로발리맙 에피토프의 충분한 비축을 제공하는 복용 섭생이 또한 미경험 환자의 치료에 적합하다. 도 2 및 도 3에 나타낸 바와 같이, 상기 언급한 복용 섭생은 최대 DTDC의 형성을 최소화하면서 자유 에피토프의 가용성을 최대화할 것으로 예상된다.
실시예 5: 집단 약동학 모델 시뮬레이션의 결과.
치료-미경험 및 에쿨리주맙 사전-치료된 PNH 환자 모두에서 복용 기간 전체를 통해 상기 환자의 대부분에서 100 ㎍/㎖ 초과의 최저(trough) 농도의 유지뿐만 아니라 정상 상태 농도의 신속한 확립을 보장하는 용량 및 복용 섭생을 권장하기 위한 시뮬레이션을 수행하였다.
크로발리맙 농도-시간 프로파일을, 75.6 ㎏(표준편차 ± 20.3 ㎏; 각각 5 및 95 백분위수 42.2 ㎏ 및 109.0 ㎏을 갖는다)의 중간 체중을 갖는 20,000명의 치료-미경험 PNH 환자 및 에쿨리주맙에서 크로발리맙으로 치료를 변경한 20,000 명의 PNH 환자에 대해 시뮬레이션하였다. 시뮬레이션은 연령 효과를 설명하였으며, 이때 상기 시뮬레이션된 집단의 50%는 50세를 초과하였고 상기 시뮬레이션된 집단의 50%는 50세를 초과하였다. 체중 분포의 선택은 COMPOSER 연구에서 관찰된 분포에 기반한다.
상기 시뮬레이션 결과(도 4)를 근거로, 상기 언급된 투여량 및 치료 섭생은 체중에 관계 없이, 복용 기간 전체를 통해 대략 95%의 개인에서 정상상태 농도 및 100 ㎍/㎖ 초과의 지속적인 Ctrough 값의 신속한 확립을 생성시킴이 예상된다. 상기 복용 섭생은 크로발리맙 제거율의 관찰된 일시적인 증가 및 결과적으로 정상상태 농도에 도달하는 보다 긴 시간에도 불구하고, 치료-미경험 환자 및 에쿨리주맙을 변경한 환자 모두에서 100 ㎍/㎖ 초과의 농도를 유지함이 예상된다.
상기 제안된 용량 및 복용 섭생은 말단 보체 활성의 완전하고 일관된 봉쇄(환자의 대략 95%가 상기 표적 한계를 초과하여 유지된다)를 보장하고 치료-미경험 및 에쿨리주맙 사전-치료된 환자 모두에서 대부분의 복용 기간 동안 자유 결합 부위의 충분한 비축을 보장함이 예상된다. 에쿨리주맙으로부터 변경한 환자에서, 보다 큰 DTDC의 형성이 감소됨이 또한 예상된다. 상기 투여량은 COMPOSER 연구의 파트 4에서 에쿨리주맙에서 크로발리맙으로 변경한 7명의 환자에서 확인되었다. 파트 4는 항-C5 치료법에 미경험이거나(8명의 환자(53%)) 또는 항-C5 항체 에쿨리주맙으로 앞서 치료된(7명의 환자(47%)) 15명의 PNH 환자(2020년 1월 29일 데이터 컷오프)에서 상기 최적화된 크로발리맙 섭생의 안전성, 약동학(PK) 및 약역학(PD) 효과를 평가하였다. 상기 COMPOSER 연구의 파트 4에 등록된 환자의 기준선 특징을 도 6에 나타낸다. DTDC, 특히 큰 DTDC의 지속성을 감소시키기에 가장 적합한 투여량은 일련의 로딩 용량(제1일에 정맥내로 투여된(IV) 크로발리맙 1000 ㎎, 이어서 제2일, 8일, 15일 및 22일에 피하(SC)로 투여된 크로발리맙 340 ㎎) 다음의 유지 복용(제29일에 크로발리맙 680 ㎎ SC, 이어서 그 후에 4주마다(Q4W) 1회 크로발리맙 680 ㎎ SC의 피하 투여)으로 이루어졌다. 상기 COMPOSER 파트 4 데이터는 DTDC 크기 분포가 청구된 최적화된 복용 섭생에 의해 보다 작은 복합체로 이동함을 입증하였다.
상기 크로발리맙 용량 및 섭생(제1일에 정맥내로 투여된(IV) 크로발리맙 1000 ㎎, 이어서 제2일, 8일, 15일 및 22일에 피하(SC)로 투여된 크로발리맙 340 ㎎) 다음의 유지 복용(제29일에 크로발리맙 680 ㎎ SC, 이어서 그 후에 4주마다(Q4W) 1회 크로발리맙 680 ㎎ SC의 피하 투여)의 추가의 결과를 도 7 내지 11에 보고하였다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 상기 최적화된 투여량 섭생에 의해, 크로발리맙 노출은 20주(140일)의 추적조사 기간 전체를 통해 대략 100 ㎍/㎖의 Cthrough 값(보체 억제와 관련된 수준)을 초과하여 지속적으로 유지되었다.
더욱이, 말단 보체 억제가 상기 초기 용량 직후에 성취되었고 연구 기간 전체를 통해 유지되었다(도 8 참조).
더욱이, 제한된 전체 C5 축적이 항-C5 치료법에 미경험인 PNH 환자(8명의 환자; 도 9(A))에서 관찰되었고 C5 수준의 감소가 상기 변경된 환자(항-C5 항체 에쿨리주맙으로 앞서 치료된 PNH 환자(7명의 환자; 도 9(B))에서 관찰되었다.
더욱이, 도 10은 혈관내 용혈작용이 억제되었고 대부분의 환자가 헤모글로빈 안정화되었으며 수혈을 피하였음을 보고한다. 종합적으로, 8명의 미경험 환자 중 5명 및 7명의 변경 환자 중 5명을 포함하여 10명(67%)의 환자가 20주째에 헤모글로빈 안정화(수혈 부재하에 기준선으로부터 헤모글로빈의 ≥2 g/dL 감소의 방지)를 성취하였다. 기준선에서부터 20주까지, 8명의 미경험 환자 중 5명 및 7명의 변경 환자 중 6명을 포함하여 11명(73%)의 환자가 수혈 없이 남아있었다. 7.2년의 총 환자 위험상태 햇수에 걸쳐, 어떠한 환자도 문헌[Kulasekararaj et al., Blood (2019), Vol. 33, pp. 540-549]에 정의된 바와 같은 돌파성 용혈작용(BTH) 사건을 경험하지 않았다.
더욱이, 항-C5 항체 크로발리맙의 상기 용량 및 치료 섭생은 충분히 허용되었으며 심한 치료-관련 부작용(AE)이 관찰되지 않은 것으로 밝혀졌다(도 11 참조).
따라서, 본 명세서에 기재된 모델링 접근법은 청구된 투여량 섭생이 미경험 및 특히 에쿨리주맙 사전-치료된 피실험자 모두에서 PNH와 같은 C5-관련 질병의 치료 또는 예방에 우수함을 입증한다.
실시예 6: COMPOSER 연구의 파트 3과 파트 4간의 DTDC 크기 분포의 비교 결과.
COMPOSER 파트 3에서, 크로발리맙, 인간 C5 및 항체 에쿨리주맙간의 약물-표적-약물 복합체(DTDC)가 상기 항-C5 항체 에쿨리주맙에서 크로발리맙으로 변경한 모든 PNH 환자에서 검출되었다. 현행 실시예의 목적은 상기 COMPOSER 연구의 파트 3과 파트 4의 투여량 섭생간의 DTDC 크기 분포의 비교 결과를 기술하는 것이다. 상기 COMPOSER 연구의 파트 3에서, 항-C5 항체 크로발리맙을 초기에 1000 ㎎/신체의 용량으로 정맥내로 1회 피실험자에게 투여한다. 상기 초기 정맥내 투여 후 1주일째(IV 투여 후 8일째)에 시작하여, 항-C5 항체 크로발리맙을 170 ㎎/신체의 용량으로 매주 1회, 340 ㎎/신체의 용량으로 2주마다 1회, 또는 680 ㎎/신체의 용량으로 4주마다 1회 피하(SC)로 투여한다. 상기 COMPOSER 연구의 파트 4에서, 크로발리맙을 상기 투여량 및 치료 섭생에 따라 투여하였다: 최적화된 용량 및 섭생은 제1일에 1000 ㎎ IV, 및 제2일, 8일, 15일 및 22일에 340 ㎎ SC의 일련의 로딩, 이어서 제29일(5주째)에 시작하여 4주마다 680 ㎎ SC의 유지 복용이었다. 상기 일련의 로딩 용량은 치료의 처음 1개월 동안 수용하는 크로발리맙의 전체 용량을 증가시켜, 복합체 형성의 격자 이론에 따라 보다 큰 DTDC의 형성을 감소시켰다. 상기 최적화된 복용 전략을 상기 변경 치료한 파트 4 환자에서 조사하였으며 파트 3에 등록하고 에쿨리주맙에서 크로발리맙으로 변경한 19명의 PNH 환자와 비교하였다. DTDC 크기 분포를 ELISA와 결합된 크기 배제 크로마토그래피(SEC)를 사용하여 측정하였다. SEC는 DTDC를 그의 크기에 따라 분획들로 분리시켰다: 보다 큰 DTDC는 분획 1 내지 4에서 발견되고 보다 작은 복합체, 예를 들어 단일 동기 및 비-DTDC는 분획 5 내지 6에서 발견된다. DTDC는 파트 3의 모든 환자에서 관찰되었다(도 12: 보다 큰 DTDC는 분획 1 내지 4에서 발견되고 보다 작은 복합체, 예를 들어 단일 동기 및 비-DTDC는 분획 5 내지 6에서 발견된다). 2명의 파트 3 환자는 DTDC에 기인하는 III형 과민성 반응과 양립될 수 있는 임상적인 발현을 경험하였다. 최적화된 복용량 전략을 수용한 파트 4 환자에서 DTDC 크기 분포는 모델 예측과 일관되게, 파트 3 환자에서와 상이하게 전개되었다. 파트 4로부터의 변경 환자(n=7; 2020년 1월 29일 데이터 컷오프)에서, 분획 1 내지 4에서 DTDC의 합은 파트 3과 대조적으로, 제8일에 감소하기 시작하여 계속 감소하였다. 제22일에, 최대 DTDC의 평균 백분율이 파트 3의 환자에 비해 파트 4의 환자에서 56%까지 감소하였다. 추가로, 보체 억제와 관련된 수준인 혈청 크로발리맙 농도는 파트 4 환자의 경우, 100 ㎍/㎖을 초과하여 남아있었다. DTDC가 에쿨리주맙으로부터 변경한 모든 파트 4 환자에서 관찰됨에도 불구하고, III형 과민성 반응을 암시하는 부작용은 발생하지 않았다. 결론적으로, 최적화된 크로발리맙 섭생은 파트 3 섭생을 수용한 환자에서보다 더 낮은 농도로 큰 DTDC를 생성시켰다.
실시예 7: C5 다형성을 갖는 PNH 환자의 크로발리맙에 대한 반응의 결과.
발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)은 조혈세포상의 내인성 보체 조절인자 CD59 및 CD55의 상실을 특징으로 한다. 말초혈액 요소는 혈관내 용혈작용 및 혈전증을 생성시키는 보체에 의한 파괴에 민감하다. 표준 치료법은 에쿨리주맙, 항-C5 단클론 항체(mAb)에 의한 말단 보체 억제이다. 그러나, 아시아계 개인의 3.5% 이하는 에쿨리주맙 및 라불리주맙 결합 부위에 상응하는 Arg885에 영향을 미치는 C5의 다형성을 갖는다(문헌[Nishimura et al., N Engl J Med, Vol. 370, pp. 632-639 (2014); DOI: 10.1056/NEJMoa1311084] 참조). 이러한 다형성을 갖는 PNH 환자는 에쿨리주맙에 의한 혈관내 용혈작용의 불량한 조절을 경험하며, 따라서 상기 환자는 그다지 충족되지 않은 의학적 요구를 갖는 그룹을 구성한다. 크로발리맙은 C5의 베타 서브유닛상의 독특한 에피토프에 결합하는 신규의 항-C5 mAb이다. 시험관내 연구는 크로발리맙이 야생형 및 Arg885-돌연변이 C5에 동등하게 결합하고 이들의 활성을 억제함을 입증하였다(문헌[Fukuzawa et al., Sci Rep, 7(1): 1080. doi: 10.1038/s41598-017-01087-7 (2017)]).
목적: 현행 실시예의 목적은 C5 다형성을 갖는 PNH 환자의 크로발리맙에 대한 반응을 기술하는 것이다.
방법: 상기 크로발리맙 용량 및 섭생(제1일에 정맥내로 투여된(IV) 크로발리맙 1000 ㎎, 이어서 제2일, 8일, 15일 및 22일에 피하(SC)로 투여된 크로발리맙 340 ㎎) 다음의 유지 복용(제29일에 크로발리맙 680 ㎎ SC, 이어서 그 후에 4주마다(Q4W) 1회 크로발리맙 680 ㎎ SC의 피하 투여)을 C5 다형성(C5(서열번호 13)의 Arg885 돌연변이)을 갖는 PNH 환자에게 투여하였다. 크로발리맙, 락테이트 데하이드로게나제(LDH), 자유 및 전체 C5의 혈장 농도, 및 보체 활성을 매 방문시 측정하였다. 환자를 수혈, 돌파성 용혈(BTH) 사건의 발생, 및 안전성에 대해 추적조사하였다.
결과: COMPOSER 연구(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03157635)의 파트 2(n=10), 파트 3(n=19) 및 파트 4(n=15)에 등록된 44명의 환자 중에서, 4명은 Arg885His 치환을 예견하는 c.2654G->A 뉴클레오타이드 다형성을 가졌다. 2019년 9월 데이터 컷오프시, 추적조사 범위는 12.4 내지 98.3주였다. 4명의 환자는 모두 남성이었으며, 등록 44 내지 734주 전에 진단되었고 89 내지 95% 범위의 PNH 과립구 클론 크기를 가졌다. 등록시, 한 명의 환자는 에쿨리주맙으로 진행중인 치료법을 변경한 반면, 3명은 앞서 에쿨리주맙을 중단하였다. 모든 환자는 등록시 LDH > 3배의 정상의 상한(ULN)을 가졌으며 이는 빠르게 감소하였고 추적조사기간 전체를 통해 1.5x ULN 미만에서 유지되었다(도 13). 한 명의 환자가 등록 후 수혈을 요하였으며(6개월에 걸쳐 12 단위의 적혈구(RBC)); 상기 환자는 재생불량성 빈혈의 기본 진단이 있었고 등록에 앞서 12개월 동안 198 단위의 RBC가 필요하였다. 상기 4명의 환자 중 누구도 돌파성 용혈(BTH) 사건을 경험하지 않았다. 4명의 환자는 모두 리포솜 면역분석(LIA)에 의해 측정된 바와 같은 완전한 말단 보체 억제를 성취하였다. LIA 수준은 연구 진입시 32 내지 42 U/㎖이었으며 2일까지 <10 U/㎖(정량분석의 보다 낮은 수준)로 감소하였고 그 후에 유지되었다. 유사하게, 자유 C5 수준은 6주(43일) 후에 <0.5 ㎍/㎖에서 유지되었다. 이들 환자의 안전성 프로파일은 나머지 참가자들과 유사하였다. 3건의 심각한 부작용(SAE)이 보고되었으나, 이 중 어느 것도 연구 치료와 관련되지 않았다. 한 명의 환자가 2개의 SAE, 담관 결석 및 담석증이 있었다. 두 번째 환자는 상기도 감염의 SAE로 병원에 입원하였으며, 이는 20개월 후에 발생하였고 치료 중에 해소되었다.
결론: 크로발리맙은 Arg885 다형성을 갖는 PNH 환자에서 완전하고 지속적인 말단 보체 억제를 성취하였다. 따라서, 크로발리맙은 PNH를 앓고 있는 환자(여기에서 상기 환자는 C5 Arg885His 돌연변이를 갖는 것을 특징으로 한다)의 치료 및/또는 예방에 유망한 항-C5 항체이다.
SEQUENCE LISTING
<110> F. Hoffmann-La Roche AG
<120> DOSAGE AND ADMINISTRATION REGIMEN FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF C5-RELATED DISEASES BY THE USE OF THE ANTI-C5 ANTIBODY CROVALIMAB
<130> AC2428 PCT S3
<140> PCT/EP2020/071551
<141> 2020-07-30
<150> EP 20179590.3
<151> 2020-06-11
<150> EP 20174781.3
<151> 2020-05-14
<150> EP19189436.9
<151> 2019-07-31
<160> 13
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
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<212> PRT
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Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
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Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
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His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys
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Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
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370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala
420 425 430
Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Gly Ala
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165 170 175
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> An artificially synthesized sequence
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35 40 45
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
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Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
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Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ala His Tyr Thr
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Leu Ser Arg Pro Gln Gly Gln Thr Val His Ser Leu Ser Ser Asp Thr
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Gly Ala
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Leu Asn Trp Tyr Gln Arg Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Gly Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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180 185 190
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Pro His Phe Ser Val Ser Ile Glu Pro Glu Tyr Asn Phe Ile Gly Tyr
225 230 235 240
Lys Asn Phe Lys Asn Phe Glu Ile Thr Ile Lys Ala Arg Tyr Phe Tyr
245 250 255
Asn Lys Val Val Thr Glu Ala Asp Val Tyr Ile Thr Phe Gly Ile Arg
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Glu Asp Leu Lys Asp Asp Gln Lys Glu Met Met Gln Thr Ala Met Gln
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Lys Tyr Leu Tyr Ile Ala Val Thr Val Ile Glu Ser Thr Gly Gly Phe
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Ser Glu Glu Ala Glu Ile Pro Gly Ile Lys Tyr Val Leu Ser Pro Tyr
340 345 350
Lys Leu Asn Leu Val Ala Thr Pro Leu Phe Leu Lys Pro Gly Ile Pro
355 360 365
Tyr Pro Ile Lys Val Gln Val Lys Asp Ser Leu Asp Gln Leu Val Gly
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Gly Val Pro Val Thr Leu Asn Ala Gln Thr Ile Asp Val Asn Gln Glu
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Phe Asn Val Lys Thr Asp Ala Pro Asp Leu Pro Glu Glu Asn Gln Ala
435 440 445
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450 455 460
Leu Tyr Ile Asp Trp Thr Asp Asn His Lys Ala Leu Leu Val Gly Glu
465 470 475 480
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485 490 495
Thr His Tyr Asn Tyr Leu Ile Leu Ser Lys Gly Lys Ile Ile His Phe
500 505 510
Gly Thr Arg Glu Lys Phe Ser Asp Ala Ser Tyr Gln Ser Ile Asn Ile
515 520 525
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1380 1385 1390
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Leu Cys Val Arg Phe Arg Ile Phe Glu Leu Phe Glu Val Gly Phe Leu
1475 1480 1485
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1650 1655 1660
Asp Glu Phe Ala Glu Asp Ile Phe Leu Asn Gly Cys
1665 1670 1675
Claims (19)
- 피실험자에서 C5-관련 질병을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 항-C5 항체로서, 상기 방법이
(a) 상기 피실험자에게 1000 ㎎의 항-C5 항체의 로딩 용량을 1회 정맥내로 투여한 다음, 상기 피실험자에게 340 ㎎의 항-C5 항체의 적어도 하나의 로딩 용량을 피하로 투여하고;
(b) 상기 피실험자에게 680 ㎎의 항-C5 항체의 적어도 하나의 유지 용량을 피하로 투여하는
연속적인 단계를 포함하는, 항-C5 항체. - 제1항에 있어서,
340 ㎎의 항-C5 항체의 피하로 투여되는 로딩 용량이, 항-C5 항체의 정맥내 투여 시작 후 1일 내지 3주일째에 피실험자에게 적어도 1회 투여되는, 항-C5 항체. - 제2항에 있어서,
340 ㎎의 항-C5 항체의 피하로 투여되는 로딩 용량이, 항-C5 항체의 정맥내 투여 시작 후 1일째에 피실험자에게 1회 투여되는, 항-C5 항체. - 제2항 또는 제3항에 있어서,
340 ㎎의 항-C5 항체의 적어도 하나의 추가적인 로딩 용량이, 항-C5 항체의 정맥내 투여 시작 후 1주일 또는 2주일째에 피실험자에게 피하로 투여되는, 항-C5 항체. - 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
340 ㎎의 항-C5 항체의 추가적인 로딩 용량이, 매주 1회 항-C5 항체의 정맥내 투여 시작 후 1주일 및 2주일째에 피실험자에게 피하로 투여되는, 항-C5 항체. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
680 ㎎의 항-C5 항체의 적어도 하나의 유지 용량이, 항-C5 항체의 정맥내 투여 시작 후 4주일째에 피실험자에게 피하로 투여되는, 항-C5 항체. - 제6항에 있어서,
680 ㎎의 항-C5 항체의 유지 용량이, 항-C5 항체의 정맥내 투여 시작 후 4주일째에 피실험자에게 1회 피하로 투여되는, 항-C5 항체. - 제6항 또는 제7항에 있어서,
피실험자에의 680 ㎎의 항-C5 항체의 유지 용량의 피하 투여가 적어도 4주일의 시간 간격으로 수회 반복되는, 항-C5 항체. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
방법이
(i) 피실험자에게 1000 ㎎의 항-C5 항체의 로딩 용량을 1회 정맥내로 투여하고;
(ii) 상기 항-C5 항체의 정맥내 투여 시작 후 1일째에 상기 피실험자에게 340 ㎎의 항-C5 항체의 로딩 용량을 피하로 투여하고;
(iii) 상기 항-C5 항체의 정맥내 투여 시작 후 1주일, 2주일 및 3주일째에 상기 피실험자에게 340 ㎎의 항-C5 항체의 로딩 용량을 매주 1회 피하로 투여하고;
(iv) 상기 항-C5 항체의 정맥내 투여 시작 후 4주일째에 상기 피실험자에게 680 ㎎의 항-C5 항체의 유지를 피하로 투여하고;
(v) 단계 (iv)를 4주일의 시간 간격으로 수회 반복하는
투여 단계에 의해 수행되는, 항-C5 항체. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
피실험자가 C5-관련 질병의 치료 또는 예방에 유용한 적어도 하나의 약물학적 생성물에 의한 선행 치료를 수용하고, 1000 ㎎의 항-C5 항체의 정맥내로 투여되는 로딩 용량이 상기 약물학적 생성물의 최종 용량 후에 상기 피실험자에게 투여되는, 항-C5 항체. - 제10항에 있어서,
1000 ㎎의 항-C5 항체의 정맥내로 투여되는 로딩 용량이, 약물학적 생성물의 최종 용량의 투여 후 3일째에 또는 3일 후에 피실험자에게 투여되는, 항-C5 항체. - 제10항 또는 제11항에 있어서,
약물학적 생성물이 siRNA 표적화 C5 mRNA, 또는 피하 또는 정맥내 주사용 조성물 중에 포함된 항-C5 항체와 상이한 항-C5 항체를 포함하는, 항-C5 항체. - 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
약물학적 생성물이 에쿨리주맙, 라불리주맙 또는 그의 변이체를 포함하는, 항-C5 항체. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
피실험자가 40 ㎏ 내지 100 ㎏의 체중을 갖는, 항-C5 항체. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
피실험자의 생물학적 샘플 중에서 측정된 항-C5 항체 농도가 100 ㎍/㎖ 이상인, 항-C5 항체. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
피실험자의 생물학적 샘플 중에서 측정된 용혈 활성이 10 U/㎖ 미만인, 항-C5 항체. - 제15항 또는 제16항에 있어서,
생물학적 샘플이 혈액 샘플, 바람직하게는 적혈구 샘플인, 항-C5 항체. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
크로발리맙인 항-C5 항체. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
C5-관련 질병이 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH), 류머티스성 관절염(RA), 루푸스 신경염, 허혈성-재관류 손상, 비정형 용혈성 요독증후군(aHUS), 조밀침착병(DDD), 황반 변성, 용혈작용, 상승된 간 효소, 낮은 혈소판(HELLP) 증후군, 혈전성 혈소판감소성 자반(TTP), 자연 유산, 무-면역 혈관염, 수포성 표피박리증, 습관성 유산, 다발성 경화증(MS), 외상성 뇌 손상, 심근경색, 심폐 우회술 또는 혈액투석으로부터 발생하는 손상, 불응성 전신 중증 근무력증(gMG), 및 시신경척수염(NMO)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는, 항-C5 항체.
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