TW202120124A

TW202120124A - 藉由使用抗c5抗體克羅伐單抗（crovalimab）之治療或預防c5相關疾病之劑量及投藥療程

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Publication number: TW202120124A
Application number: TW109125860A
Authority: TW
Inventors: 亞歷山卓安東尼伯納德莎斯泰利; 賽門伯崔恩德瑪麗波爾托爾斯; 安東尼騷布萊特; 菲力斯葛雷勾利傑生傑米尼昂; 葛雷勾爾喬登; 克里斯多福卜雀爾; 珍艾瑞克闕洛恩
Original assignee: 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
Priority date: 2019-07-31
Filing date: 2020-07-30
Publication date: 2021-06-01
Also published as: AU2020319677A8; AU2020319677A1; IL288636A; CN115137815A; JP2021038197A; CR20220040A; JP7437260B2; US20220275071A1; CN114466660A; CA3144921A1; KR20240001329A; MX2022001153A; KR20210016332A; EP4003408A1; JP2022104920A; WO2021019033A1; KR102618269B1

Abstract

本發明係關於抗C5抗體，尤其抗C5抗體克羅伐單抗(Crovalimab)供用於治療或預防個體之C5相關疾病的方法中之劑量及投藥療程，該疾病包括陣發性夜間血紅素尿症(PNH)。本發明之劑量及治療療程包括以起始劑量向該個體投與抗C5抗體，較佳係抗C5抗體克羅伐單抗，隨後投與一或多個該抗C5抗體之維持劑量，其中將初始投與之起始劑量經靜脈內給與個體，且以低於該經靜脈內投與之起始劑量之劑量經皮下投與其餘起始劑量及維持劑量。

Description

藉由使用抗C5抗體克羅伐單抗（CROVALIMAB）之治療或預防C5相關疾病之劑量及投藥療程

本發明係關於抗C5抗體，尤其抗C5抗體克羅伐單抗(Crovalimab)供用於治療或預防個體之C5相關疾病的方法中之劑量及投藥療程，該疾病包括陣發性夜間血紅素尿症(PNH)。本發明之劑量及治療療程包括以起始劑量向個體投與抗C5抗體，較佳係抗C5抗體克羅伐單抗，隨後投與一或多個抗C5抗體之維持劑量，其中將初始投與之起始劑量經靜脈內給與個體，且以低於經靜脈內投與之起始劑量之劑量經皮下投與其餘起始劑量及維持劑量。

補體系統在免疫複合物清除及對感染物、外來抗原、病毒感染細胞及腫瘤細胞之免疫反應中起主要作用。存在約25-30種補體蛋白質，發現此等蛋白質為複雜的血漿蛋白質與膜輔因子集合體。補體組分藉由與一系列交錯的裂解及膜結合事件相互作用來達成其免疫防禦功能。所得補體級聯引起具有調理素、免疫調節及溶胞功能之產物的產生。

可經由三個不同路徑活化補體系統：經典路徑、凝集素路徑及替代路徑。此等路徑共有多種組分，且儘管其初始步驟不同，但其彙聚且共用負責靶細胞活化及破壞之相同末端補體組分(C5至C9)。

通常藉由形成抗原-抗體複合物來活化經典路徑。獨立地，活化凝集素路徑之第一步驟係特異性凝集素(諸如甘露聚糖結合凝集素(MBL)、H-纖維膠凝蛋白、M-纖維膠凝蛋白、L-纖維膠凝蛋白及C型凝集素CL-11)之結合。相比之下，替代路徑自發地經歷低水準之轉換活化，其可容易地在外來或其他異常表面(細菌、酵母、病毒感染細胞或受損組織)上擴增。此等路徑在補體組分C3藉由活性蛋白酶而裂解的位點彙聚，得到C3a及C3b。

C3a為過敏毒素。C3b結合至細菌及其他細胞以及某些病毒及免疫複合物，且將它們標記以自循環將其移除(被稱為調理素之作用)。C3b亦與其他組分一起形成複合物以形成C5轉化酶，其將C5裂解成C5a及C5b。

C5為在正常血清中發現之約80 µg/ml (0.4 µM)之190 kDa蛋白質。C5質量之約1.5-3.0%經糖基化而變成碳水化合物。成熟C5為115 kDa α鏈之雜二聚體，其與75 kDa β鏈二硫鍵聯。將C5合成為1676個胺基酸之單鏈前驅蛋白質(pro-C5前驅體) (參見例如US-B1 6,355,245及US-B1 7,432,356)。裂解pro-C5前驅體以得到作為胺基末端片段之β鏈及作為羧基末端片段之α鏈。α鏈及β鏈多肽片段經由二硫鍵彼此連接且構成成熟C5蛋白質。

補體系統之末端路徑開始於C5之捕獲及裂解。成熟C5在補體路徑活化期間裂解為C5a及C5b片段。以包含α鏈之前74個胺基酸之胺基末端片段形式藉由C5轉化酶自C5之α鏈來裂解C5a。成熟C5之其餘部分為片段C5b，其含有二硫鍵結至β鏈之α鏈之其餘部分。約20%之11 kDa質量之C5a變成碳水化合物。

C5a為另一種過敏毒素。C5b與C6、C7、C8及C9組合以在靶細胞之表面處形成攻膜複合物(MAC、C5b-9、末端補體複合物(TCC))。當將足夠數目之MAC插入至靶細胞膜中時，形成MAC孔以介導靶細胞之快速滲透性溶解。

如上所述，C3a及C5a為過敏毒素。其可觸發肥大細胞脫粒，其釋放組織胺及其他發炎介體，從而導致平滑肌收縮、血管滲透性提高、白細胞活化及其他發炎現象(包括細胞增殖，導致細胞過多)。C5a亦充當趨化性肽，其用以將粒細胞(諸如嗜中性白血球、嗜伊紅血球、嗜鹼性球及單核細胞)吸引至補體活化位點。

藉由自形成C5a-des-Arg衍生物之C5a而移除羧基末端精胺酸之血漿酶羧肽酶N來調節C5a之活性。C5a-des-Arg僅展現未經修飾之C5a之1%之過敏性活性及多形核趨化性活性。

雖然恰當起作用之補體系統提供針對感染微生物之穩固防禦，但補體之不當調節或活化已牽涉多種病症之發病機制，包括例如陣發性夜間血紅素尿症(PNH)；類風濕性關節炎(RA)；狼瘡性腎炎；局部缺血-再灌注損傷；非典型性溶血性尿毒症症候群(aHUS)；緻密物沈積病(DDD)；黃斑變性(例如年齡相關之黃斑變性(AMD))；溶血、肝酶升高及血小板減少(HELLP)症候群；血栓性血小板減少性紫癜(TTP)；自發性流產；稀少免疫性(pauci-immune)血管炎；大皰性表皮鬆懈；復發性流產；多發性硬化(MS)；創傷性腦損傷；及由心肌梗塞、心肺繞道及血液透析造成之損傷(參見例如Holers等人., Immunol. Rev. (2008), 第223卷, 第300-316頁)。因此，抑制補體級聯之過度或不可控之活化可向患有此類病症之患者提供臨床益處。

陣發性夜間血紅素尿症(PNH)為不常見血液病症，其中紅血球(red blood cell/erythrocyte)受損且因此比正常紅血球更快速地受破壞。由在位於X染色體上之PIG-A (磷脂醯環己六醇聚醣A類)基因中具有體細胞突變之造血幹細胞之無性擴增來產生PNH。PIG-A中之突變導致合成糖基化磷脂醯肌醇(GPI)之提前阻斷，該糖基化磷脂醯肌醇為許多蛋白質固定至細胞表面所需之分子。因此，PNH血細胞缺乏GPI固定蛋白質，其包括補體調節蛋白質CD55及CD59。在正常情況下，此等補體調節蛋白質阻斷細胞表面上MAC之形成，由此防止紅血球溶解。GPI固定蛋白質之缺失引起PNH中之補體介導之溶血。

PNH之特徵在於溶血性貧血(紅血球數目減少)、血紅素尿症(尿液中出現血紅素，尤其在睡覺之後較明顯)及血紅素血症(血流中出現血紅素)。已知罹患PNH之個體具有血紅素尿，其在本文定義為產生暗色尿液。溶血性貧血係歸因於紅血球因補體組分所致之血管內破壞。其他已知症狀包括言語困難、疲乏、勃起功能障礙、血栓及復發性腹痛。

依庫珠單抗(Eculizumab)為針對補體蛋白質C5的人類化單株抗體，且為經批准用於治療陣發性夜間血紅素尿症(PNH)及非典型性溶血性尿毒症症候群(aHUS)的第一療法(參見例如Dmytrijuk等人. , The Oncologist (2008), 13(9), 第993-1000頁)。依庫珠單抗藉由C5轉化酶來抑制C5裂解成C5a及C5b，其防止生成末端補體複合物C5b-9。C5a及C5b-9兩者引起為PNH及aHUS之特徵的末端補體介導之事件(參見例如WO-A2 2005/074607、WO-A1 2007/106585、WO-A2 2008/069889及WO-A2 2010/054403)。對於治療PNH，抗C5抗體依庫珠單抗或拉夫珠單抗(Ravulizumab)表示共同療法。然而，多達3.5%之亞洲個體由於C5影響Arg885而使得攜帶之多形現象下降，該Arg885對應於依庫珠單抗及拉夫珠單抗結合位點(Nishimura等人., N Engl J Med, 第370卷, 第632-639頁 (2014); DOI: 10.1056/NEJMoa1311084)。具有此等多形現象之PNH患者經歷使用依庫珠單抗或拉夫珠單抗之血管內溶血之不良控制，因此構成具有高度未滿足之醫療需要的組。

若干報告已描述抗C5抗體。舉例而言，WO 95/29697描述結合至C5之α鏈但不結合至C5a且阻斷C5之活化的抗C5抗體。WO-A2 2002/30985描述抑制C5a形成之抗C5單株抗體。另一方面，WO-A1 2004/007553描述抗C5抗體，其識別C5之α鏈上之C5轉化酶的蛋白水解位點且抑制C5轉化成C5a及C5b。WO-A1 2010/015608描述具有至少1× 10⁷ M^-1 之親和力常數的抗C5抗體。此外，WO-A1 2017/123636及WO-A1 2017/132259描述抗C5抗體。此外，WO-A 2016/098356揭示抗C5抗體之產生，其特徵在於以在中性pH下比在酸性pH下高的親和力結合至C5之β鏈內的抗原決定基。揭示於WO-A1 2016/098356中之抗C5抗體中之一者係指抗C5抗體克羅伐單抗(詳情參見下文實例1)。克羅伐單抗為結合至C5之β次單元上之不同抗原決定基的抗C5抗體，該抗原決定基不同於依庫珠單抗/拉夫珠單抗結合抗原決定基。活體外研究已證明抗C5抗體克羅伐單抗同樣結合且抑制野生型及Arg885-突變C5之活性(Fukuzawa等人. , Sci Rep, 7(1): 1080. doi: 10.1038/s41598-017-01087-7 (2017))。相比之下，WO-A1 2017/104779報告於圖21中，其中抗C5抗體依庫珠單抗不抑制Arg855-突變C5。此外，WO-A1 2018/143266係關於供用於治療或預防C5相關疾病中之醫藥組合物。此外，WO-A1 2018/143266揭示如用於COMPOSER研究(BP39144)中之抗C5抗體克羅伐單抗的劑量及投藥療程。COMPOSER研究係指用以評定健康個體及經受PNH之個體中之抗C5抗體克羅伐單抗之安全性及功效、藥物動力學(PK)及藥效動力學(PD)的第I/II期整體多中心開放標記研究。COMPOSER研究含有三個部分：第1部分為健康參與者，第2部分及第3部分為患有陣發性夜間血紅素尿症(PNH)患者。另外，該研究之第3部分中涵蓋的患者為已用抗C5抗體依庫珠單抗治療至少3個月的患者。COMPOSER研究之第1部分之參與者經設計以包括三組健康患者：根據原始協定設計，第一組為以75 mg/個體之劑量經靜脈內(IV)投與抗C5抗體克羅伐單抗一次之一組患者；第二組患者為以150 mg/個體之劑量經靜脈內(IV)投與抗C5抗體克羅伐單抗一次之一組患者；且第三組為以170 mg/個體之劑量皮下(SC)投與抗C5抗體克羅伐單抗一次之一組個體。因為COMPOSER研究之第1部分在本質上係自適應性的(基於安全性、耐受性、藥物動力學(PK)及藥效動力學(pD)資料之持續評定)，所以第1部分給出之實際劑量為：對於在COMPOSER研究中入選之第1部分之患者，第一組患者75 mg IV，第二組患者125 mg IV，且第三組患者100 mg SC。

COMPOSER研究之第2部分經設計以包括經靜脈內投與抗C5抗體克羅伐單抗三次之一組個體：根據原始協定設計，以初始300 mg/個體(IV)之劑量投與抗C5抗體克羅伐單抗，接著在初始投藥之後一週以500 mg/個體(IV)投藥，且最後在第二次投藥之後兩週以1000 mg/個體(IV)投藥。自最後一次靜脈內投藥後兩週開始，以170 mg/個體之劑量一週一次經皮下投與抗C5抗體克羅伐單抗。基於來自第1部分之新興臨床資料及PK模擬，已將COMPOSER研究之第2部分中之患者的起始劑量自300 mg IV改變至375 mg IV。因此，在COMPOSER研究之第2部分中給出之實際劑量如下：以初始375 mg/個體之劑量經靜脈內(IV)投與抗C5抗體克羅伐單抗，隨後在初始投藥之後一週以500 mg/個體(IV)之劑量投藥，且最後在第二次投藥之後兩週以1000 mg/個體(IV)投藥。自最後一次靜脈內投藥後兩週開始，以170 mg/個體之劑量一週一次經皮下(SC)投與抗C5抗體克羅伐單抗。

研究之第3部分包括在試驗中登記之三個月之前用抗C5抗體依庫珠單抗治療之患者且患者必須接受依庫珠單抗之規律輸注。研究之第3部分經設計以包括三組個體。以初始1000 mg/個體之劑量向所有組中之個體經靜脈內投與抗C5抗體克羅伐單抗一次。從初始靜脈內投藥之後一週(初始IV投藥之後第8天)開始，以170 mg/個體每週一次之劑量向第一組之個體經皮下投與抗C5抗體克羅伐單抗、以340 mg/個體每兩週一次之劑量向第二組之個體經皮下投與抗C5抗體克羅伐單抗，且以680 mg/個體每四週一次之劑量向第三組之個體經皮下投與抗C5抗體克羅伐單抗。在COMPOSER第3部分中，在從抗C5抗體依庫珠單抗改用克羅伐單抗之患有PNH的所有患者中偵測到克羅伐單抗、人類C5與抗體依庫珠單抗之間的藥物-目標-藥物複合物(DTDC)。DTDC觸發克羅伐單抗清除之暫時增加，該克羅伐單抗清除可潛在地提高暫時無法完全抑制末端補體路徑之風險(參見Röth等人. , Blood (2020), 第135卷, 第912-920頁; doi: 10.1182/blood.2019003399及Sostelly等人., Blood (2019), 第134卷, 第3745頁)。

此外，WO-A1 2018/143266描述克羅伐單抗、人類C5與抗體依庫珠單抗之間的免疫複合物(藥物-目標-藥物複合物)可形成於已用依庫珠單抗治療之個體中。當個體(尤其需要所維持之完全C5抑制作用的個體，諸如PNH或aHUS患者)從抗C5抗體依庫珠單抗改用克羅伐單抗時，兩種抗C5抗體均存在於血液循環中且形成藥物-目標-藥物複合物(DTDC)，因為其結合至人類C5之不同抗原決定基。此等DTDC係藉由分子之依庫珠單抗-C5-克羅伐單抗-C5鏈之重複而構建，且可在兩個DTDC組裝以形成較大DTDC時生長。對COMPOSER研究之第3部分中涵蓋的患者使用克羅伐單抗之治療目標為確保對末端補體路徑之快速且持續的完全抑制。然而，在COMPOSER第3部分中自依庫珠單抗進行藥物切換之所有患者中偵測由克羅伐單抗、人類C5及依庫珠單抗組成之藥物-目標-藥物複合物(DTDC)。更緩慢地清除DTDC及尤其更大之DTDC且更可能產生毒性。由於此類DTDC之形成可能引起潛在風險(諸如循環減弱、歸因於複合物尺寸之血管炎風險、III型過敏性反應或補體系統異常活化)，因此應避免此類DTDC之形成(亦參見Röth等人. , Blood (2020), 第135卷, 第912-920頁; doi: 10.1182/blood.2019003399)。

另外，基於其作用機制，抗C5抗體克羅伐單抗抑制缺乏補體調節蛋白質之紅血球(red-blood cell/erythrocyte)的補體介導溶解。若最終補體路徑在治療時間間隔期間暫時未被阻斷，則此等紅血球(red-blood cell/erythrocyte)將溶解，且其可導致突發性溶血，其為PNH患者之嚴重臨床併發症。生物應激(感染、手術、妊娠)引起C5上調之補體路徑之生理活化(Schutte等人., Int Arch Allergy Appl Immunol. (1975), 第48(5)卷, 第706-720頁)。因此在患有PNH之患者中，重要的係不僅在整個給藥時間間隔內維持末端補體活性之完全阻斷，而且維持克羅伐單抗游離結合位點之保留以使突發性溶血之發生降至最低。

因此，需要鑑別滿足以下之給藥及投藥療程：(1)使患有C5相關疾病之患者體內(且特定言之在從抗C5抗體依庫珠單抗改用克羅伐單抗之患者體內)之DTDC的形成降至最低，(2)使克羅伐單抗游離結合位點之含量達至最大，及(3)儘管存在個體間相互變化性，但確保患者保持高於於末端補體抑制所需的抗C5抗體目標閾值濃度。

本發明藉由提供如申請專利範圍中所定義之實施例來解決此需求。

本發明係關於一種供用於治療或預防個體之C5相關疾病之方法中的抗C5抗體，其中該方法包含以下連續步驟： (a) 向該個體經靜脈內投與1000 mg抗C5抗體之起始劑量一次，隨後向該個體經皮下投與340 mg抗C5抗體之至少一個起始劑量；及 (b) 向該個體經皮下投與680 mg抗C5抗體之至少一個維持劑量。

在本發明之情形下，待治療之個體較佳為體重在40 kg與100 kg之間的患者。在本發明之情形下，待治療之個體為患有C5相關疾病(例如PNH及aHUS)之個體，該C5相關疾病需要補體活性抑制。此外，本發明係關於抗C5抗體用於治療或預防C5相關疾病(特定言之PNH)之用途。在本發明之情形下，本發明係關於治療或預防已用一種醫藥產品進行治療之患者的C5相關疾病(較佳為PNH)，該醫藥產品對於治療或預防C5相關疾病(較佳為PNH)有用，且其中在投與該藥理學產品之最後一次劑量之後，向該個體經靜脈內投與抗C5抗體之起始劑量。因此，向患者給與本文中描述之抗C5抗體(特定言之抗C5抗體克羅伐單抗)的劑量及投藥療程，已用一種適用於治療或預防C5相關疾病(較佳為PNH)之醫藥產品治療該等患者。如下文更詳細地解釋，在所主張劑量及治療療程開始之前已給與個體之可用於治療C5相關疾病的醫藥產品係指抗C5抗體依庫珠單抗或拉夫珠單抗，較佳地係指抗C5抗體依庫珠單抗。

如隨附實例中所示，如申請專利範圍中所定義之劑量及治療療程確保持續且一致阻斷末端補體活性(其中約超過95%之個體維持高於100 µg/ml之目標閾值)；參見圖4及圖7。另外，末端補體抑制緊接著在初始劑量之後達成且在整個給藥時間間隔中大體上被維持；參見圖8。此外，本發明之劑量及治療療程亦確保在未經治療之患者及依庫珠單抗預治療之患者兩者中充分保留游離結合位點之大部分給藥時間間隔；參見圖2。克羅伐單抗及依庫珠單抗結合至不同C5抗原決定基且因此預期形成DTDC。在從依庫珠單抗改用C5抗體克羅伐單抗之時間段期間，若患者同時暴露於克羅伐單抗及依庫珠單抗，則預期產生DTDC(參見圖5)。DTDC之形成可有助於增加克羅伐單抗清除且可引起潛在風險，諸如如上文所解釋之III型過敏性反應。在從依庫珠單抗改用克羅伐單抗之患者中，如申請專利範圍中所定義之劑量及治療療程減少DTDC之形成；參見圖3及圖12。因此，本文中所描述之劑量及治療療程概述抗C5抗體(較佳抗C5抗體克羅伐單抗)的新穎及經改良之劑量療程以用於治療或預防C5相關疾病(較佳PNH)。所主張劑量及治療療程之安全性及治療功效在圖9至圖11中進一步報告。

因此，本發明係關於供用於治療或預防個體(較佳體重在40 kg與100 kg之間的個體)之C5相關疾病的方法中之抗C5抗體，較佳抗C5抗體克羅伐單抗，其中該方法包含以下連續步驟： (a) 向該個體經靜脈內投與1000 mg抗C5抗體之起始劑量一次，隨後向該個體經皮下投與340 mg抗C5抗體之至少一個起始劑量；及 (b) 向該個體經皮下投與680 mg抗C5抗體之至少一個維持劑量。

「起始劑量」係指在治療開始時(亦即在治療療程開始時)，向患有C5相關疾病(較佳為PNH)之個體投與抗C5抗體之劑量。在藥物動力學(PK)中，「起始劑量」為最初藥品之較高劑量，其可在治療過程開始時給與患者，隨後降至較低劑量。在本發明之情形下，首先藉由靜脈內投藥隨後藉由皮下投藥來向待治療之個體給與起始劑量。在本發明之情形下，以1000 mg之劑量給與一次起始劑量。因此，在本發明之情形下，向個體靜脈內給與經調配用於靜脈內投藥之組合物之起始劑量一次，隨後皮下給與用於皮下投藥之經調配醫藥組合物之起始劑量或更多起始劑量一次。

在本發明之情形下，在經靜脈內投與1000 mg抗C5抗體之起始劑量之後，向患者經皮下投與抗C5抗體之起始劑量或更多起始劑量。在經靜脈內投與抗C5抗體開始之後1天至3週(21天)，以340 mg抗C5抗體之劑量向個體經皮下投與一或多個經皮下投與之起始劑量至少一次。因此，在本發明之情形下，在經靜脈內投與抗C5抗體開始之後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21天，向個體投與340 mg抗C5抗體之起始劑量至少一次。較佳地，在開始經靜脈內投與抗C5抗體之後1天，向個體投與340 mg抗C5抗體之起始劑量。更佳地，在開始靜脈內投藥之後1天，經皮下投與340 mg抗C5抗體之起始劑量一次。在本發明之情形下，在開始經靜脈內投與抗C5抗體之後1週(7天)、2週(14天)或3週(21天)，向個體經皮下投與340 mg抗C5抗體之至少一個額外起始劑量。最佳地，在開始經靜脈內投與抗C5抗體之後1週(7天)、2週(14天)或3週(21天)，經皮下投與340 mg抗C5抗體之額外起始劑量。因此，在本發明之情形下，向個體給與1、2、3、4及/或5次起始劑量，其中以1000 mg之劑量向個體經靜脈內投與起始劑量(較佳初始起始劑量)一次，且其中以340 mg之劑量向患者皮下給與起始劑量1、2、3或4次。在本發明之情形下，每次均為340 mg抗C5抗體之劑量的4次起始劑量之皮下投藥為較佳的，其中在開始經靜脈內投與抗C5抗體之後1天經皮下投與額外起始劑量一次，隨後在開始經靜脈內投與抗C5抗體之後1週、2週及3週每週一次經皮下投與起始劑量。因此，可以總量2360 mg之起始劑量向患者投與抗C5抗體。總量係指在治療22天之後所投與之抗C5抗體的總劑量，亦即在治療之第22天結束時達到的劑量，其係藉由將以下天數之起始劑量相加來計算的：第1天(1000 mg之初始靜脈內投藥起始劑量)、第2天(在開始經靜脈內投與抗C5抗體之後1天，向患者給與340 mg之第一經皮下投與之起始劑量)、第8天(在開始靜脈內投藥之後1週給與之340 mg之第二經皮下投與之起始劑量)、第15天(在開始靜脈內投藥之後2週給與之340 mg之第三經皮下投與之起始劑量)及第22天(在開始靜脈內投藥之後3週給與之340 mg之第四經皮下投與之起始劑量)。舉例而言，經由對應於經靜脈內投與1000 mg (第1天)，隨後經皮下投與340 mg (第2天)、340 mg (第8天)、340 mg (第15天)及340 mg (第22天)的一或多個起始劑量所給與之抗C5抗體的總量為2360 mg。

根據本發明，在投與初始劑量之後，接下來投與相等或更少量之後續劑量的抗C5抗體，其時間間隔足夠近以維持抗C5抗體濃度處於或高於有效目標含量。因此，在本發明之情形下，在一或多個起始劑量之後向患者投與一或多個維持劑量。「維持劑量」係指抗C5抗體之劑量，向患有C5相關疾病之個體給與該劑量以使抗C5抗體之濃度維持高於抗C5抗體濃度之某一有效閾值。在本發明之情形下，抗C5抗體之目標含量為約100 µg/ml或更大。可在待治療之個體的生物樣品中測定本發明內抗C5濃度之目標含量。用於測定生物樣品中之抗C5濃度的方式及方法在熟習此項技術者之常識範圍內，且可例如藉由免疫分析來測定。較佳在本發明之情形下，免疫分析為ELISA。同樣，溶血性活性可用作藉由所主張劑量及治療療程有效治療患有C5相關疾病之患者的參數。在本發明之情形下，完全末端補體抑制(補體系統之末端路徑之完全抑制)可由小於10 U/mL之溶血性活性定義。在本發明之情形下，可在待治療之患者之生物樣品中測定溶血性活性。較佳地，溶血性活性小於10 U/mL，亦即10、9、8、7、6、5、4、3、2、1或0 U/mL。用於測定待藉由根據本發明之劑量及投藥療程治療之患者之生物樣品中之溶血性活性的方式及方法為熟習此項技術者所已知。例示性地，可藉由免疫分析測定溶血性活性。較佳在本發明之情形下，免疫分析為活體外脂質體免疫分析(LIA)。在本發明之情形下，生物樣品為血液樣品。較佳地，血液樣品為紅血樣品(紅血球)。較佳地，以680 mg抗C5抗體之劑量向患者經皮下投與一或多個維持劑量。因此，在本發明之情形下，向個體給與至少一個維持劑量或更多維持劑量，其中以680 mg之劑量經皮下投與一或多個維持劑量。在本發明之情形下，在開始經靜脈內投與抗C5抗體之後4週(28天)，向個體經皮下投與680 mg抗C5抗體之至少一個維持劑量。較佳地，在開始經靜脈內投與抗C5抗體之後4週，向個體經皮下投與680 mg維持劑量一次。因此，在本發明之情形下，在開始經靜脈內投與抗C5抗體之後4週(28天) (亦即在治療療程之第29天時)，向患者經皮下投與至少一個680 mg維持劑量。因此，在本發明之情形下，較佳地在開始經靜脈內投與抗C5抗體之後4週(28天)經皮下投與680 mg維持劑量一次。在本發明之情形下，可以根據本發明之起始劑量及維持劑量向患者投與總量3040 mg之抗C5抗體。總量係指在治療29天之後所投與之抗C5抗體的總劑量，亦即在治療之第29天結束時達到的劑量，其係藉由將以下天數之起始劑量相加來計算的：第1天(初始靜脈內投藥之1000 mg之起始劑量)、第2天(在開始經靜脈內投與抗C5抗體之後1天，向患者給與之340 mg之第一經皮下投與之起始劑量)、第8天(在開始靜脈內投藥之後1週給與之340 mg之第二經皮下投與之起始劑量)、第15天(在開始靜脈內投藥之後2週給與之340 mg之第三經皮下投與之起始劑量)、第22天(在開始靜脈內投藥之後3週給與之340 mg之第四經皮下投與之起始劑量)及經皮下投與之680 mg之維持劑量(第29天)。舉例而言，經由對應於經靜脈內投與1000 mg(第1天)，隨後經皮下投與340 mg(第2天)、340 mg(第8天)、340 mg(第15天)、340 mg(第22天)及680 mg (第29天)的起始劑量及維持劑量所給與之抗C5抗體的總量為3040 mg。

以4週(Q4W)之時間間隔可重複經皮下投與680 mg之維持劑量若干次。較佳地在本發明之情形下，將680 mg之維持劑量重複至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48個月。在本發明之情形下，較佳地為以4週之時間間隔重複680 mg之維持劑量且持續患者之整個生命。

特定言之，本發明係關於一種供用於治療或預防個體(較佳體重在40 kg與100 kg之間的個體)之C5相關疾病的方法中之抗C5抗體，其中該方法包含以下連續步驟： (i) 向該個體經靜脈內投與1000 mg抗C5抗體之起始劑量一次； (ii) 在開始經靜脈內投與該抗C5抗體之後1天，向該個體經皮下投與340 mg抗C5抗體之起始劑量； (iii) 在開始每週一次經靜脈內投與該抗C5抗體之後1週(7天)、2週(14天)及3週(21天)，向該個體經皮下投與340 mg抗C5抗體之起始劑量； (iv) 在開始經靜脈內投與該抗C5抗體之後4週(28天)，向該個體經皮下投與680 mg抗C5抗體之維持劑量；及 (v) 以4週(28天)之時間間隔重複步驟(iv)若干次。

在本發明之情形下，術語「靜脈內投藥(intravenous administration)」/「經靜脈內投藥(intravenously administering)」係指將抗C5抗體投與至個體之靜脈內，使得待治療之患者之身體在約15分鐘內或更短，較佳5分鐘內或更短時間內接受抗C5抗體。對於靜脈內投藥，抗C5抗體必須經調配使得其經由適合之裝置(諸如但不限於注射器)投與。在本發明之情形下，用於靜脈內投藥之調配物包含50至350 mg抗C5抗體；1至100 mM緩衝劑，諸如組胺酸/天冬胺酸，其包含5.5±1.0之pH；1至100 mM胺基酸，諸如精胺酸；及0.01至0.1%非離子界面活性劑，諸如泊洛沙姆(poloxamer)。較佳在本發明之情形下，用於靜脈內投藥之調配物提供於含有以下組分之2 mL玻璃小瓶中：170 mg/ml克羅伐單抗、30 mM組胺酸/天冬胺酸(pH 5.8)、100 mM鹽酸精胺酸及0.05%泊洛沙姆188^TM 。接著在諸如5分鐘、15分鐘、30分鐘、90分鐘或更短的可耐受時間內向患者投與調配物。此外，用於靜脈內投藥之調配物係以在1 ml至15 ml之間，較佳為約6 ml之注射體積投與待治療之患者。

在本發明之情形下，術語「皮下投藥(subcutaneous administration)」/「經皮下投藥(subcutaneously administering)」係指讓抗C5抗體從藥品容器，相當緩慢且持續地遞送，引至動物或人類患者之皮膚下，較佳在皮膚與皮下組織之間的凹穴內。可藉由將皮膚向上及遠離下方組織捏起或拉伸而形成凹穴。對於皮下投藥，抗C5抗體必須經調配使得其可經由適合裝置(諸如但不限於注射器、預填充注射器、注射裝置、輸液泵、注射筆、無針裝置)或經由皮下貼片遞送系統而投藥。在本發明之情形下，用於皮下投藥之調配物包含50至350 mg抗C5抗體；1至100 mM緩衝劑，諸如組胺酸/天冬胺酸，其包含5.5±1.0之pH；1至100 mM胺基酸，諸如精胺酸；及0.01至0.1%非離子界面活性劑，諸如泊洛沙姆。較佳在本發明之情形下，用於靜脈內投藥之調配物提供於含有以下組分之2.25預填充注射器中：170 mg/ml克羅伐單抗、30 mM組胺酸/天冬胺酸(pH 5.8)、100 mM鹽酸精胺酸及0.05%泊洛沙姆188^TM 。在本發明之情形下，在具有針頭安全裝置之預填充注射器中提供用於皮下投藥之調配物。用於皮下投藥之注射裝置包含約1至15 ml或更多，較佳2.25 ml之用於皮下投藥的包含抗C5抗體之調配物。在正常情況下，待皮下投藥之注射體積為1至15 ml，較佳2 ml (340 mg克羅伐單抗)或4 ml(680 mg克羅伐單抗)。在本發明之情形下，皮下投藥係指讓抗C5抗體從藥品容器相當且緩慢地持續遞送，引至待治療之患者皮膚下持續一段時間(包括但不限於30分鐘或更短時間、90分鐘或更短時間)。視情況，可藉由植入在待治療之患者之皮膚下的藥物遞送泵的皮下植入來進行投藥，其中該泵遞送預定量之抗C5抗體持續預定時間段(諸如30分鐘、90分鐘)或跨越治療療程之時長的時間段。

在本發明之情形下，以上劑量及治療療程可適用於治療或預防個體之C5相關疾病，該等個體已經至少一種供用於治療或預防疾病之藥理學產品治療一或多次。舉例而言，本發明之治療療程可適用於治療患有C5相關疾病之患者，該等患者先前曾接受用至少一種供用於治療或預防疾病之方法中的藥理學產品進行的治療，但預期對根據本發明之治療療程的反應更佳。在此類情況下，藥物可從藥理學產品改用抗C5抗體以供用於治療或預防根據本發明之C5相關疾病。較佳地，在投與藥理學產品之最後一次劑量之後，向該個體給與抗C5抗體之經靜脈內投與之起始劑量。抗C5抗體之經靜脈內投與之起始劑量較佳為1000 mg之劑量。

在本發明之情形下，藥理學產品包含不同於根據本發明經靜脈內或皮下給出之抗C5抗體的活性物質。藥理學產品之活性物質在本發明之情形下可為靶向C5 mRNA之siRNA或抗C5抗體，該抗C5抗體不同於根據本發明向待治療之個體經皮下或靜脈內投與之抗C5抗體。藥理學產品可包含抗C5抗體，其為與在本發明之情形下給與患者之抗C5抗體不同的抗體。已用於先前治療之包含於藥理學產品中之抗體可為拉夫珠單抗或依庫珠單抗或其變異體。較佳地，已用於先前治療之包含於藥理學產品中之抗體為依庫珠單抗或其變異體。抗C5抗體依庫珠單抗之例示性序列變異體展示於SEQ ID NO: 11及12中。

在本發明之情形下，抗體變異體可為包含Fc區變異體之抗C5抗體，其中一或多個胺基酸修飾已引入抗體之天然序列Fc區中。Fc區變異體可包含人類Fc區序列(例如人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區)該人類Fc區序列在一或多個胺基酸位置處包含胺基酸修飾(例如取代基)。在本發明之情形下，抗體變異體具有一些而非所有效應功能，此使得該抗體成為合乎應用需要之候選物，在該等應用中，活體內抗體半衰期至關重要，而某些效應功能(諸如補體及ADCC)為不必要或有害的。可進行活體外及/或活體內細胞毒性分析以確認CDC及/或ADCC活性之降低/消除。舉例而言，可進行Fc受體(FcR)結合分析以確保抗體缺少FcγR結合(因此可能缺少ADCC活性)，但保留FcRn結合能力。用於介導ADCC之原代細胞NK細胞僅表現FcγRIII，而單核球表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。FcR在造血細胞上之表現概述於Ravetch及Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)之第464頁之表3中。評定所關注分子之ADCC活性之活體外分析的非限制性實例描述於US-B1 5,500,362 (參見例如Hellstrom等人, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA (1983), 第83卷, 第7059-7063頁；及Hellstrom等人, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA (1985), 第82卷, 第1499-1502頁；US-B1 5,821,337 (參見Bruggemann等人, J. Exp. Med. (1987), 第166卷, 第1351-1361頁)中。或者，可採用非放射性分析方法(參見例如流動式細胞測量術用的ACTI™非放射性細胞毒性分析(CellTechnology, Inc. Mountain View, CA)；及CytoTox 96非放射性細胞毒性分析(Promega, Madison, WI))。適用於此類分析之效應細胞包括末梢血液單核細胞(PBMC)及天然殺手(NK)細胞。或者或另外，可在活體內，例如，在諸如Clynes等人, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA (1998), 第95卷, 第652-656頁中所揭示之動物模型中評定相關分子之ADCC活性。亦可進行C1q結合分析以確認抗體不能結合C1q且因此不具有CDC活性。參見例如WO-A2 2006/029879及WO-A1 2005/100402中之C1q及C3c結合ELISA。為了評定補體活化，可執行CDC分析法(參見例如Gazzano-Santoro等人, J Immunol Methods (1996), 第202卷, 第163頁；Cragg等人, Blood (2003), 第101卷, 第1045-1052頁及Cragg等人., Blood (2004), 第103卷, 第2738-2743頁)。亦可使用此項技術中已知之方法(參見例如Petkova等人, Int'l. Immunol. (2006), 第18(12)卷, 第1759-1769頁)測定FcRn結合及活體內清除/半衰期。

效應功能降低之抗體包括Fc區殘基238、265、269、270、297、327及329中之一或多者經取代的彼等抗體(US-B1 6,737,056)。該等Fc突變異體包括在胺基酸位置265、269、270、297及327中之兩者或多於兩者處具有取代之Fc突變異體，包括殘基265及297取代為丙胺酸之所謂「DANA」Fc突變異體(US-B1 7,332,581)。

描述具有經改良或降低之與FcR結合的某些抗體變異體。(參見例如，US-B1 6,737,056；WO-A2 2004/056312及Shields等人, J. Biol. Chem. (2001), 第9(2)卷, 第6591-6604頁)。

在某些實施例中，抗體變異體包含具有改良ADCC之一或多個胺基酸取代，例如Fc區之位置298、333及/或334 (殘基之EU編號)之取代的Fc區。

在一些實施例中，更改在Fc區內進行，其導致經改變(亦即，經改良或減弱)之C1q結合及/或補體序列依賴性細胞毒性(CDC)，例如如US-B1 6,194,551, WO 1999/51642, 及Idusogie等人, J. Immunol. (2000), 第164卷, 第4178-4184頁中所描述。

半衰期增加且與負責將母體IgG轉移至胎兒之新生兒Fc受體(FcRn) (Guyer等人., J. Immunol. (1976), 第117卷, 第587頁及Kim等人., J. Immunol. (1994), 第24頁, 第249頁)之結合改良的抗體描述於US2005/0014934中。彼等抗體包含其中具有一或多個取代之Fc區，該等取代改良Fc區與FcRn的結合。此類Fc變異體包括具有以下Fc區殘基中的一或多者處之取代之彼等：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434，例如Fc區殘基434之取代(US-B1 7,371,826)。Fc區變異體之其他實例亦參見Duncan, Nature (1988), 第322卷, 第738-740頁, US-B1 5,648,260；US-B15,624,821及WO 1994/29351。

在本發明之情形下，在向待治療之患者投與藥理學產品之最後一次劑量的同一天或1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天(1週)、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天(2週)、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天(3週)或更多天之後投與本發明中用於靜脈內注射之初始劑量之組合物。較佳地，在本發明之情形下，在投與藥理學產品最後一次劑量之後第3天或在3天、4天、5天、6天、7天(1週)、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天(2週)、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天(3週)或更多天之後，投與抗C5抗體之經靜脈內投與之起始劑量。較佳地，在投與藥理學產品之最後一次劑量之後7天(1週)或更多天，向患者給與抗C5抗體之經靜脈內投與之起始劑量。在本發明之情形下，亦較佳係在投與藥理學產品之最後一次劑量之後14天(2週)或更多天，經靜脈內投與起始劑量。在本發明之情形下，最佳為在投與藥理學產品之最後一次劑量之後21天(3週)，經靜脈內投與抗C5抗體。

在本發明之情形下，「週」係指7天之時間段。

在本發明之情形下，「月」係指4週之時間段。

在本發明之情形下，「治療」包含依序進行一系列「誘導治療」及至少一種「維持治療」。通常，根據本發明之治療包含「誘導治療」及至少一種「維持治療」。通常，根據本發明之治療可為1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、1年(12個月)、2年(24個月)、3年(36個月)或4年(48個月)。在本發明之情形下，較佳為延續患者之整個生命之治療。

「誘導治療」在於依序進行一系列之以下各者：(i)向個體經靜脈內投與抗C5抗體之起始劑量(較佳1000 mg劑量)，及(ii)向個體經皮下投與抗C5抗體之至少一個起始劑量(較佳340 mg劑量)。如上文所解釋，在本發明之情形下，較佳為在向個體經靜脈內投與起始劑量之後1天、1週(7天)、2週(14天)及3週(21天)，給與起始劑量之340 mg抗C5抗體。較佳地，計畫經靜脈內投與之起始劑量具有1000 mg之劑量。向待治療之個體皮下給與之起始劑量具有1360 mg之劑量。因此，在本發明之情形下，在誘導治療期間向待治療之個體經靜脈內或皮下投與2360 mg之起始劑量。「維持治療」主要在於依序一系列之(i)維持時段，其中向個體皮下給與一或多個維持劑量。在本發明之情形下，較佳地在開始經靜脈內投與抗C5抗體之起始劑量之後4週(1個月)，較佳地向個體給與維持劑量之680 mg抗C5抗體。如上文所解釋，可以4週(Q4W)時間間隔重複若干次經皮下投與680 mg之維持劑量。在本發明之情形下，較佳地為以4週之時間間隔重複680 mg之維持劑量且持續患者之整個生命。

在本發明之情形下，C5相關疾病為涉及C5之過度或不可控活化的補體介導之疾病或病況。在某些實施例中，C5相關疾病為選自由以下組成之群之至少一者：陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、類風濕性關節炎(RA)、狼瘡性腎炎、局部缺血-再灌注損傷、非典型性溶血性尿毒症症候群(aHUS)、緻密物沈積病(DDD)、黃斑變性、溶血、肝酶升高、血小板減少(HELLP)症候群、血栓性血小板減少性紫癜(TTP)、自發性流產、稀少免疫性血管炎、大皰性表皮鬆懈、復發性流產、多發性硬化(MS)、創傷性腦損傷、由心肌梗塞、心肺繞道或血液透析造成之損傷、難治性全身重症肌無力(gMG)及視神經脊髓炎(NMO)。較佳地，在本發明之情形下，C5相關疾病為選自由以下組成之群之至少一者：PNH、aHUS、gMG及NMO。最佳地，C5相關疾病為PNH。另外，在本發明之情形下，可針對C5之Arg885-突變的存在對患有C5相關疾病PNH之個體進行測試。因此，本文揭示之給藥療程亦可用於治療及/或預防患有PNH之個體，其特徵在於個體具有C5之Arg855-突變。在該情形下，Arg885-突變意謂C5之基因變異，其中位置885處之Arg經His取代。在此情形下，術語「C5」係指具有如SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列的蛋白質。

在本發明之情形下，抗C5抗體較佳為克羅伐單抗。抗C5抗體克羅伐單抗(CAS編號：1917321-26-6)之序列詳情揭示於如在世界衛生組織藥品資訊(WHO Drug Information)(2018), 第32卷, 第2章之第302頁及第303頁公開之國際非專有藥名(International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substances，INN)所提出之清單第119號中。抗C5抗體克羅伐單抗之序列亦展示於SEQ ID NO: 3(重鏈)及SEQ ID NO: 4(輕鏈)中。用於本發明之抗C5抗體克羅伐單抗的生成描述於WO 2016/098356中(詳情參見實例1)。另外，在本發明之情形下，藉由用於靜脈內投藥或用於皮下投藥之調配物將抗C5抗體克羅伐單抗投與至患者。在本發明之情形下，較佳為經靜脈內或皮下投與呈一或多個固定劑量形式之本文所提供之劑量。

用於靜脈內投藥之調配物包含50至350 mg抗C5抗體克羅伐單抗；1至100 mM緩衝劑，諸如組胺酸/天冬胺酸，其包含5.5±1.0之pH、1至100 mM胺基酸，諸如精胺酸及0.01至0.1%非離子界面活性劑，諸如泊洛沙姆。較佳在本發明之情形下，用於靜脈內投藥之調配物提供於含有以下組分之2 mL玻璃小瓶中：170 mg/ml克羅伐單抗、30 mM組胺酸/天冬胺酸(pH 5.8)、100 mM鹽酸精胺酸及0.05%泊洛沙姆188^TM 。

用於皮下投藥之調配物包含50至350 mg抗C5抗體克羅伐單抗；1至100 mM緩衝劑，諸如組胺酸/天冬胺酸，其包含5.5±1.0之pH、1至100 mM胺基酸，諸如精胺酸及0.01至0.1%非離子界面活性劑，諸如泊洛沙姆。較佳在本發明之情形下，用於靜脈內投藥之調配物提供於含有以下組分之2.25預填充注射器中：170 mg/ml克羅伐單抗、30 mM組胺酸/天冬胺酸(pH 5.8)、100 mM鹽酸精胺酸及0.05%泊洛沙姆188^TM 。

抗C5抗體依庫珠單抗由Alexion Pharmaceuticals有限公司以商標名Soliris®出售。抗C5抗體依庫珠單抗之序列展示於SEQ ID NO: 1(重鏈)及SEQ ID NO: 2(輕鏈)中。另外，抗C5抗體依庫珠單抗之序列變異體顯示於SEQ ID NO: 11及12中。

抗C5抗體拉夫珠單抗之序列由Alexion Pharmaceuticals有限公司以商標名Ultomiris®出售。抗C5抗體拉夫珠單抗(CAS編號：1803171-55-2)之序列詳情揭示於如在世界衛生組織藥品資訊(2017), 第31卷, 第2章之第319頁及第320頁公開之國際非專有藥名(INN)所提出之清單第117號中。抗C5抗體拉夫珠單抗之序列亦展示於SEQ ID NO: 5(重鏈)及SEQ ID NO: 6(輕鏈)中。

描述於本發明之情形下之患者為患有C5相關疾病之患者。在本發明之情形下，較佳患者為體重在40 kg與100 kg之間的患者。在本發明之情形下，C5相關疾病為涉及C5之過度或不可控活化的補體介導之疾病或病況。在某些實施例中，C5相關疾病為選自由以下組成之群之至少一者：陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、類風濕性關節炎(RA)、狼瘡性腎炎、局部缺血-再灌注損傷、非典型性溶血性尿毒症症候群(aHUS)、緻密物沈積病(DDD)、黃斑變性、溶血、肝酶升高、血小板減少(HELLP)症候群、血栓性血小板減少性紫癜(TTP)、自發性流產、稀少免疫性血管炎、大皰性表皮鬆懈、復發性流產、多發性硬化(MS)、創傷性腦損傷、由心肌梗塞、心肺繞道或血液透析造成之損傷、難治性全身重症肌無力(gMG)及視神經脊髓炎(NMO)。較佳地，在本發明之情形下，C5相關疾病為選自由以下組成之群之至少一者：PNH、aHUS、gMG及NMO。最佳地，C5相關疾病為PNH。

此外，本發明係關於一種治療或預防個體之C5相關疾病之方法，其中該方法包含以下連續步驟： (a) 向該個體經靜脈內投與1000 mg抗C5抗體之起始劑量一次，隨後向該個體經皮下投與340 mg抗C5抗體之至少一個起始劑量；及 (b) 向該個體經皮下投與680 mg抗C5抗體之至少一個維持劑量。

在本發明之情形下，較佳地藉由以下投藥步驟進行治療或預防個體之C5相關疾病之方法： (i) 向該個體經靜脈內投與1000 mg抗C5抗體之起始劑量一次； (ii) 在開始經靜脈內投與該抗C5抗體之後1天，向該個體經皮下投與340 mg抗C5抗體之起始劑量； (iii) 在開始每週一次經靜脈內投與該抗C5抗體之後1週、2週及3週，向該個體經皮下投與340 mg抗C5抗體之起始劑量； (iv) 在開始經靜脈內投與該抗C5抗體之後4週，向該個體經皮下投與680 mg抗C5抗體之維持劑量；及 (v) 以4週之時間間隔重複步驟(iv)若干次。

如上文所解釋，在本發明之情形下較佳的為在劑量及投藥療程之情形下所用之抗C5抗體為克羅伐單抗。另外，上文給出之定義同樣適用於治療或預防C5相關疾病之以上方法。在本發明之情形下，待治療之個體之體重在40 kg與100 kg之間亦較佳。

以下實例說明本發明 實例 1 ：抗 C5 抗體抗C5抗體克羅伐單抗之序列展示於SEQ ID NO: 3(重鏈)及SEQ ID NO: 4(輕鏈)中。此外，用於本發明之抗C5抗體克羅伐單抗的生成描述於WO 2016/098356中。簡言之，將編碼305LO15 (SEQ ID NO: 7)之重鏈可變域(VH)之基因與編碼經修飾之人類IgG1重鏈恆定域(CH)變異體SG115 (SEQ ID NO: 8)之基因組合。將編碼305LO15 (SEQ ID NO: 9)之輕鏈可變結構域(VL)的基因與編碼人類輕鏈恆定結構域(CL)之基因(SK1，SEQ ID NO: 10)組合。抗體表現於經重鏈及輕鏈表現載體之組合共轉染的HEK293細胞中，且藉由蛋白質純化。

實例 2 ：用於 COMPOSER 研究之劑量及投藥療程 ( BP39144 ； ClinicalTrials . gov 識別符 ： NCT03157635 ) 。為確定適合劑量及投藥療程，開始第I/II期COMPOSER研究(BP39144)。研究初始由三個部分組成：第1部分為健康參與者，第2部分及第3部分為患有陣發性夜間血紅素尿症(PNH)患者。另外，該研究之第3部分中涵蓋的患者為已用抗C5抗體依庫珠單抗處理至少3個月的患者。

研究之第1部分經設計以包括三組健康患者。第一組為以75 mg/個體之劑量經靜脈內(IV)投與抗C5抗體克羅伐單抗一次之一組患者。第二組患者為以150 mg/個體之劑量經靜脈內(IV)投與抗C5抗體克羅伐單抗一次之一組患者。第三組為以170 mg/個體之劑量皮下(SC)投與抗C5抗體克羅伐單抗一次之一組個體。因為COMPOSER研究之第1部分在本質上係自適應性的(基於安全性、耐受性、藥物動力學(PK)及藥效動力學(pD)資料之持續評定)，所以第1部分給出之實際劑量為：對於COMPOSER研究之第1部分中所入選之患者，第一組患者75 mg IV，第二組患者125mg IV，且第三組患者100 mg SC。

研究之第2部分經設計以包括經靜脈內投與抗C5抗體克羅伐單抗三次之一組個體：根據原始協定設計，以初始300 mg/個體(IV)之劑量投與抗C5抗體克羅伐單抗，接著在初始投藥之後一週以500 mg/個體(IV)投藥，且最後在第二次投藥之後兩週以1000 mg/個體(IV)投藥。自最終靜脈內投藥後兩週開始，以170 mg/個體之劑量一週一次經皮下投與抗C5抗體克羅伐單抗。基於來自第1部分之新興臨床資料及PK模擬，已將COMPOSER研究之第2部分中之患者的起始劑量自300 mg IV改變至375 mg IV。因此，在COMPOSER研究之第2部分中給出之實際劑量如下：以初始375 mg/個體之劑量經靜脈內(IV)投與抗C5抗體克羅伐單抗，隨後在初始投藥之後一週以500 mg/個體(IV)之劑量投藥，且最後在第二次投藥之後兩週以1000 mg/個體(IV)投藥。自最後一次靜脈內投藥後兩週開始，以170 mg/個體之劑量一週一次經皮下投與抗C5抗體克羅伐單抗。

研究之第3部分包括在試驗中參與至少三個月之前用抗C5抗體依庫珠單抗治療且患者必須接受依庫珠單抗之常規輸注的患者。研究之第3部分經設計以包括三組個體。以初始1000 mg/個體之劑量向所有組中之個體經靜脈內投與抗C5抗體克羅伐單抗一次。從初始靜脈內投藥之後一週(IV投藥之後第8天)開始，以170 mg/個體每週一次之劑量向第一組之個體經皮下投與抗C5抗體克羅伐單抗、以340 mg/個體每兩週一次之劑量向第二組之個體經皮下投與抗C5抗體克羅伐單抗，且以680 mg/個體每四週一次之劑量向第三組之個體經皮下投與抗C5抗體克羅伐單抗。

15名健康患者入選於COMPOSER研究之第1部分中。第1部分隨機分組，因此初始15名患者中僅有9名接受克羅伐單抗。19名患者入選於COMPOSER研究之第3部分中，但三名患者已中斷。藉由COMPOSER研究(第1部分、第2部分及第3部分)包括之患者之詳情可概述如下：

共變數	平均值(SD)中值(最小/最大)
所有個體(n=35)	第1部分 (n=9)	第2部分 (n=10)	第3部分 (n=16)
年齡(歲)	48 (13) 47 (24/74)	37.6 (10.9) 36 (24/52)	53.9 (11.8) 52.5 (35/74)	50.3 (11.8) 49 (33/69)
身體質量指數(kg/m² )	25.3 (6.84) 24.4 (15.7/50.1)	22.4 (2.16) 21.6 (19.9/26.2)	26 (3.87) 24.6(21.6/33.4)	26.6 (9.36) 25.5 (15.7/50.1)
體表面積(m² )	1.88 (0.249) 1.89 (1 38/2.28)	1.91 (0.157) 1.96 (1.65/2.13)	1.86 (0.231) 1.80 (1.56/2.21)	1.87 (0.307) 1.91 (1.38/2.28)
身高(cm)	172.7 (10.2) 173 (153/189)	179.8 (7.33) 177 (169/189)	169.8(10.4) 170 (153/184)	170.4(10) 167.5 (156/189)
體重(kg)	75.6 (20.3) 72.3 (40.6/131.5)	72.7 (9.90) 72.8 (56.7/87.8)	75.4 (16) 67.7 (58.7/98)	77.3 (26.9) 72.9 (40.6/131.5)

在產生由COMPOSER研究之第1部分至第3部分所包括之患者的以上詳情之後，第3部分COMPOSER研究之額外患者已停止研究。

實例 3 ： 測定在用抗 C5 抗體克羅伐單抗處理中實現完全且持續的末端補體抑制的給藥療程 C5相關疾病(諸如較佳為陣發性夜間血紅素尿症(PNH))中之克羅伐單抗的治療目標為確保對末端補體路徑之快速且持續的完全抑制。在從依庫珠單抗改用克羅伐單抗之患者中清除期為臨床上不適當的。因此，藉由設計，當起始克羅伐單抗給藥時，存在依庫珠單抗之殘餘濃度。使用組合尺寸排阻層析(SEC)與酶聯免疫吸附分析(ELISA)之多重分析，在從COMPOSER第3部分中之依庫珠單抗改用之所有患者中偵測由克羅伐單抗、人類C5及依庫珠單抗組成之藥物-目標-藥物複合物(DTDC)。SEC為基於斯托克斯圓角(stokes radiu)與蛋白質幾何結構之差異的分離技術：SEC在其通過填充於管柱中之凝膠過濾介質以形成填充床時根據尺寸差異分離分子。不同於離子交換或親和層析，分子不結合於層析介質，因此緩衝液介質組合物並不直接影響解析度(峰之間的分離度)。介質為具有化學及物理穩定性及惰性之球形粒子之多孔基質(缺乏反應性及吸附性特性)。SEC用於分餾模式以基於其尺寸差異來分離樣品中之多種組分。對於具有如血清之不同蛋白質的複合樣品組合物，SEC與分析物(克羅伐單抗)特異性ELISA之組合提供偵測分離溶離份中之每一者中之克羅伐單抗濃度的所需特異性及敏感性。為了能夠用ELISA偵測克羅伐單抗濃度，將SEC分離為八份溶離份。對於各個體，使用此途徑描述隨時間推移之DTDC分佈。為了測定預期在整個給藥時間間隔內實現完全且持續的末端補體抑制之給藥療程，開發兩種互補的告知模型之藥物發展(MIDD)途徑來推薦用於臨床試驗之劑量(第III期劑量)： ● 經驗群體藥物動力學模型，其用於在患者中建議皮下(SC)劑量及在整個給藥時間間隔內保持克羅伐單抗濃度高於100 µg/ml之目標閾值濃度的療程。 ● 描述同時偵測總體及游離C5、克羅伐單抗及依庫珠單抗之藥物動力學及用於推薦劑量及療程之DTDC之動力學的生化模型，其使從依庫珠單抗改用克羅伐單抗降至最低且使所有患者中游離克羅伐單抗結合位點之水準的患者中較大DTDC之形成達至最大。

3.1群體藥物動力學模型使用具有一級消除及一級吸收之雙室開放模型，最佳描述抗C5抗體克羅伐單抗之濃度-時間曲線以描述皮下(SC)投藥。(參見Betts A.等人. , mAbs (2018), 第10卷, 第5章, 第751-764頁)。COMPOSER第3部分中之自依庫珠單抗進行處理切換之患者的藥物動力學(PK)曲線展示未在健康志願者及未經處理之患有PNH之患者中觀測到的短暫較快消除。為了描述用於將從依庫珠單抗改用抗C5抗體克羅伐單抗處理之患者的藥物動力學(PK)，消除克羅伐單抗模型化為用於未經處理之患者之一級消除與較快清除之組合，其在時間上按指數律成比例降低。體重(中值：72.3 (40.6-131.5) [kg])作為用於清除率及體積之共變數而受測試，且發現當使用藉由固定至0.75之係數的同點縮放及固定至1之體積併入時，顯著影響此等參數參數「清除率」為身體消除藥品之能力之量度。將清除率表示為每單位時間之體積。參數「體積」表示分佈體積，其為可用於含有抗C5抗體克羅伐單抗之體內表觀空間之量度。亦發現年齡作為對吸收速率之共變數且在該模型中作為類別共變數引入。年齡大於或等於50歲之患者似乎具有比年輕患者更低之吸收速率。皮下(SC)投藥後之生物可用性估計為約100%。

模型能夠精確估計PK參數且具有限定其用於模擬目的之良好預測效能。

3.2藥物 - 目標 - 藥物複合物 ( DTDC ) 生物化學模型 開發生物化學數學模型以研究DTDC形成之動力學且在尺寸增加之複合物藉由較小複合物之可逆結合形成之假設下進行消除(參見圖5)。如活體外SEC分析所觀測，此模型說明由Ab1 - Ag - Ab2 單元重複(抗體1(Ab1 )、抗體2(Ab2 )及抗原(Ag )製成之所有複合物，其以最小複合物(Ab1 - Ag - Ab2 )至含有4個Ab1 、4個Ab2 及8個Ag 之最大複合物(例如複合物Ab1 - Ag - Ab2 - Ag - Ab1 - Ag - Ab2 - Ag - Ab1 - Ag - Ab2 - Ag - Ab1 - Ag - Ab2 - Ag ) 分別表示克羅伐單抗、依庫珠單抗及C5。描述經由結合2個更小複合物形成複合物之各可能的生物化學反應使用配位體結合模型描述。在各結合反應中亦考慮複合物之清除及在溶酶體之酸性條件下再循環來自DTDC之游離克羅伐單抗(歸因於在溶酶體之酸性條件下自克羅伐單抗釋放C5之SMART-Ig Recycling®)。SMART-Ig Recycling®系統之詳情由Fukuzawa等人., Sci Rep. (2017), 第7(1)卷: 1080; doi: 10.1038/s41598-017-01087-7描述。使用非線性混合效應方法使用在COMPOSER研究中收集之資料來估計模型參數。使用總克羅伐單抗、總C5及8個SEC溶離份(其中根據其分子量偵測DTDC)產生模型。出於模擬目的，模型適合性之評估係令人滿意的。使用藥物切換時的依庫珠單抗濃度及總克羅伐單抗、總C5的濃度-時間曲線及基於層析的DTDC粒度分佈(由第I/II期COMPOSER研究獲得)對模型進行校準(參見Röth等人. , Blood (2020), 第135卷, 第912-920頁; doi: 10.1182/blood.2019003399)。

3.3第 III 期 劑量測定 兩種模型之使用-群體藥物動力學模型及DTDC生物化學模型-並行允許鑑別固定劑量及給藥療程，其(1)使從依庫珠單抗改用克羅伐單抗之患者中較大DTDC之形成降至最低，(2)使克羅伐單抗游離結合位點之含量達至最大，及(3)確保患者保持高於末端補體抑制所需之目標閾值濃度(目標C_最低高於大約100 µg/mL克羅伐單抗)，儘管存在固有的個體間變化。

基於其作用機制，克羅伐單抗抑制缺乏補體調節蛋白質之紅血球的補體介導之溶解。若最終補體路徑在處理間隔期間暫時未被阻斷，則此等紅血球將溶解，且其可導致突發性溶血，其為PNH患者之嚴重臨床併發症。生物應激(感染、手術、妊娠)引起C5上調之補體路徑之生理活化(Schutte等人., Int Arch Allergy Appl Immunol (1975), 第48(5)卷, 第706-720頁)。因此在患有PNH之患者中，重要的係不僅在整個給藥時間間隔內維持末端補體活性之完全阻斷，而且維持游離克羅伐單抗之結合位點之保留以使突發性溶血之發生降至最低。

來自COMPOSER研究之第1部分、第2部分及第3部分的可獲得之藥物動力學(PK)及藥效動力學(PD)資料經整合以使得能夠表徵IV及SC投藥後的克羅伐單抗之PK/PD關係且鑑別完全抑制最終補體系統之活性所需的暴露量。藉由彙集來自第1部分中之9名健康志願者、第2部分中之10名患有PNH之患者及第3部分中之患有PNH之16名患者的PK及PD資料，展示克羅伐單抗誘導血清溶血性活性之濃度依賴性抑制，如藉由活體外脂質體免疫分析(LIA)所量測。暴露反應關係之評定證明，需要約100 µg/mL之克羅伐單抗來實現完全末端補體抑制，定義為溶血性活性＜10 U/mL (參見圖1)。

在群體PK模型中，體重作為克羅伐單抗清除及分佈體積之共變數受測試且發現當使用異速生長尺度律併入時在統計學上影響此等參數。因此，對於給定劑量，相比於較小患者，較大患者傾向於暴露較低。為了考慮對體重之效果的補償，提議基於體重之分層給藥途徑以確保所有患者在整個給藥間隔中在所有患者中實現可比較之克羅伐單抗暴露。

測定以下兩種劑量療程： ● 對於體重＞40 kg至＜100 kg之患者起始劑量：在第1天經靜脈內投與(IV)克羅伐單抗1000 mg，隨後在第2、8、15及22天皮下(SC)投與克羅伐單抗340 mg 維持劑量：在第29天SC投與克羅伐單抗680 mg，隨後此後每4週一次(Q4W)皮下(SC)投與克羅伐單抗680 mg。 ● 對於體重＞ / =100 kg之患者起始劑量：在第1天IV投與1500 mg克羅伐單抗，隨後在第2、8、15及22天SC投與340 mg克羅伐單抗。維持劑量：在第29天SC投與1020 mg克羅伐單抗，隨後此後每4週一次(Q4W)皮下(SC)投與1020 mg克羅伐單抗。

實例 4 ： DTDC 模型模擬之結果 從該模型進行的模擬旨在確定劑量及給藥療程、使從依庫珠單抗改用克羅伐單抗的患者中較大DTDC的形成降至最低，且為自依庫珠單抗進行藥物切換之患者或未經處理之患有PNH之患者提供足夠的游離克羅伐單抗結合位點保留。後一規則提供溶血控制之界限之客觀評估，給藥療程則可防止突發性溶血。僅使用從依庫珠單抗改用克羅伐單抗之COMPOSER第3部分中之患者的參數估計值進行模擬。在經依庫珠單抗預處理之患者中提供足夠保留游離克羅伐單抗抗原決定基之給藥療程亦適合於處理未經處理之患者。如圖2及圖3中所示，預期上述給藥療程使游離抗原決定基之可用性達至最大，同時使最大DTDC之形成降至最低。

實例 5 ： 群體藥物動力學模型模擬之結果 自群體PK模型進行模擬以推薦劑量及給藥療程，以確保在未經處理及經依庫珠單抗預處理之PNH患者兩者之整個給藥時間間隔中，在大部分患者中快速建立穩定狀態濃度以及維持最低濃度高於100 µg/mL。

模擬克羅伐單抗濃度-時間曲線以用於20,000名未經處理之患有PNH之患者及20,000名患有PNH之患者，該等患者從依庫珠單抗改用克羅伐單抗，具有75.6 kg之中值體重(標準差±20.3 kg；其中第5及第95百分位數分別為42.2 kg及109.0 kg)。模擬計算年齡效果，其中50%之模擬群體超過50歲，且50%之模擬群體低於50歲。體重分佈之選擇係基於在COMPOSER研究中觀測到之分佈。

基於模擬結果(圖4)，預測上文所述之劑量及治療療程導致在整個給藥時間間隔中在大致95%個體中快速建立大於100 μg/mL之穩態濃度及持續C_最小值，與體重無關。儘管觀測到之克羅伐單抗清除率暫時升高及之後隨之發生之更長的到達穩態濃度之時間，但預測此給藥療程在未經處理之患者及自依庫珠單抗進行藥物切換之患者兩者中維持高於100 μg/mL之濃度。

預期上述提議之劑量及給藥療程可確保完全和一致地阻斷末端補體活性(約95%之患者維持在高於目標閾值)，且亦可確保在大多數給藥時間間隔中對於未經處理及經依庫珠單抗預處理之患者兩者有足夠的游離結合位點保留。在自依庫珠單抗進行藥物切換之患者中，亦預期減少較大DTDC之形成。在從依庫珠單抗改用克羅伐單抗之七名患者中，在COMPOSER研究之第4部分中確認以上劑量。第4部分評估患有PNH之15名患者(資料截止2020年1月29日)中上述優化克羅伐單抗療程之安全性、藥物動力學(PK)及藥效動力學(PD)效應，其中該等患者未經抗C5療法處理(8名患者(53%))或先前已使用抗C5抗體依庫珠單抗處理(7名患者(47%))。在COMPOSER研究之第4部分中所入選之患者的基線特徵顯示於圖6中。最適合於降低DTDC (特定言之較大DTDC)之持久性的劑量由以下組成：起始劑量系列(在第1天經靜脈內投與(IV)克羅伐單抗1000 mg，隨後在第2、8、15及22天皮下(SC)投與克羅伐單抗340 mg)，隨後維持劑量(在第29天SC投與克羅伐單抗680 mg，隨後其後每4週一次(Q4W)經皮下投與(SC)克羅伐單抗680 mg)。COMPOSER第4部分資料證實DTDC粒度分佈隨著所主張之最佳化給藥療程偏移向較小複合物。

以上克羅伐單抗劑量及療程之進一步結果(在第1天經靜脈內投與(IV)克羅伐單抗1000 mg，隨後在第2、8、15及22天皮下(SC)投與克羅伐單抗340 mg)，隨後維持劑量(在第29天SC投與克羅伐單抗680 mg，隨後在其後每4週一次(Q4W)經皮下投與(SC)克羅伐單抗680 mg)報告於圖7至圖11。

如圖7中所示，在此最佳化給藥療程之情況下，克羅伐單抗暴露在20週(140天)之整個隨訪期中持續維持在高於大約100 µg/mL之C_最小值(與補體抑制相關之含量)。

此外，末端補體抑制緊接著在初始劑量之後達成且在整個研究期間被維持(參見圖8)。

另外，在未經抗C5療法處理之PNH患者(8名患者；圖9(A))中觀測到有限之總C5積聚，且在經藥物切換之患者(先前用抗C5抗體依庫珠單抗處理之PNH患者(7名患者；圖9(B)))中可見C5含量下降。

此外，圖10報告已控制血管內溶血，且大部分患者血球蛋白穩定且避免輸血：總計，在第20週，10名(67%)患者(包括8名未經處理之患者中之5名及7名經藥物切換之患者中之5名)達到血紅素穩定(避免血紅素從無輸血時之基線下降≥2 g/dL)。從基線至第20週，11名(73%)患者(包括8名未經處理之患者中之5名及7名經藥物切換之患者中之6名)保持無輸血。在經過總計7.2年之患者風險中，沒有患者經歷過如Kulasekararaj等人., Blood (2019), 第33卷, 第540-549頁中所定義的突發性溶血(BTH)事件。

此外，已揭露抗C5抗體克羅伐單抗之以上劑量及治療療程為耐受性良好且未觀測到與治療相關之嚴重不良事件(AE)(參見圖11)。

因此，本文所描述之建模方法證明所主張之給藥療程可為未經過治療及尤其曾經過依庫珠單抗前處理之兩種個體優異地治療或預防C5相關疾病(諸如PNH)。

實例 6 ： COMPOSER 研究之第 3 部分與第 4 部分之間之 DTDC 粒度分佈之比較結果 在COMPOSER第3部分中，在從抗C5抗體依庫珠單抗改用克羅伐單抗之所有PNH患者中偵測到克羅伐單抗、人類C5與抗體依庫珠單抗之間的藥物-目標-藥物複合物(DTDC)。當前實例之目的為描述COMPOSER研究之第3部分及第4部分之給藥療程之間之DTDC粒度分佈之比較結果。在COMPOSER研究之第3部分中，以初始1000 mg/個體之劑量向個體經靜脈內投與抗C5抗體克羅伐單抗一次。從該初始靜脈內投藥之後一週(IV投藥之後第8天)開始，以170 mg/個體每週一次之劑量、以340 mg/個體每兩週一次之劑量或以680 mg/個體每四週一次之劑量，經皮下(SC)投與抗C5抗體克羅伐單抗。在COMPOSER研究之第4部分中，根據以上劑量及治療療程投與克羅伐單抗：經最佳化劑量及療程為依序在第1天IV載入1000 mg及在第2、8、15及22天SC載入340 mg，隨後在第29天(第5週)開始每4週SC載入維持劑量680 mg。一系列起始劑量使在第一個月治療期間接受到之克羅伐單抗的總劑量增加，以減少較大DTDC之形成，此符合複合物形成之晶格理論。在進行處理切換之第4部分患者中研究此經最佳化之給藥策略且與入選於第3部分中且從依庫珠單抗改用克羅伐單抗之患有PNH之19名患者進行比較。使用與ELISA耦接之尺寸排阻層析(SEC)量測DTDC粒度分佈。SEC根據其尺寸將DTDC分離成溶離份：於溶離份1-4中發現較大DTDC且於溶離份5-6中發現較小複合物(諸如單一基元及非DTDC)。在來自第3部分之所有患者中觀測到DTDC (圖12；於溶離份1-4中發現較大DTDC且於溶離份5-6中發現較小複合物(諸如單一基元及非DTDC))。兩個第3部分患者經歷與III型過敏性反應相容之臨床表現，該III型超敏反應歸屬於DTDC。接受經最佳化之給藥策略之第4部分患者中之DTDC粒度分佈與第3部分患者不同地演進，此符合模型預測。與第3部分相比，在來自第4部分之經藥物切換之患者(n=7；資料截止2020年1月29日)中，溶離份1-4中之DTDC之總和開始在第8天減少且繼續降低。在第22天，相對於第3部分中之患者，第4部分中之患者中最大DTDC之平均百分比降低56%。另外，第4部分患者之血清克羅伐單抗濃度保持高於100 µg/mL (與補體抑制相關之含量)。儘管在自依庫珠單抗進行藥物切換之所有第4部分患者中觀測到DTDC，但未出現暗示III型過敏性反應之不良事件。總之，經優化之克羅伐單抗療程與接受第3部分療程之患者相比使得較大DTDC濃度降低。

實例 7 ：伴隨 C5 多形現象之 PNH 患者對克羅伐單抗之反應結果 陣發性夜間血紅素尿症(PNH)之特徵為造血細胞上內源性補體調節因子CD59及CD55之缺失。末梢血液元素對因補體所致之破壞敏感，導致血管內溶血及血栓。標準療法為利用依庫珠單抗(抗C5單株抗體(mAb))之末端補體抑制。然而，多達3.5%之亞洲個體由於C5影響Arg885而使得攜帶之多形現象下降，該Arg885對應於依庫珠單抗及拉夫珠單抗結合位點(參見Nishimura等人., N Engl J Med, 第370卷, 第632-639頁(2014)；DOI: 10.1056/NEJMoa1311084)。具有此等多形現象之PNH患者經歷使用依庫珠單抗之血管內溶血之不良控制，因此構成具有高度未滿足之醫療需要的組。克羅伐單抗為為結合C5之β次單元上之不同抗原決定基的新穎抗C5 mAb。活體外研究已證明克羅伐單抗同樣結合且抑制野生型及Arg885-突變C5之活性(Fukuzawa等人. , Sci Rep, 7(1): 1080. doi: 10.1038/s41598-017-01087-7 (2017))。

目的：當前實例之目的為描述伴隨C5多形現象之PNH患者對克羅伐單抗的反應。

方法：將以上克羅伐單抗劑量及療程(在第1天經靜脈內投與(IV)克羅伐單抗1000 mg，隨後在第2、8、15及22天皮下(SC)投與克羅伐單抗340 mg)隨後維持劑量(在第29天SC克羅伐單抗680 mg ，隨後在其之後每4週一次(Q4W)皮下(SC)投與克羅伐單抗680 mg)向伴隨C5多形現象(C5 (SEQ ID NO: 13)之Arg885突變)之PNH患者投藥。在每次問診時測定克羅伐單抗之血漿濃度、乳酸脫氫酶(LDH)、游離及總C5及補體活性。對患者進行輸血、突發性溶血(BTH)事件之發生及安全性方面的隨訪。

結果 :在入選於COMPOSER研究(ClinicalTrials.gov識別符：NCT03157635)之第2部分(n=10)、第3部分(n=19)及第4部分(n=15)之44名患者中，四名具預測Arg885His取代之c.2654G-＞A核苷酸多形現象。在2019年9月資料截止，隨訪範圍為12.4-98.3週。在針對89-95%範圍內之PNH粒細胞純系尺寸的入選之前44-734週診斷出，所有四名患者均為雄性。在入選時，一名患者自正在進行的依庫珠單抗處理進行藥物切換，而三名患者先前已停用依庫珠單抗。所有患者在入選時LDH＞3倍正常上限(ULN)，其快速下降且在隨訪期中維持在小於1.5×ULN下(圖13)。一名患者在入選之後需要輸血(12個單位之紅血球(RBC)歷經6個月)；此患者在入選之前12個月內具有再生不全性貧血之潛在診斷且需要198個單位之RBC。四名患者中無一者經歷突發性溶血(BTH)事件。如藉由脂質體免疫分析(LIA)所量測，所有四名患者實現完全末端補體抑制。LIA含量在進入研究時在32-42 U/mL範圍內且在第2天下降至＜10 U/mL (定量之較低含量)，且隨後維持。類似地，在第6週(第43天)之後，游離C5含量維持在＜0.5 µg/mL。此等患者之安全概況類似於參與者之其餘部分。報告三種嚴重不良事件(SAE)，其中無一者與研究處理相關。一名患者患有兩種SAE，膽管結石及膽石症。入院時，第二名患者患有上呼吸道感染之SAE，其發生在20個月之後且在處理時消退。

結論：克羅伐單抗實現具有Arg885多形現象之PNH患者的完整且持續的末端補體抑制。因此，克羅伐單抗為用於治療及/或預防患有PNH之患者的有前景的抗C5抗體，其中該等患者之特徵在於具有C5 Arg885His突變。

各圖式展示： 圖 1 ：抗 C5 抗體克羅伐單抗與如藉由脂質體免疫分析 ( LIA ) 所量測之溶血性活性與健康個體及患有 C5 相關疾病陣發性夜間血紅素尿症 ( PNH ) 之個體之間的關係 暴露反應關係之評定表明，需要約100 μg/mL克羅伐單抗來實現完全末端補體抑制。完全末端補體抑制(補體系統之末端路徑的完全抑制)定義為溶血性活性＜10 U/mL。垂直點線標記100 μg/ml克羅伐單抗之藥效動力學(PD)閾值。圖 2 ：抗 C5 抗體克羅伐單抗之可利用的游離結合位點 灰色線對應於基於自COMPOSER (BP39144)資料估計之參數模擬15位個體。COMPOSER研究之資料用於模擬。y軸展示抗C5抗體克羅伐單抗之濃度(RO7112689；SKY59)。x軸展示時間之天數。深灰色線對應於此等15名患者之中值。S0：COMPOSER第3部分療程；S5：在COMPOSER研究之第4部分及第III期所提出療程。圖 3 ：藥物 - 目標 - 藥物複合物 ( DTDC ) 之時間分佈 灰色線對應於基於自COMPOSER (BP39144)資料估計之參數模擬15位個體。COMPOSER研究之資料用於模擬。深灰色線對應於此等15名患者之中值。S0：COMPOSER第3部分療程；S5：在COMPOSER研究之第4部分及第III期所提出療程；RO7112689：克羅伐單抗(SKY59)。圖 4 ： 未經處理之患者 ( 上圖 ) 及從依庫珠單抗改用克羅伐單抗處理之患有 PNH 之患者 ( 下圖 ) 中 的克羅伐單抗模擬濃度 - 時間曲線 灰色區間對應於90%預測區間且灰色線對應於預測中值。黑色虛線對應於抗C5抗體克羅伐單抗之100 µg/mL目標濃度含量。圖 5 ： 描述克羅伐單抗、人類 C5 與抗體依庫珠單抗之間的藥物 - 目標 - 藥物 - 複合物 ( DTDC ) 如何清除、再循環且自更小 DTDC 依序建構的模型 當患者從抗C5抗體依庫珠單抗改用克羅伐單抗時，這兩種抗C5抗體均存在於血液循環中且形成DTDC，因為其等結合至人類C5之不同抗原決定基。此等DTDC係藉由分子之依庫珠單抗-C5-克羅伐單抗-C5鏈之重複而構建，且可在兩個DTDC組裝以形成較大DTDC時隨時間生長。模型(圖5)報告如何藉由抗C5抗體克羅伐單抗之FcRn受體清除及再循環DTDC。(1) 若患者在從1種藥物改用另一藥品之時間段期間同時暴露於克羅伐單抗及依庫珠單抗，則產生DTDC，因為抗體對C5之不同抗原決定基進行識別。DTDC經由吞噬作用進入核內體。(2) 以pH依賴性方式結合於人類C5之克羅伐單抗抗體在核內體中之酸性條件(pH 6.0)下與已結合至抗C5抗體克羅伐單抗之可溶性人類C5解離，而抗C5抗體依庫珠單抗在核內體中之酸性條件下仍結合至可溶性人類C5。(3) 抗C5抗體(抗C5抗體克羅伐單抗及C5-依庫珠單抗複合物)係藉由結合至在細胞膜上表現之FcRn而被細胞吸收。C5-依庫珠單抗複合物被易位至待用C5-蛋白質降解或再循環之溶酶體，該C5-蛋白質仍結合至抗體。對比而言，抗C5抗體克羅伐單抗具有改良之功能性/功效，因為其在核內體中在酸性條件下自核內體中之FcRn解離而釋放回至不含C5蛋白質之血漿中。(4) ，(5) 釋放之抗C5抗體克羅伐單抗可用於再次結合至人類C5且進一步積聚較小DTDC。此具有「再循環」抗C5抗體克羅伐單抗之效應。DTDC且特定言之C5-依庫珠單抗複合物隨後由核內體再次降解，同時抗C5抗體克羅伐單抗再次再循環以積聚較小DTDC。圖 6 ： COMPOSER 之第 4 部分包括患有 PNH 之患者 COMPOSER第4部分評估經最佳化之克羅伐單抗療程在未經抗C5療法處理，較佳未經克羅伐單抗療法處理，或自依庫珠單抗進行藥物切換之患有PNH之患者中的安全性、藥物動力學(PK)及藥效動力學(PD)效應，在20週後進行初步評定。在15名所入選之患者中，8名(53%)先前未接受使用C5抑制劑之療法，且7名(47%)從依庫珠單抗改用克羅伐單抗。圖 7 ： COMPOSER 研究之第 4 部分中所入選之患者的克羅伐單抗暴露 所有患者維持超過約100 μg/mL之C_最低值之克羅伐單抗含量，其與末端補體活性抑制相關。線表示平均值，且加陰影區域展示95%信賴區間。圖 8 ： 脂質體免疫分析 ( LIA ) 時程展示 COMPOSER 研究之第 4 部分中所入選之患者之中值補體活性 末端補體抑制緊接著在初始劑量之後達成且在整個研究期間大體上被維持。線表示中值，且須展示95%信賴區間。LIA分析之定量下限為10 U/mL。LIA，脂質體免疫分析。圖 9 ： COMPOSER 研究之第 4 部分中所入選之患者的總 C5 含量及游離 C5 含量之量測 (A) 在未經處理之患者中觀測到有限總C5積聚，且在經藥物切換之患者中發現C5下降。(B) 游離C5含量在初始劑量之後快速下降且在整個隨訪期保持較低。圖 10 ： COMPOSER 研究之第 4 部分 中所入選 之患者中之標準化乳酸脫氫酶 ( LDH ) 含量的量測 在未經處理之患者中，歷經15天中值乳酸脫氫酶(LDH)含量下降至超出正常值上限(ULN)≤1.5×，且在整個觀測期期間保持低於所述含量。在從依庫珠單抗改用克羅伐單抗的患者中，中值基線LDH為≤1.5×ULN且在整個觀測時段中保持如此。LDH，乳酸脫氫酶；ULN，正常上限。圖 11 ： 克羅伐單抗 治療相關不良事件 ( AE ) 之總結 克羅伐單抗之耐受性良好且未觀測到治療相關之嚴重不良事件(AE)。圖 12 ：使用 COMPOSER 研究之第 3 部分及第 4 部分克羅伐單抗療程所觀測到的隨時間推移之 DTDC 曲線實線為在尺寸排阻層析法(SEC)溶離份1至4(左圖)及溶離份5至6(右圖)中溶離之克羅伐單抗之中值百分比的總和。COMPOSER研究之第3部分之給藥療程以淺灰色展示，且第4部分之給藥療程以深灰色展示。圖 13 ： 用克羅伐單抗處理之攜帶 C5 Arg885His 突變之 PNH 患者的標準化 LDH 含量克羅伐單抗實現具有Arg885多形現象之PNH患者的持續末端補體抑制。如藉由脂質體免疫分析(LIA)所量測，所有患者實現完全末端補體抑制。LIA含量在進入研究時在32-42 U/mL範圍內且在第2天下降至＜10 U/mL，且隨後被維持。LIA分析之定量下限為10 U/mL。LIA，脂質體免疫分析。

Claims

一種抗C5抗體，其供治療或預防個體之C5相關疾病之方法中，其中該方法包含以下連續步驟： (a) 向該個體經靜脈內投與1000 mg該抗C5抗體之起始劑量一次，隨後向該個體經皮下投與340 mg該抗C5抗體之至少一個起始劑量；及 (b) 向該個體經皮下投與680 mg該抗C5抗體之至少一個維持劑量。
如請求項1所使用之抗C5抗體，其中在開始經靜脈內投與該抗C5抗體之後1天至3週，向該個體投與340 mg該抗體之經皮下投與之起始劑量至少一次。
如請求項2所使用之抗C5抗體，其中在開始經靜脈內投與該抗C5抗體之後1天，向該個體投與340 mg該抗體之經皮下投與之起始劑量一次。
如請求項2或3所使用之抗C5抗體，其中在開始經靜脈內投與該抗C5抗體之後1週或2週，向該個體經皮下投與340 mg該抗C5抗體之至少一個額外起始劑量。
如請求項2至4中任一項所使用之抗C5抗體，其中在開始每週一次經靜脈內投與該抗C5抗體之後1週及2週，向該個體經皮下投與340 mg該抗C5抗體之額外起始劑量。
如請求項1至4中任一項所使用之抗C5抗體，其中在開始靜脈內投與該抗C5抗體之後4週，向該個體經皮下投與680 mg該抗C5抗體之至少一個維持劑量。
如請求項6所使用之抗C5抗體，其中在開始經靜脈內投與該抗C5抗體之後4週，向該個體經皮下投與680 mg該抗C5抗體之維持劑量一次。
如請求項6或7所使用之抗C5抗體，其中向該個體經皮下投與680 mg該抗C5抗體之維持劑量，以至少4週之時間間隔重複若干次。
如請求項1至8中任一項所使用之抗C5抗體，其中藉由以下投藥步驟進行該方法： (i) 向該個體經靜脈內投與1000 mg該抗C5抗體之起始劑量； (ii) 在開始靜脈內該抗C5抗體之後1天，向該個體經皮下投與340 mg該抗C5抗體之起始劑量； (iii) 在開始每週一次經靜脈內投與該抗C5抗體之後1週、2週及3週，向該個體經皮下投與340 mg該抗C5抗體之起始劑量； (iv) 在開始經靜脈內投與該抗C5抗體之後4週，向該個體經皮下投與680 mg該抗C5抗體之維持劑量；及 (v) 以4週之時間間隔重複步驟(iv)若干次。
如請求項1至9中任一項所使用之抗C5抗體，其中該個體先前曾接受使用至少一種適用於治療或預防該C5相關疾病之藥理學產品治療，其中在投與該藥理學產品之最後一次劑量後，向該個體投與1000 mg該抗C5抗體之經靜脈內投與之起始劑量。
如請求項10所使用之抗C5抗體，其中在投與該藥理學產品之最後一次劑量之後第三天或3天後，向該個體投與1000 mg該抗C5抗體之經靜脈內投與之起始劑量。
如請求項10或11所使用之抗C5抗體，其中該藥理學產品包含靶向C5 mRNA之siRNA，或與包含在用於經皮下或靜脈內注射之組合物中之抗C5抗體不同的抗C5抗體。
如請求項10至12中任一項所使用之抗C5抗體，其中該藥理學產品包含依庫珠單抗(Eculizumab)、拉夫珠單抗(Ravulizumab)或其變異體。
如請求項1至13中任一項所使用之抗C5抗體，其中該個體之體重在40 kg與100 kg之間。
如請求項1至14中任一項所使用之抗C5抗體，其中該個體之生物樣品中所測定之該抗C5抗體濃度為100 µg/ml或更高。
如請求項1至14中任一項所使用之抗C5抗體，其中該個體之生物樣品中所測定之溶血性活性小於10 U/mL。
如請求項15或16所使用之抗C5抗體，其中該生物樣品為血液樣品，較佳為紅血樣品。
如請求項1至17中任一項所使用之抗C5抗體，其中該抗C5抗體為克羅伐單抗(Crovalimab)。
如請求項1至18中任一項所使用之抗C5抗體，其中該C5相關疾病係選自由以下組成之群：陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、類風濕性關節炎(RA)、狼瘡性腎炎、局部缺血-再灌注損傷、非典型性溶血性尿毒症症候群(aHUS)、緻密物沈積病(DDD)、黃斑變性、溶血、肝酶升高、血小板減少(HELLP)症候群、血栓性血小板減少性紫癜(TTP)、自發性流產、稀少免疫性(pauci-immune)血管炎、大皰性表皮鬆懈、復發性流產、多發性硬化(MS)、創傷性腦損傷、由心肌梗塞、心肺繞道或血液透析造成之損傷、難治性全身重症肌無力(gMG)及視神經脊髓炎(NMO)。