CN106062000A - 通过施用il‑4r拮抗剂治疗皮肤感染的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于治疗、预防或改善皮肤感染的方法，所述皮肤感染包括细菌性和病毒性感染。在某些实施方案中，本发明提供了降低患有特应性皮炎(AD)的患者中的皮肤感染的方法。还提供了用于改善皮肤屏障功能的方法，以及用于在有此需要的患者中降低由于微生物感染所致的炎症的风险的方法。本发明的方法包括对有此需要的患者施用包含白介素‑4受体(IL‑4R)拮抗剂，如抗IL‑4R抗体的药物组合物。

Description

通过施用IL-4R拮抗剂治疗皮肤感染的方法
发明领域
本发明涉及治疗和/或预防与IL-4R-相关病况相关的皮肤感染。更具体地，本发明涉及在有此需要的患者中施用白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂以降低皮肤感染。
发明背景
皮肤感染一般在由例如特应性皮炎、烧伤、皮肤中的裂口、切口、水疱、昆虫咬伤、手术创伤、静脉内药物注射或静脉内导管插入的部位、或表面类固醇的长期使用产生的皮肤损伤的部位处发生。皮肤感染可以是局部化的或弥漫的，伴有皮肤的表皮、真皮和皮下层的严重炎症。它们可以由各种微生物引起，所述微生物包括但不限于金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、链球菌属物种(Streptococcus spp.)、单纯疱疹病毒(Herpessimplex virus)、传染性软疣病毒(molluscum contagiosum virus)，和真菌如小孢子菌属物种(Microsporum spp.)和发癣菌属物种(Trichophyton spp.)。
特应性皮炎(AD)是一种以强烈瘙痒(例如重度发痒)和以鳞状且干燥的湿疹性损伤为特征的慢性/复发性炎性皮肤疾病。AD经常与其它特应性病症，如变应性鼻炎和哮喘有关。特应性皮炎患者对由细菌和病毒(包括但不限于金黄色葡萄球菌和单纯疱疹病毒)引起的严重皮肤感染易感。金黄色葡萄球菌引起重度局部化和弥漫性(例如脓疱病)皮肤感染。金黄色葡萄球菌定居和损伤感染显著影响AD疾病活动性和严重性。
典型的治疗包括局部洗剂和湿润剂、抗生素、抗病毒剂和抗真菌剂。然而，大多数治疗选项仅提供短暂的、不完全的症状缓解。此外，在许多中度至重度AD患者中，局部皮质类固醇或钙神经素抑制剂的延长使用可以导致皮肤微生物感染风险升高。因此，本领域中需要用于治疗和/或预防皮肤感染的新型靶向疗法。
发明概述
根据本发明的某些方面，提供了用于治疗、预防或改善受试者中的皮肤感染的方法。还包括降低对皮肤感染的易感性或降低受试者中由于微生物感染所致的炎症的风险的方法。在某些实施方案中，本发明提供了改善皮肤屏障功能和降低受试者中的皮肤的微生物定居的方法。本发明的方法包括对有此需要的受试者施用包含治疗有效量的白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂的药物组合物。在某些实施方案中，以75-600mg的剂量皮下施用药物组合物。
在某些实施方案中，皮肤感染可以是细菌性感染或病毒性感染。在某些实施方案中，皮肤感染可以由选自下组的微生物引起：金黄色葡萄球菌、链球菌属物种、铜绿假单胞菌、拟杆菌属物种、单纯疱疹病毒、传染性软疣病毒、柯萨奇病毒、痘苗病毒、白色念珠菌、小孢子菌属物种、发癣菌属物种、青霉属物种、分枝孢子菌属物种、链格孢属物种和曲霉属物种。在某些实施方案中，皮肤感染选自下组：脓疱病、蜂窝织炎、感染性皮炎、疱疹性湿疹、毛囊炎、感染性水疱、真菌病、花斑癣、金黄色葡萄球菌感染和链球菌属感染。
在某些实施方案中，皮肤感染由金黄色葡萄球菌引起。在一些实施方案中，皮肤的金黄色葡萄球菌定居在施用治疗有效量的IL-4R拮抗剂后降低。
根据某些实施方案，本发明提供了用于治疗或预防皮肤感染或者用于在受试者中降低皮肤的微生物定居的方法，其中所述方法包括对受试者以初始剂量，接着以一个或多个二次剂量序贯施用约50mg至约600mg的包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。在某些实施方案中，初始剂量和一个或多个二次剂量各自包含约75mg至约300mg的IL-4R拮抗剂。在某些实施方案中，以600mg的初始剂量，接着以一个或多个二次剂量施用IL-4R拮抗剂，其中每个二次剂量包含300mg。根据本发明的此方面，可以以例如一周一次，2周中的一次，3周中的一次或4周中的一次的给药频率对受试者施用药物组合物。在一个实施方案中，在立即在前剂量后1周施用每个二次剂量。在一个实施方案中，以300mg的初始剂量，接着以3-15个二次剂量施用IL-4R拮抗剂，其中每个二次剂量包含300mg，并且每周施用。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗或预防受试者中的皮肤感染的方法，其中皮肤感染与IL-4R关联疾病或病症，例如特应性皮炎、哮喘或变态反应相关。在一个实施方案中，受试者具有中度至重度特应性皮炎。
在一个相关方面中，本发明提供了用于改善皮肤屏障功能的方法，其包括对有此需要的受试者施用治疗有效量的包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。在某些实施方案中，在特应性皮炎患者的皮肤损伤中改善皮肤屏障功能。在某些实施方案中，在施用抗IL-4R抗体后皮肤屏障功能的改善选自下组：(i)角质层水合(SCH)得分的自基线的至少10％增加；(ii)经表皮水损失(TEWL)得分的自基线的至少20％减少；和(iii)皮肤表面pH降低到酸性pH。
可以在本发明的方法的背景中使用的例示性的IL-4R拮抗剂包括例如IL-4R或其配体(IL-4和/或IL-13)的小分子化学抑制剂，或靶向IL-4R或其配体的生物药剂。根据某些实施方案，IL-4R拮抗剂是抗原结合蛋白(例如抗体或其抗原结合片段)，其结合IL-4Rα链并且阻断IL-4、IL-13或IL-4和IL-13两者的信号传导。在一个实施方案中，特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO：1/2的重链可变区(HCVR)/轻链可变区(LCVR)序列对中的互补决定区(CDR)。在某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO：3的氨基酸序列的重链CDR(HCDR1)、具有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的HCDR2、具有SEQID NO：5的氨基酸序列的HCDR3、具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的轻链CDR(LCDR1)、具有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的LCDR3。可以在本发明的方法的背景中使用的一种此类抗原结合蛋白是抗IL-4Rα抗体如dupilumab(杜匹鲁单抗)。
在一些实施方案中，对患者皮下或静脉内施用药物组合物。
在某些实施方案中，在第二治疗剂之前、之后或同时将药物组合物施用于患者。在一些实施方案中，第二治疗剂选自下组：抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、另一种IL-4R抑制剂、IgE抑制剂、皮质类固醇(例如，局部皮质类固醇)、非类固醇消炎药(NSAID)和IFNγ。
在某些实施方案中，本发明提供了本发明的IL-4R拮抗剂在制备用于治疗或降低患者中的皮肤感染的药物中的用途。
通过审阅随后的详细描述，本发明的其它实施方案会变得明显。
附图简述
图1显示了关于实施例1中的研究的施用75mg、150mg或300mg抗IL-4R抗体对安慰剂的患者中BSA的自基线的百分比变化。
图2显示了关于实施例1中的研究的施用75mg、150mg或300mg抗IL-4R抗体对安慰剂的患者中IGA的自基线的百分比变化。
图3显示了关于实施例1中的研究的施用75mg、150mg或300mg抗IL-4R抗体对安慰剂的患者中EASI的自基线的百分比变化。
图4显示了关于实施例1中的研究的施用75mg、150mg或300mg抗IL-4R抗体对安慰剂的患者中瘙痒NRS的自基线的百分比变化。
图5显示了用于在关于实施例1中的研究的中度至重度AD患者对300mg抗IL-4R抗体的EASI响应时间过程。
图6显示了用于在关于实施例1中的研究的施用75mg、150mg或300mg抗IL-4R抗体对安慰剂的EASI得分的百分比响应者。
图7显示了用于在关于实施例1中的研究的对以75mg、150mg或300mg剂量施用的抗IL-4R抗体对安慰剂的第4周(第29天)的EASI响应。
图8显示了用于在关于实施例1中的研究的实现IGA≤1的患者的比例。
图9显示了用于在关于实施例1中的研究的从基线到末次观测值结转(lastobservation carried forward，LOCF)的均值EASI得分百分比变化。
图10显示了关于实施例2中的研究的直至LOCF为止的IGA得分响应者比率9得分0或1)。
图11显示了关于实施例2中的研究的直至LOCF为止的IGA得分响应者比率(得分降低2以上)。
图12显示了关于实施例2中的研究的直至LOCF为止的EASI得分响应者比率(自基线的50％得分降低)。
图13显示了关于实施例2中的研究的直至LOCF为止的EASI得分响应者比率(自基线的75％得分降低)。
图14显示了关于实施例2中的研究的自基线直至LOCF为止的均值EASI得分变化。
图15显示了关于实施例2中的研究的第12周时的自基线的EASI子分量(subcomponent)均值百分比变化。
图16显示了关于实施例2中的研究的自基线直至LOCF为止的均值IGA得分变化。
图17显示了关于实施例2中的研究的自基线直至LOCF为止的均值IGA得分百分比变化。
图18显示了关于实施例2中的研究的自基线直至LOCF为止的均值BSA变化。
图19显示了关于实施例2中的研究的自基线直至LOCF为止的均值SCORAD得分变化。
图20显示了关于实施例2中的研究的自基线直至LOCF为止的均值NRS得分变化。
图21显示了关于实施例2中的研究的12周的自基线的NRS得分的均值百分比变化。
图22显示了关于实施例10中的研究的从基线直至LOCF为止的均值5-D瘙痒得分变化。
图23显示了关于实施例2中的研究的12周的自基线的均值百分比5-D瘙痒得分变化。
图24显示关于实施例2中的研究的从基线到第85天的5-D-瘙痒得分的子分量的均值百分比变化。
图25显示了关于实施例2中的研究的第12周时实现IGA 0-1的百分比患者。
图26显示了关于实施例2中的研究的第12周时实现均值百分比BSA的百分比患者。
图27显示了关于实施例2中的研究的从基线到第12周的QoLIAD的均值变化。
图28显示了关于实施例2中的研究的第12周时QoLIAD变化和临床结果EASI(A)和5-D瘙痒(B)变化之间的关联。
图29显示了关于实施例3中的研究的损伤皮肤中的SCH的自基线的中值变化。
图30显示了关于实施例3中的研究的非损伤皮肤中的SCH的自基线的中值变化。
图31显示了关于实施例3中的研究的损伤皮肤中的TEWL的自基线的中值变化。
图32显示了关于实施例3中的研究的非损伤皮肤中的TEWL的自基线的中值变化。
图33显示了关于实施例4中的研究的损伤皮肤中金黄色葡萄球菌呈阳性的百分比样品。
图34显示了关于实施例4中的研究的非损伤皮肤中金黄色葡萄球菌呈阳性的百分比样品。
图35显示了关于实施例4中的研究的损伤皮肤中自基线的百分比阳性金黄色葡萄球菌样品的变化。
图36显示了关于实施例4中的研究的非损伤皮肤中自基线的百分比阳性金黄色葡萄球菌样品的变化。
发明详述
在描述本发明前，应当理解本发明不限于描述的具体的方法和实验条件，因为此类方法和条件可以变化。还应当理解，本文中使用的术语是仅为了描述具体的实施方案，而并不意图为限制性，因为本发明的范围会仅限于所附权利要求书。
除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员的通常理解具有相同的意义。如本文中使用，术语“约”在提及具体的叙述的数值使用时意指数值可以从叙述的数值变化不超过1％。例如，如本文中使用，表述“约100”包括99和101以及其中的所有数值(例如99.1、99.2、99.3、99.4等)。如本文中使用，术语“治疗/处理”等意指减轻症状、短暂或永久消除症状的原因，或防止或减缓命名的病症或病况的症状的出现。
虽然可以在本发明的实施中使用与本文中描述的那些方法和材料相似或等同的任何方法和材料，但是现在描述优选的方法和材料。通过提及将本文中提及的所有出版物以其整体并入本文。
用于治疗、预防或改善皮肤感染的方法
本发明包括方法，所述方法包括对有此需要的受试者施用包含IL-4R拮抗剂的治疗组合物。如本文中使用，表述“有此需要的受试者”意指展现皮肤感染的一种或多种症状，和/或已经诊断出皮肤感染的人或非人动物。
在本发明的语境中，术语“受试者”包括具有皮肤感染的受试者，其中皮肤感染选自：脓疱病、蜂窝织炎、感染性皮炎、疱疹性湿疹、毛囊炎、感染性水疱、真菌病、花斑癣、金黄色葡萄球菌感染和链球菌属感染。
在某些实施方案中，本发明的方法可以用于降低由于皮肤微生物感染所致的瘙痒和/或炎症。
在某些实施方案中，术语“受试者”包括具有IL-4R相关疾病或病症，例如特应性皮炎、哮喘或变态反应的受试者。
本发明提供了降低皮肤的微生物定居的方法，其包括施用治疗有效量的IL-4R拮抗剂。如本文中使用，术语“受试者”包括感染微生物的受试者，所述微生物包括但不限于金黄色葡萄球菌、链球菌属物种、铜绿假单胞菌、拟杆菌属物种、单纯疱疹病毒、柯萨奇病毒、传染性软疣病毒、痘苗病毒、白色念珠菌、小孢子菌属物种、发癣菌属物种、青霉属物种、分枝孢子菌属物种、链格孢属物种和曲霉属物种。在某些实施方案中，本发明提供了在特应性皮炎的患者的皮肤上降低金黄色葡萄球菌的定居的方法。在一些实施方案中，在施用IL-4R拮抗剂后，与基线相比，微生物定居降低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、或至少75％。
可以用本领域中已知的测试和规程测量微生物定居，例如通过PCR、微生物培养、显微术和染色或免疫荧光进行。在某些实施方案中，可以通过本领域中已知的微生物蛋白质生物标志物例如微生物毒素，如葡萄球菌毒性休克综合征毒素-1的存在测量微生物定居。用于检测和/或量化此类生物标志物的方法是本领域中已知的。
在某些实施方案中，术语“受试者”包括共感染一种或多种微生物的受试者，例如共感染单纯疱疹病毒和金黄色葡萄球菌的受试者。
本发明包括用于降低受试者中对皮肤感染的易感性的方法。如本文中使用，术语“受试者”指对皮肤感染具有增加的易感性或有较大的形成皮肤感染的风险的受试者，例如具有特应性皮炎的受试者。在此方面中，术语“受试者”包括具有重度特应性皮炎、较大的变应原致敏的受试者，和具有哮喘或食物变态反应的受试者。术语“受试者”还包括具有升高的血清总计和变应原特异性IgE，或血清趋化因子(例如CCL17或CCL27)水平的受试者。
用于改善皮肤屏障功能的方法
本发明包括用于改善受试者中的皮肤屏障功能的方法，其包括对有此需要的受试者施用治疗有效量的IL-4R拮抗剂。“皮肤屏障功能”指由于角质层的结构通透性屏障和抗微生物肽的分泌所致的皮肤的保护功能。当皮肤的完整性由于皮肤感染或由于疾病如特应性皮炎而被攻破时，通透性屏障以及抗微生物防御崩溃或失败。如本文中使用，术语“受试者”可以包括具有降低的皮肤屏障功能的受试者或者在治疗前展现(已经展现出)皮肤屏障功能的一个或多个参数的受试者。例如，如本文中使用，术语“受试者”包括具有皮肤抗微生物肽的生成降低的受试者。
皮肤屏障功能的参数的例子包括：(a)角质层水合(SCH)，(b)经表皮水损失(TEWL)，(c)皮肤表面pH，和(d)皮肤粗糙度概貌测定法(skin roughness profilometry)(Eberlein-Konig等2000，Acta Derm.Venereol.80：188-191)。可通过本领域中已知的保湿测定法(comeometry)和蒸发测定法(evaporimetry)方法(例如Vergananini等2010，J.Dermatol.Treatment，21：126-129)测量SCH和TEWL。
为了测定皮肤屏障功能参数是否已经“改善”，在基线时和在施用本发明的药物组合物后的一个或多个时间点时量化参数。例如，参数可以在用本发明的药物组合物的初始治疗后的第1天，第2天，第3天，第4天，第5天，第6天，第7天，第8天，第9天，第10天，第11天，第12天，第14天，第15天，第22天，第25天，第29天，第36天，第43天，第50天，第57天，第64天，第71天，第85；或在第1周，第2周，第3周，第4周，第5周，第6周，第7周，第8周，第9周，第10周，第11周，第12周，第13周，第14周，第15周，第16周，第17周，第18周，第19周，第20周，第21周，第22周，第23周，第24周，或以上结束时测量。使用启动治疗后的具体时间点时的参数值和基线时的参数数值之间的差异建立是否已经有参数的“改善”(例如降低)。
角质层水合(SCH)：用保湿测定计进行SCH的测量，所述保湿测定计登记皮肤的电容量作为皮肤水合的测量。电容越高，皮肤越水合。根据本发明的某些实施方案，对患者施用IL-4R拮抗剂导致SCH得分的增加。在某些实施方案中，与基线相比，SCH得分增加至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％或至少70％。
经表皮水损失(TEWL)：使用蒸发测定法记录TEWL。测量越高，从皮肤中的水损失越大。根据本发明的某些实施方案，对患者施用IL-4R拮抗剂导致TEWL得分减少。在某些实施方案中，与基线相比降低至少5％、至少15％、至少25％、至少35％、至少45％、至少55％、至少65％、或至少75％。
皮肤表面pH：用pH计测量皮肤表面pH。皮肤表面pH由干几种皮肤类症，包括由于感染而增加。根据本发明的某些实施方案，对患者施用IL-4R拮抗剂导致皮肤表面pH降低到酸性pH。在某些实施方案中，对患者施用IL-4R拮抗剂导致pH降低到pH 6.0、pH 5.9、pH 5.8、pH 5.7、pH 5.6、pH 5.5、pH 5.4、pH 5.3、pH 5.2、pH 5.1、pH 5.0、pH 4.9、pH 4.8、pH 4.7、pH 4.6、或pH 4.5。
皮肤粗糙度：使用轮廓测定法测量皮肤粗糙度。皮肤粗糙度的轮廓以电信号获得。皮肤粗糙度在皮肤感染和特应性皮炎的条件下增加。根据本发明的某些实施方案，对患者施用IL-4R拮抗剂导致皮肤粗糙度降低。
在某些实施方案中，术语“受试者”包括可以由于降低的皮肤屏障功能而差异表达的与皮肤屏障功能有关的蛋白质或基因或基因探针(“生物标志物”)的受试者。例如，在具有皮肤感染的受试者中上调的基因可以包括上皮增殖标志物如K16，Ki67的基因；和下调的基因可以包括终末分化蛋白质，如角质纤丝聚集蛋白(filaggrin)、兜甲蛋白(loricrin)或外皮蛋白(involucrin)的基因。在某些实施方案中，术语“受试者”指具有疾病或病症如特应性皮炎的患者。在具体的实施方案中，术语可以包括具有重度、变应原驱动(或外在)AD疾病的受试者。
根据本发明的某些方面，提供了用于治疗皮肤感染或者用于改善皮肤屏障功能的方法，其包括：(a)选择展示疾病状态的治疗前或治疗时的至少一种参数或生物标志物的水平的受试者；并且(b)对受试者施用包含治疗有效量的IL-4R拮抗剂的药物组合物。通过从患者获得样品以用于本领域中已知的生物标志物测定法而测定或量化生物标志物的水平。在某些其它实施方案中，通过从患者获得与升高的生物标志物水平相关的信息选择患者。
白介素-4受体拮抗剂
本发明的方法包括对有此需要的受试者施用包含白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂的治疗组合物。如本文中使用，“IL-4R拮抗剂”(在本文中又称为“IL-4R抑制剂”、“IL-4Rα拮抗剂”、“IL-4R阻断剂”、“IL-4Rα阻断剂”等)是与IL-4Rα或IL-4R配体结合或相互作用，并且抑制或减弱1型和/或2型IL-4受体的正常生物学信号传导功能的任何药剂。人IL-4Rα具有SEQID NO：9的氨基酸序列。1型IL-4受体是包含IL-4Rα链和γc链的二聚体受体。2型IL-4受体是包含IL-4Rα链和IL-13Rα1链的二聚体受体。1型IL-4受体与IL-4相互作用，并且由IL-4刺激，而2型IL-4受体与IL-4和IL-13二者相互作用，并且由IL-4和IL-13二者刺激。因此，可以在本发明的方法中使用的IL-4R拮抗剂可以通过阻断IL-4介导的信号传导、IL-13介导的信号传导、或IL-4和IL-13两者介导的信号传导而发挥功能。因此，本发明的IL-4R拮抗剂可以防止IL-4和/或IL-13与1型或2型受体的相互作用。
IL-4R拮抗剂类别的非限制性例子包括小分子IL-4R抑制剂、抗IL-4R适体、基于肽的IL-4R抑制剂(例如“肽抗体(peptibody)”分子)、“受体-体(receptor-bodies)”(例如包含IL-4R组分的配体结合域的工程化分子)，和特异性结合人IL-4Rα的抗体或抗体的抗原结合片段。如本文中使用，IL-4R拮抗剂还包括特异性结合IL-4和/或IL-13的抗原结合蛋白。
抗IL-4Rα抗体及其抗原结合片段
根据本发明的某些例示性的实施方案，IL-4R拮抗剂是抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段。如本文中使用，术语“抗体”包括包含通过4条多肽链，即二硫键互连的两条重(H)链和两条轻(L)链的免疫球蛋白分子以及其多聚体(例如，IgM)。在一个典型的抗体中，每条重链包含重链可变区(在本文中缩写为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包含3个域，即CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(在本文中缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含1个域(CL1)。VH和VL区可以进一步细分成高变区，称作互补决定区(CDRs)，其散布于更保守的区域，称作框架区(FR)。每个VH和VL由3个CDR和4个FR构成，从氨基端至羧基端以下述次序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本发明的不同实施方案中，抗IL-4R抗体(或其抗原结合部分)的FR可以与人种系序列相同，或者可以是天然或人工修饰的。氨基酸共有序列可以基于两个或更多个CDR的并行(side-by-side)分析限定。
如本文中使用，术语“抗体”还包括完整抗体分子的抗原结合片段。如本文中使用，术语抗体的“抗原结合部分”、抗体的“抗原结合片段”等包括特异性结合抗原以形成复合物的任何天然存在的、酶促可获得的、合成的、或遗传工程化的多肽或糖蛋白。例如，可以使用任何合适的标准技术，如蛋白水解消化或重组遗传工程技术从完整的抗体分子衍生抗体的抗原结合片段，所述重组遗传工程技术牵涉操作和表达编码抗体可变和任选恒定域的DNA。此类DNA是已知的和/或从例如商业来源、DNA文库(包括例如噬菌体抗体文库)容易地可获得，或者可以合成。可以将DNA测序，并且以化学方式或者通过使用分子生物学技术操作，例如以将一个或多个可变和/或恒定域排列成合适的构造，或者引入密码子，创建半胱氨酸残基，修饰，添加或缺失氨基酸，等等。
抗原结合片段的非限制性例子包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab′)2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；和(vii)由模拟抗体的高变区的氨基酸残基组成的最小识别单元(例如，分离的互补决定区(CDR)如CDR3肽)，或约束性FR3-CDR3-FR4肽。其它工程化分子，如域特异性抗体、单域抗体、域缺失抗体、嵌合抗体、植入CDR的抗体、双抗体、三抗体、四抗体、微型抗体、纳米抗体(例如单价纳米抗体、二价纳米抗体等)、小模块免疫药物(SMIP)、和鲨鱼可变IgNAR域也涵盖在如本文中使用的表述“抗原结合片段”内。
抗体的抗原结合片段通常会包含至少一个可变域。可变域可以是任何大小或氨基酸组成的，并且一般会包含与一个或多个框架序列相邻或符合读码框的至少一个CDR。在具有与VL域联合的VH域的抗原结合片段中，VH和VL域可以以任何合适的排列相对彼此定位。例如，可变区可以是二聚体的，并且含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚体。或者，抗体的抗原结合片段可以含有单体VH或VL域。
在某些实施方案中，抗体的抗原结合片段可以含有与至少一个恒定域共价连接的至少一个可变域。可以在本发明的抗体的抗原结合片段内找到的可变和恒定域的非限制性例示性构造包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；和(xiv)VL-CL。在可变和恒定域的任何构造(包括上文列出的任何例示性构造)中，可变和恒定域可以彼此直接连接或者可以通过完全或部分铰链或接头区连接。铰链区可以由至少2个(例如5、10、15、20、40、60或更多个)氨基酸组成，所述氨基酸导致单一多肽分子中的相邻的可变和/或恒定域之间的柔性或半柔性连接。此外，本发明的抗体的抗原结合片段可以包含彼此和/或与一个或多个单体VH或VL域(例如通过二硫键)非共价联合的上文列出的任何可变和恒定域构造的同二聚体或异二聚体(或其它多聚体)。
如本文中使用，术语“抗体”还包括多特异性(例如双特异性)抗体。多特异性抗体或抗体的抗原结合片段通常会包含至少两个不同可变域，其中每个可变域能够特异性结合不同抗原或相同抗原上的不同表位。可以使用本领域中可用的常规技术，采用任何多特异性抗体形式以在本发明的抗体或抗体的抗原结合片段的语境中使用。例如，本发明包括方法，所述方法包括使用双特异性抗体，其中免疫球蛋白的一条臂对IL-4Rα或其片段是特异性的，并且免疫球蛋白的另一条臂对第二治疗靶标是特异性的或者与治疗性模块缀合。可以在本发明的语境中使用的例示性双特异性形式包括但不限于例如基于scFv的或双抗体双特异性形式、IgG-scFv融合物、双重可变域(DVD)-Ig、Quadroma、隆凸入空穴(knobs-into-holes)、常见的轻链(例如，具有隆凸入空穴的常见轻链，等等)、CrossMab、CrossFab、(SEED)体、亮氨酸拉链、Duobody、IgG1/IgG2、双重作用Fab(DAF)-IgG、和Mab2双特异性形式(关于前述形式的综述，参见例如Klein等.2012，mAbs 4：6，1-11，和其中引用的参考文献)。也可以使用肽/核酸缀合物构建双特异性抗体，例如其中使用具有正交化学反应性的非天然氨基酸产生位点特异性抗体-寡核苷酸缀合物，其然后自身装配成具有限定组成、化合价和几何学的多聚体复合物(参见例如Kazane等.，J.Am.Chem.Soc.[Epub：Dec.4，2012])。
本发明的方法中使用的抗体可以是人抗体。如本文中使用，术语“人抗体”意图包括具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变和恒定区的抗体。不过，本发明的人抗体可以包含不由人种系免疫球蛋白序列(例如通过体外随机或定点诱变或者通过体内体细胞突变引入的突变)编码的氨基酸残基，例如在CDR且特别在CDR3中。然而，如本文中使用，术语“人抗体”并不意图包括下述抗体，其中已经将源自另一种哺乳动物物种，如小鼠的种系的CDR序列植入人框架序列上。
本发明的方法中使用的抗体可以是重组人抗体。如本文中使用，术语“重组人抗体”意图包括通过重组手段制备、表达、创建或分离的所有人抗体，如使用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体(下文进一步描述)、从重组组合人抗体文库分离的抗体(下文进一步描述)、从对于人免疫球蛋白基因为转基因的动物(例如小鼠)分离的抗体(参见例如Taylor等.(1992)Nucl.Acids Res.20：6287-6295)或通过任何其它手段制备、表达、创建或分离的抗体，所述任何其它手段牵涉将人免疫球蛋白基因序列剪接成其它DNA序列。此类重组人抗体具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变和恒定区。然而，在某些实施方案中，此类重组人抗体进行体外诱变(或者在使用在人Ig序列方面转基因的动物时，进行体内体细胞诱变)，并且因此重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是虽然源自且涉及人种系VH和VL序列，但是可以不天然存在于体内的人抗体种系库(repertoire)内的序列。
根据某些实施方案，本发明的方法中使用的抗体特异性结合IL-4Rα。术语“特异性结合”等意指抗体或其抗原结合片段与抗原形成在生理学条件下相对稳定的复合物。用于测定抗体是否特异性结合抗原的方法是本领域中已知的，并且包括例如平衡透析、表面等离振子共振等。例如，如本发明的语境中使用，“特异性结合”IL-4Rα的抗体包括根据表面等离振子共振测定法测量，以小于约1000nM，小于约500nM，小于约300nM，小于约200nM，小于约100nM，小于约90nM，小于约80nM，小于约70nM，小于约60nM，小于约50nM，小于约40nM，小于约30nM，小于约20nM，小于约10nM，小于约5nM，小于约4nM，小于约3nM，小于约2nM，小于约1nM或小于约0.5nM的KD结合IL-4Rα或其部分的抗体。然而，特异性结合人IL-4Rα的分离的抗体可以与其它抗原，如来自其它(非人)物种的IL-4Rα分子具有交叉反应性。
根据本发明的某些例示性的实施方案，IL-4R拮抗剂是抗IL-4Rα抗体，或其抗原结合片段，其包含含有如美国专利No.7,608,693中列出的抗IL-4R抗体的任何氨基酸序列的重链可变区(HCVR)、轻链可变区(LCVR)、和/或互补决定区(CDR)。在某些例示性的实施方案中，可以在本发明的方法的语境中使用的抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段含有包含SEQ IDNO：1的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的重链互补决定区(HCDR)和包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的轻链互补决定区(HCDR)。根据某些实施方案，抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段包含三个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列；HCDR3包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列；LCDR1包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列；LCDR2包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列；并且LCDR3包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体或其抗原结合片段含有包含SEQ ID NO：1的HCVR和包含SEQ ID NO：2的LCVR。根据某些例示性的实施方案，本发明的方法包括使用包含SEQ ID NOs：3-4-5-6-7-8的HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3氨基酸序列的抗IL-4Rα抗体(本领域中称为“dupilumab(杜匹鲁单抗)”和以“dupilumab(杜匹鲁单抗)”为人所知)，或其生物等同物。
在某些实施方案中，本发明的方法包括使用抗IL-4R抗体，其中抗体含有包含SEQID NO：10的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，抗IL-4R抗体含有包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的轻链。含有包含SEQ ID NO：10的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的轻链的例示性抗体是称为dupilumab(杜匹鲁单抗)的完全人抗IL-4R抗体。根据某些例示性的实施方案，本发明的方法包括使用dupilumab(杜匹鲁单抗)或其生物等同物。如本文中使用，术语“生物等同物”指作为药物等同物或药物备选的抗IL-4R抗体或IL-4R结合蛋白或其片段，其吸收速率和/或程度在相似实验条件(单剂或多剂)下以相同摩尔剂量施用时与dupilumab(杜匹鲁单抗)没有显示显著差异。在本发明的语境中，术语指结合IL-4R的抗原结合蛋白，其与dupilumab(杜匹鲁单抗)在其安全性、纯度和/或效力上没有临床意义的差异。
可以在本发明的方法的背景中使用的其它抗IL-4Rα抗体包括例如本领域中称为AMG317并且以AMG317为人所知的抗体(Corren等.，2010，Am J Respir Crit Care Med.，181(8)：788-796)，或如美国专利No.7,186,809、美国专利No.7,605,237、美国专利No.7,608,693或美国专利No.8,092,804中列出的任何抗IL-4Rα抗体。
本发明的方法的背景中使用的抗IL-4Rα抗体可以具有依赖于pH的结合特征。例如，本发明的方法中使用的抗IL-4Rα抗体可以展现出如与中性pH相比在酸性pH时降低的对IL-4Rα的结合。或者，如与中性pH相比，本发明的抗IL-4Rα抗体在酸性pH时可以展现出增强的对其抗原的结合。表述“酸性pH”包括小于约6.2，例如约6.0、5.95、5.9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0或更小的pH值。如本文中使用，表述“中性pH”意指约7.0至约7.4的pH。表述“中性pH”包括约7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35、和7.4的pH值。
在某些情况中，“与中性pH相比在酸性pH时降低的对IL-4Rα的结合”按照在酸性pH时抗体对IL-4Rα的结合的KD值与在中性pH时抗体对IL-4Rα的结合的KD值的比率(或反之亦然)表示。例如，出于本发明的目的，若抗体或其抗原结合片段展现出约3.0或更大的酸性/中性KD比率，则可以认为抗体或其抗原结合片段展现出“与中性pH相比在酸性pH时降低的对IL-4Rα的结合”。在某些例示性的实施方案中，本发明的抗体或抗原结合片段的酸性/中性KD比率可以是约3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、100.0或更大。
例如，可以通过对抗体群体筛选与中性pH相比在酸性pH时对特定抗原的结合降低(或增强)获得具有pH依赖性结合特征的抗体。另外，在氨基酸水平上修饰抗原结合域可以产生具有pH依赖性特征的抗体。例如，通过用组氨酸残基取代抗原结合域(例如CDR内)的一个或多个氨基酸，可以获得相对于中性pH在酸性pH具有降低的抗原结合的抗体。如本文中使用，表述“酸性pH”意指6.0或更小的pH。
药物组合物
本发明包括方法，所述方法包括对患者施用IL-4R拮抗剂，其中IL-4R拮抗剂被包含在药物组合物内。用合适的载体、赋形剂、和提供合适的转移、递送、耐受性等的其它药剂配制本发明的药物组合物。大量合适的配制剂可以参见所有药物化学家已知的处方集：Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA。这些配制剂包括例如粉末、糊剂、软膏剂、胶冻剂、蜡、油、脂质、含有脂质(阳离子或阴离子)的包囊(如LIPOFECTINTM)、DNA缀合物、无水吸收糊剂、水包油和油包水乳剂、乳剂碳蜡(各种分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶、和含有碳蜡的半固体混合物。还可参见等.″Compendium ofexcipients for parenteral formulations″PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52：238-311。
根据本发明的方法对患者施用的抗体剂量可以随患者的年龄和体格、症状、病况、施用路径等而变化。剂量通常根据体重或体表面积计算。根据病况的严重性，可以调节治疗的频率和持续时间。可以凭经验确定对于施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物有效的剂量和日程表；例如，可以定期评估监测患者进展，并且相应调节剂量。此外，剂量的物种间放大可以使用本领域中公知的方法进行(例如Mordenti等，1991，Pharmaceut.Res.8：1351)。本文中别处公开了可以在本发明的语境中使用的抗IL4R抗体的具体的例示性剂量和牵涉该剂量的施用方案。
各种递送系统是已知的，并且可以用于施用本发明的药物组合物，例如在脂质体中的包囊、微粒、微胶囊、能够表达突变体病毒的重组细胞、受体介导的胞吞(参见例如Wu等，1987，J.Biol.Chem.262：4429-4432)。施用方法包括但不限于皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜上和口服路径。可以通过任何方便的路径，例如通过输注或推注，通过经由上皮或粘膜皮肤衬里(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)的吸收施用组合物，并且可以与其它生物学活性剂一起施用。
可以用标准的针和注射器皮下或静脉内递送本发明的药物组合物。另外，就皮下递送而言，笔递送装置容易在递送本发明的药物组合物中得到应用。此类笔递送装置可以是可重复使用的或一次性的。可重复使用的笔递送装置一般利用含有药物组合物的可替换药筒。一旦已经施用药筒内的所有药物组合物并且药筒是空的，则可以容易地弃去空的药筒，并且用含有药物组合物的新药筒替换。然后，可以重复使用笔递送装置。在一次性笔递送装置中，没有可替换的药筒。确切而言，一次性笔递送装置预先充满在装置内的储库中保持的药物组合物。一旦对储库清空药物组合物，弃去整个装置。
许多可重复使用的笔和自动注射器递送装置在本发明的药物组合物的皮下递送中得到应用。例子包括但不限于AUTOPENTM(Owen Mumford，Inc.，Woodstock，UK)、DISETRONICTM笔(Disetronic Medical Systems，Bergdorf，Switzerland)、HUMALOG MIX75/25TM笔、HUMALOGTM笔、HUMALIN70/30TM笔(Eli Lilly and Co.，Indianapolis，IN)、NOVOPENTM I、II和III(Novo Nordisk，Copenhagen，Denmark)、NOVOPEN JUNIORTM(NovoNordisk，Copenhagen，Denmark)、BDTM笔(Becton Dickinson，Franklin Lakes，NJ)、OPTIPENTM、OPTIPEN PROTM、OPTIPEN STARLETTM和OPTICLIKTM(Sanofi-Aventis，Frankfurt，Germany)，仅举几例。在本发明的药物组合物的皮下递送中具有应用的一次性笔递送装置的例子包括但不限于SOLOSTARTM笔(Sanofi-Aventis)、FLEXPENTM(Novo Nordisk)、和KWIKPENTM(Eli Lilly)、SURECLICKTM自动注射器(Amgen，Thousand Oaks，CA)、PENLETTM(Haselmeier，Stuttgart，Germany)、EPIPEN(Dey，L.P.)、和HUMIRATMPen(Abbott Labs，Abbott Park IL)，仅举几例。
在某些情况中，可以在受控释放系统中递送药物组合物。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer，见上文；Sefton，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201)。在另一个实施方案中，可以使用聚合材料；参见Medical Applications of Controlled Release，Langer和Wise(编)，1974，CRC Pres.，Boca Raton，Florida。在又一个实施方案中，可以在组合物的靶标附近放置受控释放系统，如此仅需要系统剂量的部分(参见例如Goodson，1984，于Medical Applications of Controlled Release，见上文，卷2，第115-138页)。其它受控释放系统在Langer，1990，Science 249：1527-1533的综述中讨论。
可注射制剂可以包括静脉内、皮下、皮内和肌肉内注射、滴注等的剂量形式。可以通过已知的方法制备这些可注射制剂。例如，可以通过在通常用于注射的无菌水性介质或油性介质中溶解、悬浮或乳化上文描述的抗体或其盐来制备可注射制剂。作为注射用的水性介质，例如有生理盐水、含有葡萄糖和其它辅助剂的等张溶液，等等，其可以与合适的增溶剂如醇(例如乙醇)、多元醇(例如，丙二醇、聚乙二醇)、非离子型表面活性剂[例如Polysorbate 80、HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等组合使用。作为油性介质，采用例如芝麻油、大豆油等，其可以与增溶剂如苯甲酸苄酯、苯甲醇等组合使用。可以在合适的安瓿中填充如此制备的注射液。
有利地，将上文描述的口服或胃肠外使用的药物组合物制备成适合于配合活性成分剂量的单位剂量的剂量形式。单位剂量的此类剂量形式包括例如片剂、丸剂、胶囊、注射液(安瓿)、栓剂等。
可以在本发明的语境中使用的包含抗IL-4R抗体的例示性药物组合物公开于例如美国专利申请公开文本No.2012/0097565。
剂量
根据本发明的方法对受试者施用的IL-4R拮抗剂(例如抗IL-4R抗体)的量一般是治疗有效量。如本文中使用，短语“治疗有效量”意指导致下列一项或多项的IL-4R拮抗剂的量：(a)降低的微生物定居，包括皮肤上的降低的金黄色葡萄球菌定居；(b)改善的皮肤屏障功能；(c)由于微生物感染所致的皮肤炎症的风险降低；和/或(d)对皮肤微生物感染的易感性降低。“治疗有效量”还包括抑制、防止、减轻或延迟受试者中的皮肤感染进展的IL-4R拮抗剂的量。在某些实施方案中，短语“治疗有效量”意指导致一种或多种症状或适应症的可检测的改善，包括在特应性皮炎的受试者中降低的爆发(flare)或恶化(exacerbation)数目的IL-4R拮抗剂的量。
在抗IL-4R抗体的情况下，治疗有效量可以是约0.05mg至约600mg，例如约0.05mg、约0.1mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg或约600mg的抗IL-4R抗体。在某些实施方案中，对受试者施用75mg、150mg或300mg抗IL-4R抗体。
个别剂量内含有的IL-4R拮抗剂的量可以按照每千克患者体重的毫克抗体(即mg/kg)表示。例如，可以以约0.0001至约10mg/kg患者体重的剂量对患者施用IL-4R拮抗剂。
组合疗法
根据某些实施方案，本发明的方法包括与IL-4R拮抗剂组合对受试者施用一种或多种别的治疗剂。如本文中使用，表述“与…组合”意指在包含IL-4R拮抗剂的药物组合物之前、之后或同时施用别的治疗剂。术语“与…组合”还包括序贯或同时施用IL-4R拮抗剂和第二治疗剂。
例如，当在包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“之前”施用时，可以在施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物前约72小时、约60小时、约48小时、约36小时、约24小时、约12小时、约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟、约15分钟或约10分钟施用别的治疗剂。当在包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“之后”施用时，可以在施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物后约10分钟、约15分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约60小时或约72小时施用别的治疗剂。与包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“同时”施用意指别的治疗剂在施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物的小于5分钟内(之前、之后或同时)在分开的剂量形式中对受试者施用，或者对受试者以包含别的治疗剂和IL-4R拮抗剂两者的单一组合剂量配制剂施用。
别的治疗剂可以是例如抗细菌剂(包括局部和系统抗生素、广谱和窄谱抗生素)、抗病毒剂(例如阿昔洛韦(acyclovir)或膦甲酸(foscarnet))、抗真菌剂(例如氟康唑(fluconazole)和硝酸益康唑(econazole nitrate))、另一种IL-4R拮抗剂、IgE拮抗剂、干扰素-γ(IFNγ)抗生素、局部防腐乳剂、或任何其它软化剂疗法或其组合。
本发明的方法包括为了叠加或协同活性与第二治疗剂组合施用IL-4R拮抗剂以降低皮肤感染的风险，例如在AD患者中。
施用方案
本发明包括方法，所述方法包括以约一周四次、一周两次、一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每8周一次、每12周一次、或更不太频繁的给药频率对受试者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物，只要实现治疗响应。在牵涉施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的某些实施方案中，可以采用约75mg、150mg或300mg的量的一周一次给药。
根据本发明的某些实施方案，可以在限定的时间过程里对受试者施用多剂IL-4R拮抗剂。根据本发明的此方面的方法包括对受试者序贯施用多剂IL-4R拮抗剂。如本文中使用，“序贯施用”意指在不同时间点时，例如在以预先确定的间隔(例如小时、天、周或月)分开的不同天对受试者施用每剂IL-4R拮抗剂。本发明包括方法，该方法包括对患者序贯施用单一初始剂量的IL-4R拮抗剂，接着是一个或多个二次剂量的IL-4R拮抗剂，和任选接着是一个或多个三次剂量的IL-4R拮抗剂。
术语“初始剂量”、“二次剂量”和“三次剂量”指施用IL-4R拮抗剂的时间顺序。因此，“初始剂量”是在治疗方案开始时施用的剂量(又称为“基线剂量”)；“二次剂量”是在初始剂量后施用的剂量；并且“三次剂量”是在二次剂量后施用的剂量。初始、二次和三次剂量可以都含有相同量的IL-4R拮抗剂，但是一般可以就施用频率而言彼此不同。然而，在某些实施方案中，初始、二次和/或三次剂量中含有的IL-4R拮抗剂的量在治疗过程期间彼此变化(例如在适当时向上或向下调节)。在某些实施方案中，初始剂量包含第一量的抗体或其抗原结合片段，并且一个或多个二次剂量各自包含第二量的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体或其片段的第一量是抗体或其抗原结合片段的第二量的1.5x、2x、2.5x、3x、3.5x、4x或5x。在某些实施方案中，在开始治疗方案时施用一个或多个(例如1、2、3、4或5)剂量作为“加载剂量”，接着是不太频繁施用的后续剂量(例如“维持剂量”)。例如，可以以约300mg或约600mg的加载剂量，接着是约75mg至约300mg的一个或多个维持剂量对具有皮肤感染的患者施用IL-4R拮抗剂。在一个实施方案中，初始剂量和一个或多个二次剂量各自包含50mg至600mg的IL-4R拮抗剂，例如100mg至400mg IL-4R拮抗剂，例如100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg或500mg IL-4R拮抗剂。
在本发明的一个例示性的实施方案中，在立即在先剂量后1至14(例如1、11/2、2、21/2、3、31/2、4、41/2、5、51/2、6、61/2、7、71/2、8、81/2、9、91/2、10、101/2、11、111/2、12、121/2、13、131/2、14、141/2、或更多)周施用每个二次和/或三次剂量。如本文中使用，短语“立即在前剂量”意指在多次施用的顺序中，在顺序中的正好下一剂量的施用前在无居间剂量的情况下对患者施用的IL-4R拮抗剂的剂量。
根据本发明的此方面的方法可以包括对患者施用任何数目的二次和/或三次剂量的IL-4R拮抗剂。例如，在某些实施方案中，仅对患者施用单一的二次剂量。在其它实施方案中，对患者施用两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8或更多个)二次剂量。同样地，在某些实施方案中，仅对患者施用单一的三次剂量。在其它实施方案中，对患者施用两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8或更多个)三次剂量。
在牵涉多个二次剂量的实施方案中，每个二次剂量可以与其它二次剂量以相同的频率施用。例如，可以在立即在前剂量后1至6周对患者施用每个二次剂量。类似地，在牵涉多个三次剂量的实施方案中，每个三次剂量可以与其它三次剂量以相同的频率施用。例如，可以在立即在前剂量后2至4周对患者施用每个三次剂量。或者，对患者施用二次和/或三次剂量的频率可以在治疗方案过程里变化。内科医生可以在临床检查后根据个体患者的需要在治疗过程期间调节施用频率。
本发明包括方法，所述方法包括对患者序贯施用IL-4R拮抗剂和第二治疗剂以治疗皮肤感染。在一些实施方案中，本方法包括施用一剂或多剂IL-4R拮抗剂，接着是一剂或多剂第二治疗剂。例如，可以施用一剂或多剂约75mg至约300mg IL-4R拮抗剂，此后可以施用一剂或多剂第二治疗剂(例如，抗生素或任何其它治疗剂，如本文中别处描述)以治疗、减轻、降低或改善由于皮肤微生物感染所致的炎症。在一些实施方案中，以一剂或多剂施用IL-4R拮抗剂，导致改善的皮肤屏障功能，接着施用第二治疗剂以降低皮肤上的病原性微生物菌群。本发明的备选实施方案属于IL-4R拮抗剂和第二治疗剂的同时施用。例如，施用一剂或多剂IL-4R拮抗剂，并且相对于IL-4R拮抗剂以相似或不同的频率，以不同剂量施用第二治疗剂。在一些实施方案中，在IL-4R拮抗剂之前、之后或同时施用第二治疗剂。
实施例
提出以下实施例以给本领域技术人员提供如何产生和使用本发明的方法和组合物的完全公开和描述，而并不意图限制发明人视为其发明的事情的范围。已经努力确保就使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应当说明一些实验误差和偏差。除非另有指示，份是重量份，分子量是平均分子量，温度以摄氏度计，并且压力处于或接近大气压。
在以下实施例中使用的例示性IL-4R拮抗剂是本领域中称为dupilumab(杜匹鲁单抗)的人抗IL-4R抗体，其中抗体包含3个HCDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和3个LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列；HCDR3包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列；LCDR1包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列；LCDR2包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列；并且LCDR3包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列(在本文中又称为“mAb1”)。
实施例1：用抗IL-4R抗体治疗具有中度至重度特应性皮炎的患者：分析合并的1b期研究
从具有中度至重度AD的患者中的两个分开的临床试验测量AD效力参数，并且合并以分析。“研究A”是12周、双盲、随机化、安慰剂对照、序贯上升剂量研究，用于评估施用的抗IL-4R抗体(mAb1)在特应性皮炎患者中的安全性和可耐受性。治疗期是4周，在治疗期结束后追踪患者达8周。将患者以4∶1比率随机化以在三个上升剂量分组的每个(75mg、150mg或300mg)中接受mAb1或安慰剂。研究由筛选期(第-14天到第-3天)、治疗期(第1天到第29天)、和随访期(第29天到第85天)组成。在治疗期期间，在第1天、第4天、第8天、第15天、第22天、第25天和第29天(第4周)时每周一次在临床查看患者，以进行安全性、实验室和临床效果评估。在第1天、第8天、第15天、第22天时，患者接受一剂mAb1或安慰剂。治疗期结束于第29天(第4周)。在研究点监测患者，在第1天注射(mAb1或安慰剂)后监测6小时，并且在第8天、第15天和第22天在注射后监测3小时。在随访期期间，在第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天、和第85天(研究访视结束)天在临床上查看患者以进行随访评估。
“研究B”是在中度至重度AD患者中的12周、双盲、随机化、安慰剂对照、序贯上升、重复剂量研究。在研究的第1天、第8天、第15天和第22天对AD患者施用150mg或300mg mAb1，或安慰剂(4个每周剂量)。这两项研究的所有施用是皮下的。
研究的患者纳入标准是：(1)应当是男性或女性≥18岁；(2)具有慢性特应性皮炎达3年；(3)具有EASI≥12；(4)IGA≥3；(5)AD累及的≥15％BSA(在美国)或AD累及的≥10％BSA(在美国外)；和(6)对局部皮质类固醇(TCS)或钙神经素抑制剂的稳定方案的不充分响应的历史。
研究的患者排除标准是：(1)WBC＜3.5x 103/μl；(2)血小板＜125x103/μl；(3)嗜中性粒细胞＜1.75x103/μl；(4)AST/ALT＞1.5x ULN；(5)乙肝或丙肝呈阳性；和(6)在基线的1周内用TCS或钙神经素抑制剂治疗。
研究的主要端点是监测从基线到第12周的治疗紧急不利事件(TEAE)的发生。效力变量的探索端点是：(i)到第4周实现0或1的IGA的％；(ii)自基线的BSA和EASI的％改善；和(iii)NRS量表的自基线的变化。
本研究中测量的探索效力变量包括：(1)到第4周和每次研究访视实现0或1的调查人员全局评估(IGA)得分的患者的比例；(2)从基线到每次访视的特应性皮炎的身体表面积累及(BSA)、湿疹面积和严重性指数(EASI)、SCORAD、和5-D瘙痒量表的变化和百分比变化；(3)瘙痒数字评级量表(NRS)的自基线的每周变化；(4)到第4周的循环嗜曙红细胞、TARC、嗜酸细胞活化趋化因子-3(eotaxin-3)、和总IgE的自基线的变化；(5)到第12周的循环嗜曙红细胞、TARC、嗜酸细胞活化趋化因子-3和总IgE的自基线的变化；和(6)到第4周的与响应有关的嗜曙红细胞、TARC、嗜酸细胞活化趋化因子-3、PhadiatopTM结果、和总IgE的自基线的变化。
效力变量的基线定义为随机化日之时或之前的最后一个非缺少数值。对于在他/她的随机化日之时或之前没有数值的患者，使用第一剂注射的日期之时或之前的最后一个非缺少数值作为基线。
调查人员全局评估(IGA)：IGA是临床研究中使用的评估量表以基于范围为0(清除)至5(非常严重)的6点量表确定AD的严重性和对治疗的临床响应。在每次临床访视时评估IGA得分。
特应性皮炎的体表面积累及(BSA)：对身体的每个主要部分(头、躯干、上肢、和下肢)评估由AD影响的BSA，并且报告为来自每个身体部分的百分比总数。在以下访视时对患者评估BSA：筛选、第1天/基线(给药前)、和第15天、第29天、第36天、第43天、第57天、第71天和第85天(研究结束)或早期终止。
湿疹面积和严重性指数(EASI)：EASI是临床实践和临床试验中用于评估AD的严重性和程度的验证测量(Hanifin等2001，Exp.Dermatol.10：11-18)。EASI得分计算基于内科医生的个别体征评估[红斑(E)、硬结/丘疹形成(I)、抓痕(X)和苔藓样变(L)]，其中每个体征评分为0＝缺乏，1＝轻度，2＝中度，或3＝重度，并且还基于面积得分[基于受累％(BSA)]，其中0＝0％BSA，1＝1-9％BSA，2＝10-29％BSA，3＝30-49％BSA，4＝50-69％BSA，5＝70-89％BSA，6＝90-100％BSA。
对于身体的每个主要部分(头、上肢、躯干和下肢)，EASI得分＝(E+I+X+L)x面积得分。总EASI得分是使用权10％＝头，20％＝上肢，30％＝躯干，40％＝下肢的部分EASI的加权的总数。最小可能EASI得分是0，并且最大可能EASI得分是72，其中更高的得分指示增加的特应性皮炎严重性。实现EASI 50(EASI得分的50％以上改善)被皮肤病学调查人员认为是改善的临床显著水平以用作端点。
患者在以下访视时进行EASI得分评估：筛选、第1天/基线(给药前)、和第15天、第29天、第36天、第43天、第57天、第71天、和第85天(研究结束)或早期终止。
SCORAD：SCORAD是用于临床研究和临床实践的验证工具，其开发用于标准化AD的程度和严重性的评估(Dermatology 1993，186：23-31)。AD的程度评估为每个限定身体面积的百分比，并且报告为所有面积的总和，其中最大得分是100％(在总体SCORAD计算中分配为“A”)。使用以下量表评估AD的6种特定症状(红斑、水肿/丘疹形成、抓痕、苔藓样变、渗出/痂和干燥)的严重性：无(0)、轻度(1)、中度(2)、或重度(3)(对于18个总计点的最大值，在总体SCORAD计算中分配为“B”)。患者或亲属在视觉模拟量表(VAS)上对每个症状记录发痒和失眠的主观评估，其中0是无发痒(或失眠)，并且10是可想像得最糟的发痒(或失眠)，最大可能得分为20。此参数在总体SCORAD计算中分配为“C”。SCORAD得分以A/5+7B/2+C计算。最大SCORAD得分是103。
患者在以下访视时进行SCORAD评估：筛选、第1天/基线(给药前)、和第15天、第29天、第36天、第43天、第57天、第71天、和第85天(研究结束)或早期终止。
5-D瘙痒量表：5-D瘙痒量表是用于临床试验以评估背景发痒的5个维度的5问题工具：程度、持续时间、方向、失能、和分布(Elman等2010，Brit.J.Dermatol.162：587-593)。患者在先前2周时期里将其症状评级为“存在”或者按1至5量表评级，其中5对于程度、持续时间、方向和失能中的每个问题是最受累的。单项域得分(持续时间、程度和方向)等于响应选择下指示的数值(范围1-5)。
失能域包括4项，其评估发痒对日常活动的影响：睡觉、空闲/社会活动、家务/任务和工作/学校。通过取四项中任一项上的最高得分实现失能域的得分。
对于分布域，记录受影响的身体部分的数目(潜在总和0-16)，并且将总和分类成5个评分箱(scoring bin)：总和0-2＝得分1，总和3-5＝得分2，总和6-10＝得分3，总和11-13＝得分4，和总和14-16＝得分5。
将5个域中的每个的得分分开实现，然后在一起求和以获得总计5-D得分。潜在地，5-D得分的范围可以为5(无瘙痒)-25(最严重瘙痒)。
患者在以下访视时进行5-D瘙痒评估：筛选、第1天/基线(给药前)、和第15天、第29天、第43天、第57天、第71天、和第85天(研究结束)或早期终止。
瘙痒数字评级量表(NRS)：瘙痒NRS是单一问题评估工具，其用于评估患者在前12小时中由于AD所致的最糟发痒。患者从筛选访视的傍晚起每日两次呼叫IVRS，并且被问及以下问题，“按量表0-10，其中0是“无发痒”，并且10是“可想象得最糟的发痒”，你对你在前12小时前经历的发痒的最糟程度如何评级？”。在访视时指示患者使用IVRS记录其瘙痒NRS得分，并且在每次以下临床访视时询问顺从性。到最后一次研究访视，患者每日两次完成评级量表。
基线NRS定义为在筛选访视后立即和基线访视前立即期间报告的NRS的平均值。对于基线后NRS，均值每周NRS以一周内报告的每日NRS的平均值(分派的均值)计算。
在每次临床访视时评估IGA、BSA、EASI和SCORAD得分。患者在以下访视时进行5-D瘙痒评估：筛选、第1天/基线(给药前)、和第15天、第29天、第43天、第57天、第71天、和第85天(研究结束)或早期终止。患者使用IVRS每日两次记录其瘙痒NRS得分，到最后一次研究访视。
效力变量的基线定义为随机化日之时或之前的最后一个非缺少数值。对于在他/她的随机化日之时或之前没有数值的患者，使用第一剂注射的日期之时或之前的最后一个非缺少数值作为基线。
下文在表1中呈现了患者群体的基线人口统计数据。
表1：基线人口统计数据
表2中给出了均值基线疾病特征。
表2：均值基线疾病特征
表3-11和图1-8中汇总了从合并研究获得的探索效力结果。
表3：在第29天和所有研究访视时实现IGA≤1的受试者的汇总
表4：自基线的BSA得分的百分比和绝对变化的汇总：以均值(SD)表示的所有数值
表5：自基线的EASI得分的百分比和绝对变化的汇总：以均值(SD)表示的所有数值
表6：自基线的5-D瘙痒量表的百分比和绝对变化的汇总：以均值(SD)表示的所有数值
表7：自基线的平均每周NRS得分的百分比和绝对变化的汇总：以均值(SD)表示的所有数值
表8：自基线的IGA得分的百分比和绝对变化的汇总：以均值(SD)表示的所有数值
表9：在第29天和每次研究访视时实现EASI-50的受试者的数目(％)-LOCF
表10：在第29天和每次研究访视时实现EASI-25的受试者的数目(％)-LOCF
表11：在第29天和每次研究访视时实现EASI-75的受试者的数目(％)-LOCF
mAb1在具有中度至重度AD的成年人中是耐受良好且有效的。mAb1施用显著改善AD疾病活动性和严重性。在第4周时，对于％BSA的自基线变化(p＜0.05)(图1)，IGA(p＜0.001)(图2)，EASI(p＜0.001)(图3)和瘙痒NRS(p＜0.01，300mg)(图4)，相对于安慰剂，150mg和300mg mAb1实现显著改善。更多患者用150mg mAb1(54.5％)和用300mg(71.4％)对安慰剂(18.8％；对于两者都是p＜0.05)具有EASI得分的≥50％降低(图5和6)。在第4周时，更多患者用mAb1相对于安慰剂实现EASI-25、EASI-50和EASI-75(图7)。
对于300mg mAb1，在2周内在％BSA(p＜0.02)，IGA(p＜0.05)，和EASI(p＜0.0001)方面看到显著改善。BSA，IGA和EASI的改善(相对于安慰剂，p＜0.05)维持8周。在第4周时具有IGA0或1的患者的比例高于安慰剂，但是不是统计学显著的(图8)。
在施用mAb1下的最常见的治疗紧急不利事件(AE)是鼻咽炎(19.6％对对于安慰剂的12.5％)和头痛(11.8％对对于安慰剂的6.3％)。
实施例2：在具有中度至重度特应性皮炎的成年患者中皮下施用的抗IL-4R抗体(mAb1)的重复剂量临床试验
A.研究设计
本研究是中度至重度特应性皮炎患者中皮下施用的抗IL-4R mAb(在本文中称为“mAb1”)的28周随机化、双盲、安慰剂对照研究。治疗期是持续期间中的12周，患者在治疗结束后再追踪16周。
包括109名患者，并且以1∶1的比率随机化以进行研究(安慰剂中为54名和对于300mg抗体为55名)。从研究撤回43名患者(安慰剂中为30名和对于300mg组为13名)。根据IgE水平(在筛选访视时IgE＜150kU/L对≥150kU/L)分层随机化以测试mAb1在具有AD的外在或内在形式的患者中的效力。满足合格标准的患者进行第1天/基线评估、随机化，并且然后接受300mg mAb1或安慰剂SC。研究药物的每个每周剂量以一次2mL注射给予，或者分成两个1mL注射。患者返回进行每周临床访视，并且在第8天、第15天、第22天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天和第78天接受研究注射。在每剂研究药物后在研究点紧密监测患者最少2小时。治疗期的结束是第85天。随访访视在第92天、第99天、第106天、第113天、第120天、第127天、第134天、第141天、第148天、第155天、第162天、第169天、第176天、第183天、第190天，和在第197天在研究访视结束时发生。
研究的纳入标准如下：(1)男性或女性18岁以上；(2)慢性AD，通过Hannifin andRaika的Eichenfield修订标准诊断，其在筛选访视前已经呈现至少3年；(3)在筛选和基线访视时EASI得分≥16；(4)在筛选和基线访视时IGA得分≥3；(5)在筛选和基线访视时AD累及的≥10％BSA；(6)在筛选访视前最后3个月内对作为AD治疗的表面皮质类固醇或钙神经素抑制剂的稳定(≥1个月)方案的不充分响应的历史；(7)患者在基线访视前必须已经每天两次应用稳定剂量的无添加剂的碱性温和软化剂达至少7天；并且(8)自愿，承诺，并且能够返回以进行所有临床访视并且完成所有研究相关规程，并且愿意并且能够签署知情同意表(ICF)。
研究的排除标准如下：(1)用mAb1的在先治疗；(2)在筛选访视时存在任何下述实验室异常：白细胞计数＜3.5x 103/μL；血小板计数＜125x 103/μL；嗜中性粒细胞计数＜1.75x 103/μL；天冬氨酸转氨酶(AST)/丙氨酸转氨酶(ALT)＞1.5x ULN；并且CPK＞2x ULN；(3)在筛选访视时在乙肝表面抗原、乙肝核心抗体或丙肝抗体方面呈阳性或不确定的结果；(4)在筛选(访视1)前4周内开始新的锻炼路径或对先前锻炼路径的重大变化。受试者必须愿意在研究的持续时间维持相似的锻炼程度，并且在试验的持续时间避免紧张得异乎寻常的锻炼；(5)在基线访视前在8周内或者在5个半衰期(若已知的话)内用调查药物的治疗，以较长者为准；(6)在基线访视前12周内用活(减毒)疫苗治疗；(7)在基线访视前6个月内用变应原免疫疗法治疗；(8)在基线访视前4周内用白三烯抑制剂治疗；(9)在基线访视前4周内用系统性皮质类固醇治疗；(10)在基线访视前1周内用局部皮质类固醇、他克莫司(tacrolimus)和/或吡美莫司(pimecrolimus)治疗；(11)在基线访视前4周内用免疫抑制/免疫调节物质，例如环孢菌素、吗替麦考酚酯(mycophenolate-mofetil)、IFN-γ、光疗法、(窄带uvB、uvB、uvA1、补骨脂素(psoralen)+uvA)、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、或生物制品对于AD的系统性治疗；(12)在基线访视前4周内的任何一周期间的三次以上漂白浴(bleach bath)；(13)在基线访视前1周内用医学装置(例如 等)治疗AD；(14)在基线访视前4周内的需要用口服或IV抗生素、抗病毒剂、抗寄生物剂、抗原生动物剂、或抗真菌剂治疗的慢性或急性感染，或在筛选访视前1周内的浅层皮肤感染；(15)已知的HIV感染史；(16)对多西环素或相关化合物的超敏感性反应的历史；(17)临床寄生物感染的历史，除了阴道毛滴虫病外；(18)基线访视前5年内的恶性(肿瘤)史，以下除外；具有完全治疗的宫颈原位癌，或皮肤非转移性鳞状或基底细胞癌的历史的患者是允许的；(19)患者参与研究的长度期间的计划的手术规程；(20)在筛选访视前4周内使用晒黑间/室(tanning booth/parlor)；(21)重大伴发疾病或重大疾病的历史，如精神病、心脏、肾、神经学、内分泌学、代谢或淋巴疾病，或已经不利影响受试者对此研究的参与的任何其它疾病或病况；(22)妊娠或哺乳期女性；和/或(23)不愿意使用充分的生育控制。充分的生育控制定义为同意一致实施有效且公认的避孕方法，贯穿整个研究期间并且在最后一剂研究药物后持续16周。对于女性，充分的生育控制方法定义为：激素避孕、子宫内装置(IUD)、或双重屏障避孕(即避孕套+横隔膜、避孕套或横隔膜+杀精子凝胶或泡沫)。对于男性，充分的生育控制方法定义为：双重屏障避孕(即避孕套+横隔膜、避孕套或横隔膜+杀精子凝胶或泡沫)。对于女性，绝经定义为24个月没有月经；若有疑问，必须证明促卵泡激素≥25U/mL。若适用的话，必须证明子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管结扎。
B.效力变量
主要端点是从基线到第12周的EASI得分的百分比变化。本研究中测量的次要端点包括：(1)在第12周时已经实现调查人员全局评估(IGA)得分0或1的患者的比例；(2)实现从基线到第12周的EASI得分的≥50％总体改善(又称作EASI 50)的患者的比例；(3)从基线到第12周的EASI得分变化；(4)从基线到第12周的IGA得分、特应性皮炎的身体表面积累及(BSA)、湿疹面积和严重性指数(EASI)、SCORAD、瘙痒NRS和5-D瘙痒量表的变化和百分比变化；(5)从基线到第28周的TEAE的发生；(6)与响应相关的嗜曙红细胞、TARC、PhadiatopTM结果、和总IgE的自基线的变化；(7)从基线至第12周的QoLIAD变化；(8)实现从基线至第12周的IGA得分降低≥2的患者的比例；(9)实现从基线至第12周的IGA得分降低≥3的患者的比例；和(10)循环嗜曙红细胞、TARC和总IgE的PD响应。
效力变量的基线定义为随机化日期之时或之前的最后一个非缺少数值。对于在他/她的随机化日之时或之前没有数值的患者，使用第一剂注射的日期之时或之前的最后一个非缺少数值作为基线。
调查规程
效力变量IGA、BSA、EASI、SCORAD、5-D瘙痒量表、和瘙痒NRS评级已经在本文中别处描述(参见实施例1)。
在每次临床访视时评估IGA、BSA、EASI和SCORAD得分。患者在以下访视时进行5-D瘙痒评估：筛选、第1天/基线(给药前)、和第15天、第29天、第43天、第57天、第71天、第85天、第99天、第113天、第127天、第141天、第155天、第169天、第183天和第197天(研究结束)或早期终止。患者使用IVRS每日两次记录其瘙痒NRS得分到最后一次研究访视。
特应性皮炎的生活质量指数(QoLIAD)：QoLIAD是在临床实施和临床试验中用于评估AD疾病症状和治疗对QoL的影响的25项验证问卷(Whalley等2004，Br.J.Dermatol.150：274-283；Meads等2005，Value Health 8：331-332)。形式是对25项的简单的是/否回答，评分系统为0至25；高得分指示较差的QoL。分析对变化灵敏，认为2-3点差异是有临床意义的。在筛选和第1天/基线(给药前)，和第29天、第57天、第85天、和第197天(研究结束)或早期终止对患者亚组实施问卷。使用协方差分析模型(ANCOVA)用相对基线作为共变量(covariate)比较治疗间的差异。
C.调查处理
在5ml玻璃小瓶中以冻干粉末供应mAb1药物产品以进行SC施用。在SC递送时，用2.5ml无菌注射用水重构mAb1药物产品，产生含有150mg/mLmAb1的溶液。测试的mAb1的剂量水平是300mg(对于SC施用)。在第1天/基线和第8天、第15天、第22天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天和第78天在临床中以1次(2mL)或2次(1mL)SC注射施用mAb1或安慰剂。虽然优选以一次2mL注射给予研究药物的每次每周剂量，但是可以将每个每周剂量分开成两次1-mL注射。在以下部位之间交替皮下注射部位：臂背面、腹部(除了肚脐或腰区外)和上大腿。由于不能吸收和生物利用度的可能性，不允许对四肢的施用。若在同一天需要施用多次注射，则在不同注射部位递送每次注射(例如，在腹部的右下象限中施用的1次注射和腹部的左下象限中的另一次)。交替皮下注射部位，使得对于连续2周不注射同一部位。
在与mAb1相同的配制剂中制备安慰剂匹配mAb1，但是不添加抗体。
在每剂研究药物后在研究地点监测患者最少2小时。
另外，要求患者在基线访视前并且贯穿整个研究参与每日两次应用稳定剂量的无添加剂的碱性温和软化剂达至少7天。患者使用IVRS或IWRS在研究期间报告对背景治疗的顺从性。系统促使患者回答关于软化剂使用的以下问题：“你是否在你皮肤的受累区域上使用得到研究医生批准的湿润剂？”
D.安全性评估
贯穿整个研究通过监测不利事件和严重不利事件评估安全性。
不利事件(AE)是施用药物产品的受试者或临床调查受试者中的任何不利的医学发生。因此，AE可以是与使用药物产品在时间上有关的任何不利且不想要的体征(包括异常实验室发现)、症状、或疾病，无论是否认为与药物(调查)产品相关。AE也包括：与研究药物的使用在时间上有关的先前存在的病况的任何恶化(即频率和/或强度的任何临床重大变化)；调查人员认为临床上重大的异常实验室发现；和任何不利的医学发生。
重度不利事件(SAE)是任何不利的医学发生，其在任何剂量导致死亡；是危及生命的；需要住院收治或现有收治的延长；导致持久或重大的失能/机能不全(disability/incapacity)；是先天性畸形/出生缺陷；或是重要的医学事件。
另外，贯穿整个研究测量实验室安全性变量、生命体征变量、12导联心电描记术(ECG)变量、和身体检查变量。
临床实验室数据由血液学、血液化学和尿液分析组成。在每次研究访视时收集用于血液学测试的血液样品；筛选、第1天/基线(给药前)、第15天、第29天、第43天、第57天、第71天、第85天、第99天、第113天、第141天、第169天、和第197天(研究结束)或早期终止(若受试者从研究中中断的话)，收集用于血清化学测试的血液样品和用于尿液分析的尿液样品以测量总体患者健康。
生命体征参数包括呼吸速率(bpm)、脉搏速率(bpm)、收缩和舒张血压(mmHg)和体温(℃)。在筛选和第1天/基线，和第8天、第15天、第22天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天、第78天、第85天、第99天、第113天、第141天、第169天、和第197天(研究结束)或早期终止时收集生命体征(给药前，在给药日时)。在第1天、第8天、第15天、第22天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天、和第78天在研究药物剂量后注射后1和2小时采集生命体征。
12导联ECG参数包括：心室HR、PR间隔、QRS间隔、校正的QT间隔(QTcF＝QT/[RR0.33]和QTcB＝QT/[RR0.5])ECG状态：正常，异常不临床重大或异常临床重大。在筛选、第141天、和第197天(研究结束)或早期终止时实施标准12导联ECG。
在筛选和第1天/基线(给药前)，和第8天、第15天、第22天、第29天、第57天、第85天、和第197天(研究结束)或早期终止时，和在未安排的访视时收集研究样品(血清/RNA/血浆)。
在筛选、第85天、和第197天(研究结束)或早期终止实施彻底且完全的身体检查。
E.数据分析
1.对探索效力变量的分析
使用费舍尔精确检验(Fisher’s Exact test)分析所有分类变量，报告了名义p值和置信区间。使用基线IgE层(在筛选访视时＜150kU/L对≥150kU/L)通过协方差分析(ANCOVA)分析所有连续变量。除非另有规定，自基线的变化的评估和连续测量的置信区间的构建基于ANCOVA模型，其包括作为主要因素的治疗和作为协变量的基线数值。提供了两个处理组之间的自基线的调节的均值变化的差异的点估值和95％CI。通过末次观测值结转(LOCF)方法输入缺少的数值。在模型假设没有保证的事件中，使用基于秩的协变量分析。
2.安全性数据的分析
安全性分析基于报告的AE、临床实验室评估、生命体征、和12导联ECG。在SAP中限定实验室变量、生命体征和ECG的潜在临床重大数值(PCSV)的阈值。检测任何事件或异常的时间间隔介于研究药物的输注和研究结束之间。从计算描述统计量和鉴定用于实验室评估的异常、生命体征和ECG中排除在此间隔外收集的数据。
F.安全性：结果
mAb1一般是良好耐受的，具有有利的安全性概貌。在研究期间没有报告临床重大实验室测试结果(血液化学、血液学或尿液分析)。在任何实验室参数的均值/中值基线中没有看到趋势。贯穿整个研究，温度或脉搏的自基线的均值或中值变化没有显著趋势。对身体检查结果、ECG或生命体征没有看到临床重大异常。
总体不利事件(AE)概貌是健康群体特征性的。没有报告死亡。存在有8名具有SAE的患者，其中1名在mAb1组中(面骨骨折)，并且7名在安慰剂组中(心绞痛、蜂窝织炎、疱疹性湿疹、皮肤细菌性感染、肾衰竭、哮喘危象、肺病症和特应性皮炎)。存在有8名具有导致中断研究药物的TEAE的患者，其中1名在mAb1组中，并且7名在安慰剂组中。存在有87名具有至少一例TEAE的患者(n＝在mAb1中的43[78.2％]对安慰剂组中的44[81.5％])。最常见的TEAE是用mAb1给药的受试者中的鼻咽炎感染(n＝22[40％]对对于安慰剂的10[18.5％])。治疗组中的其它TEAE包括眼感染、神经系统病症、和一般病症和施用部位病况。表12中汇总了28周中的TEAE。
表12：在28周中的治疗紧急不利事件
与安慰剂(24.1％)相比，有显著更少的与mAb1治疗相关的皮肤感染(5.5％)。表13中显示了施用mAb1对安慰剂的患者中观察到的皮肤感染的数目和类型。
表13：施用mAb1对安慰剂的患者中的皮肤感染
对具有中度至重度AD的成年患者皮下施用mAb1一般是安全且良好耐受的。
G.效力：结果
图9-28和表14-24中汇总了从研究获得的基线和探索效力结果。如上文记录，一周一次持续12周用300mg皮下mAb1，或者用安慰剂治疗患者。
表14：基线特征的汇总：以均值(SD)表示的所有数值
表15：QoLIAD亚组的基线特征的汇总
安慰剂 mAb1 300mg
患者数目 32 32
年龄(岁)均值(SD) 40.7(11.6) 37.3(10.5)
男性，n(％) 17(53.1) 19(59.4)
白人，n(％) 32(100) 32(100)
BMI(kg/m2)均值(SD) 23.6(4.1) 25.6(5.0)
AD的持续时间，年，均值(SD) 27.3(12.3) 29.8(13.2)
EASI得分，均值(SD) 27.3(13.7) 26.4(13.7)
5-D瘙痒得分，均值(SD) 18.5(3.5) 18.0(3.0)
瘙痒NRS得分，均值(SD) 5.5(1.8) 5.7(1.4)
QoLIAD，均值(SD) 13.3(7.6) 11.3(6.2)
表16：从基线到第12周和随访期期间的每次访视的EASI得分的百分比和绝对变化的汇总：以均值(SD)呈现的所有数值
安慰剂 300mg mAb1
患者数目 54 55
基线EASI得分 30.8(13.63) 28.4(13.57)
第85天EASI得分 24.4(19.01) 8.5(12.15)
从基线到第85天的％变化 -23.3(49.26) -74.0(26.94)
从基线到第85天的绝对变化 -6.4(14.85) -19.9(11.52)
第99天EASI得分 24.2(19.15) 8.4(11.86)
从基线到第99天的％变化 -23.2(49.42) -73.5(27.21)
从基线到第99天的绝对变化 -6.6(15.20) -20.0(12.24)
第113天EASI得分 24.1(18.80) 9.1(12.13)
从基线到第113天的％变化 -23.4(47.75) -71.4(27.03)
从基线到第113天的绝对变化 -6.7(14.96) -19.4(11.42)
第127天EASI得分 24.5(18.91) 9.2(12.41)
从基线到第127天的％变化 -22.1(47.11) -71.2(27.39)
从基线到第127天的绝对变化 -6.3(14.98) -19.2(11.15)
第141天EASI得分 23.8(18.47) 9.4(12.18)
从基线到第141天的％变化 -23.9(47.01) -70.8(26.91)
从基线到第141天的绝对变化 -7.0(14.77) -19.0(10.86)
第155天EASI得分 24.0(18.27) 9.9(12.40)
从基线到第155天的％变化 -23.0(46.22) -68.8(27.35)
从基线到第155天的绝对变化 -6.7(14.49) -18.5(10.74)
第169天EASI得分 23.5(18.22) 11.0(12.76)
从基线到第169天的％变化 -24.2(46.66) -64.4(29.19)
从基线到第169天的绝对变化 -7.3(14.93) -17.5(10.82)
第183天EASI得分 23.5(18.57) 10.8(13.00)
从基线到第183天的％变化 -24.6(47.35) -65.0(29.21)
从基线到第183天的绝对变化 -7.3(15.12) -17.6(10.93)
第197天EASI得分 23.4(18.59) 11.0(13.13)
从基线到第197天的％变化 -25.0(48.57) -64.0(30.80)
从基线到第197天的绝对变化 -7.4(15.23) -17.4(11.88)
表17：从基线到第12周和随访期期间的每次访视的IGA得分的百分比和绝对变化的汇总：以均值(SD)呈现的所有数值
表18：从基线到第12周和随访期期间的每次访视的BSA得分的绝对变化的汇总：以均值(SD)呈现的所有数值
表19：从基线到第12周和随访期期间的每次访视的SCORAD得分的绝对变化的汇总：以均值(SD)呈现的所有数值
表20：从基线到第12周和随访期期间的每周的5-D瘙痒量表的绝对变化的汇总：以均值(SD)呈现的所有数值
安慰剂 300mg mAb1
患者数目 54 55
基线5-D瘙痒得分 18.7(3.50) 18.4(3.04)
第85天5-D瘙痒得分 16.9(5.33) 11.0(4.22)
从基线到第85天的绝对变化 -1.9(4.28) -7.4(4.33)
第99天5-D瘙痒得分 16.7(5.28) 11.3(3.96)
从基线到第99天的绝对变化 -2.0(4.63) -7.0(4.41)
第113天5-D瘙痒得分 16.5(5.57) 11.7(4.05)
从基线到第113天的绝对变化 -2.2(4.91) -6.7(4.21)
第127天5-D瘙痒得分 16.7(5.44) 11.5(4.07)
从基线到第127天的绝对变化 -2.0(4.72) -6.9(4.24)
第141天5-D瘙痒得分 16.4(5.67) 11.8(4.19)
从基线到第141天的绝对变化 -2.3(5.12) -6.6(4.56)
第155天5-D瘙痒得分 16.6(5.53) 12.0(4.21)
从基线到第155天的绝对变化 -2.1(4.90) -6.4(4.49)
第169天5-D瘙痒得分 16.8(5.35) 12.7(4.20)
从基线到第169天的绝对变化 -1.9(4.78) -5.7(4.58)
第183天5-D瘙痒得分 16.6(5.59) 12.8(4.56)
从基线到第183天的绝对变化 -2.1(5.02) -5.6(4.90)
第197天5-D瘙痒得分 16.6(5.50) 13.1(4.85)
从基线到第197天的绝对变化 -2.1(5.12) -5.3(5.06)
表21：从基线到第12周和随访期期间的每周的平均NRS得分的绝对变化的汇总：以均值(SD)呈现的所有数值
表22：到第12周和随访期期间的每次随访实现0或1的IGA得分的受试者的汇总
表23：第12周和随访期期间的每次访视实现EASI 50的受试者的汇总
表24：在基线时的QoLIAD关联
所有(n＝64) 安慰剂(n＝32) mAb1(n＝32)
EASI得分和QoLIAD
皮尔逊(Pearson)系数 0.3119 0.3009 0.3262
P值 0.0121 0.0942 0.0684
瘙痒NRS和QoLIAD
皮尔逊系数 0.2533 0.2305 0.3362
P值 0.0434 0.2044 0.0599
瘙痒5-D和QoLIAD
皮尔逊系数 0.3847 0.3235 0.4588
P值 0.0017 0.0709 0.0083
H.结论
对具有中度至重度特应性皮炎的成年患者皮下施用抗IL-4R抗体(mAb1)在300mg的12个每周剂量后一般是安全且良好耐受的。以300mg施用mAb1导致与基线相比在均值和绝对和百分比变化方面到第85天的IGA、EASI、BSA、SCORAD和NRS瘙痒的显著改善(参见表14，16-21)。对于300mg组第85天实现0或1的IGA得分的患者的比例是40.0％，而安慰剂的相同数目是7.4％(表22)。在第85天，实现50％的EASI得分百分比降低(″EASI-50")的患者的比例对于300mg组是85.5％，而在第85天对于经安慰剂治疗的患者的EASI-50是35.2％(表23)。mAb1的从基线到第12周的EASI得分的百分比变化与安慰剂组是统计学显著的(-74.0％对-23.0％，p值＜0.0001)。与安慰剂相比，用mAb1的治疗显著降低EASI的所有四种疾病组分：红斑、浸润/丘疹形成/水肿、抓痕和苔藓样变(对于所有4种组分，p＜0.0001；图15)。在所有次要效力端点中，治疗组与安慰剂组是统计学显著不同的。以下是下列各项的p值：IGA响应者(0或1)(＜0.0001)、EASI响应者(＜0.0001)、自基线的EASI绝对变化(＜0.0001)、自基线的IGA的绝对变化(＜0.0001)、自基线的IGA的百分比变化(＜0.0001)、BSA的绝对变化(＜0.0001)、SCORAD的绝对变化(＜0.0001)、瘙痒NRS的绝对变化(＜0.0001)、和从基线到第12周的5-D瘙痒量表的绝对变化(＜0.0001)。用mAb1的治疗显著降低5-D瘙痒得分的所有5个组分：持续时间、程度、方向、失能和分布(对于持续时间、程度、失能和分布为p＜0.0001，对于方向为p＜0.001；图24)。在12周治疗里，相对于安慰剂，300mg mAb1的施用显著改善QoL(图27)。在第4周(LS均值差-5.1；95％CI-7.7，-2.4；P＝0.0003)、第12周(LS均值差-6.4；95％CI-9.0，-3.8；P＜0.0001)、和研究结束(LS均值差-6.3；95％CI-9.0，-3.7；P＜0.0001)时相对于安慰剂，QoLIAD的自基线的改善在mAb1的情况下显著更大。在第12周时，用mAb1得到的QoLIAD变化与疾病活动性和瘙痒的变化适度关联，皮尔逊关联系数是0.435(对于EASI得分)、0.406(对于瘙痒数字评级得分)、和0.494(对于5D瘙痒量表得分)(全部P＜0.05)。此外，与安慰剂(24.5％)相比，用300mg mAb1处理还导致AD患者中更少的皮肤感染(5.5％)，包括细菌性、病毒性和真菌性感染。用mAb1治疗的患者比那些施用安慰剂的患者显示降低的对微生物感染的易感性。
实施例3：皮肤屏障功能分析
对从参与mAb1的临床试验的受试者采集的样品进行皮肤屏障功能分析。
研究A
在“研究A”中，在研究的第1天、第8天、第15天和第22天对AD受试者施用mAb1(75、150或300mg)或安慰剂(即4个每周剂量)。对于研究中的患者亚组，在基线、第29天(治疗结束)和第85天(研究结束)时测量角质层水合(SCH；保湿测定法)和经表皮水损失(TEWL；蒸发测定法)(Vergananini等2010，J.Dermatol.Treatment 21：126-129)。
表25中汇总了SCH和TEWL的中值基线测量。
表25：中值基线SCH和TEWL
皮肤类型 安慰剂 75mg 150mg 300mg 所有剂量
SCH(a.u.(根据惯例)) 损伤 15 10 22 13 11
SCH(a.u.(根据惯例)) 非损伤 31 21 31 25 28
TEWL(g/m2/hr) 损伤 15 59 22 32 38
TEWL(g/m2/hr) 非损伤 6 19 7 12 12
对于SCH，电容(根据惯例)越高，皮肤越水合。损伤和非损伤皮肤两者的中值SCH结果低于那些对“正常”皮肤(即没有AD的人的皮肤)报告的。如预期，损伤SCH测量结果比对于非损伤区低(表25)。
对于TEWL，测量越高，从皮肤的水损失越大。与那些对正常皮肤报告的中值基线TEWL测量相比，中值基线TEWL测量在测试的损伤区中较高(因此，从皮肤蒸发过多的水)。中值损伤测量结果比非损伤区的测量高。安慰剂和150mg组的中值非损伤结果接近报告的正常数值。
用mAb1的处理显示所有剂量组中的损伤和非损伤区的SCH的增加。结果显示了在第29天与安慰剂相比用mAb1处理存在损伤区的SCH改善的趋势(图29)。非损伤区在基线时具有较好的SCH，并且观察到的治疗后变化的幅度一般不那么大(图30)。
对于TEWL，损伤区中可以有改善的趋势，除了150mg组外(图31)。用从非损伤皮肤采集的测量结果观察到TEWL改善的趋势，然而，这主要在第29天(此时允许局部治疗)后观察到(图32)。
研究B
研究B是2b期研究，用于评估mAb1在具有中度至重度AD的成年人中的安全性和效力。美国专利申请公开文本No.US20140072583(其以其整体并入本文)的实施例9中公开了方案详情。
在加载剂量后，患者接受安慰剂(PBO)或mAb1(100mg q4w，300mg q4w，200mg q2w，300mg q2w或300mg qw)达16周(wk)，及额外16周安全性随访。最常见的TEAE(PBO对mAb1)是鼻咽炎(26.2％对28％)、头痛(3.3％对10.7％)、和注射部位反应(3.3％对6.9％)。进行TEWL和角质层水合(SCH)子研究。在基线损伤区处，mAb1在第4周时显著降低TEWL(-27％±4所有mAb1[n＝44]对+696％±645PBO[n＝7]，p＜0.0001，均值变化±SE)，并且改善或维持TEWL到Wk 16(-42％±5所有mAb1[n＝31]对+62.3％±33PBO[n＝3]，p＜0.001)。在mAb1和PBO治疗患者之间没有一致的SCH差异。TEWL的改善与胸腺和活化调节趋化因子(TARC)抑制相关(均值％变化，第16周，Spearman r＝0.32，p＜0.01)。对Th2生物标志物TARC、Periostin或嗜曙红细胞的均值％变化评估与其它临床测量中的均值％变化的关联。在第16周时，最强的关联是具有临床结果的TARC的均值％变化(瘙痒5D，r＝0.45；面向患者的湿疹测量(Patient Oriented Eczema Measure，POEM)，r＝0.40；身体表面积，r＝0.39；评分特应性皮炎(SCORAD)，r＝0.36；调查人员全局评估(IGA)，r＝0.35；湿疹区和严重性指数(EASI)，r＝0.33；全部p＜0.0001)。这些关联不依赖于治疗。用mAb1的IL-4Rα阻断可以改善驱动AD发病机制的炎性和屏障损伤两者。
实施例4：金黄色葡萄球菌皮肤定居
对从参与mAb1的临床试验的受试者采集的样品进行皮肤微生物定居分析。在“研究A”中，在研究的第1天、第8天、第15天和第22天对AD患者施用mAb1(75、150或300mg)或安慰剂(即4个每周剂量)。收集皮肤拭子，并且针对金黄色葡萄球菌的存在进行培养。评估治疗前和后收集的阳性样品的百分比。来自损伤皮肤的所有基线样品的超过50％在金黄色葡萄球菌定居方面测试呈阳性(图33)。在所有治疗组中，阳性样品的百分比在第29天(治疗结束；图34)时在治疗后降低。观察到在治疗的情况下较低定居的剂量响应趋势。第85天结果是混合的，在75mg和安慰剂组中持续降低，并且其它两个mAb1剂量组增加(但是仍低于基线)。对来自非损伤皮肤的阳性样品的百分比得出类似的观察，然而，对百分比降低没有观察到剂量依赖性(图35-36)。从此研究中收集的皮肤拭子样品的金黄色葡萄球菌培养结果表明mAb1治疗可以改善AD患者中的金黄色葡萄球菌皮肤定居。
本发明的范围不应限于本文中描述的具体实施方案。实际上，除了本文中描述的那些外，本发明的各种修饰从前述描述和附图出发对于本领域技术人员会变得明显。此类修饰意欲落入所附权利要求书的范围内。

Claims (43)

1.一种用于治疗、预防或改善皮肤感染的方法，其包括对有此需要的受试者施用包含治疗有效量的白介素-4受体(IL-4R)拮抗剂的药物组合物。
2.权利要求1的方法，其中所述皮肤感染是细菌性感染。
3.权利要求1的方法，其中所述皮肤感染是病毒性感染。
4.权利要求1的方法，其中所述皮肤感染选自下组：脓疱病、蜂窝织炎、感染性皮炎、疱疹性湿疹、毛囊炎、感染性水疱、真菌病、花斑癣、金黄色葡萄球菌感染和链球菌感染。
5.权利要求4的方法，其中所述皮肤感染是金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)感染。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中以75-600mg的剂量皮下施用所述药物组合物。
7.权利要求6的方法，其中以300mg的剂量施用所述药物组合物。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述受试者具有IL-4R相关疾病或病症。
9.权利要求8的方法，其中所述疾病或病症选自下组：特应性皮炎、哮喘和变态反应。
10.权利要求9的方法，其中所述受试者具有特应性皮炎。
11.权利要求10的方法，其中所述受试者具有中度至重度特应性皮炎。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中在所述药物组合物之前、之后或同时对所述受试者施用第二治疗剂。
13.权利要求12的方法，其中所述第二治疗剂选自下组：抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、另一种IL-4R拮抗剂、IgE抑制剂、皮质类固醇、非类固醇消炎药(NSAID)、和IFNγ。
14.一种降低皮肤的微生物定居的方法，其包括对有此需要的受试者以初始剂量，接着以一个或多个二次剂量序贯施用包含治疗有效量的IL-4R拮抗剂的药物组合物。
15.权利要求14的方法，其中以75-600mg的初始剂量施用所述药物组合物。
16.权利要求15的方法，其中所述一个或多个二次剂量包含75-600mg的所述药物组合物。
17.权利要求16的方法，其中以300mg的初始剂量，接着以3-15个二次剂量施用所述药物组合物，其中每个二次剂量包含300mg，并且每周施用。
18.权利要求14-17中任一项的方法，其中所述定居是选自下组的微生物的定居：金黄色葡萄球菌、链球菌属物种(Streptococcus spp.)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、拟杆菌属物种(Bacteroides spp.)、传染性软疣病毒、单纯疱疹病毒、柯萨奇病毒(coxsackievirus)、痘苗病毒,白色念珠菌(Candida albicans)、小孢子菌属物种(Microsporum spp.)、发癣菌属物种(Trichophyton spp.)、青霉属物种(Penicilliumspp.)、分枝孢子菌属物种(Cladosporium spp.)、链格孢属物种(Alternaria spp.)、和曲霉属物种(Aspergillus spp.)。
19.权利要求18的方法，其中所述微生物是金黄色葡萄球菌。
20.权利要求19的方法，其中将所述金黄色葡萄球菌定居从基线降低至少20％。
21.权利要求14-20中任一项的方法，其中所述受试者具有特应性皮炎。
22.权利要求21的方法，其中所述受试者具有中度至重度特应性皮炎。
23.权利要求14-22中任一项的方法，其中在所述药物组合物之前、之后或同时对所述受试者施用第二治疗剂。
24.权利要求23的方法，其中所述第二治疗剂选自下组：抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、另一种IL-4R拮抗剂、IgE抑制剂、皮质类固醇、NSAID和IFNγ。
25.一种在具有特应性皮炎的受试者中降低对皮肤感染的易感性的方法，其包括对有此需要的受试者施用包含治疗有效量的IL-4R拮抗剂的药物组合物。
26.权利要求25的方法，其中所述皮肤感染由选自下组的微生物引起：金黄色葡萄球菌、链球菌属物种、铜绿假单胞菌、拟杆菌属物种、单纯疱疹病毒、传染性软疣病毒、柯萨奇病毒、痘苗病毒、白色念珠菌、小孢子菌属物种、发癣菌属物种、青霉属物种、分枝孢子菌属物种、链格孢属物种和曲霉属物种。
27.权利要求25-26中任一项的方法，其中所述受试者具有中度至重度特应性皮炎。
28.权利要求25-27中任一项的方法，其中以75-600mg的剂量皮下施用所述药物组合物。
29.权利要求28的方法，其中以300mg的剂量施用所述药物组合物。
30.一种改善皮肤屏障功能的方法，其包括对有此需要的受试者施用包含治疗有效量的IL-4R拮抗剂的药物组合物。
31.权利要求30的方法，其中所述受试者具有皮肤感染。
32.权利要求30的方法，其中在具有特应性皮炎的受试者中的皮肤损伤中改善所述皮肤屏障功能。
33.权利要求32的方法，其中在施用所述药物组合物后皮肤屏障功能的改善选自下组：
(i)角质层水合(SCH)得分的自基线的至少10％增加；
(ii)经表皮水损失(TEWL)得分的自基线的至少20％减少；和
(iii)皮肤表面pH降低到酸性pH。
34.权利要求30-33中任一项的方法，其中以75-600mg的剂量皮下施用所述药物组合物。
35.权利要求34的方法，其中以300mg的剂量施用所述药物组合物。
36.权利要求30-35中任一项的方法，其中在所述药物组合物之前、之后或同时对所述受试者施用第二治疗剂。
37.权利要求36的方法，其中所述第二治疗剂选自下组：抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、另一种IL-4R拮抗剂、IgE抑制剂、皮质类固醇、NSAID和IFNγ。
38.权利要求1-37中任一项的方法，其中所述IL-4R拮抗剂是特异性结合IL-4Rα的抗体或其抗原结合片段。
39.权利要求38的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段含有包含SEQ ID NO:1的HCVR的3个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和包含SEQ ID NO:2的LCVR的3个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
40.权利要求39的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链CDR(HCDR1)、具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HCDR2、具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HCDR3、具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的轻链CDR(LCDR1)、具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的LCDR3。
41.权利要求38-40中任一项的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是dupilumab(杜匹鲁单抗)或其生物等同物。
42.一种包含IL-4R拮抗剂的药物组合物，其用于治疗皮肤感染或改善皮肤屏障功能。
43.IL-4R拮抗剂在制备用于治疗或预防皮肤感染或改善皮肤屏障功能的药物中的用途。
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