JPH0725785A - インターロイキン−６の医薬組成物 - Google Patents
インターロイキン−６の医薬組成物Info
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- JPH0725785A JPH0725785A JP4323558A JP32355892A JPH0725785A JP H0725785 A JPH0725785 A JP H0725785A JP 4323558 A JP4323558 A JP 4323558A JP 32355892 A JP32355892 A JP 32355892A JP H0725785 A JPH0725785 A JP H0725785A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、ＣＬＬまたはＢ細胞リンパ腫の治
療のための薬剤組成物の製造における、ＩＬ−６および
／またはその塩、官能性誘導体、ムテイン、または活性
画分の使用に関する。 【構成】 本発明は、ＩＬ−６および／またはその塩、
官能性誘導体、ムテイン、または活性画分を活性成分と
して含み、随時薬剤として許容される担体および／また
は賦形剤および／またはアジュバントを含む、ＣＬＬま
たはＢ細胞リンパ腫の治療のための薬剤組成物を与え
る。この薬剤組成物はさらなる活性成分として可溶性Ｉ
Ｌ−６リセプターを含有していてもよい。
療のための薬剤組成物の製造における、ＩＬ−６および
／またはその塩、官能性誘導体、ムテイン、または活性
画分の使用に関する。 【構成】 本発明は、ＩＬ−６および／またはその塩、
官能性誘導体、ムテイン、または活性画分を活性成分と
して含み、随時薬剤として許容される担体および／また
は賦形剤および／またはアジュバントを含む、ＣＬＬま
たはＢ細胞リンパ腫の治療のための薬剤組成物を与え
る。この薬剤組成物はさらなる活性成分として可溶性Ｉ
Ｌ−６リセプターを含有していてもよい。
Description
【０００１】
【発明の技術分野】本発明は慢性リンパ球性白血病また
はＢ細胞リンパ腫の治療のための、インターロイキン−
６および／またはその塩、官能性誘導体、ムテイン（ｍ
ｕｔｅｉｎｓ）、または活性画分の使用に関する。本発
明はまた、可溶性インターロイキン−６リセプター、薬
剤組成物、および慢性リンパ球性白血病またはＢ細胞リ
ンパ腫の治療法に関する。
はＢ細胞リンパ腫の治療のための、インターロイキン−
６および／またはその塩、官能性誘導体、ムテイン（ｍ
ｕｔｅｉｎｓ）、または活性画分の使用に関する。本発
明はまた、可溶性インターロイキン−６リセプター、薬
剤組成物、および慢性リンパ球性白血病またはＢ細胞リ
ンパ腫の治療法に関する。
【０００２】
【発明の背景】Ｂ細胞新生物は、疾患の活動性に関係す
るＢ細胞の異なる成熟状態が特徴的な不均一な疾患群で
ある。従ってリンパ腫は３つの群に分類される：低度、
中等度および高度リンパ腫。「低度」結節性リンパ球性
の充分分化したリンパ腫は、組織学的病像が同じため、
ときどき慢性リンパ球性白血病と混同される。
るＢ細胞の異なる成熟状態が特徴的な不均一な疾患群で
ある。従ってリンパ腫は３つの群に分類される：低度、
中等度および高度リンパ腫。「低度」結節性リンパ球性
の充分分化したリンパ腫は、組織学的病像が同じため、
ときどき慢性リンパ球性白血病と混同される。
【０００３】慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）は、形態
学的に成熟であるように見えるが生物学的には未成熟で
あるＢリンパ球の増殖と蓄積が特徴である。ＣＬＬは典
型的には５０才以上のヒトに発生する。この疾患は欧米
では白血病の３０％を占め、米国だけで毎年新たに１
０，０００症例が診断されている（１）。
学的に成熟であるように見えるが生物学的には未成熟で
あるＢリンパ球の増殖と蓄積が特徴である。ＣＬＬは典
型的には５０才以上のヒトに発生する。この疾患は欧米
では白血病の３０％を占め、米国だけで毎年新たに１
０，０００症例が診断されている（１）。
【０００４】この疾患は生物学的に未成熟で免疫グロブ
リンを産生することができないリンパ球の増殖が特徴で
あり、これは臓器に浸潤するとリンパ節の肥大と肝脾腫
を引き起こす。この疾患の進展した状態では異常リンパ
球による骨髄の占有が骨髄不全を引き起こし、これは貧
血と血小板減少症を引き起こす。
リンを産生することができないリンパ球の増殖が特徴で
あり、これは臓器に浸潤するとリンパ節の肥大と肝脾腫
を引き起こす。この疾患の進展した状態では異常リンパ
球による骨髄の占有が骨髄不全を引き起こし、これは貧
血と血小板減少症を引き起こす。
【０００５】ＣＬＬではＢ細胞は、未成熟なＢ細胞のマ
ーカーであるマウス赤血球に対するリセプターを有す
る。この疾患ではＴサプレッサー細胞の増加とともにＴ
細胞の数の増加が報告されている（２−５）。Ｂ−ＣＬ
Ｌ細胞がＴ細胞機能を抑制する阻害因子を分泌する可能
性を指示するデータもある（６）。さらにＣＬＬ患者の
５０％では染色体異常が検出され、Ｂ細胞ＣＬＬ患者の
臨床データに加えて染色体分析は全体の生存率に関する
予後の情報を与えることを最近のデータは示唆している
（７）。
ーカーであるマウス赤血球に対するリセプターを有す
る。この疾患ではＴサプレッサー細胞の増加とともにＴ
細胞の数の増加が報告されている（２−５）。Ｂ−ＣＬ
Ｌ細胞がＴ細胞機能を抑制する阻害因子を分泌する可能
性を指示するデータもある（６）。さらにＣＬＬ患者の
５０％では染色体異常が検出され、Ｂ細胞ＣＬＬ患者の
臨床データに加えて染色体分析は全体の生存率に関する
予後の情報を与えることを最近のデータは示唆している
（７）。
【０００６】例えばインターロイキン−１（８）やイン
ターロイキン−６（９−１１）（以後ＩＬ−６と呼ぶ）
のようないくつかのサイトカインは、一般にＢ細胞の増
殖を刺激することが知られているが、腫瘍壊死因子（Ｔ
ＮＦ）は、ＣＬＬにおける病的Ｂ細胞のオートクリンな
（ａｕｔｏｋｒｉｎｅ）腫瘍壊死因子として作用するこ
とが証明された（１２，１３）。
ターロイキン−６（９−１１）（以後ＩＬ−６と呼ぶ）
のようないくつかのサイトカインは、一般にＢ細胞の増
殖を刺激することが知られているが、腫瘍壊死因子（Ｔ
ＮＦ）は、ＣＬＬにおける病的Ｂ細胞のオートクリンな
（ａｕｔｏｋｒｉｎｅ）腫瘍壊死因子として作用するこ
とが証明された（１２，１３）。
【０００７】ＩＬ−６は、形質細胞腫、ミエローマ細胞
および誘導ハイブリドーマ（９−１１）のようないくつ
かのＢ細胞新生物の増殖刺激因子、またはエプスタイン
バーウィルス（ＥＢＶ）形質転換Ｂ細胞リンパ球
（１７）の増殖刺激因子としても作用することが見いだ
された。Ｂ細胞ＣＬＬでは、ＩＬ−６遺伝子の構成的発
現が見いだされたが、Ｂ−ＣＬＬにおけるＩＬ−６発現
の生物学的重要性は充分に解明されなかった（１４）。
および誘導ハイブリドーマ（９−１１）のようないくつ
かのＢ細胞新生物の増殖刺激因子、またはエプスタイン
バーウィルス（ＥＢＶ）形質転換Ｂ細胞リンパ球
（１７）の増殖刺激因子としても作用することが見いだ
された。Ｂ細胞ＣＬＬでは、ＩＬ−６遺伝子の構成的発
現が見いだされたが、Ｂ−ＣＬＬにおけるＩＬ−６発現
の生物学的重要性は充分に解明されなかった（１４）。
【０００８】上記したように、ＴＮＦはＢ細胞ＣＬＬ
（１２，１３）のオートクリンな腫瘍増殖因子として作
用し、Ｂ細胞ＣＬＬ細胞の生存を引き延ばしその増殖を
誘導することか証明された（１３）。
（１２，１３）のオートクリンな腫瘍増殖因子として作
用し、Ｂ細胞ＣＬＬ細胞の生存を引き延ばしその増殖を
誘導することか証明された（１３）。
【０００９】ＩＬ−６のｍＲＮＡはＢ−ＣＬＬ細胞中の
ＴＮＦにより誘導され、次にこのサイトカインは白血病
細胞の増殖過程に寄与する媒体となる。Ｂ細胞ＣＬＬが
生存のためにオートクリンな増殖因子に依存する場合、
オートクリンなループの妨害は治療に有用である
（１５）。オートクリンな増殖刺激ループのこのような
妨害はインターフェロン−α（１６）により得られた
が、このサイトカインのＣＬＬ患者への投与は有効では
なかった。
ＴＮＦにより誘導され、次にこのサイトカインは白血病
細胞の増殖過程に寄与する媒体となる。Ｂ細胞ＣＬＬが
生存のためにオートクリンな増殖因子に依存する場合、
オートクリンなループの妨害は治療に有用である
（１５）。オートクリンな増殖刺激ループのこのような
妨害はインターフェロン−α（１６）により得られた
が、このサイトカインのＣＬＬ患者への投与は有効では
なかった。
【００１０】しかし予想に反して本発明は、ＣＬＬ患者
の白血病性リンパ球のＴＮＦ誘導増殖（３Ｈ−チミジン
取り込みにより測定）はＩＬ−６により阻害されること
を証明する。
の白血病性リンパ球のＴＮＦ誘導増殖（３Ｈ−チミジン
取り込みにより測定）はＩＬ−６により阻害されること
を証明する。
【００１１】
【発明の要約】我々は本発明において、ＩＬ−６は、Ｃ
ＬＬ患者の白血病性リンパ球のＴＮＦ−αおよびＴＮＦ
−β（いずれも「ＴＮＦ」と呼ぶ）誘導性増殖を阻害す
ることを見いだした。
ＬＬ患者の白血病性リンパ球のＴＮＦ−αおよびＴＮＦ
−β（いずれも「ＴＮＦ」と呼ぶ）誘導性増殖を阻害す
ることを見いだした。
【００１２】すなわち本発明は、ＣＬＬまたはＢ細胞リ
ンパ腫の治療のための薬剤組成物の製造における、ＩＬ
−６および／またはその塩、官能性誘導体、ムテイン、
または活性画分の使用に関する。
ンパ腫の治療のための薬剤組成物の製造における、ＩＬ
−６および／またはその塩、官能性誘導体、ムテイン、
または活性画分の使用に関する。
【００１３】別の面において本発明は、ＣＬＬまたはＢ
細胞リンパ腫の治療のための薬剤組成物の製造におけ
る、可溶性ＩＬ−６リセプターとともにＩＬ−６および
／またはその塩、官能性誘導体、ムテイン、または活性
画分の使用に関する。
細胞リンパ腫の治療のための薬剤組成物の製造におけ
る、可溶性ＩＬ−６リセプターとともにＩＬ−６および
／またはその塩、官能性誘導体、ムテイン、または活性
画分の使用に関する。
【００１４】さらに別の面において本発明は、ＩＬ−６
および／またはその塩、官能性誘導体、ムテイン、また
は活性画分を活性成分として含み、随時薬剤として許容
される担体および／または賦形剤および／またはアジュ
バントを含む、ＣＬＬまたはＢ細胞リンパ腫の治療のた
めの薬剤組成物に関する。
および／またはその塩、官能性誘導体、ムテイン、また
は活性画分を活性成分として含み、随時薬剤として許容
される担体および／または賦形剤および／またはアジュ
バントを含む、ＣＬＬまたはＢ細胞リンパ腫の治療のた
めの薬剤組成物に関する。
【００１５】この薬剤組成物はさらなる活性成分として
可溶性ＩＬ−６リセプターを含有していてもよい。
可溶性ＩＬ−６リセプターを含有していてもよい。
【００１６】本発明はまた、薬剤として有効量のＩＬ−
６および／またはその塩、官能性誘導体、ムテイン、ま
たは活性画分を、随時可溶性ＩＬ−６リセプターと薬剤
として許容される担体および／または賦形剤および／ま
たはアジュバントとともに患者に投与することなる、Ｃ
ＬＬまたはＢ細胞リンパ腫の治療法に関する。
６および／またはその塩、官能性誘導体、ムテイン、ま
たは活性画分を、随時可溶性ＩＬ−６リセプターと薬剤
として許容される担体および／または賦形剤および／ま
たはアジュバントとともに患者に投与することなる、Ｃ
ＬＬまたはＢ細胞リンパ腫の治療法に関する。
【００１７】本発明において、ＣＬＬ患者の白血病性リ
ンパ球のＴＮＦ誘導体増殖（３Ｈ−チミジンの取り込み
により測定）はＩＬ−６により阻害されることが見いだ
された。ＩＬ−６によるＴＮＦ阻害は、ＩＬ−６の生物
学的活性を助けることが知られているその可溶性リセプ
ター（ｓＩＬ−６Ｒ）（１８）の存在下でさらに顕著で
ある。
ンパ球のＴＮＦ誘導体増殖（３Ｈ−チミジンの取り込み
により測定）はＩＬ−６により阻害されることが見いだ
された。ＩＬ−６によるＴＮＦ阻害は、ＩＬ−６の生物
学的活性を助けることが知られているその可溶性リセプ
ター（ｓＩＬ−６Ｒ）（１８）の存在下でさらに顕著で
ある。
【００１８】ＩＬ−６による白血病性リンパ球の阻害
は、そのリンパ球がＴＮＦの存在下で増殖する、ＣＬＬ
患者のサブグループで証明された。Ｂ−ＣＬＬリンパ球
のＩＬ−６誘導性阻害は、培地への外来性添加とともに
自家組織性（ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ）ＴＮＦによれ観察
される。
は、そのリンパ球がＴＮＦの存在下で増殖する、ＣＬＬ
患者のサブグループで証明された。Ｂ−ＣＬＬリンパ球
のＩＬ−６誘導性阻害は、培地への外来性添加とともに
自家組織性（ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ）ＴＮＦによれ観察
される。
【００１９】本発明は、細胞による自家組織性ＩＬ−６
の産生はＴＮＦの増殖シグナルに打ち勝つのに重要であ
るが、これらの作用を完全に破壊するにはおそらく不充
分であることを示す。
の産生はＴＮＦの増殖シグナルに打ち勝つのに重要であ
るが、これらの作用を完全に破壊するにはおそらく不充
分であることを示す。
【００２０】ＴＮＦの増殖刺激作用のＩＬ−６阻害は、
２つの追加の観察によりさらに支持される：（ａ）抗−
ＩＬ−６抗体によるＩＬ−６の中和により、ＴＮＦに応
答してＢ細胞ＣＬＬリンパ球の増殖が増強された；およ
び（ｂ）抗−ＩＬ−６リセプター抗体を用いるその細胞
関連リセプターの中和によるＩＬ−６の妨害により、３
Ｈ−チミジン取り込みにより測定された白血病性リンパ
球の増殖が急激に増加した。
２つの追加の観察によりさらに支持される：（ａ）抗−
ＩＬ−６抗体によるＩＬ−６の中和により、ＴＮＦに応
答してＢ細胞ＣＬＬリンパ球の増殖が増強された；およ
び（ｂ）抗−ＩＬ−６リセプター抗体を用いるその細胞
関連リセプターの中和によるＩＬ−６の妨害により、３
Ｈ−チミジン取り込みにより測定された白血病性リンパ
球の増殖が急激に増加した。
【００２１】Ｂ細胞ＣＬＬリンパ球のＴＮＦ誘導体増殖
のＩＬ−６による阻害は、ＣＬＬを阻止しその緩解を誘
導するのに臨床的に使用することができる。
のＩＬ−６による阻害は、ＣＬＬを阻止しその緩解を誘
導するのに臨床的に使用することができる。
【００２２】ＩＬ−６はこの疾患における血小板の数を
増加させ、この疾患で障害されている免疫グロブリンの
産生を増加させる。
増加させ、この疾患で障害されている免疫グロブリンの
産生を増加させる。
【００２３】本発明において、「塩」という用語は、蛋
白のカルボキシル基の塩およびアミノ基の酸付加塩の両
方を意味する。カルボキシル基の塩は当業者に公知の手
段により形成され、無機塩（例えばナトリウム塩、カル
シウム塩、第二鉄塩または亜鉛塩など）、および例えば
アミン（例えばトリエタノールアミン、アルギニン、ま
たはリジン、ピペラジン、プロカインなど）とともに形
成される有機塩基の塩を含む。酸付加塩は、例えば鉱酸
（例えば塩酸または硫酸）との塩、および有機酸（例え
ば酢酸またはシュウ酸）との塩を含む。
白のカルボキシル基の塩およびアミノ基の酸付加塩の両
方を意味する。カルボキシル基の塩は当業者に公知の手
段により形成され、無機塩（例えばナトリウム塩、カル
シウム塩、第二鉄塩または亜鉛塩など）、および例えば
アミン（例えばトリエタノールアミン、アルギニン、ま
たはリジン、ピペラジン、プロカインなど）とともに形
成される有機塩基の塩を含む。酸付加塩は、例えば鉱酸
（例えば塩酸または硫酸）との塩、および有機酸（例え
ば酢酸またはシュウ酸）との塩を含む。
【００２４】本発明で使用される「官能性誘導体」とい
う用語は、残基の側鎖またはＮ−末端基またはＣ−末端
基として存在する官能基から、当業者に公知の手段によ
り調製される誘導体を含み、薬剤として許容される（す
なわち蛋白の活性を破壊せずそれを含む組成物に毒性を
与えない）限り、本発明に含まれる。
う用語は、残基の側鎖またはＮ−末端基またはＣ−末端
基として存在する官能基から、当業者に公知の手段によ
り調製される誘導体を含み、薬剤として許容される（す
なわち蛋白の活性を破壊せずそれを含む組成物に毒性を
与えない）限り、本発明に含まれる。
【００２５】これらの誘導体は、例えばカルボキシル基
の脂肪酸エステル、アンモニウムまたは１級または２級
アミンとの反応によるカルボキシル基のアミド、アシル
部分（例えばアルカノイル基またはカルボサイクリック
アロイル基）と形成されるアミノ酸残基の遊離アミノ基
のＮ−アシル誘導体、またはアシル部分と形成される遊
離ヒドロキシ基のＯ−アシル誘導体（例えばセリン残基
またはスレオニン残基）を含む。
の脂肪酸エステル、アンモニウムまたは１級または２級
アミンとの反応によるカルボキシル基のアミド、アシル
部分（例えばアルカノイル基またはカルボサイクリック
アロイル基）と形成されるアミノ酸残基の遊離アミノ基
のＮ−アシル誘導体、またはアシル部分と形成される遊
離ヒドロキシ基のＯ−アシル誘導体（例えばセリン残基
またはスレオニン残基）を含む。
【００２６】ＩＬ−６の「活性画分」として、蛋白分子
自身またはその関連分子または結合した残基（例えば糖
残基またはリン酸残基）のポリペプチド鎖の任意の断片
または前駆体、または蛋白分子の凝集体またはそれ自身
の糖残基（これらの画分がＩＬ−６と同じ生物活性成分
を有し薬剤として許容される限り）が、本発明に含まれ
る。
自身またはその関連分子または結合した残基（例えば糖
残基またはリン酸残基）のポリペプチド鎖の任意の断片
または前駆体、または蛋白分子の凝集体またはそれ自身
の糖残基（これらの画分がＩＬ−６と同じ生物活性成分
を有し薬剤として許容される限り）が、本発明に含まれ
る。
【００２７】「ムテイン」（“ｍｕｔｅｉｎｓ”）と
は、ＩＬ−６アミノ酸配列の１つまたはそれ以上のアミ
ノ酸が他のアミノ酸により置換されているかまたは完全
に欠失している蛋白（得られるムテインがＩＬ−６と同
じ生物活性を示し薬剤として許容される限り）である。
は、ＩＬ−６アミノ酸配列の１つまたはそれ以上のアミ
ノ酸が他のアミノ酸により置換されているかまたは完全
に欠失している蛋白（得られるムテインがＩＬ−６と同
じ生物活性を示し薬剤として許容される限り）である。
【００２８】本発明の薬剤組成物は、許容されている投
与法により投与される。好適な投与法は静脈、筋肉内ま
たは皮下投与である。薬剤組成物は連続的に（すなわち
注入により）投与される。剤型と投与量は治療すべき状
態、投与経路、および治療すべき患者の状態および体重
に依存する。正確な投与量は担当の医師により決められ
る。
与法により投与される。好適な投与法は静脈、筋肉内ま
たは皮下投与である。薬剤組成物は連続的に（すなわち
注入により）投与される。剤型と投与量は治療すべき状
態、投与経路、および治療すべき患者の状態および体重
に依存する。正確な投与量は担当の医師により決められ
る。
【００２９】本発明の薬剤組成物は、通常の方法（例え
ば活性成分を薬剤としておよび生理的に許容される担体
および／または安定剤および／または賦形剤）により調
製され、例えば投与バイアル中の凍結乾燥により、投与
型で調製される。
ば活性成分を薬剤としておよび生理的に許容される担体
および／または安定剤および／または賦形剤）により調
製され、例えば投与バイアル中の凍結乾燥により、投与
型で調製される。
【００３０】図面の説明 図１は、ＴＮＦ、ＴＮＦとＩＬ−６、ＴＮＦと抗−ＩＬ
−６抗体に応答した４人の患者、およびそれぞれの対照
のＣＬＬリンパ球による３Ｈ−チミジンの取り込みを示
す。
−６抗体に応答した４人の患者、およびそれぞれの対照
のＣＬＬリンパ球による３Ｈ−チミジンの取り込みを示
す。
【００３１】図２は、ＩＬ−６で処理したＢ−ＣＬＬ細
胞での、対照細胞（外来性ＴＮＦを含まない）と比較し
た３Ｈ−チミジン取り込みの低下を示す。
胞での、対照細胞（外来性ＴＮＦを含まない）と比較し
た３Ｈ−チミジン取り込みの低下を示す。
【００３２】図３は、異なるソースからのＩＬ−６は、
Ｂ−ＣＬＬ細胞に同様の影響を及ぼすことを示す。
Ｂ−ＣＬＬ細胞に同様の影響を及ぼすことを示す。
【００３３】図４ａは、リンホトキシン（ＴＮＦ−β）
濃度の関数としての３人の異なる患者のＢ−ＣＬＬリン
パ球への３Ｈ−チミジン取り込みを示す。
濃度の関数としての３人の異なる患者のＢ−ＣＬＬリン
パ球への３Ｈ−チミジン取り込みを示す。
【００３４】図４ｂは、白血病Ｂ細胞のＴＮＦ誘導性お
よびリンホトキシン誘導性増殖へのＩＬ−６の阻害効果
を示す。
よびリンホトキシン誘導性増殖へのＩＬ−６の阻害効果
を示す。
【００３５】図５は、２人の異なる患者のＣＬＬリンパ
球による３Ｈ−チミジン取り込み、およびＴＮＦに応答
した白血病細胞の増殖のＩＬ−６誘導性阻害に対するｓ
ＩＬ−６−Ｒの影響を示す。これらの応答は健常対照の
それと比較される。
球による３Ｈ−チミジン取り込み、およびＴＮＦに応答
した白血病細胞の増殖のＩＬ−６誘導性阻害に対するｓ
ＩＬ−６−Ｒの影響を示す。これらの応答は健常対照の
それと比較される。
【００３６】図６は、ＩＬ−６、ＴＮＦ、ＩＬ−６−
Ｒ、抗ＩＬ−６抗体、およびこれらの異なる組合せの存
在下で増殖された、白血病細胞の写真を示す。
Ｒ、抗ＩＬ−６抗体、およびこれらの異なる組合せの存
在下で増殖された、白血病細胞の写真を示す。
【００３７】図７は、ＴＮＦ、ＩＬ−６、ＴＮＦ、ＩＬ
−６−Ｒ、およびこれらの異なる組合せの４つの異なる
細胞集団（Ｂ細胞、Ｂ細胞＋Ｔ細胞、Ｂ細胞＋単球、お
よびこれら３つの組合せ）への影響を示す。
−６−Ｒ、およびこれらの異なる組合せの４つの異なる
細胞集団（Ｂ細胞、Ｂ細胞＋Ｔ細胞、Ｂ細胞＋単球、お
よびこれら３つの組合せ）への影響を示す。
【００３８】
【実施例】以下の実施例により本発明を説明するが、こ
れらは本発明を限定するものではない。
れらは本発明を限定するものではない。
【００３９】実施例１：ＩＬ−６は白血病性Ｂ−ＣＬＬ
細胞のＴＮＦ誘導性増殖を阻害する Ｂ慢性リンパ球性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）患者の単核白血
球を、抹消血からフィコール−ハイペーク（Ｆｉｃｏｌ
ｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ）クッション（ファルマシア（Ｐｈ
ａｒｍａｃｉａ）、ウプサラ（Ｕｐｐｓａｌａ）、スエ
ーデン）で遠心分離して単離した。白血病細胞の白血球
画分を濃縮するために、単核白血球のＴ細胞を羊赤血球
とロゼット形成させて欠失させ、次にプラスチックに吸
着させて単核食細胞を欠失させた。白血球を、１０％胎
児牛血清を補足したＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。
細胞のＴＮＦ誘導性増殖を阻害する Ｂ慢性リンパ球性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）患者の単核白血
球を、抹消血からフィコール−ハイペーク（Ｆｉｃｏｌ
ｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ）クッション（ファルマシア（Ｐｈ
ａｒｍａｃｉａ）、ウプサラ（Ｕｐｐｓａｌａ）、スエ
ーデン）で遠心分離して単離した。白血病細胞の白血球
画分を濃縮するために、単核白血球のＴ細胞を羊赤血球
とロゼット形成させて欠失させ、次にプラスチックに吸
着させて単核食細胞を欠失させた。白血球を、１０％胎
児牛血清を補足したＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。
【００４０】Ｂ細胞を９６ウェル（穴）マイクロタイタ
ープレート中でそれぞれ２．５×１０３細胞／０．２ｍ
ｌ／ウェルと５×１０３細胞／０．２ｍｌ／ウェルで培
養した。指示された培養時間後の細胞増殖速度は、細胞
のＤＮＡへの３Ｈ−チミジン取り込みを測定して評価し
た。標識したチミジン（２５Ｃｉ／ミリモル、アマーシ
ャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、英国）をインキュベートの
最後の８時間に培養物にかけ（１μＣｉ／ウェル）、Ｐ
ＨＤ細胞ハーベスター（ケンブリッジテクノロジー社
（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎ
ｃ．）、ウォータータウン、メアリーランド）を用いて
細胞を集めた後、ＤＮＡに取り込まれた放射能の量を測
定した。細胞を蒸留水で洗浄して溶解し、フィルターに
結合した標識物を液体シンチレーションカウンターで測
定した。
ープレート中でそれぞれ２．５×１０３細胞／０．２ｍ
ｌ／ウェルと５×１０３細胞／０．２ｍｌ／ウェルで培
養した。指示された培養時間後の細胞増殖速度は、細胞
のＤＮＡへの３Ｈ−チミジン取り込みを測定して評価し
た。標識したチミジン（２５Ｃｉ／ミリモル、アマーシ
ャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、英国）をインキュベートの
最後の８時間に培養物にかけ（１μＣｉ／ウェル）、Ｐ
ＨＤ細胞ハーベスター（ケンブリッジテクノロジー社
（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎ
ｃ．）、ウォータータウン、メアリーランド）を用いて
細胞を集めた後、ＤＮＡに取り込まれた放射能の量を測
定した。細胞を蒸留水で洗浄して溶解し、フィルターに
結合した標識物を液体シンチレーションカウンターで測
定した。
【００４１】図１に示すように、ＴＮＦ（２０ｎｇ／ｍ
ｌ）は対照（レーン１）に比較してＢ細胞（レーン２）
の３Ｈ−チミジン取り込みを有意に上昇させた。モノク
ローナル抗ＩＬ−６抗体（１：４００）の添加によりＴ
ＮＦによる増殖刺激は上昇した（レーン３）。ＩＬ−６
（１２．５ｎｇ／ｍｌ）の添加はＴＮＦに誘導される増
殖刺激を３５−８５％鈍らせた。この観察事実は、ＩＬ
−６はＢ−ＣＬＬ細胞に対するＴＮＦの刺激効果を阻害
することを示唆している。この作用は追加の５人の連続
の患者でも見られた。白血病性リンパ球がＴＮＦ応答性
の患者でのみ、ＴＮＦの添加のないＩＬ−６のみでは、
Ｂ−ＣＬＬ細胞への３Ｈ−チミジンの取り込みは１２−
６５％低下した（図２）。
ｌ）は対照（レーン１）に比較してＢ細胞（レーン２）
の３Ｈ−チミジン取り込みを有意に上昇させた。モノク
ローナル抗ＩＬ−６抗体（１：４００）の添加によりＴ
ＮＦによる増殖刺激は上昇した（レーン３）。ＩＬ−６
（１２．５ｎｇ／ｍｌ）の添加はＴＮＦに誘導される増
殖刺激を３５−８５％鈍らせた。この観察事実は、ＩＬ
−６はＢ−ＣＬＬ細胞に対するＴＮＦの刺激効果を阻害
することを示唆している。この作用は追加の５人の連続
の患者でも見られた。白血病性リンパ球がＴＮＦ応答性
の患者でのみ、ＴＮＦの添加のないＩＬ−６のみでは、
Ｂ−ＣＬＬ細胞への３Ｈ−チミジンの取り込みは１２−
６５％低下した（図２）。
【００４２】これらの結果は白血病性Ｂ−ＣＬＬ細胞へ
のＩＬ−６の効果はＴＮＦに連結していることを示して
いる。
のＩＬ−６の効果はＴＮＦに連結していることを示して
いる。
【００４３】上記のデータはＴＮＦ機能に対するＩＬ−
６の直接的拮抗作用を証明する最初のものである。ＴＮ
Ｆ産生に対するＩＬ−６の拮抗作用は我々（２１）およ
び他の研究者（２２）がすでに証明している。
６の直接的拮抗作用を証明する最初のものである。ＴＮ
Ｆ産生に対するＩＬ−６の拮抗作用は我々（２１）およ
び他の研究者（２２）がすでに証明している。
【００４４】実施例２：ＩＬ−６阻害作用は特異的ＩＬ
−６バッチに連結していない Ｂ−ＣＬＬ白血病性リンパ球を、上記実施例１で記載し
たように１人のドナー（＃２００）から分離した。異な
る組換えＩＬ−６バッチの存在下で細胞をインキュベー
トした。 ａ．組換えＣＨＯＩＬ−６バッチ、バッチ１／４と表
示。 ｂ．組換えＣＨＯＩＬ−６バッチ、バッチ１７／４と表
示。 ｃ．組換え大腸菌ＩＬ−６バッチ。
−６バッチに連結していない Ｂ−ＣＬＬ白血病性リンパ球を、上記実施例１で記載し
たように１人のドナー（＃２００）から分離した。異な
る組換えＩＬ−６バッチの存在下で細胞をインキュベー
トした。 ａ．組換えＣＨＯＩＬ−６バッチ、バッチ１／４と表
示。 ｂ．組換えＣＨＯＩＬ−６バッチ、バッチ１７／４と表
示。 ｃ．組換え大腸菌ＩＬ−６バッチ。
【００４５】各ＩＬ−６調製物の同じ濃度（約６０ｕ／
ｍｌ）を用いて、ＴＮＦの増殖刺激作用に対する有意の
拮抗作用が各調製物で得られた（図３）：組換えＣＨＯ
１／４バッチで７０％、組換えＣＨＯ１／１７バッチで
５８％、組換え大腸菌バッチで６７％、これは、阻害能
力は特異的ＩＬ−６バッチに限定されず、何らかの汚染
不純物に関連する非特異的毒性作用に限定されるもので
もないことを示唆していた。
ｍｌ）を用いて、ＴＮＦの増殖刺激作用に対する有意の
拮抗作用が各調製物で得られた（図３）：組換えＣＨＯ
１／４バッチで７０％、組換えＣＨＯ１／１７バッチで
５８％、組換え大腸菌バッチで６７％、これは、阻害能
力は特異的ＩＬ−６バッチに限定されず、何らかの汚染
不純物に関連する非特異的毒性作用に限定されるもので
もないことを示唆していた。
【００４６】実施例３：ＩＬ−６はリンホトキシンの増
殖刺激作用を阻害する 実施例１に記載したようにＢ−ＣＬＬ細胞を分離し、順
次増加する濃度のリンホトキシン（ＴＮＦ−β）の存在
下で９６穴プレート中で７日間増殖させた（図４ａ）。
３Ｈ−チミジンの取り込みは、リンホトキシン濃度の関
数として劇的に増加した。
殖刺激作用を阻害する 実施例１に記載したようにＢ−ＣＬＬ細胞を分離し、順
次増加する濃度のリンホトキシン（ＴＮＦ−β）の存在
下で９６穴プレート中で７日間増殖させた（図４ａ）。
３Ｈ−チミジンの取り込みは、リンホトキシン濃度の関
数として劇的に増加した。
【００４７】白血病細胞をリンホトキシンとＩＬ−６
（約５０ｕ／ｍｌ）の存在下で増殖させた時、図４ｂに
示すように３Ｈ−チミジンの取り込みは有意に減少し
た。これは、Ｂ−ＣＬＬ細胞に対するＴＮＦ−αとＴＮ
Ｆ−βの増殖刺激作用に拮抗するＩＬ−６の能力を示し
ている。
（約５０ｕ／ｍｌ）の存在下で増殖させた時、図４ｂに
示すように３Ｈ−チミジンの取り込みは有意に減少し
た。これは、Ｂ−ＣＬＬ細胞に対するＴＮＦ−αとＴＮ
Ｆ−βの増殖刺激作用に拮抗するＩＬ−６の能力を示し
ている。
【００４８】実施例４：可能性ＩＬ−６リセプターはＢ
−ＣＬＬ細胞のＴＮＦ作用のＩＬ−６阻害を支持する Ｂ−ＣＬＬ細胞に対するＴＮＦの増殖刺激作用に対する
ＩＬ−６の阻害作用に対するさらなる支持は、ＩＬ−６
とその可溶性リセプターを細胞（ｓＩＬ−６Ｒ）とイン
キュベートすることにより得られた（図５）。
−ＣＬＬ細胞のＴＮＦ作用のＩＬ−６阻害を支持する Ｂ−ＣＬＬ細胞に対するＴＮＦの増殖刺激作用に対する
ＩＬ−６の阻害作用に対するさらなる支持は、ＩＬ−６
とその可溶性リセプターを細胞（ｓＩＬ−６Ｒ）とイン
キュベートすることにより得られた（図５）。
【００４９】すでに報告されているように、ＩＬ−６は
その可溶性リセプターと一緒になって、その複合体はｇ
ｐ１３０と呼ばれる追加の細胞表面リセプターに結合す
る（１８）。これでＩＬ−６シグナルが細胞に移入さ
れ、その作用が増強される。
その可溶性リセプターと一緒になって、その複合体はｇ
ｐ１３０と呼ばれる追加の細胞表面リセプターに結合す
る（１８）。これでＩＬ−６シグナルが細胞に移入さ
れ、その作用が増強される。
【００５０】図５に示すように、ＩＬ−６のみ（１２．
５ｎｇ／ｍｌ）ではＴＮＦ増殖刺激作用（レーン４）を
３４％（ドナー＃９６）と３７％（ドナー＃９７）低下
させた。可溶性ＩＬ−６リセプター（８０ｎｇ／ｍｌ）
のＩＬ−６への添加（レーン６）は、ＴＮＦ作用をさら
にそれぞれ６５％と６１％低下させた。
５ｎｇ／ｍｌ）ではＴＮＦ増殖刺激作用（レーン４）を
３４％（ドナー＃９６）と３７％（ドナー＃９７）低下
させた。可溶性ＩＬ−６リセプター（８０ｎｇ／ｍｌ）
のＩＬ−６への添加（レーン６）は、ＴＮＦ作用をさら
にそれぞれ６５％と６１％低下させた。
【００５１】この観察事実は、Ｂ−ＣＬＬ細胞に対する
ＴＮＦの増殖刺激作用に対するＩＬ−６の拮抗を支持す
るものである。
ＴＮＦの増殖刺激作用に対するＩＬ−６の拮抗を支持す
るものである。
【００５２】実施例５：ＩＬ−６はＴＮＦに応答するＢ
−ＣＬＬ細胞の増殖を阻害する 実施例１に記載したようにＢ−ＣＬＬ細胞を分離し、Ｔ
ＮＦ、ＩＬ−６、可溶性ＩＬ−６リセプターおよびこれ
らの異なる組合せの存在下で、増殖させた（図６）。Ｉ
Ｌ−６はＴＮＦの存在下で増殖された時細胞の数を有意
に阻害した。ｓＩＬ−６Ｒに助けられるＩＬ−６は、Ｔ
ＮＦ増殖刺激作用にさらに拮抗する。
−ＣＬＬ細胞の増殖を阻害する 実施例１に記載したようにＢ−ＣＬＬ細胞を分離し、Ｔ
ＮＦ、ＩＬ−６、可溶性ＩＬ−６リセプターおよびこれ
らの異なる組合せの存在下で、増殖させた（図６）。Ｉ
Ｌ−６はＴＮＦの存在下で増殖された時細胞の数を有意
に阻害した。ｓＩＬ−６Ｒに助けられるＩＬ−６は、Ｔ
ＮＦ増殖刺激作用にさらに拮抗する。
【００５３】実施例６：Ｂ−ＣＬＬ細胞を正常白血球要
素と組合せた時ＴＮＦ作用に対するＩＬ−６拮抗効果は
継続する 白血病性Ｂ−ＣＬＬ細胞に対するＴＮＦの刺激に対する
ＩＬ−６の拮抗に対するさらなる支持は、図７に示され
ている。
素と組合せた時ＴＮＦ作用に対するＩＬ−６拮抗効果は
継続する 白血病性Ｂ−ＣＬＬ細胞に対するＴＮＦの刺激に対する
ＩＬ−６の拮抗に対するさらなる支持は、図７に示され
ている。
【００５４】単核球を、実施例１で記載したようにフィ
コール−ハイペーク（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ）
で分離した。これらの単核球はＢ細胞（白血病性）、Ｔ
細胞および単球を含んでいた。この細胞混合物の一部を
プラスチックに吸着させて単球を除去し、Ｂ細胞とＴ細
胞の混合物を得て、一部は羊赤血球とインキュベートし
てＴ細胞を除去し、こうしてＢ細胞と単球の混合物を得
た。この混合物の一部をさらにプラスチックに吸着させ
て単球を除去し、純粋なＢ細胞を得た（略図参照）。
コール−ハイペーク（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ）
で分離した。これらの単核球はＢ細胞（白血病性）、Ｔ
細胞および単球を含んでいた。この細胞混合物の一部を
プラスチックに吸着させて単球を除去し、Ｂ細胞とＴ細
胞の混合物を得て、一部は羊赤血球とインキュベートし
てＴ細胞を除去し、こうしてＢ細胞と単球の混合物を得
た。この混合物の一部をさらにプラスチックに吸着させ
て単球を除去し、純粋なＢ細胞を得た（略図参照）。
【化１】
【００５５】得られた４つの集団（上記略図のａ−ｄ）
は９６穴プレート中で３０００００細胞／ウェルの細胞
濃度でさらにインキュベートし、サイトカイン、可溶性
リセプターまたは抗体の各組合せを加えた（図７参
照）。
は９６穴プレート中で３０００００細胞／ウェルの細胞
濃度でさらにインキュベートし、サイトカイン、可溶性
リセプターまたは抗体の各組合せを加えた（図７参
照）。
【００５６】Ｂ細胞＋ＭφまたはＢ細胞、Ｔ細胞および
単球の混合培養物では、ＴＮＦへのＩＬ−６抗体（ポリ
クローナル）の添加（レーン３）は、ＴＮＦのみに比較
して取り込みを有意に上昇させた。ポリクローナル抗Ｉ
Ｌ−６Ｒ抗体の添加（レーン７）は、ＴＮＦの増殖刺激
作用を増強し、自家組織のＩＬ−６産生を妨害した。
単球の混合培養物では、ＴＮＦへのＩＬ−６抗体（ポリ
クローナル）の添加（レーン３）は、ＴＮＦのみに比較
して取り込みを有意に上昇させた。ポリクローナル抗Ｉ
Ｌ−６Ｒ抗体の添加（レーン７）は、ＴＮＦの増殖刺激
作用を増強し、自家組織のＩＬ−６産生を妨害した。
【００５７】Ｂ細胞、Ｔ細胞および単球またはＢ細胞＋
Ｔ細胞の混合培養物では、抗ＩＬ−６抗体（レーン８）
または抗ＩＬ−６リセプター抗体（レーン１０）は対照
細胞に比較して３Ｈ−チミジンの取り込みを有意に増加
させた。自家組織性ＩＬ−６（表１）の拮抗作用はサイ
トカインまたはそのリセプターに対する抗体により妨害
されたため、これらの培養物により自発的に産生された
ＴＮＦに応答して細胞は増殖した（表２）。これはすで
に報告されている細胞毒性測定法により測定した（２
３）。
Ｔ細胞の混合培養物では、抗ＩＬ−６抗体（レーン８）
または抗ＩＬ−６リセプター抗体（レーン１０）は対照
細胞に比較して３Ｈ−チミジンの取り込みを有意に増加
させた。自家組織性ＩＬ−６（表１）の拮抗作用はサイ
トカインまたはそのリセプターに対する抗体により妨害
されたため、これらの培養物により自発的に産生された
ＴＮＦに応答して細胞は増殖した（表２）。これはすで
に報告されている細胞毒性測定法により測定した（２
３）。
【表１】
【表２】
【００５８】
【図１】図１は、ＴＮＦ、ＴＮＦとＩＬ−６、ＴＮＦと
抗−ＩＬ−６抗体に応答した４人の患者、およびそれぞ
れの対照のＣＬＬリンパ球による３Ｈ−チミジンの取り
込みを示す。
抗−ＩＬ−６抗体に応答した４人の患者、およびそれぞ
れの対照のＣＬＬリンパ球による３Ｈ−チミジンの取り
込みを示す。
【図２】図２は、ＩＬ−６で処理したＢ−ＣＬＬ細胞で
の、対照細胞（外来性ＴＮＦを含まない）と比較した３
Ｈ−チミジン取り込みの低下を示す。
の、対照細胞（外来性ＴＮＦを含まない）と比較した３
Ｈ−チミジン取り込みの低下を示す。
【図３】図３は、異なるソースからのＩＬ−６は、Ｂ−
ＣＬＬ細胞に同様の影響を及ぼすことを示す。
ＣＬＬ細胞に同様の影響を及ぼすことを示す。
【図４】図４ａは、リンホトキシン（ＴＮＦ−β）濃度
の関数としての３人の異なる患者のＢ−ＣＬＬリンパ球
への３Ｈ−チミジン取り込みを示す。
の関数としての３人の異なる患者のＢ−ＣＬＬリンパ球
への３Ｈ−チミジン取り込みを示す。
【図５】図４ｂは、白血病Ｂ細胞のＴＮＦ誘導性および
リンホトキシン誘導性増殖へのＩＬ−６の阻害効果を示
す。
リンホトキシン誘導性増殖へのＩＬ−６の阻害効果を示
す。
【図６】図５は、２人の異なる患者のＣＬＬリンパ球に
よる３Ｈ−チミジン取り込み、およびＴＮＦに応答した
白血病細胞の増殖のＩＬ−６誘導性阻害に対するｓＩＬ
−６−Ｒの影響を示す。これらの応答は健常対照のそれ
と比較される。
よる３Ｈ−チミジン取り込み、およびＴＮＦに応答した
白血病細胞の増殖のＩＬ−６誘導性阻害に対するｓＩＬ
−６−Ｒの影響を示す。これらの応答は健常対照のそれ
と比較される。
【図７】図６は、ＩＬ−６、ＴＮＦ、ＩＬ−６−Ｒ、抗
ＩＬ−６抗体、およびこれらの異なる組合せの存在下で
増殖された、白血病細胞の写真を示す。
ＩＬ−６抗体、およびこれらの異なる組合せの存在下で
増殖された、白血病細胞の写真を示す。
【図８】図７は、ＴＮＦ、ＩＬ−６、ＴＮＦ、ＩＬ−６
−Ｒ、およびこれらの異なる組合せの４つの異なる細胞
集団（Ｂ細胞、Ｂ細胞＋Ｔ細胞、Ｂ細胞＋単球、および
これら３つの組合せ）への影響を示す。
−Ｒ、およびこれらの異なる組合せの４つの異なる細胞
集団（Ｂ細胞、Ｂ細胞＋Ｔ細胞、Ｂ細胞＋単球、および
これら３つの組合せ）への影響を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デビッド ワラック イスラエル国レホボト，ボロチョフ スト リート 24 (72)発明者 ミシェル レベル イスラエル国レホボト（番地なし）ザ ウ ェイズマン インスチチュート オブ サ イエンス，ベット ブラジル ５
Claims (4)
- 【請求項１】 ＣＬＬ（慢性リンパ球性白血病）または
Ｂ細胞リンパ腫の治療のための薬剤組成物であって、Ｉ
Ｌ−６（インターロイキン−６）および／またはその
塩、官能性誘導体、ムテイン（ｍｕｔｅｉｎｓ）、また
は活性画分を活性成分として、随意薬剤として許容され
る担体および／または賦形剤および／またはアジュバン
トとともに含むことよりなる上記組成物。 - 【請求項２】 ＣＬＬの治療のための「請求項１」記載
の薬剤組成物。 - 【請求項３】 さらなる活性成分として可溶性ＩＬ−６
リセプターを含む、「請求項１」または「請求項２」記
載の薬剤組成物。 - 【請求項４】 組換えＩＬ−６が使用される「請求項
１」から「請求項３」までのいずれか１項に記載の薬剤
組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL9980391A IL99803A (en) | 1991-10-20 | 1991-10-20 | Pharmaceutical compositions comprising interleukin-6 for the treatment of chronic lymphocytic leukemia and B-cell lymphomas |
| IL099803 | 1991-10-20 | ||
| IL99803 | 1991-10-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0725785A true JPH0725785A (ja) | 1995-01-27 |
| JP2823453B2 JP2823453B2 (ja) | 1998-11-11 |
Family
ID=11062985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4323558A Expired - Fee Related JP2823453B2 (ja) | 1991-10-20 | 1992-10-20 | インターロイキン−６の医薬組成物 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5462731A (ja) |
| EP (1) | EP0538810B1 (ja) |
| JP (1) | JP2823453B2 (ja) |
| AT (1) | ATE164077T1 (ja) |
| AU (1) | AU660493B2 (ja) |
| CA (1) | CA2080504C (ja) |
| DE (1) | DE69224786T2 (ja) |
| DK (1) | DK0538810T3 (ja) |
| ES (1) | ES2114903T3 (ja) |
| GR (1) | GR3026423T3 (ja) |
| IL (1) | IL99803A (ja) |
| ZA (1) | ZA927965B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| AU696560B2 (en) * | 1993-03-19 | 1998-09-10 | Fred D. Finkelman | Pharmaceutical compositions comprising a ligand complexed with a soluble receptor |
| US5641657A (en) * | 1994-05-19 | 1997-06-24 | Human Genome Sciences, Inc. | DNA encoding an interleukin-6 splice variant |
| US6028050A (en) * | 1996-11-27 | 2000-02-22 | Tosoh Corporation | Method for increasing platelets by administering soluble interleukin-6 receptor |
| IL122818A0 (en) * | 1997-07-10 | 1998-08-16 | Yeda Res & Dev | Chimeric interleukin-6 soluble receptor/ligand protein analogs thereof and uses thereof |
| EP1317273B1 (en) * | 2000-09-14 | 2006-05-03 | Ares Trading S.A. | Use of il-6r/il-6 chimera in huntington's disease |
| DE10107737A1 (de) * | 2001-02-16 | 2002-09-05 | S Rose John Christian Albrecht | Verwendung eines Konjugats aus IL-6 und einem IL-6 Rezeptor zur Tumortherapie |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0356180A1 (en) * | 1988-08-26 | 1990-02-28 | Schering Corporation | Treatment of myeloid leukemias by inducing terminal differentiation with interleukin-6 |
| WO1990006370A1 (en) * | 1988-12-01 | 1990-06-14 | The Trustees Of The University Of North Carolina | Synthetic interleukin-6 |
| JP2805224B2 (ja) * | 1989-01-13 | 1998-09-30 | 味の素株式会社 | 血小板減少症治療剤 |
| US5087448A (en) * | 1989-02-02 | 1992-02-11 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Enhancing growth of megakaryocytes in mammals using interleuking 6 |
| US5216128A (en) * | 1989-06-01 | 1993-06-01 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | IFN-β2/IL-6 receptor its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
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1991
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-
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-
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- 1998-03-20 GR GR980400613T patent/GR3026423T3/el unknown
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| Publication number | Publication date |
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