JP2016515533A - 幹細胞の動員、ホーミング、増殖および分化のための組成物ならびにその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
成人由来および/または胚由来の幹細胞を増殖するのに利用されるテクノロジーの重要性は、広範囲の疾患の治療におけるこれらの細胞の臨床的使用方法によって示されている。これらの治療に用いられる細胞培養系(例えば、液体静的培養、準固体培養および長期骨髄培養)には、ヒトまたは他の哺乳動物種の幹細胞を培養する前に満たされなければならないこれらの細胞培養系自体の独特の要件があるようである。しかし、現在までのところ、幹細胞培養系の一般的な要件および不利益は、幹細胞の最適な成長または増殖のための動物血清(例えば、ウシ胎仔血清またはウマ血清)中に含有される未規定成分に関する要件であった。
用語の「アルブミン置換物」とは、本発明の組成物におけるヒト血清アルブミンの代わりに用いてヒト血清アルブミンと実質的に同様の、またはより良好な結果を与えることのできる任意の化合物のことである。アルブミンは、ヒトが供給源であることが好ましい。アルブミンは、ヒト血清アルブミンであることが最も好ましい。
用語の「培養器」とは、細胞を成長させるために無菌性の環境を提供できる種々のサイズのガラス容器、プラスチック容器、または他の容器のことである。例えば、単一ウェルプレートもしくは多ウェルプレート、単一ウェル皿もしくは多ウェル皿または多ウェルミクロプレートを使用することができる。細胞の培養には、さらにバイオリアクターが使用できる。
用語の「接触」とは、1個以上の細胞を1つ以上の化合物、溶液、培地などと共に混合、付加、播種、または攪拌することである。
用語の「緩衝剤」とは、酸および塩基双方を範囲内に中和することにより、水素イオン濃度を、したがって、溶液のpHを安定化させる作用をする薬剤のことである。本発明の添加物および培地に使用できる好適な緩衝剤としては、N−[2−ヒドロキシエチル]ピペラジン−N’−{2−エタンスルホン酸}(HEPES)、β−グリセロールーホスフェート、および重炭酸塩緩衝剤が挙げられる。
本発明は、本発明の方法に有用な組成物を提供し、このような方法には、このような組成物の投与により対象における幹細胞の動員、ホーミングおよび/または分化を生じさせるためのインビボの方法および幹細胞を増殖し、幹細胞を対象に提供し、幹細胞に分化を生じさせるエクスビボの方法が含まれる。したがって、このような組成物は、対象への投与および幹細胞との間接的接触において、または細胞培養培地への添加剤または添加物として有用である。本発明の組成物は、間葉幹細胞(MSC)の増殖を助けるのに特に適している。このような細胞としては、軟骨細胞、破骨細胞、造骨細胞、皮膚の上皮細胞、血管組織が挙げられるが、これらに限定されない。また、本発明の組成物は、大部分が、または全てが胚由来の一次細胞と継体細胞の双方(例えば、外胚葉誘導物、中胚葉誘導物、および内胚葉誘導物)の増殖を助けるのにも適している。これらの細胞には、中枢神経系および末梢神経系(ニューロン、グリア細胞および星状細胞)、上皮細胞(感覚上皮細胞、表皮細胞(皮膚、乳房、毛髪、爪、脳下垂体、皮脂腺))、結合組織細胞(軟骨、骨、横紋筋および平滑筋、造血細胞、リンパ球、腎細胞、生殖腺細胞、副腎細胞)および肝臓、膵臓、甲状腺、胸腺の実質細胞ならびに膀胱、尿道、鼓室、および耳管の上皮裏張りが含まれる。これらの細胞は、ヒト由来または他の哺乳動物由来または真核生物由来の細胞であり得る。
本発明の組成物を添加した組成物または細胞培養培地は、ヒト、サル、類人猿、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、モルモット、ウシ、ブタ、イヌ、ウマ、ネコ、ヤギおよびヒツジなどの多数の動物由来の幹細胞を培養するために使用できる。ヒト幹細胞を培養することが好ましい。さらに態様1または態様2の別の特定の実施形態において、幹細胞は、全能性、多分化能性、または多能性の幹細胞である。特定の一実施形態において幹細胞は、胚性幹細胞、胎仔幹細胞、胚外幹細胞または成人幹細胞である。
通常の当業者は、造血細胞を培養するための方法に精通している。例えば、造血細胞培養の指針は、フレッシュニー,R.I.(Freshney,R.I.)ら編集、造血細胞の培養(Culture of Hematopoietic Cells)、ワイリー・リス(Wiley−Liss)、ニューヨーク、1994年、p81−98に概説されている。
本発明の実施形態は、生体内における幹細胞の動員、ホーミング、分化および/または増殖を達成するために、本発明の組成物の使用を含む。本発明の組成物の投与が望ましい臨床状態としては、内因性幹細胞の疾患または老化により幹細胞数の増加が求められている病態または周囲組織または生体内の別の場所に及ぼす補償機能から利益を得る病態が挙げられる。このような幹細胞は、膵臓組織、肝臓組織、平滑筋組織、横紋筋組織、心筋組織、骨組織、骨髄組織、骨海綿組織、軟骨組織、肝臓組織、膵臓組織、膵管組織、脾臓組織、胸腺組織、パイエル板組織、リンパ節組織、甲状腺組織、表皮組織、真皮組織、皮下組織、心組織、肺組織、血管組織、内皮組織、血液細胞、膀胱組織、腎組織、消化管組織、食道組織、胃組織、小腸組織、大腸組織、脂肪組織、子宮組織、眼組織(網膜組織を含む)、肺組織、精巣組織、卵巣組織、前立腺組織、結合組織、内分泌組織、および腸間膜組織に存在し得る。
本発明の別の実施形態は、糖尿病に罹っている対象に、膵島再生を誘導するために、本発明の組成物を投与することによる糖尿病の治療法である。この方法は、膵島再生を誘導できる他の因子の投与をさらに含み得る。このような因子は、例えば、溶解性タンパク質、膜結合タンパク質、または細胞内作用転写因子であり得る。例えば、GLP−1、EGFおよびガストリンの組み合わせをマウスに投与すると、NODまたはストレプトゾシンに誘導された糖尿病などのモデルに機能的に有効である膵島または膵島様細胞の再生をもたらすことが知られている。本発明の組成物は、幹細胞数を増やすために、インビトロで分化している膵島細胞の培養物に加えることができるが、膵島様細胞の機能を回復させるために、または投与されたホルモン類の効果を増強するために、インビボで患者の膵臓に直接投与することもできる。
本発明のさらなる実施形態は、対象における幹細胞の動員、ホーミング、増殖および/または分化を生じさせるために、本発明の組成物を投与することによる変性関節疾患の治療のためのインビボ法である。変性関節疾患は、関節を覆う関節軟骨の漸進的な悪化である。変性関節疾患(骨関節炎)は、負荷関節の非感染性の変性障害である。正常な関節軟骨は、平滑で白く、半透明である。それは、コラーゲン、タンパク質多糖体、および水から作製されたスポンジ様マトリックスに埋め込まれた軟骨細胞から構成されている。早期の原発性関節炎では、軟骨は黄色で不透明になり、表面が軟化し、粗くなった局所領域を有する。変性が進行すると、軟質領域は、裂け擦り減って、軟骨の下の骨が露出してくる。次いで骨は、改造を始め、密度を増す一方で、残りの軟骨は擦り減り始める。その結果、関節端で骨増殖体(新しい骨の骨棘)は、軟骨形態により覆われる。機械的な摩擦が増加するほど、軟骨の修復が必要になる。軟骨細胞は、スポンジ様マトリックスを十分には産生できないので、損傷した軟骨はそれ自体で修復することができない。軟骨は、治療を増強するための血液の供給がない。進行性の関節疾患の多くは、機械的な不安定性または関節内の老化変化の結果である。これには老人変性関節炎が含まれ、また、より若年個体では、例えば、前十字靭帯断裂、膝蓋骨脱臼、または離断性骨軟骨炎からの損傷、打撲傷、異常な関節配置(すなわち、腰部形成異常)、または機械的摩擦の結果であり得る。変性関節疾患は、限定はしないが、膝、腰、肩、手および背骨など、身体の任意の関節において生じ得る。
本発明のある特定の実施形態は、DA−DKPを含む医薬組成物を投与することにより、対象における軟骨形成を刺激する方法である。医薬組成物は、本明細書に記載された任意の医薬組成物を含むことができ、したがって、N−アセチルトリプトファン、カプリル酸エステル、カプリル酸、および組み合わせから選択される成分を含むこともできる。この方法において、軟骨形成を幹細胞において刺激でき、幹細胞は始原細胞または間葉幹細胞(MSC)であり得る。この方法における軟骨形成の刺激によって、対象における軟骨、骨、および/または靭帯の修復を促進できるか、または軟骨組織の修復または再生を誘導できる。したがって、この方法は、対象における先天性軟骨疾患、変性関節、線維性関節、リウマチ様関節炎または骨関節炎などの軟骨形成疾患の治療、または改善にとって有用である。また、軟骨形成は、外傷または手術から生じた軟骨欠陥、骨欠陥、および骨折から選択される病態を治療または修復するためにも有用であり得る。例えば、骨欠陥は、大型の分節骨格間隙であり得、軟骨欠陥は、関節軟骨裂、先天性軟骨欠陥または骨折から生じた軟骨損傷であり得る。
全身投与を目的とした幹細胞のエクスビボ増殖は、幹細胞治療の可能な障害または疾患にとって有効な治療様式となる。例えば、骨髄移植に引き続いて、肝臓および消化管における重篤なグレードIVの移植片対宿主病に罹っている患者において、インビトロで増殖した間葉幹細胞は、急性および慢性双方の移植片対宿主病を減ずる。骨髄移植後73日目に200万個の細胞/kgを投与することにより、移植片対宿主病の長期の寛解がもたらされ(ル・ブラン(Le Blanc)ら著、2004年、ランセット(Lancet)363巻:p1439−1441)はそれを示している。
SSEA−4、GCTM−2抗原、TRA 1−60、クリプト(Cripto)、ガストリン放出ペプチド(GRP)受容体、ポドカリキシン様タンパク質(PODXL)、またはヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT)などのマーカ発現を特徴とするヒト胚性幹細胞;
Vasa、Oct−4、Dazl、ステラ(Stella)、フラギリス(Fragilis)、ノボックス(Nobox)、c−KitおよびSca−1などのマーカ発現を特徴とするヒト卵母細胞産生幹細胞;
Oct−4、アルカリホスファターゼ、テロメラーゼ、SSEA−4、TRA1−60、およびTRA1−81などのマーカ発現を特徴とする単為生殖的に生成した幹細胞;
Oct−4、Nanog、Dppa5およびRex1などのマーカ発現を特徴とする多分化能生殖系列幹細胞へと再プログラム化された精原幹細胞;
幹細胞抗原(SCA+)、系列ネガティブ(lin−)、c−kit+、CD34+、CD38−、CD33−などのマーカを特徴とする造血細胞;
LFA−3、ICAM−1、PECAM−1、P−セレクチン、L−セレクチン、CD49b/CD29、CD49c/CD29、CD49d/CD29、CD61、CD18、CD29、6−19、トロンボモジュリン、テロメラーゼ、CD10,CD13、STRO−1、STRO−2、VCAM−1、CD146、THY−1などのマーカを特徴とする間葉幹細胞;
Oct−4、Rex−1、CD9、CD13、CD29、CD44、CD166、CD90、CD105、SH−3、SH−4、TRA−1−60、TRA−1−81、SSEA−4およびSox−2などのマーカを特徴とする胎盤由来の多能性細胞;
CD13、CD29、CD44、CD63、CD73、CD90、CD166、アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)およびABCG2を特徴とする脂肪由来の多能性細胞;
CD34、c−kit、およびCXCR−4などのマーカを特徴とする臍帯幹細胞;
STRO−1、CD146(MUC18)、アルカリホスファターゼ、MEPE、およびbFGFなどのマーカを特徴とする乳歯細胞;
RC−2、3CB2、BLB、Sox−2hh、GLAST、Pax6、ネスティング、ムアシ(Muashi)−1、およびプロミニン(prominin)などのマーカを特徴とする神経幹細胞;
ムサシ(Musashi)−1、c−ヘアリー−1およびHES−5などのマーカを特徴とする胃上皮幹細胞;
デスミン陽性、SCA−1+、CD45−などのマーカ、および色素排除による流動細胞計測法で副集団プロファイルを有することを特徴とする骨格筋幹細胞;
SCA−1陽性、CD45−およびケラチン−6などのマーカを特徴とする乳腺幹細胞;
SCA−1陽性、CD34+、CD45−、およびアルファ6−インテグリンに関して陽性、ベータ1−インテグリン、ケラチン14、およびケラチン19などのマーカを特徴とする皮膚幹細胞;
SCA−1陽性、c−kit陽性などのマーカ、および色素排除による流動細胞計測法で副集団プロファイルを有することを特徴とする心筋幹細胞;
SCA−1陽性、c−kit陽性などのマーカ、および色素排除による流動細胞計測法で副集団プロファイルを有することを特徴とする糸球体間質幹細胞;
SCA−1陽性、c−kit陽性およびCD34陽性などのマーカを特徴とする肝楕円形幹細胞;または
ネスチン、CK−8、CK−18、ISl−1、Pdx−1、Pax−4、およびNgn−3などのマーカを特徴とする膵臓幹細胞。
a)胚性幹細胞、胚外幹細胞、クローン化幹細胞、単為生殖由来細胞などの全能細胞;
b)造血幹細胞、脂肪由来幹細胞、間葉幹細胞、臍帯血幹細胞、胎盤由来幹細胞、剥離歯由来幹細胞、毛嚢幹細胞または神経幹細胞などの多分化能細胞;または
c)ニューロン系、肝臓系、腎形成系、脂肪生成系、造骨細胞系、破骨系、肺胞系、心臓系、腸管系、または内皮細胞系に関する前駆体細胞などの組織特異的始原細胞
であり得る。
これらの方法の内で、幹細胞は、それらの単離中または産生中に、またはそれらの増殖中に、または哺乳動物へのそれらの投与直前に操作することができる。このような操作により、哺乳動物への投与後に幹細胞が治療的機能を果たすように幹細胞を製造することができる。例えば、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、5−アザ−シチジンで処理した間葉骨髄細胞は、心筋組織へと分化転換し、左心室排出フラクションを改善し、心臓の再構築を阻害することが示されている。間葉幹細胞、内皮幹細胞、および骨格筋芽細胞など、他の幹細胞型は、心筋活性の改善、灌流および心室再構築の減少のために利用されてきた。これらの研究における制限要因は、心臓を修復する高い傾向性を有する十分な数の半分化始原幹細胞を増殖するための再現方法を欠いていることである。この欠点は、部分的には、そのようなユニークな細胞集団を増殖するための適切な培養培地を欠いていることによる。本発明の組成物および方法は、引き続く哺乳動物への治療的投与のために、幹細胞集団を増殖し、維持する再現的手段を提供することによってこれらの欠点を克服する。
作用機構
アンピオン(Ampion)(商標)(アンピオファーマシューティカルズ(Ampio Pharmaceuticals)、グリーンウッドヴィレッジ、コロラド州)などのヒト血清アルブミン商品のDA−DKP、特に低分子量フラクションは、抗炎症および再構築/治癒として分類できる複数の活性を有している。アンピオン(Ampion)(商標)の抗炎症性は、内皮細胞における細胞骨格の再編成(皮質アクチン環形成)、抗CD3/CD28またはAPCによるメモリーT細胞(非ナイーブ)の活性化阻害、強力な前炎症性刺激(LPS)に応答してPBMCにより産生される前炎症性サイトカイン類(TNFa)量の減少による血管透過性の阻害を含む。再構成/治癒効果は、組織特異的細胞への幹細胞動員および分化(膝の場合は軟骨細胞への分化など)による。
症候性原発膝変形関節炎を有する成人の膝の関節機能を改善し、変形関節炎の疼痛を減じるために、<5000MWフラクション(ここでは「アンピオン(Ampion)(商標)」とも言う)の膝関節内注射の効果を調査するために臨床試験が実施された。<5000MWフラクションが試験膝に注射された場合のそのフラクションの治療効果と安全性を評価するために、43名の評価可能な対象による無作為、プラセボ対照、二重盲検、平行試験が、適切なデザインとして選択された。
2アーム;各対象は、片方の膝にアンピオン(Ampion)(商標)または生理食塩水のいずれか1つにより4mlの単回投与を受けた。
試験集団は、43名の患者で、男性または女性の40〜83才(平均63.0才)であり、標準偏差(SD)9.6)の28名は男性であり、15名は女性であった。全ての対象は、白人であった。対照の身長は、162cmから192cm(平均175.3cm、SD8.1)の範囲で、スクリーニングでの体重は、56kgから117kg(平均88.8kg、SD13.89)の範囲であった。対象は、スクリーニング前に6ヵ月以上、ケルグレン・ローレンス(Kellgren Lawrence)グレードIIまたはIII(軽度または中程度の変形関節炎を示す)での症候性原発性膝の変形関節炎を有する完全外来患者であった。6名の対象に関してグレードIIおよび36名の対象に関してグレードIII。1名の対象はグレードIVを有した。対照の両膝が変形関節炎である場合、片方の膝が試験に選択されたが、他方の膝は標準的な医療を受けた。
試験集団に関する以下の項目は、除外基準である:
1.医学的審査およびスクリーニング調査の結果として不適合
2.アルブミンに対してアレルギー反応歴
3.5%ヒトアルブミン中の賦形剤に対してアレルギー反応歴
4.任意の関節内または局所関節周囲の注射、指標膝に対する注射または手術(6ヵ月前から)
5.手術関節鏡検査(3ヵ月前から)
6.関節鏡検査以外の指標膝に対する手術処置(12ヵ月前から)
7.任意の膝調査製品(12ヵ月前から)
8.膝のケルグレン・ローレンス(Kellgren Lawrence)グレードIまたはIV(疑わしいか、または重症)変形関節炎
9.炎症性または結晶性関節障害、急性骨折、骨密度の重篤な喪失、骨壊死
10.分離膝蓋大腿症候群または軟骨軟化症
11.指標膝の自由使用および評価を妨げる任意の他の疾患または病態
12.指標に対する主要傷害(12ヵ月前から)
13.指標膝に対して同側の重篤な腰部変性関節炎
14.指標膝疼痛の評価を妨げ得る任意の疼痛
15.任意の薬理学的または非薬理学的処置の開始または変更(4週前から)
16.a.任意の局所処置(48時間前から)、b.全ての鎮痛薬およびパラセタモルを除くNSAID類(48時間前から)、c.抗凝血剤療法(48時間前から)、d.任意の全身ステロイド治療(14日前から)、e.無作為化前、5回の期間で薬物の半減期内での全ての免疫抑制薬、f.コルチコステロイド類>1日当り10mgのプレドニゾロン当量(30日前から)、g.任意のアルブミン処置(3ヵ月前から)、の使用
17.妊娠または授乳中の女性対象
18.処置1日目前に妊娠試験で陽性である出産可能性の女性対象
試験の評価
3週のスクリーニング期間および84日の試験参加期間からなる試験。追跡調査の評価は、注射後6時間目、24時間目および72時間目に実施された。8日目、30日目および84日目に対象と電話連絡して総合的疼痛および可動性を評価し、有害事象をモニターした。担当医師による評価に従って、必要とみなされた場合、8日目後の疼痛救助のため調査膝に対するベタメタゾンの関節内注射のオプションを対象に提供した。
試験膝における疼痛の数字的評価スケール(NRS)は、投与前(注射前のベースライン)、1日目の投与後6時間、2日目の投与後24時間、4日目の投与後72時間、および投与後8日目、30日目および84日目(EOSまたは試験の終了)に完了した。疼痛NRSは、0〜10の数字的評価であり、0は疼痛が無く、5は中等度の疼痛で10は最悪の可能性の疼痛である。
試験の安全性エンドポイントは、投与前と試験4日目における有害事象、バイタルサインの出現率、スクリーニングと投与後24時間目における12リードの心電図(ECG)の読取り、およびスクリーニングと投与後24時間目で評価された臨床的血液安全性試験(生化学と血液学)であった。
試験の二次エンドポイントは、2ポイント以上の疼痛NRSにおける改善として規定された30日目と84日目におけるパーセント応答者、関節内注射後24時間目と72時間目におけるWOMAC変性関節炎指標3.1(完全スケール、疼痛サブスコア、強靭性サブスコアおよび機能サブスコア)において注射前ベースラインからの変化、関節内注射後24時間目と72時間目に対する救助医療(パラセタモル)のための要求に関する注射前のベースラインからの変化、および投与前と投与直後の時間と比較して投与後8日目、30日目および84日目における可動性における経時的変化であった。
無作為で試験医療の少なくとも1回の投与を受けた試験参加者。ITTとは、選択基準/除外基準に合致した対象のことである。
ITT設定における試験参加者の投与前疼痛スコアは、選択基準/除外基準に違反しなかった。
8日目と30日目との間に救助医療を受けなかったプレプロトコル集団における試験参加者。
一次:ベースライン疼痛NRSに関して調整された、30日目と84日目における平均疼痛変化に関して処置群間の平均(SD)差を調べるための共分散分析(ANCOVA)モデル(EOS)。
有害事象および重篤な有害事象は、対象者によって記載された。総合的出現率に関するMedDRAシステム器官クラスおよび優先語(MedDRA System Organ Class and Preferred Term)により分類された有害事象の処置により、および試験医療に対する重大性と相互関係により概要が示された。救急処置の有害事象の出現率は、処置群間で比較された。全ての臨床安全性と耐容性データは、各対象について記載され、処置により要約された。バイタルサインおよびECGパラメータが作表され、処置により要約された。試験室の値は、試験室の正常範囲外の値について臨床的な重要性に関するコメントと共に記載された。スクリーニングからの変化は、臨床的重要性について評価された。
ベタメタゾン注射:生理食塩水を受けた対象(21名の対象のうち6名、29%)と比較して、アンピオン(Ampion)(商標)を受けた対象(22名の対象のうち5名、23%)の間で、ベタメタゾン注射の使用間で明白な差異はなかった。
応答者:84日目における−2ポイントから−10ポイントの疼痛NRSの減少(−10は、最大可能な疼痛改善である)。
応答者:84日目における−2ポイントから−10ポイントの疼痛NRSの減少(−10は、最大可能な疼痛改善である)。
総合的疼痛(疼痛数字評価スコアにより評価された)およびWOMACスコアは、84日目におけるプラセボを除いて、試験期間、各処置群に関して投与後減少した(p<0.05)。さらに、生理食塩水のプラセボを受けた対象に比較して、アンピオン(Ampion)(商標)を受けた対象に関して30日目と84日目でのベースラインからの変化の間で有意差の傾向はなかった(30日目:p=0.12;84日目:p=0.07)。この傾向は、救助医療を受けなかった対象において統計的に有意となった(p=0.04)。アンピオン(Ampion)(商標)対プラセボを受ける対象に関して試験の終末(84日目)において応答者のより高いパーセンテージに対する傾向があった(p=0.06)。投与後72時間目までのパラセタモルの救助医療の使用は、処置E群(生理食塩水)において最高であった。図1を参照。
救急処置のAEsは、用量投与後全部で27名のAEsがあるが、43名の対象のうち20名(47%)に関して報告された。通常生じるAEsは、頭痛および膝における関節膨潤および硬さであった。AEsが報告された大抵の対象は、軽度のみ(43名の対象のうち16名、37%)として分類された。4名の対象のみ(9%)が、中等度重症のAEsを報告した。
−生理食塩水:背痛と血管破壊部位の血腫
生理食塩水を受けた対象(2名の対象、10%)と比較して、アンピオン(Ampion)(商標)を受けた対象(2名の対象、9%)との間で中等度のAEs出現率において明白な差はなかった。これらのAEsは全て、試験薬物に恐らく関連しないか、または明確に関連しないと思われた。
試験薬剤投与に関連すると思われる(可能性として)AEsは、43名の対象のうち3名(7%)に報告された。生理食塩水を受けた対象(2名の対象、10%)と比較して、アンピオン(Ampion)(商標)を受けた対象(1名の対象、5%)との間で関連するAEsの出現率に明白な差異はなかった:
a.治療投与5分後に開始し、1.8時間後に回復した軽い重症度の頭痛(アンピオン(Ampion)(商標))
b.治療投与5時間後に開始し、0.5時間後に回復した軽い重症度の頭痛(生理食塩水)
c.治療投与2.4日後に開始し、21時間後に回復した軽い重症度の右膝(試験膝)の関節膨潤(生理食塩水)
総合的に、アンピオン(Ampion)(商標)を受けた対象(8名の対象、36%)と比較して、生理食塩水を受けた対象(12名の対象、57%)に、救急治療のAEsのより高い比率が報告された。試験薬剤投与に関連すると思われる(可能性として)AEsは、43名の対象のうち3名(7%)に報告され、頭痛および膝の関節膨潤が含まれた。死亡または他の重篤なAEsは無かった。生化学的臨床検査、バイタルサイン、および心電図評価により評価された安全性において、治療間に明確な差異は無かった。
疼痛(疼痛の数字的評価スコアにより評価された)およびWOMACスコアは、治療群間に有意差は無く、84日目でのプラセボを除いて、試験期間の各治療群に関して投与後減じた。アンピオン(Ampion)(商標)に比較して、生理食塩水群に関するより高いベースライン疼痛NRSにもかかわらず、生理食塩水に比較して、アンピオン(Ampion)(商標)に関して84日目に応答したより高いパーセンテージの対象で試験薬剤の長期効果傾向があった。アンピオン(Ampion)(商標)を受けた対象において、試験期間の投与後に総合的疼痛は減少したが、一方、生理食塩水を受けた対象は、投与84日後での疼痛における減少は無かった。投与後72時間までのパラセタモル救助医療の使用は、治療E群(生理食塩水)において最大であった。アンピオン(Ampion)(商標)は、安全であると考えられ、試験に使用された用量によく耐容した。84日目における本試験における疼痛改善は、アンピオン(Ampion)(商標)の投与により生じた組織再生と一致する。
本実施例は、DADKPおよび他の薬剤治療により幹細胞の軟骨形成の増強を示す。
本発明者は、DADKPが軟骨形成を直接増強するか、または軟骨細胞系にとって重要な遺伝子の転写および/または翻訳に対して付加的効果または相乗的効果を有する可能性を調査した。
・幹細胞:骨髄由来のヒト間葉幹細胞:5継体の骨髄由来のヒト間葉幹細胞(HUXMA−01001、シアゲン・バイオサイエンスイズ(Cyagen Biosciences)、サニーヴェール、カリフォルニア州)
・間葉幹細胞の軟骨形成分化培地(GUXMX−90041、シアゲン・バイオサイエンスイズ(Cyagen Biosciences)、サニーヴェール、カリフォルニア州)
・TheraPEAK MSCGMの化学的に定義された幹細胞培地(190632ロンザ(Lonza))
・無水エタノール中1mMの酢酸デキサメタゾンおよびミフェプリストン(シグマ(Sigma))
・注射液ZRフラッシュ(ZR Flush)に関する生理食塩水または0.9%塩化ナトリウム(エクセルショア・メディカル(Excelsior Medical)、ネプテューン、ニュージャージー州)
・生理食塩水中の無菌ろ過済み0.6mMのカプリル酸ナトリウム(シグマ(Sigma))
・生理食塩水中の無菌ろ過済み3mMのNAT(シグマ(Sigma));調製するために、60℃、30分間加熱してから、5分間超音波処理
・生理食塩水中の無菌ろ過済み10mMのDADKP
・0.2μMシリンジフィルター
・ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸(Hepes)緩衝生理食塩水、トリプシン/EDTA、トリプシン中和溶液(ロンザ(Lonza)試薬パック)
・182cm2の組織培養フラスコ
・ピペットおよび無菌チップ
・組織培養用フード、加湿CO2インキュベータ、水またはビード浴槽
・24ウェルの組織培養プレート
・キアゲン・RNイージー(Qiagen RNeasy)プラススピンカラム(キアゲン(Qiagen)74134)
・コラーゲン2A1、MMP13、TIMP1、アグレカン、GAPDH、およびアクチンBに関するキアゲン(Qiagen)RT2 qPCRプライマーペア
・ロッシュ(Roche)SybrグリーンIマスター混合物およびインヴィトロゲン・スーパースクリプト(Invitrogen Superscript)VILOマスター混合物
・ロッシュ(Roche)480ライトサイクラー
以下の原薬剤処理溶液は、注射用生理食塩水中で調製され、浴槽中37℃に温められた:
・4μMのデキサメタゾン
・4μMのミフェプリストン
・3mMのNAT
・0.6mMのカプリル酸エステル
・80μMのDADKP
・3mMのNAT、0.6mMのカプリル酸エステル、80μMのDADKP(「アンピオン(Ampion)」混合)の混合物
デキサメタゾンおよびTGFベータ3の添加物を除いた製造元のプロトコルによりシアゲン(Cyagen)軟骨形成分化培地を調製し、浴槽中37℃に温めた。
全てのプレートに関して、処理後7日目、14日目および22日目に以下の通り、RNAの単離および分析を行った(上記の培地交換をしながら)。ウェルからの培地を取り出し、さらなるタンパク質分析用に保存した。キアゲン・RNイージー(Qiagen RNeasy)プラス細胞溶解緩衝液(2メルカプトエタノール入り)を各ウェルに加え、10分間静かに振とうさせた。各ウェルからの細胞を溶解させた細胞懸濁液をキアシュレッダー(Qiashredder)カラムに移し、14,000rpmで2分間回転させた。RNeasy(商標)プラス製造元のプロトコルにより、RNAの単離を進めた。RNアーゼの無い25μlの水を用いて、キアゲン(Qiagen)カラムからRNAを溶出させた。
DADKP処理により、コラーゲン2A1および恐らくはアグレカンの転写増加が示された。また、培養物の構成もコラーゲン転写に影響を及ぼし得ることが、肉視観察により示唆された。
実施例2に記載された実験後、間葉の軟骨形成を試験する標準的方法のプトコルが開発される。本実施例は、標準化軟骨形成試験プロトコルおよび予想される結果を記載している。
材料:
・5継体の骨髄由来のヒト間葉幹細胞(HUXMA−01001、シアゲン・バイオサイエンスイズ(Cyagen Biosciences)、サニーヴェール、カリフォルニア州)
・間葉幹細胞の軟骨形成分化培地(GUXMX−90041、シアゲン・バイオサイエンスイズ(Cyagen Biosciences)、サニーヴェール、カリフォルニア州)
・TheraPEAK MSCGMの化学的に規定された幹細胞培地(190632ロンザ(Lonza))
・無水エタノール中1mMの酢酸デキサメタゾンおよびミフェプリストン
・注射液ZRフラッシュ(ZR Flush)に関する生理食塩水または0.9%塩化ナトリウム
・生理食塩水中の無菌ろ過済み0.6mMのカプリル酸ナトリウム
・生理食塩水中の無菌ろ過済み3mMのNAT;調製するために、60℃、30分間加熱してから、5分間超音波処理
・生理食塩水中の無菌ろ過済み10mMのDADKP
・0.2μMシリンジフィルター
・ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸(Hepes)緩衝生理食塩水、トリプシン/EDTA、トリプシン中和溶液(ロンザ(Lonza)試薬パック)
・75cm2および182cm2の組織培養フラスコ
・ピペットおよび無菌チップ
・組織培養用フード、加湿CO2インキュベータ、水またはビード浴槽
・24ウェルの組織培養プレート
・キアゲン・RNイージー(Qiagen RNeasy)プラススピンカラム(キアゲン(Qiagen)74134)
・コラーゲン2A1、MMP13、TIMP1、アグレカン、GAPDH、およびアクチンBに関するキアゲン(Qiagen)RT2 qPCRプライマーペア
・ロッシュ(Roche)SybrグリーンIマスター混合物およびインビトロゲン・スーパースクリプト(Invitrogen Superscript)VILOマスター混合物
・ロッシュ(Roche)480ライトサイクラー
手順/方法論:
凍結原液からの細胞増殖:
・4継体HUXMA細胞を、標準的手順を用いて凍結保存し、使用前は液体窒素中に保存した。
・60〜70%の集密が得られるまで(およそ3日)、加湿インキュベータ中、37℃、5%CO2で細胞をインキュベートする。
・再び細胞をトリプシン化して、次のステップへ進む。
平板培養および細胞の処理:
・上記表の原液から、生理食塩水中で注射用に以下の作業希釈液を調製し、浴槽中37℃に温める(アンピオン(Ampion)成分の最終濃度を模擬するためにデザインされた対照および溶液)。
・3mMのNAT
・0.6mMのカプリル酸エステル
・80μMのDADKP
・3mMのNAT、0.6mMのカプリル酸エステル、80μMのDADKPの混合物
・さらに、生理食塩水およびアンピオン(Ampion)原液を浴槽中37℃に温める。
・温めた軟骨形成培地中、HUXMA幹細胞の1.0×107細胞懸濁液を調製し、次いで24ウェル組織培養プレートに用いられる各ウェルの中央に20μlをスポットする(1スポット当り200,000個の細胞)。
・インキュベータからプレートを取り出し、各ウェルに720μlの軟骨形成培地を静かに加える。
・次いで、各ウェルにシアゲン(Cyagen)により供給された10μlのTGFベータ3溶液を加える。
・ウェルから培地を吸引し、上記の新鮮な軟骨形成培地、希釈原液、およびTGFベータ3と交換することにより、3〜4日毎に培地交換を行った。
・プレートは、処理後、7日目、14日目、22日目に以下の通り処理した(上記の培地交換をしながら)。
・各ウェルに、キアゲン・RNイージー(Qiagen RNeasy)プラス細胞溶解緩衝液(2MEと共に)を加え、10分間静かに振とうさせる。
・製造元の推奨に従ってRNイージープラスプロトコルによって進行させる。
cDNAの合成およびリアルタイムPCR:
・次いで、推奨された総容量20μlのプロトコルに従い、10μlの単離RNAを用いて、全サンプルのcDNAの第一鎖合成を行った。
・次いで、5μlの希釈済みcDNA、ロッシュ(Roche)Syberグリーンマスター混合物、およびキアゲン(Qiagen)RT2 qPCRプライマーペア(総容量20μl)を用いて、リアルタイムPCRを実施した。
骨髄間葉幹細胞/間質細胞(MSC)幹細胞を、DADKPで処理すると、少なくともコラーゲン2a1およびアグレカンの転写による測定で、軟骨形成が著しく増加する。これらの細胞を、N−アセチルトリプトファン(NAT)、カプリル酸エステルおよびDADKPを含有する組成物で処理した後、コラーゲン2a1の転写は、1000倍超増加するのが観察でき、2000倍超増加するのが観察できる。
本実施例では、アンピオン(Ampion)(商標)が3D培養で成長させた間葉幹細胞(MSC)により、CXCR4またはCXCL12の転写を有する効果が証明された。幾つかの群では、幹細胞が培養される際に、CXCR4の転写および発現が失われることが証明された。この効果は、細胞が2D構造において、プラスチック上で直接成長させた場合はより顕著である。本実施例において、MSCは、アンピオン(Ampion)(商標)の存在下、懸滴培養で培養してから、mRNAをRTPCRによって評価する。
・5継体の骨髄由来のヒト間葉幹細胞(HUXMA−01001、シアゲン・バイオサイエンスイズ(Cyagen Biosciences)、サニーヴェール、カリフォルニア州)
・間葉幹細胞の軟骨形成分化培地(GUXMX−90041、シアゲン・バイオサイエンスイズ(Cyagen Biosciences)、サニーヴェール、カリフォルニア州)
・TheraPEAK MSCGMの化学的に規定された幹細胞培地(190632ロンザ(Lonza))
・ロンザ(Lonza)MSGM(血清含有)
・生理食塩水中、10mMの塩化コバルト、滅菌ろ過済み(シグマ(Sigma))
・注射液ZRフラッシュ(ZR Flush)に関する生理食塩水または0.9%塩化ナトリウム(エクセルショア・メディカル(Excelsior Medical)、ネプテューン、ニュージャージー州)
・0.2μMシリンジフィルター
・ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸(Hepes)緩衝生理食塩水、トリプシン/EDTA、トリプシン中和溶液(ロンザ(Lonza)試薬パック)
・182cm2の組織培養フラスコ
・ピペットおよび無菌チップ
・組織培養用フード、加湿CO2インキュベータ、水またはビード浴槽
・10cm2ペトリ皿
・キアゲン・RNイージー(Qiagen RNeasy)プラススピンカラム(キアゲン(Qiagen)74134)
・CXCR4、CXCL12、コラーゲン2A1、MMP14、MMP13、アグレカン、IGA4、GAPDH、およびアクチンBに関するキアゲン(Qiagen)RT2 qPCRプライマーペア
・ロッシュ(Roche)SybrグリーンIマスター混合物およびインビトロゲン・スーパースクリプト(Invitrogen Superscript)VILOマスター混合物
・ロッシュ(Roche)480ライトサイクラー
細胞増殖:
・5継体HUXMA細胞を、液体窒素保存から取り出し、80〜90%の集密まで、40mlのTheraPEAK MSCGMを含有する182cm2フラスコ中で増殖させた。
懸滴培養の調製:
・上記表の原液から注射用生理食塩水中、以下の作業希釈液を調製する。
・生理食塩水中、800μMの塩化コバルト
・ニートアンピオン(Neat Ampion)
・ビード浴槽中、37℃に温めた希釈液およびロンザ(Lonza)MSCGM。
・滅菌管中、250μlの適切な作業希釈液、250μlの細胞懸濁液(一反応液当り250,000個の細胞)、500μlの温めたMSCGMを混合する。
・ペトリ皿の底部液だめに、20mlsの滅菌PBSを入れてから、PBS上の蓋を裏返す。
RNAの単離および分析:
・4日後、インキュベータからプレートを取り出す。
・1000RPMで5分間、細胞を回転させ、溶液を吸引する。
・溶液をキアシュレッダー(Qiashredder)カラムに移し、14,000rpmで2分間回転させる。
・30μlのRNアーゼ無しの水を用いて、カラムからRNAを溶出させる。
cDNAの合成およびリアルタイムPCR:
・次いで、推奨された総容量20μlのプロトコルに従い、10μlの単離RNAを用いて、全サンプルのcDNAの第一鎖合成を行った。
・次いで、5μlの希釈済みcDNA、ロッシュ(Roche)Syberグリーンマスター混合物、およびキアゲン(Qiagen)RT2 qPCRプライマーペア(総容量20μl)を用いて、リアルタイムPCRを実施した。
コバルト処理は、これらの細胞のGAPDH発現に大きく影響を与えると思われた。ごく初期にcpコール(cp call)が押され、複数のバンドを示した。その結果、デルタデルタ法による相対的発現を評価するために、アクチンBも用いられた。結果は、下表13および下表14に示されている。
この実験結果は、アンピオン(Ampion)がCXCR4およびCXCL12に影響を及ぼすことを証明している。より具体的には、アンピオン(Ampion)は、CXCR4を3〜7倍増加させる一方、CXCL12を19〜37倍減少させた。
本実施例は、アンピオン(Ampion)(商標)がインビトロで幹細胞の移動に及ぼす効果を証明する。先行のデータは、CXCR4またはCXCL12の転写が、双方ともアンピオン(Ampion)による処理によって影響を受けることを示唆していた。本実験は、MSCの移動もまた変化するかどうかを証明するためにデザインされる。
・5継体の骨髄由来のヒト間葉幹細胞(HUXMA−01001、シアゲン・バイオサイエンスイズ(Cyagen Biosciences)、サニーヴェール、カリフォルニア州)
・TheraPEAK MSCGMの化学的に定義された幹細胞培地(190632ロンザ(Lonza))
・ロンザ(Lonza)MSGM、ギブコ(Gibco)RPMI、ギブコ(Gibco)規定のウシ胎仔血清
・生理食塩水中、10mMの塩化コバルト、滅菌ろ過済み(シグマ(Sigma))
・注射液ZRフラッシュ(ZR Flush)に関する生理食塩水または0.9%塩化ナトリウム(エクセルショア・メディカル(Excelsior Medical)、ネプテューン、ニュージャージー州)
・0.2μMのシリンジフィルター
・ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸(Hepes)緩衝生理食塩水、トリプシン/EDTA、トリプシン中和溶液(ロンザ(Lonza)試薬パック)
・25cm2と175cm2の組織培養フラスコ
・ピペットおよび無菌チップ
・組織培養用フード、加湿CO2インキュベータ、水またはビード浴槽
・8.0umのシンサート(Thincert)組織培養挿入物および24ウェルの組織培養プレート(グレイナー(Greiner))
・50μgのカルセインAMバイアル(BDバイオサイエンスイズ(BD Biosciences))
・DMSO(シグマ(Sigma))
細胞増殖:
・5継体HUXMA細胞を、液体窒素保存から取り出し、80〜90%の集密まで、40mlのTheraPEAK MSCGMを含有する175cm2フラスコ中で増殖させた。
細胞の処理:
・上記表の原液から注射用生理食塩水中、以下の作業希釈液を調製する。
・生理食塩水中、800μMの塩化コバルト
・ニートアンピオン(Neat Ampion)
・ビード浴槽中、37℃に温めた希釈液およびロンザ(Lonza)MSCGM。
・カウントしてから、細胞懸濁液から250,000を4mlの温めたMSCGM中に戻す。
・1mlの適切な作業希釈液をフラスコに加える。
・37℃、5%CO2で72時間インキュベートする。
・トリプシンを有するフラスコから細胞を取り出し、600μlのRPMI+0.5%FBS中に入れる。
・各処理群に関し、下部チャンバーに、以下の溶液のうち1種の66μlを加える。
・110ng/mlのTGFベータ3(最終10ng/ml)
・血清(最終10%)
・プレートを、37℃、5%CO2で24時間インキュベートする。
・2つのカルセインAMバイアルを取り出し、20μlのDMSOを加える。
・両方のバイアルの内容物を、0.2%BSAを含有する12.5mlのRPMIに移す。
・上記の挿入物を、カルセインAMを含有するウェルに移し、37℃、5%CO2で45分間インキュベートする。
・得られた溶液の250μlを96ウェルの黒色平底プレートのウェルに移す(各反応液を三通りで)。
本実験結果は、下表15および図6に示されている。
本実施例は、アンピオン(Ampion)(商標)が軟骨形成を促進させることを証明する。また、アンピオン(Ampion)(商標)は、軟骨細胞系にとって重要な遺伝子の転写または翻訳に対して相加的または相乗的な効果を有する。
・5継体の骨髄由来のヒト間葉幹細胞(HUXMA−01001、シアゲン・バイオサイエンスイズ(Cyagen Biosciences)、サニーヴェール、カリフォルニア州)
・間葉幹細胞の軟骨形成分化培地(GUXMX−90041、シアゲン・バイオサイエンスイズ(Cyagen Biosciences)、サニーヴェール、カリフォルニア州)
・TheraPEAK MSCGMの化学的に規定された幹細胞培地(190632ロンザ(Lonza))
・無水エタノール中1mMの酢酸デキサメタゾンおよびミフェプリストン(シグマ(Sigma))
・注射液ZRフラッシュ(ZR Flush)に関する生理食塩水または0.9%塩化ナトリウム(エクセルショア・メディカル(Excelsior Medical)、ネプテューン、ニュージャージー州)
・生理食塩水中の滅菌ろ過済み0.6mMのカプリル酸ナトリウム(シグマ(Sigma))
・生理食塩水中の滅菌ろ過済み3mMのNAT(シグマ(Sigma));調製するために、60℃、30分間加熱してから、5分間超音波処理
・生理食塩水中の滅菌済み10mMのDADKP
・0.2μMシリンジフィルター
・ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸(Hepes)緩衝生理食塩水、トリプシン/EDTA、トリプシン中和溶液(ロンザ(Lonza)試薬パック)
・182cm2の組織培養フラスコ
・ピペットおよび無菌チップ
・組織培養用フード、加湿CO2インキュベータ、水またはビード浴槽
・24ウェルの組織培養プレート
・キアゲン・RNイージー(Qiagen RNeasy)プラススピンカラム(キアゲン(Qiagen)74134)
・コラーゲン2A1、MMP13、TIMP1、アグレカン、GAPDH、およびアクチンBに関するキアゲン(Qiagen)RT2 qPCRプライマーペア
・ロッシュ(Roche)SybrグリーンIマスター混合物およびインヴィトロゲン・スーパースクリプト(Invitrogen Superscript)VILOマスター混合物
・ロッシュ(Roche)480ライトサイクラー
細胞増殖:
・5継体HUXMA細胞を、40mlのTheraPEAK MSCGMを含有する175cm2フラスコ中で80〜90%の集密まで増殖させた。
平板培養および細胞の処理:
・注射用に上記表の原液から、生理食塩水中、以下の作業希釈液を調製し、浴槽中37℃に温める(幾つかの知られたアンピオン(Ampion)成分の最終濃度を模擬するためにデザインされた対照および溶液)。
・3mMのNAT
・0.6mMのカプリル酸エステル
・80μMのDADKP
・3mMのNAT、0.6mMのカプリル酸エステル、80μMのDADKPの混合物
・さらに、生理食塩水およびアンピオン(Ampion)原液を浴槽中37℃に温める。
・温めた軟骨形成培地中、HUXMA幹細胞の1.0×107細胞懸濁液を調製し、次いで24ウェル組織培養プレートに用いられる各ウェルの中央に20μlをスポットする(1スポット当り200,000個の細胞)。
・インキュベータからプレートを取り出し、各ウェルに720μlの軟骨形成培地を静かに加える。
・次いで、各ウェルにシアゲン(Cyagen)から供給された10μlのTGFベータ3溶液を加える。
・ウェルから培地を吸引し、上記の新鮮な軟骨形成培地、希釈原液、およびTGFベータ3と交換することにより、3〜4日毎に培地交換を行った。
・プレートは、処理後、7日目、14日目、22日目に以下の通り処理した(上記の培地交換をしながら)。
・核ウェルに、キアゲン・RNイージー(Qiagen RNeasy)プラス細胞溶解緩衝液(2MEと共に)を加え、10分間静かに振とうさせる。
・製造元の推奨に従ってRNイージープラスプロトコルによって進行させる。
cDNAの合成およびリアルタイムPCR:
・次いで、推奨された総容量20μlのプロトコルに従い、10μlの単離RNAを用いて、全サンプルのcDNAの第一鎖合成を行った。
・次いで、5μlの希釈cDNA、ロッシュ(Roche)Syberグリーンマスター混合物、およびキアゲン(Qiagen)RT2 qPCRプライマーペア(総容量20μl)を用いて、リアルタイムPCRを実施した。
結果
7日目と22日目におけるこの実験結果は、下表15〜16および図7〜9に示されている。
実施例7
以下の実施例は、生理食塩水を与えられた患者からの滑液に比較して、アンピオン(Ampion)(商標)により治療した患者からの滑液のプロテオミック(proteomic)解析である。
以下の表17に示されたタンパク質は、生理食塩水で処置した滑液に比較して、アンピオン(Ampion)(商標)処置した滑液において減少した。
本実施例は、骨関節炎による膝痛の治療用5%ヒト血清アルブミン(LMWF−5A)の低分子量フラクションの関節内注射の効果を証明している。
本実施例は、骨関節炎による膝痛の治療に関するLMWF−5Aの効果を証明している実施例8に記載された、臨床試験の20週延長である。
Claims (75)
- DA−DKPの投与を必要とする対象にDA−DKPを投与することを含む、対象における幹細胞の動員、幹細胞のホーミング、幹細胞の増殖、幹細胞の分化からなる群から選択される効果を生じさせる方法。
- 投与のステップが、DA−DKPを含む医薬組成物の投与を含む請求項1に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、N−アセチルトリプトファン、カプリル酸エステルおよびカプリル酸のうちの少なくとも1つをさらに含んでなる請求項2に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、実質的に全てのアルブミンがフラクションから除去されているヒト血清アルブミンの前記フラクションを含む請求項2〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、ヒト血清アルブミンの低分子量フラクションを含む請求項2〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト血清アルブミンの低分子量フラクションが、5000未満の分子量のフラクションである請求項5に記載の方法。
- 前記ヒト血清アルブミンの低分子量フラクションが、ろ過によって産出される請求項5〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、DA−DKPを形成させるのに有効な条件下で、ヒト血清アルブミンを加熱することを含む工程によって調製される請求項2〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、DA−DKPの製造に有効な条件下で、ヒトアルブミンの2つのN末端アミノ酸を開裂させる酵素にヒト血清アルブミンを接触させることを含む工程によって調製される請求項2〜8のいずれか一項に記載の方法。
- DA−DKPが、合成DA−DKPである請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DA−DKPが、対象に局所的に投与される請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記局所的投与の部位が、関節、手術部位、体節骨格間隙または偽関節骨折の部位、外傷、潰瘍、および炎症性皮膚発疹からなる群から選択される請求項10に記載の方法。
- 前記DA−DKPが、非経口的製剤として投与される請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DA−DKPが、対象に全身的に投与される請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DA−DKPが、経口的製剤として投与される請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DA−DKPが、スポンジ、生体適合性ポリマー、生体侵食性ポリマー、パテ、ゲル、骨基質、人工骨基質、ボルト、ねじ、気管内挿入管、ステント、コンタクトレンズ、ペースメーカ、中心静脈内チューブ、フォーリーカテーテル、および頭蓋内デバイスから選択される移植可能なデバイスの一部として、または前記デバイス上に製剤化される請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- DA−DKPの投与が、CXCR4の産生を増加させる請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- DA−DKPの投与が、CXCL12の産生を減少させる請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- DA−DKPの投与が、MMP14またはMMP13の産生を増加させる請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- DA−DKPの投与が、アグレカンの産生を増加させる請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- DA−DKPの投与が、SDF1の産生を増加させる請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- DA−DKPの投与が、コラーゲン2A1の産生を増加させる請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- DA−DKPの投与が、MAPK−活性化タンパク質キナーゼ3、ベータ−アドレナリン作動性受容体キナーゼ1、トロンボドポンジンI型モチーフを伴うADAM−メタロペプチダーゼ、MAPK−活性化タンパク質キナーゼ2、C−Srcキナーゼ、マクロファージスカベンジャー受容体、ノギン、チロシンキナーゼブルトン、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3アルファ/ベータ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3アルファ/ベータ、HSP90アルファ/ベータ、HSP90アルファ/ベータ、ホスホイノシチド−3−キナーゼ、触媒サブユニットアルファ、および真核細胞翻訳開始因子4A、繊維芽細胞成長因子17ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質の産生を減少させる請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- DA−DKPの投与が、MAPK−活性化タンパク質キナーゼ3、ノギン、ホスホイノシチド−3−キナーゼ、触媒サブユニットアルファ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質の産生を減少させる請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- DA−DKPの投与が、クラステリン(アポリポタンパク質J)、プロトロンビン、C1QBP(ヒアルロナン結合タンパク質1)、TNFSF15(VEGF阻害剤)、マンマグロビン2、MIP3b(CCL19)、MCP1(CCL2)、PTHrP、スポンジン1、エラフィン(エラスターゼ阻害剤)、IL11、NPS−PLA2、CFC1(潜在性タンパク質)、テスティカン1(SPOCK1)、アンギオゲニン、URB、MMP−3、IP10(cxcl10)、BSSP4、IL8(cxcl8)、RSPO2、シスタチンC、bFGF、因子H、凝固因子IX、SDF−1(cxcl12)、CATC(ジペプチジルペプチダーゼ1)、PIGR、Ck−b−8−1(MPIF1スプライス変種)、C1s、EMR2、ART、DPP2、SAA、TIMP−1、セマフォリン3A、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質の産生を増加させる請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- DA−DKPの投与が、クラステリン(アポリポタンパク質J)、C1QBP(ヒアルロナン結合タンパク質1)、MCP1(CCL2)、PTHrP、エラフィン(エラスターゼ阻害剤)、IL11、MMP−3、bFGF、SAA、TIMP−1、セマフォリン3A、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質の産生を増加させる請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- DA−DKPの投与が、MAPK−活性化タンパク質キナーゼ3、ノギン、ホスホイノシチド−3−キナーゼ、触媒サブユニットアルファ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質の産生を減少させ、DA−DKPの投与が、クラステリン(アポリポタンパク質J)、C1QBP(ヒアルロナン結合タンパク質1)、MCP1(CCL2)、PTHrP、エラフィン(エラスターゼ阻害剤)、IL11、MMP−3、bFGF、SAA、TIMP−1、セマフォリン3A、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるタンパク質の産生を増加させる請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- DA−DKPの投与が、対象におけるAkt経路をダウンレギュレートする請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- DA−DKPならびにN−アセチルトリプトファン、カプリル酸エステル、カプリル酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される成分を含む医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む、対象における軟骨形成を刺激する方法。
- 前記医薬組成物が、ヒト血清アルブミンの低分子量フラクションを含む請求項29に記載の方法。
- 前記ヒト血清アルブミンの低分子量フラクションが、5000未満の分子量のフラクションである請求項30に記載の方法。
- 前記ヒト血清アルブミンの低分子量フラクションが、ろ過によって産出される請求項30〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 幹細胞において軟骨形成が刺激される請求項29〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記幹細胞が、始原細胞および間葉幹細胞(MSC)からなる群から選択される請求項33に記載の方法。
- 軟骨形成の刺激が、対象において軟骨、骨および靭帯のうちの少なくとも1つの修復を促すか、または軟骨組織の修復または再生を誘導する請求項29〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記軟骨形成が、哺乳動物における軟骨形成疾患を治療するか、または改善させる請求項29〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記軟骨形成疾患が、先天性軟骨疾患、変性関節または線維性関節、関節リウマチ、および骨関節炎からなる群から選択される請求項36に記載の方法。
- 前記軟骨形成が、軟骨欠陥、骨格欠陥、外傷または手術に起因する骨折からなる群から選択される病態を治療するか、または修復する請求項29〜35のいずれか一項に記載の方法。
- DA−DKPの投与が、新生の骨または軟骨組織の形成を刺激する請求項29〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与が、エクスビボで幹細胞を刺激してから、刺激された前記幹細胞を哺乳動物に投与することを含む請求項29〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 軟骨形成を刺激するのに十分な時間、DA−DKPまたはDA−DKPを含む組成物と共に軟骨細胞系の幹細胞集団を培養することによって、幹細胞がエクスビボで刺激される請求項40に記載の方法。
- 前記投与が、刺激された前記細胞を哺乳動物における所望の部位内へ移植することを含む請求項40〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記軟骨形成が、コラーゲンの産生増加をもたらす請求項29〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記軟骨形成が、2A1型コラーゲンの産生増加をもたらす請求項29〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記軟骨形成が、1A1型コラーゲンの産生増加をもたらす請求項29〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記軟骨形成が、コラーゲンの産生における少なくとも2倍の増加をもたらす請求項29〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記軟骨形成が、コラーゲンの産生における少なくとも4倍の増加をもたらす請求項29〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記軟骨形成が、コラーゲンの産生における少なくとも10倍の増加をもたらす請求項29〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記軟骨形成が、コラーゲンの産生における少なくとも20倍の増加をもたらす請求項29〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記軟骨形成が、コラーゲンの産生における少なくとも25倍の増加をもたらす請求項29〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 哺乳動物における軟骨形成の刺激を目的とした薬剤の調製におけるDA−DKPまたはDA−DKPを含む組成物の使用。
- 哺乳動物における軟骨形成の刺激を目的としたDA−DKPまたはDA−DKPを含む組成物の使用。
- 対象における神経組織の発達を刺激する方法であって、DA−DKPならびにN−アセチルトリプトファン、カプリル酸エステル、カプリル酸およびそれらの組み合わせからなる群から選択される成分を含む医薬組成物を投与することを必要とする対象に、前記医薬組成物を投与することを含む方法。
- 前記医薬組成物が、ヒト血清アルブミンの低分子量フラクションを含む請求項53に記載の方法。
- ヒト血清アルブミンの前記低分子量フラクションが、5000未満の分子量のフラクションである請求項54に記載の方法。
- ヒト血清アルブミンの前記低分子量フラクションが、ろ過によって産出される請求項54〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 幹細胞において神経組織の発達が刺激される請求項53〜56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記幹細胞が、始原細胞および間葉幹細胞(MSC)からなる群から選択される請求項57に記載の方法。
- 前記神経組織の発達刺激が、対象において脳、脊髄、および末梢神経のうちの少なくとも1つの修復を促すか、またはニューロン、グリア、および星状細胞のうちの少なくとも1つの修復または再生を誘導する請求項53〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経組織の発達が、対象における中枢神経系の疾患および末梢神経系の疾患のうちの少なくとも一方を治療するか、または改善する請求項53〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記中枢神経系の疾患および末梢神経系の疾患のうちの少なくとも一方が、神経変性疾患からなる群から選択される請求項60に記載の方法。
- 前記神経組織の発達が、外傷または手術に起因する損傷からなる群から選択される病態を治療するか、または修復する請求項53〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与が、幹細胞をエクスビボで刺激してから、刺激された前記幹細胞を哺乳動物に投与することを含む請求項53〜62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物と共にニューロン、グリアおよび星状細胞系のうちの少なくとも1つの幹細胞の集団を、神経組織の発達を刺激するのに十分な時間で培養することによって、前記幹細胞が、エクスビボで刺激される請求項63に記載の方法。
- 前記投与が、前記哺乳動物における所望の部位内に前記刺激された細胞を移植することを含む請求項63〜64のいずれか一項に記載の方法。
- 哺乳動物における神経組織の発達の刺激を目的とした薬剤の調製における、DA−DKPまたはDA−DKPを含む組成物の使用。
- 哺乳動物における神経組織発達の刺激を目的としたDA−DKPまたはDA−DKPを含む組成物の使用。
- DA−DKPの投与を必要とする対象に、DA−DKPを投与することを含む、対象における組織の発達を刺激する方法。
- 前記組織が、神経系組織、脂肪組織、肝臓組織、平滑筋組織、横紋筋組織、心筋組織、骨組織、骨海綿組織、軟骨組織、膵管組織、脾臓組織、胸腺組織、扁桃腺組織、パイエル板組織、リンパ節組織、甲状腺組織、表皮組織、真皮組織、皮下組織、心組織、肺組織、血管組織、内皮組織、血液細胞、膀胱組織、腎組織、消化管組織、食道組織、胃組織、小腸組織、大腸組織、脂肪組織、子宮組織、眼組織、肺組織、精巣組織、卵巣組織、前立腺組織、結合組織、内分泌組織、および腸間膜組織からなる群から選択される請求項68に記載の方法。
- DA−DKPを含む無血清、真核細胞培養培地添加物であって、前記添加物が添加された細胞培養培地が、幹細胞の増殖を助けることができる、添加物。
- 請求項70に記載の培地添加物を有する無血清培地中に幹細胞を含む組成物。
- (a)幹細胞にDA−DKPを接触させること、および
(b)前記幹細胞の増殖を促すのに好適な条件下で前記幹細胞を培養すること、
を含む、幹細胞を増殖する方法。 - 哺乳動物に幹細胞を提供する方法であって、
(a)幹細胞にDA−DKPを接触させること、
(b)前記幹細胞の増殖を促すのに好適な条件下で前記幹細胞を培養すること、および
(c)増殖させた前記幹細胞を哺乳動物に導入すること、
を含む方法。 - 幹細胞を特定の細胞型へと分化させる方法であって、
(a)幹細胞にDA−DKPを接触させること、
(b)前記幹細胞の増殖を促すのに好適な条件下で前記幹細胞を培養すること、および
(c)前記幹細胞の分化を誘導して別の細胞型を形成させるために、1つ以上の分化因子を添加すること、または培養条件を変えること、
を含む方法。 - 分化した幹細胞を対象に提供する方法であって、
(a)幹細胞にDA−DKPを接触させること、
(b)前記幹細胞の増殖を促すのに好適な条件下で前記幹細胞を培養すること、
(c)前記幹細胞の分化を誘導して別の細胞型を形成させるために、1つ以上の分化因子を添加すること、または培養条件を変えること、および
(d)分化した細胞を対象に導入すること、
を含む方法。
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