CZ301743B6 - Piperazindionové slouceniny a protinádorové využití - Google Patents

Piperazindionové slouceniny a protinádorové využití Download PDF

Info

Publication number
CZ301743B6
CZ301743B6 CZ20023693A CZ20023693A CZ301743B6 CZ 301743 B6 CZ301743 B6 CZ 301743B6 CZ 20023693 A CZ20023693 A CZ 20023693A CZ 20023693 A CZ20023693 A CZ 20023693A CZ 301743 B6 CZ301743 B6 CZ 301743B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
aryl
compound
alkyl
compound according
Prior art date
Application number
CZ20023693A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20023693A3 (cs
Inventor
Teng@Che-Ming
Wang@Hui-Po
I.C. Li@Eric
Lee@On
Guh@Jih-Hwa
Chen@Huei-Ting
Fan@Yan-Bing
Chen@Ya-Lan
Original Assignee
Angiorx Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Angiorx Corporation filed Critical Angiorx Corporation
Publication of CZ20023693A3 publication Critical patent/CZ20023693A3/cs
Publication of CZ301743B6 publication Critical patent/CZ301743B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Piperazindionové slouceniny obecného vzorce I, kde A je CH(R.sup.a.n.R.sup.b.n.); Z je R.sub.3.n.O-(Ar)-B, kde B je C(R.sup.c.n.); Ar je pyridyl vázaný k B v poloze 2; a R.sup.3.n. je H, C.sub.1.n.~C.sub.6.n.alkyl substituovaný C.sub.6.n.,C.sub.10.n. nebo C.sub.14.n.arylem nebo C.sub.6.n.,C.sub.10.n. nebo C.sub.14.n.aryl; ve kterém je aryl nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylu, amino, (C.sub.1.n.~C.sub.6.n.alkyl)amino, (C.sub.6.n.,C.sub.10.n. nebo C.sub.14 .n.aryl)amino, di(C.sub.6.n.,C.sub.10.n. nebo C.sub.14.n.aryl)amino, kyano, nitro, merkapto, karbamido, karbamoyl, karboxyl, thioureido, thiokyanato, sulfonamido, C.sub.1.n.~C.sub.6 .n.alkyl, C.sub.2.n.~C.sub.6 .n.alkenyl, C.sub.1.n.~C.sub.6 .n.alkoxy, a C.sub.6.n.,C.sub.10.n. nebo C.sub.14 .n.aryl; každé R.sub.1.n. a R.sub.2.n. je nezávisle H nebo C(O)R.sup.d.n. a jeden z R.sup.a.n. a R.sup.b.n. je thienyl, furyl, pyridinyl, indolyl, 2-oxo-indolyl, C.sub.6.n.,C.sub.10.n. nebo C.sub.14 .n.aryl, C.sub.1.n.~C.sub.6.n.alkyl nebo C.sub.6.n.,C.sub.10.n. nebo C.sub.14 .n.alkyl substituovaný C.sub.6.n.,C.sub.10.n. nebo C.sub.14.n.arylem a každý z dalšíchR.sup.a.n., R.sup.b.n., R.sup.c.n. a R.sup.d.n., je nezávisle H, C.sub.1.n.~C.sub.6.n.alkyl nebo C.sub.6.n.,C.sub.10.n. nebo C.sub.14.n.aryl; ve kterém alkyl a aryl jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylu, amino, (C.sub.1.n.~C.sub.6.n.alkyl)amino, (C.sub.6.n.,C.sub.10.n. nebo C.sub.14.n.arylamino), di(C.sub.1.n.~C.sub.6.n.)alkylamino, di(C.sub.6.n.,C.sub.10.n. nebo C.sub.14.n.aryl

Description

Piperazindionové sloučeniny a protinádorové využití
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká derivátů piperazindionových sloučenin a jejich využití jako protinádorových účinných látek.
Dosavadní stav techniky
K léčbě nádoru lze přistoupit několika způsoby jako jsou chirurgický zákrok, ozařování, chemoterapie Či kombinace uvedených postupů. Z nich má nezastupitelné místo chemoterapie v případě neoperabilních metastazujících forem rakoviny. S ohledem na rozmanitost nádorů z hlediska buněčných typů, morfologie, rychlosti růstu a dalších buněčných charakteristik, vyvinul U.S. National Cancer Institute (NCI) „orientační“ přístup ke screeningu protinádorové aktivity. Boyd, M. R. (1989) v Principle of Oncology Data Devita, J. T., Hellman, S. a Rosenberg, S. A. (Eds.) Vol. 3, PPO Update, No. 10. Tento in vitro screeningový systém vychází z panelů lidských nádorových buněčných linií obsahujících přibližně 60 buněčných linii hlavních nádorů (tj. leukémie, plicní nádor, nádor tlustého střeva, rakovina CNS, melanom, rakovina vaječníkú, ledvin, prostaty, nebo prsu) a slouží jako nástroj pro identifikaci sloučenin vykazujících protinádorové účinky.
Zvláštní zájem je věnován protinádorovým sloučeninám, které působí některým ze čtyř následujících mechanismů: (1) inhibice G2/M progresu v buněčném cyklu, který eventuálně zahrnuje apoptózu nádorových buněk (YeungeZ aí, (1999) Biochem. Biophys. Res. Com. 263: 398-404); (2) narušení sdružování/rozrušování tubulínů, což může inhibovat mitózu a indukovat apoptózu buněk (Panda et aí, (1997) Proč. Nati. Acad, Sci. USA 94: 10560-10564; (3) inhibice proliferace end buněk a angiogenetické účinky (Witte et aí, (1998) Cancer Metastasis Rev. 17: 155-161; Prewett et aí, (1999) Cancer Res. 59: 5209-5218); nebo (4) regulace Ras protein-dependentního signálu transdukce (Hemandey-Alcoceba et aí, (2000) Cell Mol. Life Sci. 57: 65-76; Buolamwini (1999) Cur. Opin. Che. Biol. 3: 500-509).
Vynález předkládá sloučeninu obecného vzorce I:
kde
A jeCHíR^;
Z je R3O-(Ar)-B, kde B je C(RC); Ar je pyridyl vázaný k B v poloze 2; a R3 je H, Ct~C6alkyl 45 substituovaný C6,C|0 nebo Cuarylem nebo C6,Cfo nebo Cuaryl; ve kterém je aryl nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylu, amino, (Ci~C6alkyl)amino, (C6, C|0 nebo C14 aryl)amino, di(C6, Ci0 nebo
CnaiyOamino, kyano, nitro, merkapto, karbamido, karbamoyl, karboxyl, thioureido, thiokyanato, sulfonamido, C(~C6 alkyl, C2~C6 alkenyl C]~C6 alkoxy, a C6,Cio nebo C14 aryl;
každé R] a R2 je nezávisle H nebo C(O)Rd a jeden z Ra a Rb je thienyl, furyl, pyridinyl, indolyl, 2-oxo-indolyl, C6,Ck) nebo Cm aryl, C,-C6alkyl nebo C6,C)0 nebo Cm alkyl substituovaný C6,Ci0 nebo C!4arylem a každý z dalších
Ra, Rb, Rc a Rd, je nezávisle H, C|~C6alkyl nebo Ců,C|q nebo Cuaryl; ve kterém alkyl a aryl jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylu, amino, (C|~C6aIkyl)amino, (C6, Cio nebo Cuarylamino), di(Ci-Cft)alkylamino, di(C6, C|0 nebo CMaryl)amino, kyano, nitro, merkapto, karbamido, karbamoyl, karboxyl, thioureido, thiokyanato, sulfonamido, C]~C6alkyl, C2~C6alkenyl, C|~C6alkoxy a
C6,C|o neboCi4aryl.
Ve výhodném provedení je Rc je H, v ještě výhodnějším provedení je navíc R3O je vázáno v poloze 5 pyridylu. V dalším výhodném provedení platí uvedené v předchozí větě a zároveň R3O je (C6, C10 nebo CMaryl)Ci~C6alkoxy. V jiném výhodném provedení platí uvedené ve dvou před15 cházejících větách a zároveň Rj i R2 jsou H.
V dalším výhodném provedení je jedno z Ra a Rb ie C6,Cio nebo Cuaiyl, thienyl, furyl, pyridinyl, indoly 1, nebo 2-oxo-indolyl a druhé z Ra a Rb je H a zároveň platí vše z předcházejícího odstavce. S výhodou je R3O je benzyloxy a planí vše uvedené v tomto a předchozím odstavci.
V dalším výhodném provedení vynález předkládá sloučeninu obecného vzorce I kde R3O je (C6, C10 nebo CMaryljCt-Cňalkoxy. V jiném výhodném provedení je každé Ri a R2 H a v ještě výhodnějším provedením je Rc zároveň H.
V dalším aspektu vynálezu je předložena sloučenina obecného vzorce I, kde jedno z Ra a Rb je C6,C[0 nebo Cuaryl thienyl, furyl, pyridinyl, indolyl nebo 2-oxo-indolyl a druhé z Ra a Rb je H a s výhodou je Rc zároveň H aještě výhodněji je R3O zároveň (C6, Ct0 nebo C|4aryl)Ci~C6alkoxy navázaný v poloze 5 k pyridylu.
Dále je předmětem vynálezu sloučenina obecného vzorce I kterou je:
kde Bn je benzyl.
Všechny zmiňované sloučenina obecného vzorce I lze použít při léčbě tumoru.
-2CZ 301743 B6
Podrobný popis
Piperazindionové sloučeniny popsané výše se připravují dobře známými postupy oblasti techni5 ky, stejně jako syntetickými postupy popsanými dále. Například se nechá reagovat piperazin2,5-dionová sloučenina s heteroaryl formaldehydem za vzniku meziproduktu heteroaryl-methyliden-piperazin-2,5-dionu. Meziprodukt se redukuje na heteroaryl-methylpiperazin-2,5-dion (předkládaná sloučenina), nebo se nechá reagovat s ketonem nebo jiným formaldehydem a zpracuje bazicky za vzniku směsi piperazindíonových isomerů, tj. cis nebo trans nebo E nebo
Z izomemích forem na dvojné vazbě. Žádaný izomemí produkt lze separovat od ostatních forem vysokotlakou kapalinovou chromatografíi (HPLC). Pokud je to výhodné, lze na heteroarylový kruh zavést vhodné funkční skupiny dalšími modifikacemi. Alternativně lze požadovaný produkt získat reakcí produktu s redukčním činidlem.
Dále je uvedeno schéma popisující syntézu sedmnácti piperazindíonových sloučenin.
R3O
Stoučenina 14-17: \ / °* ,H
R3-CH3CO, PhCO, 7“ N
1)
2) navázání R3' Sloučenina Ml:
R3=en, RaeH,
Rbsaryi nebo heteroaryl
Podrobně jsou syntézy sloučenin 1 až 17 popsány v příkladech 1 až 17. Další piperazindionové 20 sloučeniny lze připravit náhradou pyridinylové skupiny (viz výše) jiným arylem či heteroarylem (jako je např. foryl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrimidinyl nebo indolyI) a náhradou jedené ze dvou acetylových skupin (Ac) piperazindionového kruhu (viz výše) jiným substituentem (jako je např. karbonyl, karbamido, karbamyl nebo karboxyl).
Piperazindionové sloučeniny obsahují nejméně dvě dvojné vazby a dále jedno nebo několik asymetrických center. Proto se vyskytují jako racemáty, racemické směsi, jednoduché enantiomery, jednotlivé diastereomery, diastereomemí směsi a cis-, trans- nebo E-, Z- izomery na dvojných vazbách. Všechny tyto izomerní formy spadají do rozsahu předloženého vynálezu.
4-CH3-Ph-SC>2. )*(
4-O-RiNH-CO, R8=H Rb=fenv|
Ra
Η N—( Rb
H O
-3CZ 301743 B6
Do rámce předkládaného vynálezu dále patří farmaceutický přípravek obsahující účinné množství nejméně jedné předkládané piperazindionové sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič. Dále tento vynález pokrývá způsob podávání účinného množství jedné nebo několika předkládaných piperazindionových sloučenin uvedených v kapitole Podstata vynálezu v rámci léčby rakovin5 něho nádoru. Piperazindionové sloučeniny působí některým z výše uvedených mechanismů nebo případně jiným. „Účinné množství“ je takové množství účinné sloučeniny, které je nutné k vyvolání terapeutického účinku na léčeném subjektu. Dávkování pro zvířata i člověka (v miligramech na metr čtverečný tělesného povrchu) je uvedeno v Freireich et al., (1966) Cancer Chemother Rep 50:219. Tělesný povrch se přibližně stanoví na základě hmotnosti a výšky paciio enta. Viz. např., Scientific Tables, Geigy Pharmaeeuticals, Ardley, N.Y., 1970, 537. Účinné množství piperazindionových sloučenin se pohybuje v rozmezí 0,1 až 50 mg/kg. Účinná dávka se rovněž řídí, jak je odborníku v oboru známo, typem léčeného nádoru, cestou podání, použitým excipientem, možností společného použití s další terapií, jako je např. podání jiného protinádorového léčiva či ozařování.
Předkládané piperazindionové sloučeniny se podávají perorálně, parenterálně, inhalačním sprejem, topicky, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného reservoáru. Výraz parenterálně zahrnuje injekční techniky jako je subkutánně, intrakutánně, intravenózně, intramuskulámě, intraartikulámě, intraarteriálně, intrasynoviálně, intrastemálně, intratekálně, intralesionálně a intrakraniálně, nebo infuzí.
Sterilní injekční přípravek, např. vodná nebo olejovitá suspenze, se připravuje známými postupy techniky s využitím vhodných dispergátorú či zvlhčovadel (jako je např. tween 80) a suspenzních činidel. Jako sterilní injekční přípravek lze rovněž použít suspenzi látky v netoxíckém ředidle či rozpouštědle, jako je např. 1,3-butandiol. Vhodnými nosiči a rozpouštědly jsou dále manit, voda, Ringerúv roztok a fyziologický roztok chloridu sodného. Dále se používají sterilní pevné oleje jako rozpouštědlo či suspenzní medium (tj. syntetické mono- nebo diglyceridy). Pro přípravu injekčních přípravků se dále používají mastné kyseliny jako olejová a její glyceridy, přírodní farmaceuticky přijatelné oleje, jako je olivový, kastorový a zejména jejich polyoxyethyláty. Tyto roztoky nebo suspenze též obsahují jako ředidla nebo disperzanty alkoholy s dlouhým řetězcem, karboxymethylcelulózu nebo podobná disperzní činidla. Další běžně používané látky při přípravě farmaceuticky přijatelných pevných, kapalných i jiných dávkových forem jsou povrchově aktivní látky jako Tween nebo Spán i jiné emulgátory či látky usnadňující biologickou dostupnost účinných složek.
Perorální přípravek je obvykle perorálně přijatelná dávková forma jako kapsle, tableta, emulze, vodná suspenze, disperze a roztok. V případě perorálních tablet se jako nosiče běžně používá laktóza či obilný škrob. Typicky se přidávají lubrikanty jako magnesium stearát. Pro perorální kapsle se jako ředidla používaj í laktóza a sušený obilný škrob. Pokud se vodné suspenze nebo emulze podávají perorálně, bývá účinná složka suspendována nebo rozpouštěna v olejové fázi pomocí emulgátoru či suspenzního činidla. Pokud je to vhodné, lze přípravek doplnit sladidlem, příchutí nebo barvivém. Nasální aerosoly nebo inhalační přípravky se připravují známými postupy oblasti techniky, jako roztoky ve fyziologickém roztoku, doplněné konzervační přísadou jako je benzylalkohol nebo jiné konservans, přísadami podporujícími biologickou dostupnost účin45 ných složek, flurovanými uhlovodíky a/nebo dalšími sotubilizaČními čí disperzními činidly oblasti techniky. Přípravky obsahující piperazindionové sloučeniny lze rovněž podávat rektálně ve formě čípků.
Nosič pro farmaceutický přípravek musí být „přijatelný“ ve smyslu být kompatibilní s účinnou složkou přípravku (a výhodně schopný ji stabilizovat) a nesmí mít Škodlivé účinky na léčený subjekt. Jako farmaceutické excipienty pro podávání piperazindionových sloučenin lze například použít sol ubil i začni činidla jako cyklodextriny vytvářející s píperazindionovýmí sloučeninami specifické rozpustnější komplexy. Příkladem dalších nosičů jsou oxid křemičitý, magnesium stearát, celulóza, laurylsulfát sodný a D&C Yellow # 10.
-4CZ 301743 B6
Předběžný screening, protirakovinných účinků piperazindionových sloučenin se provádí některým z následujících testů in vitro.
První test vychází ze screeningu NCI zahrnujícího přibližně 60 buněčných linií hlavních lidských 5 nádorových buněk. Viz. Monks, et ai, (1991), J. Nati. Cancer ínst. 83:757-766; Alley et ai, (1988) Cancer Res. 48:589-601; Shoemaker, et ai, (1988) Proč. Clin. Bioi Res.276:265-286; a
Stinson, et al., (1989) Proč. Am. Assoc. Cancer Res. 30:613.
Stručně: podle typu linie se naředí buněčná suspenze na očekávanou cílovou koncentraci buněk (5000 až 40 000 buněk na jamičku podle růstových charakteristik) a vnese se (100 μΐ) do ío 96 jamičkové mikrotitrační plotny. Pre-inkubace se provádí při 37 °C po dobu 24 hodin. V čase 0 se přidá zředění, které je dvojnásobkem zamýšlené testovací koncentrace po 100 μΐ alikvotech do každé jamky mikrotitrační plotny. Obvykle se vyhodnocují testované sloučeniny v 5- až 10násobném zředění. V rutinním testu se používá nejvyšší koncentrace testované sloučeniny 10^ mol.l-1. Inkubace se provádějí 48 hodin v atmosféře 5% CO2 a 100% vlhkosti. Buňky jsou testot5 vány pomocí sulforhodaminového B testu popsaného Rubinsteinem, et ai, (1990, JNCI, J. Nati.
Cancer Inst. 82:1 i 13-1118) a Skehan, et ai, (1990, JNCI, J. Nati Cancer Inst. 82:1107-1112).
Optická hustota se stanovuje na čtečce mikrotitračních destiček a výsledky se transformují pomocí mikrokomputeru na speciální koncentrační parametry. NCI používá hodnotu IC50, tj. koncentraci způsobující k 50% inhibici růstu, hodnotu GI50, tj. hodnotu umožňující korekci na počet buněk v čase 0; čili GI50 je měřítkem inhibiČní schopnosti testované sloučeniny. Viz. Boyd et al, (1992) Cytotoxic Anticancer Drugs: Models and Concepts for Drug Discovery and Development;
Vleriote, F. A.; Corbett, T. H.; Baker, L. H. (Eds); Kluwer Academie: Hingham, ΜΑ pp 11-34.
Podle dalšího testu se stanovuje cytotoxicita piperazindionové sloučeniny na PC-3 buňkách 25 (buněčná linie prostatických buněk). Konkrétně: buňky se inkubují s testovanou sloučeninou v mediu neobsahujícím sérum po dobu 24 hodin. Cytotoxický účinek se stanovuje reakcí s 3(4,5-dimethylthiazol-2-yI)-2,5-difenyÍtetrazolium bromidem (MMT) jak popsal Boyd (v
Principle ofPractice of Oncology Devita, J. T., Hellman, S., Rosenberg, S. A. (Eds.) Vol. 3, PPO
Update, No. 10, 1989).
Další test slouží ke stanovení účinnosti piperazindionových sloučenin z hlediska zastavení pochodu buněčného cyklu. Konkrétně: piperazindionová sloučenina se přidá k PC-3 buňkám v koncentrační řadě s pomocí cytometrického stanovení využívajícího propidium-iodidového zbarvení. Dále se stanoví buněčná populace sub-Go/Gi, Go/Gi, S a Go/M. Navíc lze stanovit úči35 nek piperazindionové sloučeniny na Ras aktivitu, aby bylo možno stanovit regulaci Ras protein dependentního signálu transdukce.
Protinádorové účinky piperazindionových sloučenin lze dále studovat na zvířecích modelech in vivo. Na zvířecím modelu SCID myší, se injikují PC-3 buňky vyvolávající vznik prostatického nádoru. Protinádorová účinnost piperazindionových sloučenin se vyhodnocuje po léčebné kůře.
Dále se protinádorové účinky piperazindionových sloučenin stanovují pomocí in vivo anti-angiogenetického testu. Například na nahých laboratorních myškách se testuje účinek piperazindionových sloučenin na bFGF-indukovanou angiogenezi. Myším se injikuje ložisko obsahující bFGF nebo vaskulámí endotheliální růstový faktor (VEGF) subkutánně, spolu s intraperitoneálním podáním piperazindionové sloučeniny. Po několika dnech inkubace se ložisko vyřízne a testuje na angiogenezi.
Bez dalšího rozpracování lze předpokládat, že výše uvedený popis adekvátně dokumentuje předkládaný vynález. Následující provedení vynálezu je proto vhodné chápat ilustrativně, neboť v žádném směru nevymezuje rozsah předkládaného vynálezu. Všechny citované publikace jsou uvedeny mezi odkazy jako celek.
-5CZ 301743 B6
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1: Syntéza 3-[(5-benzyloxypyridin-2~yl)methyliden]-6--fenylmethyliden piperazin5 2,5-dionu (Sloučenina 1) l,4-Diacetyl-piperazin-2,5-dion (8,6 g) byl přidán do roztoku 5-benzyloxypyridin-2-ylformaldehydu (4,0 g) v triethylaminu (5,6 ml) a dimethylformamidu (40 ml). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 16 h a poté ochlazena v ledové lázni za vzniku žluté sraženiny. Sraženiio na byla oddělena a promyta ethylacetátem s výtěžkem 5,4(77%) l-acetyl-3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]piperazin-2,5-dionu (Sloučenina A), t.t.: 189 až 191 °C 'H NMR (400 MHz, DMSO, 8): 2,52 (s, 3H), 4,54 (s, 3H), 4,33 ($, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,384-7,488 (m, 5H, aromatické), 7,499 (d, J = 8,8, 1H), 7,689 (d, J = 8,8, 1H), 8,533 15 (s,lH) a 12,147 (s,lH).
Sloučenina A (3,51 g) byla přidána k roztoku dimethylformamidu (40 ml) obsahujícího ekvitnolámí množství benzaldehydu a 4 ekvivalenty triethylaminu. Roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem při 60 °C 16h a poté ochlazen v ledové lázni za vzniku žluté sraženiny. Sraženina byla oddělena a promyta ethylacetátem s výtěžkem 3,3 g (83 %) žádaného produktu 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]-6-fenylmethylidenpiperazin-2,5-dionu (Sloučenina 1) jako směsi izomerů,
t.t: 223 až 225 °C.
Ή NMR (400 MHz, DMSO, 5): 5,243 (s, 2H), 6,695 (s, 1H), 6,812 (s, 1H), 7,346- 7,634 (m, 12H, aromatické), 8,528 (s, 1 Η), 10,245 (s, 1H) a 12,289 (s, 1H).
Příklad 2: Syntéza 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]-6-p-hydroxyfenylmethyliden piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 2)
Sloučenina A (3,51 g) připravená v příkladu 1, byla přidána k roztoku dimethylformamidu (40 ml) obsahujícího 4-hydroxybenzaldehyd (1,5 g) a 4 ekvivalenty triethylaminu. Roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem při 130 °C 16 h a poté ochlazen v ledové lázní za vzniku žluté sraženiny. Sraženina byla oddělena a promyta ethylacetátem s výtěžkem 3,3 g (83 %) žáda35 ného produktu 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yI)methyliden]-6-p-hydroxyfenylmethylidenpiperazin-2,5-dionu (Sloučenina 2). t.t: 260 až 263 °C.
'H NMR (400 MHz, DMSO, 8); 5,244 (s, 2H), 6,669 (s, 1H), 6,753 (s, 1H), 6,798 (s,lH, aromatické), 6,819 (s, 1H, aromatické), 7,347-7,647 (tn, 9H, aromatické), 9,821 (s, 1H), 10,064 (s, 1H), a 12,216 (s,lH).
Příklad 3: Syntéza 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]-6-p-methoxyfenylmethyliden piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 3)
Sloučenina A (3,51 g) připravená v příkladu 1, byla přidána k roztoku dimethylformamidu (40 ml) obsahujícího 4-methoxybenzaldehyd (1,4 g) a 4 ekvivalenty triethylaminu. Roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem při 130 °C 16 h a poté ochlazen v ledové lázni za vzniku žluté sraženiny. Sraženina byla oddělena a promyta ethylacetátem s výtěžkem 3,3 g (83 %) žáda50 ného produktu 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]-6-p-methoxyfenylmethylidenpíperazin-2,5-dionu (Sloučenina 3). t.t.: 238 až 240 °C.
-6CZ 301743 B6 ’Η NMR (400 MHz, DMSO, δ): 5,244 (s, 2H), 6,669 (s, 1H), 6,753 (s, 1H), 6,798 (s, 1H, aromatické), 6,819 (s, 1H, aromatické), 7,347-7,647 (m, 9H, aromatické), 9,821 (s, 1H), 10,064 (s, 1H) a 12,216 (s, 1H).
Příklad 4: Syntéza 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]-6~p-fluorfenylmethylidenpiperazin-2,5-dionu (Sloučenina 4)
Sloučenina A (3,51 g) připravená v příkladu 1, byla přidána k roztoku dimethylformamidu io (40 ml) obsahujícího 4-fluorbenzaldehyd (1,3 g) a 4 ekvivalenty triethylaminu. Roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem při 130 °C 16 h a poté ochlazen v ledové lázni za vzniku žluté sraženiny. Sraženina byla oddělena a promyta ethylacetátem s výtěžkem 3,12 g (75 %) žádaného produktu 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]-6-p-fluorfenylmethylidenpiperazin-2,5dionu (Sloučenina 4).
t.t.: 242 až 244 °C.
*H NMR (400 MHz, DMSO, δ): 5,237 (s, 2H), 6,688 (s, 1H), 6,794 (s, 1H), 7,209-7,624 (m, 11H, aromatické), 8,520 (s, 1H), 10,348 (s, 1H) a 12,279 (s, 1H).
Příklad 5: Syntéza 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]-6-p-chlorfenylmethyliden piperazin-2,5-<lionu (Sloučenina 5)
Sloučenina A (3,51 g) připravená v příkladu 1, byla přidána k roztoku dimethylformamidu (40 ml) obsahujícího 4-chlorbenzaldehyd (1,3 g) a 4 ekvivalenty triethylaminu. Roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem při 130 °C 16 h a poté ochlazen v ledové lázni za vzniku žluté sraženiny. Sraženina byla oddělena a promyta ethylacetátem s výtěžkem 3,45 g (80 %) žádaného produktu 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]-6-p-chlorfenylmethylÍdenpiperazin-2,5-dionu (Sloučenina 5).
t.t.: 250 až 251 ’C.
Příklad 6: Syntéza 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]-6-p-benzyloxyfenylmethyliden pipera2in-2,5-dionu (Sloučenina 6)
Sloučenina A (3,51 g) připravená v příkladu 1, byla přidána k roztoku dimethylformamidu (40 ml) obsahujícího 4-benzyloxybenzaidehyd (1,45 g) a 4 ekvivalenty triethylaminu. Roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem při 130 °C 16 h a poté ochlazen v ledové lázni za vzniku žluté sraženiny. Sraženina byla oddělena a promyta ethylacetátem a překrystalována z dimethylformamidu s výtěžkem 3,45 g (80 %) žádaného produktu 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)40 methylidenp6-p-benzyloxyfenylmethylidenpiperazÍn-2,5-dionu (Sloučenina 6). t.t.: 253 až 255 °C.
'H NMR (400 MHz, DMSO, δ): 5,142 (s, 2H), 5,235 (s, 2H), 6,672 (s, 1H), 6,777 (s, 1H), 7,0417,639 (m, 16H, aromatické), 8,520 (s, 1H), 10,180 (s, 1H) a 12,235 (s, 1H).
Příklad 7: Syntéza 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]^6-[(furan-2-yl)methyliden]piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 7)
Sloučenina A (2,8 g) připravená v příkladu 1, byla přidána k roztoku dimethylformamidu (40 ml) obsahujícího furfural (2 ml) a 4 ekvivalenty triethylaminu. Roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem při 60 °C 48 h a poté ochlazen v ledové lázni za vzniku žluté sraženiny. Sraženina byla oddělena a promyta ethylacetátem a překrystalována z dimethylformamidu s výtěžkem
-7CZ 301743 B6
2,5 g (80 %) žádaného produktu 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]-6-[(furan-2-yl)methylidenj-piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 7). t.t: 256 až 257 °C.
'H NMR (400 MHz, DMSO, δ): 5,245 (s, 2H), 6,656 (d, J= 1,6, 1H), 6,664 (d, J = 1,6, 1H), 5 6,685 (s, 1H), 6,720 (s, 1H), 7,349- 7,942 (m, 8H, aromatické), 8,527 (s, 1H), 9,515 (s, 1H) a
12,312 (s, 1H).
Příklad 8: Syntéza 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]-6-[(thien-2-yl)methyliden]io piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 8)
Sloučenina A (2,8 g) připravená v příkladu 1, byla přidána k roztoku dimethylformamidu (40 ml) obsahujícího thiofen-2-karbaídehyd (2 ml) a 4 ekvivalenty triethylaminu. Roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem při 60 °C 2 dny a poté ochlazen v ledové lázni za vzniku žluté sraženiny. Sraženina byla oddělena a promyta ethylacetátem a překrystalována z dimethylformamidu s výtěžkem 1,9 g (59%) žádaného produktu 3-[(5-benzyloxypyridin-2yl)methyliden]-6-[(thiofen—2-yl)methyliden]-piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 8). t.t: 215 až 217 °C, 'H NMR (400 MHz, DMSO, δ): 5,245 (s, 2H), 6,716 (s, 1H), 6,975 (s, 1H), 7,186 (s, 1H), 7,38420 7,746 (m, 9H, aromatické), 8,525 (s, 1H), 9,753 (s, 1H) a 12,288 (s, 1H).
Příklad 9: Syntéza 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]-6-[(2-pyridmyl)methyliden]piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 9)
Sloučenina A (2,8 g) připravená v příkladu 1, byla přidána k roztoku dimethylformamidu (40 ml) obsahujícího pyridin-2-karbaldehyd (2 ml) a 4 ekvivalenty triethylaminu. Roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem při 60 °C 2 dny a poté ochlazen v ledové lázni za vzniku žluté sraženiny. Sraženina byla oddělena a promyta ethylacetátem a překrystalována z dimethyl30 formám idu s výtěžkem 2,7 g (85 %) žádaného produktu 3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]-6-[(2-pyridínyl)methylÍden]-piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 9). t.t.: 248 až 250 °C.
'HNMR(400 MHz, DMSO, δ): 5,246 (s, 2H), 6,709 (s, 1H), 6,788 (s, 1H), 7,349-7,661 (m, 8H, aromatické), 7,923 (d, J = 8, 1H, aromatické), 8,473 (d, J = 3,6,1H), 8,533 (d, J = 2,8, 1H), 8,680 (d, J = 2,1H), 10,667 (s, 1H) a 12,324 (s, 1H).
Příklad 10: Syntéza 3,6-di[(5-fenylmethoxypyridin-2-yl)methyl]piperazin-2,5-<iionu (Sloučenina 10)
Sloučenina A (0,31 g) připravená v příkladu 1, byla přidána k roztoku dimethylformamidu (40 ml) obsahujícího ekvimolámí množství 5-benzyloxypyridin-2-yl-formaldehyd (2 ml) a 4 ekvivalenty triethylaminu. Roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem při 130 °C přes noc a poté ochlazen v ledové lázni za vzniku žluté sraženiny. Sraženina byla oddělena a promyta ethylacetátem s výtěžkem 0,36 g (80 %) žádaného produktu 3,6-di[(5-fenylmethoxypyridin-2yl)methyl]piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 10). t.t.: 283 až 228 °C.
lH NMR (400 MHz, DMSO, δ): 5,145 (s, 4H), 6,780 (s, 2H), 7,240-7,394 (m, 14H, aromatické), 8,381 (s, 2H), 10,145 (s, lH)a 12,58(s, 1H).
Příklad 11; Syntéza 3-[(5-feny!methoxypyridin-2-yl)methyliden]-6-(2-oxo-3-indolylidenpiperazin-2,5-dionu (Sloučenina 11)
-8CZ 301743 B6
Sloučenina A (2,8 g) připravena v příkladu 1, byla přidána k roztoku dimethylformamidu (40 ml) obsahujícího isatin (1,5 g) a 4 ekvivalenty triethylaminu. Roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem při 130 °C 2 h a poté ochlazen v ledové lázní za vzniku žluté sraženiny. Sraženi5 na byla oddělena a promyta ethylacetátem s výtěžkem 3,04 g (87 %) žádaného produktu 3-[(5fenylmethoxypyridin-2-yl)methyliden]-6-(2-oxo-3-indolyliden-piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 11).
t.t.: >300 °C.
io
Příklad 12: Syntéza l-acetyl-3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyl]piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 12)
Suspenze 31,4-diacetyl-piperazin-2,5-dionu (3,51 g) s nadbytkem zinkového prachu ve směsi kyseliny octové (100 ml) a vody (10 ml) zahřívána k varu pod zpětným chladičem 5 až 10 min a ochlazena. Směs byla zfiltrována. Získaný pevný produkt byl promyt vodou s výtěžkem 2g žádaného produktu l-acetyl-3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyI]piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 12).
t.t: 215 až 216 °C.
Příklad 13: Syntéza 3,6-di[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyl]piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 13)
Suspenze 3,6-di[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyl]piperazin-2,5-dionu (0,2 g) s nadbytkem zinkového prachu ve směsi kyseliny octové (10 ml) a vody (10 ml) zahřívána k varu pod zpětným chladičem 5 až 10 min a za horka zfiltrována. K rozpuštění octanu zinečnatého byla přidána voda. Filtrát byl zahuštěn a přefiltrován. Získaný pevný produkt byl promyt vodou s výtěžkem 80 g (40 %) žádaného produktu 3,6-di[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyl]piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 13).
t.t.: 228 až 231 °C.
Příklad 14: Syntéza 3-[(5-acetoxypyridin-2-yl)methyliden]-6-(benzyImethyliden)piperazin2,5-dionu (Sloučenina 14)
3-[(5-benzyloxypyridin-2-yl)methyliden]-6-fenylmethyliden piperazin-2,5-dion (Sloučenina 1, 0,5 g, 1,26 mmol) a NaOH (0,5 g, 12,5 mmol) byly rozpuštěny v methanolu (100 ml). Směs byla hydrogenována na 0,5 g Pd/C při atmosférickém tlaku. Postup reakce byl monitorován TLC a po jejím skončení byl katalyzátor odfiltrován, filtrát odpařen ve vakuu. Pevný zbytek byl rozpuštěn ve vodě (50 ml) a vodný roztok adjustován na pH 7. Vyniklá sraženina byla oddělena s výtěžkem 0,27 (70 %) 3-[(5-hydroxypyridin-2-yl)methyliden]-6-(benzylmethyliden)piperazín-2,5-dionu (Sloučenina B).
*H NMR (400 MHz, CDC13, 5): 6,758 (s, 1H), 7,087 (s, 1H), 7,290-7,580 (m, 7H, aromatické), 8,328 (s, 1H), a 12,289 (s, 1H).
Roztok sloučeniny B (0,05 g, 0,16 mmol) v acetanhydridu (50 ml) byl zahříván k varu pod zpětným chladičem při 150 °C 24 h. Nezreagovaný acetanhydrid a vzniklá kyselina octová byly odpařeny ve vakuu. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu v eluční soustavě (CH2Cl2;MeOH=9:1) s výtěžkem 0,051 g (90 %) sloučeniny 14 jako směsi isomerů. Směs obsa50 hovala převážně isomer ZZ.
*H NMR (400 MHz, CDC13, 5): 2,377 (s, 3H), 6,786 (s, 1H), 7,107 (s, 1H), 7,368-8,496 (m, 7H, aromatické), 8,224 (s, 1H) a 12,498 (s, 1H).
-9CZ 301743 B6
Příklad 15: Syntéza 3-[(5-benzoyloxypyridin-2-yl)methylíden]-6-(benzylmethyliden)piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 15)
Reakční směs obsahující sloučeninu B (0,05 g, 0,16 mmol; připravená v příkladu 14), ben5 zoylchlorid (15 ml, 0,16 mmol) a chloroform (50 ml) byla zahřívána na 150 °C 2 h. Chloroform byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu elučním rozpouštědlem (CH2C12) s výtěžkem 0,007 g (10 %) sloučeniny 15.
'HNMR(400MHz,CDCIj,δ): 6,786(s, 1H), 7,107(s, 1H), 7,368-8,496(m, 13H,aromatické)a 8,223 (s, 1H).
Příklad 16: Syntéza 3-[(5-(4-toluensulfonyl)pyridin-2-yl)methyliden]-6-(benzylmethyliden)piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 16)
Reakční směs obsahující sloučeninu B (0,05 g, 0,16 mmol; připravená v příkladu 14), toluensulfonylchlorid (0,03 g, 0,16 mmol) a toluen (50 ml) byla zahřívána na 150 °C 2 h. Toluen byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu elučním rozpouštědlem (CH3CI3) s výtěžkem 0,007 g (10 %) sloučeniny 16.
Ή NMR(400 MHz, CDC13, δ): 2,503 (s, 3H), 6,751 (s, 1H), 7,102 (s, 1H), 7,343-8,159 (m, 12H, aromatické), 8,223 (s, 1H) a 12,315 (s, 1H).
Příklad 17: Syntéza 3-[(5-(4-chlorfenylkarbamoyl)pyridin-2-yl)methyliden]-6-(benzylmethyliden)-piperazin-2,5-dionu (Sloučenina 17)
Reakční směs obsahující sloučeninu B (0,05 g, 0,16 mmol; připravená v příkladu 14), 4-chlorfenylisokyanát (0,024 g, 0,16 mmol) a chloroform (50 ml) byla zahřívána na 100 °C 24 h. Chloroform byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu elučním rozpouštědlem (CH2C12) s výtěžkem 0,01 g(15%) sloučeniny 17.
Příklad 18: Screening protinádorové aktivity (NCI buněčné linie)
Cytotoxicita řady piperazindionových sloučenin byla stanovována na panelu 60 různých NCI lidských nádorových buněčných linií.
Všechny testy byly pozitivní. Nejméně účinná sloučenina vykazovala hodnotu GI50 > 104 M pro 4 buněčné linie. Nejúčinnější sloučenina vykazovala hodnotu GI50 < 10 4 M po všech 60 buněčných linií, a hodnotou GI;o < 10 8 M pro 9 buněčných linií.
Příklad 19: Screening protinádorové aktivity (prostatická buněčná linie)
Cytotoxicita řady piperazindionových sloučenin a taxolu (známé protinádorové léčivo) byla sta45 novována PC-3 buňkách. Buňky byly inkubovány v přítomnosti jednotlivých testovaných sloučenin v mediu bez séra 24 h. Cytotoxicita byla stanovována testem MMT. Všechny testované sloučeniny byly účinné. S překvapením bylo zjištěno, že nej účinnější piperazindionová sloučenina měla hodnotu EC50 přibližně 0,3 μΜ, tj, > 30 x účinnější než taxol.
Příklad 20: Test in vitro (inhibice buněčného cyklu),
PC-3 buňky byly inkubovány v přítomnosti piperazindionové sloučeniny v mediu bez séra, odděleny, zafixovány a obarveny propidium jodidem v čase 6, 12, 18 a 24 hod. Stadium buněčného
-10CZ 301743 B6 cyklu bylo stanoveno na základě cytometrických měření. Testované sloučeniny indukovaly zastavení buněčného cyklu, jak vyplývalo z přítomnosti velkého množství buněk ve fázi G2/M. Navíc byl pozorován významný vliv piperazindionových sloučenin na regulaci aktivity Ras.
Příklad 21: Test in vitro (narušování sdružování tubulínů/mikrotubů)
Tubulíny/míkrotubuly byly inkubovány v přítomnosti piperazindionové sloučeniny v různých koncentracích v roztoku (0,1 mokl“1 MES, 1 mmol.T1 EGTA, 0,5 mmol.T1 MgCl2, 0,1 mmol.T1
EDTA a 2,5 mol.T1 glycerol) při 37 °C. Poté byl přidán GTP k indukci polymerace tubulínů/mikrotubulů. Optická hustota (OD) byla měřena při 350 nm v různých časových úsecích ke stanovení stupně polymerace. Testovaná sloučenina inhibovala polymeraci při ΚΓ6 až 10*5 mol.T1 koncentraci.
Příklad 22: Test in vivo (inhibice nádorového růstu)
Myši SCID subkutánně ínjikované PC-3 buňkami vyvinuly nádor větší než 800 mm3. Piperazindionová sloučenina významně nádor zmenšila po léčbě trvající 14 až 28 dní.
Příklad 23: Test in vivo (regulace růstu cév)
Po subkutánní inkubaci matrigelu obsahujícího bFGF nebo VEGF (0,5 ml/20 g myši) po dobu
6 dní byl detekován výrazný růst krevních cév v implantátu. Intraperitoneální injekce piperazindionové sloučeniny růst téměř úplně zastavila.
Jiná provedení vynálezu
Všechny charakteristiky uvedené v popise lze kombinovat libovolným způsobem. Každou charakteristiku uvedenou v popise lze zaměnit alternativním rysem, sloužícím k podobnému účelu. Takže, pokud není uvedeno jinak každá popsaná charakteristika je pouze příkladem svého druhu nebo ekvivalentem podobných rysů.
Z výše popsaného odborník v oboru snadno přiřadí základní charakteristiky předkládaného vynálezu, aniž by se odklonil od jeho smyslu a může provádět různé změny a modifikace v rámci daného vynálezu. Například lze připravit strukturní analoga piperazindionových sloučenin a testovat je na protínádorovou aktivitu a použít je jako praktický výstup předkládaného vynálezu. Takováto provedení spadají rovněž do rámce předkládaného vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Předkládané deriváty piperazindionových sloučenin a jsou využitelné jako účinné látky proti45 nádorových chemoterapeutik.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
  2. 2; a R3 je H, Ci~C6alkyl substituovaný C6,Cio nebo Ct4arylem nebo C6,Ci0 nebo C14aryl; ve kterém je aryl nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R3O je vázáno v poloze 5 pyridylu.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R3O je (Có,Cio nebo C]4aryl)Ci~C635 alkoxy.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4 obecného vzorce I, kde Rj i R? jsou H.
    5 1. Sloučenina obecného vzorce I;
    kde io A jeCH(RaRb);
    Z je R3O-(Ar)-B, kde B je C(RC); Ar je pyridyl vázaný k B v poloze
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5 obecného vzorce I, kde jedno z Ra a Rb je C6,Cio nebo C]4aryl,
    40 thienyl, furyl, pyridinyl, indolyl, nebo 2-oxo-indolyl a druhé z Ra a Rb je H.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6 obecného vzorce I, kde R3O je benzyloxy.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3O je (C6,Cio nebo C]4aryl)C|~C645 alkoxy.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde každé Rj a R2 je H.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9 obecného vzorce I, kde Rc je H.
    -12CZ 301743 B6
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jedno zRa a Rbje C6,C]0 nebo Ci4aryl, thienyl, furyl, pyridinyl, indolyl nebo 2-oxo-indolyl a druhé z Ra a Rb je H.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 11 obecného vzorce I, kde Rc je H.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 12 obecného vzorce I, kde R3O je (C6,Ciq nebo C|4aryI)Ci-C6. alkoxy navázaný v poloze 5 k pyridylu.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kterou je:
    kde Bnje benzyl.
  15. 15 22. Sloučenina podle nároku 21 obecného vzorce I, kterou je sloučenina pro použití při léčbě tumoru.
    15 15. Sloučenina podle nároku 14 obecného vzorce I, kterou je sloučenina:
    15 z halogenu, hydroxylu, amino, (C|-C6alkyl)amino, (C6,Ci0 nebo C]4 aryl)amino, dí(C6,Cio nebo C)4aryl)amino, kyano, nitro, merkapto, karbamido, karbamoyl, karboxyl, thioureido, thiokyanato, sulfonamido, Cj~C6 alkyl, C2~C6 alkenyl, Ci~C6 alkoxy, a C6,C]0 nebo C)4 aryl;
    každé Ri a R2 je nezávisle H nebo C(O)Rd a jeden zR4 a Rb je thienyl, furyl, pyridinyl, indolyl, 2-oxo-indolyl, C6,Ci0 nebo C14 aryl, Cj~C6alkyl nebo C6,Cio nebo Ci4 alkyl substituovaný C^Cio nebo Ci4arylem a každý z dalších R\ Rb, Rc a Rd, je nezávisle H, C[~C6alkyl nebo C6,Ci0 nebo Ci4aryl; ve kterém alkyl a aryl jsou nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestá25 vající z halogenu, hydroxylu, amino, (C|~C6alkyl)amino, (C6,C)0 nebo Ci4arylamino), di(C]~C6)alkylamino, di(C6,C]0 nebo Ci4aryl)amino, kyano, nitro, merkapto, karbamido, karbamoyl, karboxyl, thioureido, thiokyanato, sulfonamido, C|~C6alkyl, C2~C6alkenyl, C|-~Cóalkoxy a C6,C|o neboC]4aryl.
    30 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Rc je H.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 14 obecného vzorce 1, kterou je sloučenina:
  17. 17. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I pro použití při léčbě tumoru.
    25
  18. 18. Sloučenina podle nároku 17 obecného vzorce I, kde 2—pyridyl je substituován C6,Ci0 nebo
    C]4aryloxy skupinou v poloze 5 pro použití při léčbě tumoru.
    -13CZ 301743 B6
  19. 19. Sloučenina podle nároku 17 obecného vzorce I, kde obě zRi a R2 jsou H pro použití při léčbě tumoru.
    20. Sloučenina podle nároku 17 obecného vzorce I, kde jedno z Ra a Rb je C6,C]0 nebo Ct4aryl, 5 thienyl, furyl, pyridinyl, indolyl, nebo 2-oxo-indolyl a druhé z Ra a Rb je H pro použití při léčbě tumoru.
    21. Sloučenina podle nároku 17 obecného vzorce I, kde sloučenina obecného vzorce I kterou je jedna ze sloučenin pro použití při léčbě tumoru.
  20. 20 23. Sloučenina podle nároku 21 obecného vzorce I, kterou je sloučenina:
    pro použití při léčbě tumoru.
CZ20023693A 2000-05-09 2001-05-08 Piperazindionové slouceniny a protinádorové využití CZ301743B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30419100P 2000-05-09 2000-05-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20023693A3 CZ20023693A3 (cs) 2003-05-14
CZ301743B6 true CZ301743B6 (cs) 2010-06-09

Family

ID=23175471

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023693A CZ301743B6 (cs) 2000-05-09 2001-05-08 Piperazindionové slouceniny a protinádorové využití

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6635649B2 (cs)
EP (1) EP1282609B1 (cs)
JP (1) JP5101781B2 (cs)
KR (1) KR100852965B1 (cs)
CN (1) CN100522949C (cs)
AT (1) ATE417614T1 (cs)
BR (1) BR0110745A (cs)
CZ (1) CZ301743B6 (cs)
DE (1) DE60137037D1 (cs)
HU (1) HUP0302358A3 (cs)
NO (1) NO326341B1 (cs)
RU (1) RU2269520C2 (cs)
WO (1) WO2001095858A2 (cs)
ZA (1) ZA200209917B (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7288545B2 (en) * 2000-05-09 2007-10-30 Angiorx Corporation Piperazinedione compounds
CN100553636C (zh) 2000-08-04 2009-10-28 Dmi生物科学公司 二酮基哌嗪和包含它们的组合物的使用方法
US7919497B2 (en) 2002-08-02 2011-04-05 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
US7935704B2 (en) * 2003-08-01 2011-05-03 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof
ATE520981T1 (de) * 2002-10-02 2011-09-15 Dmi Biosciences Inc Diagnose und überwachung von krankheiten
CN103142599A (zh) 2003-05-15 2013-06-12 Dmi生物科学公司 T-细胞介导的疾病的治疗
AU2004275821A1 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Dmi Biosciences Inc. Methods and products which utilize N-acyl-L-aspartic acid
NZ548659A (en) * 2004-02-04 2011-01-28 Nereus Pharmaceuticals Inc Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof
US8129527B2 (en) * 2006-11-03 2012-03-06 Nereus Pharmacuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
EP2300011A4 (en) * 2008-05-27 2012-06-20 Dmi Life Sciences Inc METHODS AND THERAPEUTIC COMPOUNDS
RU2519948C2 (ru) * 2008-08-22 2014-06-20 Бритиш Коламбиа Кэнсер Эйдженси Бранч Низкомолекулярные ингибиторы n-концевой активации рецептора андрогенов
US8410163B2 (en) * 2009-04-16 2013-04-02 Telik, Inc. Substituted 4-amino-5-benzoyl-2-(phenylamino)thiophene-3-carbonitriles and substituted 4-amino-5-benzoyl-2-(phenylamino)thiophene-3-carboxamides as tubulin polymerization inhibitors
WO2012033792A2 (en) 2010-09-07 2012-03-15 Dmi Acquisition Corp. Treatment of diseases
US8710062B2 (en) * 2011-03-11 2014-04-29 Taipei Medical University Piperazinedione compounds
US9925300B2 (en) 2011-10-10 2018-03-27 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Implantable medical devices with increased immune tolerance, and methods for making and implanting
EP2766029B1 (en) 2011-10-10 2020-03-25 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of degenerative joint disease
SG11201400283RA (en) 2011-10-28 2014-03-28 Ampio Pharmaceuticals Inc Treatment of rhinitis
SG10201707619RA (en) 2013-03-15 2017-10-30 Ampio Pharmaceuticals Inc Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same
JP6311097B2 (ja) * 2013-07-31 2018-04-18 学校法人東京薬科大学 微小管脱重合剤
RU2020136589A (ru) 2014-08-18 2020-12-24 Ампио Фармасьютикалз, Инк. Лечение дегенеративных заболеваний суставов
CN104356077B (zh) * 2014-09-11 2016-09-14 中国科学院南海海洋研究所 一类不对称酰基保护的2,5-二酮哌嗪衍生物及其制备方法和应用
MX2017011375A (es) 2015-03-06 2018-01-23 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Método para tratar un tumor cerebral.
MX2017011374A (es) 2015-03-06 2018-01-23 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Método de tratamiento de cáncer asociado con una mutación de ras.
US11389512B2 (en) 2015-06-22 2022-07-19 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases
CA2991059C (en) 2015-07-13 2024-01-16 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Plinabulin monohydrate polymorphs
WO2017139231A1 (en) 2016-02-08 2017-08-17 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing tucaresol or its analogs
RU2760348C2 (ru) 2016-06-06 2021-11-24 Бейондспринг Фармасьютикалс, Инк. Способ уменьшения нейтропении
CN110431135A (zh) 2017-01-06 2019-11-08 大连万春布林医药有限公司 微管蛋白结合化合物及其治疗用途
CA3052190A1 (en) 2017-02-01 2018-08-09 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Method of reducing neutropenia
US11786523B2 (en) 2018-01-24 2023-10-17 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for reducing thrombocytopenia
CN109580801B (zh) * 2018-06-26 2021-09-07 深圳海王医药科技研究院有限公司 一种检测微管蛋白抑制剂及相关杂质的高效液相色谱法
CN112010930B (zh) * 2019-05-28 2022-08-02 首都医科大学 Rgd修饰的五环哌嗪二酮及其制备和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0243122A2 (en) * 1986-04-23 1987-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine compound as PAF-antagonist
US4940709A (en) * 1984-11-02 1990-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine compound as PAF-antagonist
WO1995021832A1 (en) * 1994-02-14 1995-08-17 Xenova Limited Pharmaceutical piperazine compounds
US5700804A (en) * 1992-08-14 1997-12-23 Xenova Limited Pharmaceutical compounds
US5902812A (en) * 1994-02-14 1999-05-11 Xenova Limited Pharmaceutical piperazine compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5973574A (ja) * 1982-10-21 1984-04-25 Grelan Pharmaceut Co Ltd 環状ジペプチド類
GB8609908D0 (en) * 1986-04-23 1986-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine compound
JP3795093B2 (ja) * 1994-11-25 2006-07-12 キッセイ薬品工業株式会社 １−ヒドロキシインドール誘導体
JP3131574B2 (ja) * 1996-09-04 2001-02-05 新日本製鐵株式会社 新規抗腫瘍物質、該物質を製造するための微生物及び方法、並びに該物質を有効成分とする細胞周期阻害剤及び抗腫瘍剤

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4940709A (en) * 1984-11-02 1990-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine compound as PAF-antagonist
EP0243122A2 (en) * 1986-04-23 1987-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine compound as PAF-antagonist
US5700804A (en) * 1992-08-14 1997-12-23 Xenova Limited Pharmaceutical compounds
WO1995021832A1 (en) * 1994-02-14 1995-08-17 Xenova Limited Pharmaceutical piperazine compounds
US5902812A (en) * 1994-02-14 1999-05-11 Xenova Limited Pharmaceutical piperazine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1282609A4 (en) 2003-06-04
NO326341B1 (no) 2008-11-10
EP1282609B1 (en) 2008-12-17
RU2269520C2 (ru) 2006-02-10
DE60137037D1 (de) 2009-01-29
ZA200209917B (en) 2004-04-28
BR0110745A (pt) 2003-12-30
US20020028819A1 (en) 2002-03-07
NO20025373D0 (no) 2002-11-08
US6635649B2 (en) 2003-10-21
WO2001095858A2 (en) 2001-12-20
CZ20023693A3 (cs) 2003-05-14
NO20025373L (no) 2002-12-13
KR20030005336A (ko) 2003-01-17
HUP0302358A2 (hu) 2003-11-28
HUP0302358A3 (en) 2007-09-28
EP1282609A2 (en) 2003-02-12
JP2004510701A (ja) 2004-04-08
CN100522949C (zh) 2009-08-05
WO2001095858A3 (en) 2002-03-21
ATE417614T1 (de) 2009-01-15
CN1441789A (zh) 2003-09-10
JP5101781B2 (ja) 2012-12-19
KR100852965B1 (ko) 2008-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301743B6 (cs) Piperazindionové slouceniny a protinádorové využití
CA2561406C (en) Heterocyclic compound and anti-malignant-tumor agent comprising the same as effective component
AU2019316858B2 (en) Smad3 inhibitors
BRPI0617364A2 (pt) compostos heterocÍclicos como inibidores de pstat3/il-6
EP2082740A2 (en) Use of imidazole derivatives as MDR modulators
Patil et al. Synthesis, biological evaluation and modeling studies of new pyrido [3, 4-b] indole derivatives as broad-spectrum potent anticancer agents
US7288545B2 (en) Piperazinedione compounds
JP2004513130A (ja) 抗血管新生活性を有するインドールの三環系誘導体
KR20140044790A (ko) 피페라진디온 화합물
CA3184218A1 (en) Aryl phosphorus oxide compounds and use thereof
CA2408649C (en) Piperazinedione compounds
AU2001294505B2 (en) Piperazinedione compounds
JPH02215778A (ja) ３，４―ジヒドロ―２ｈ―ベンゾピラン誘導体及びその医薬用途
AU2001294505A1 (en) Piperazinedione compounds
EP1433789A1 (en) Pyrrolopyrazines and their use as selective apoptosis inducers
US20030105116A1 (en) Fused tri-heterocyclic compounds
WO1998023607A1 (fr) Derives de 1,4-dihydropyridine
KR20020091825A (ko) 축합 트리-헤테로환식 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110508