JP6311097B2 - 微小管脱重合剤 - Google Patents
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さらに、チューブリン(これは、2つの50kDaのサブユニット(α−及びβ−チューブリン)から構成される高分子であり、微小管の主要構成成分である)のコルヒチン結合部位(CLC部位)に結合することにより有糸分裂を阻害し、その結果、真核生物の細胞周期を阻害する天然化合物及び合成化合物が報告されている(非特許文献4)。微小管は、軸索輸送、細胞運動性及び細胞形態の決定等の幾つかの必須の細胞機能に関与すると考えられている。したがって、微小管機能の阻害剤は、広範囲の生物活性を有し得るものであり、医療目的及び農薬目的に適用可能である。
Plinabulinは癌組織に誘導される幼弱な新生血管を構成する血管内皮細胞でチューブリン重合を阻害することで、当該血管の遮断を起こし、がん組織を兵糧攻めにする薬剤である。
その結果、1)イミダゾール5位のアルキル置換基にはtert−ブチル基などの第4級炭素の存在が高い活性を示すために重要であること、2)イミダゾール環をオキサゾール環に変換しても活性が維持されること、3)ベンジリデン部位のパラ位への置換基の導入は活性の低下を引き起こす一方、メタ位への置換基の導入では活性が維持されることが示された(特許文献2)。また、多くの誘導体については、チューブリンに対する結合定数(Kd)と殺細胞活性(IC50)との間に正の相関関係があることも示された。
この結果は、従来必須と思われた側鎖4級炭素は、当該新規骨格では必須ではなくなったことを意味し、さらにイミダゾール環自体も多様性を持って変換できる可能性を示唆していた。
[1]以下の式(I)で表される化合物又は医薬的に許容可能な塩。
(式中、
で表されるヘテロアリール基であり、
式(1)及び(2)において、Y1-----Y2は、n−2個の原子からなり、他の環員原子と一緒になって、n個の原子からなるヘテロアリール環を形成し、
nは5又は6の整数であり、
式(3)において、Xは酸素原子又は硫黄原子を表し、ヘテロアリール5員環を形成し、
式(1)及び(2)におけるY1-----Y2を構成する原子及び式(3)におけるZ1、Z2、Z3は、それぞれ独立して、炭素、窒素、酸素又は硫黄原子から選択され、当該へテロアリール基の環員原子は、炭素、窒素、酸素又は硫黄原子から選択され、
Rは、水素原子であり、
R1は、ハロゲン、炭素数3以下のアルキル基、炭素数3以下のアルコキシ基、炭素数3以下のアルケニル基、炭素数3以下のアルキニル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択され;アミノ基は、炭素数3以下のアルキル基、アルケニル基、アシル基で置換されていてもよく、
R2は、ハロゲン、炭素数6以下のアルキル基、炭素数6以下のアルケニル基、炭素数6以下のアルキニル基、炭素数6以下のシクロアルキル基、炭素数6以下のシクロアルケニル基、5または6員環のヘテロ原子を含んでいても良いアリール基、炭素数6以下のアルコキシ基、鎖状部位炭素数3以下のアルアルキル基、鎖状部位炭素数3以下のアルアルケニル基、鎖状部位炭素数3以下のアルアルキニル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アシル基、ホルミル基、チオール基、スルホキシド基、及びスルホン基からなる群から選択され;これらアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルアルキル基、アルアルケニル基、アルアルキニル基、アミノ基、アシル基、スルホキシド基、スルホン基はさらに置換されていてもよく、
mは、0〜4の整数であり、mが2以上の場合は、R1は同一であっても異なっていてもよく、
lは、0〜5の整数であり、lが2以上の場合は、R2は同一であっても異なっていてもよく、
Xは、C=O、CH−OR3、C=NR3、C=N−OR4、O、NR5、C=S又はSであり、
R3は、水素原子、炭素数4以下のアルキル基、炭素数4以下のアシル基、又は炭素数4以下の脂肪酸を表し、
R4は、水素原子、炭素数が1から4までのアルキル基、炭素数4以下のアシル基、又は炭素数4以下の脂肪酸を表し、
R5は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数4以下のアルキル基、炭素数4以下のアルコキシ基又はアシル基を表し、
但し、
には、置換又は無置換の4−イミダゾリル基、4−オキサゾリル基、4−チアゾリル基は含まれない。)
[2]前記ヘテロアリール基が、2−ピリジル、2−ピリミジル、2−ピラジル、3−ピリダジル、4−(1,2,3−トリアジル)、5−(1,2,3−トリアジル)、3−(1、2、4−トリアジル)、5−(1、2、4−トリアジル)、6−(1、2、4−トリアジル)、2−(1、3、5−トリアジル)、2−フリル、2−チエニル、3−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル、3−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、3−ピラゾリル、2−イミダゾリル、2−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−チアゾリル、5−チアゾリル、4−(1,2,3−トリアゾリル)、3−(1,2,4−トリアゾリル)、5−(1,2,4−トリアゾリル)である、[1]に記載の化合物。
[3]XがC=Oである、[1]又は[2]に記載の化合物。
[4]医薬的に有効量の[1]〜[3]のいずれか1項に記載の化合物を含む血管増殖を治療又は予防するための医薬組成物。
[5]前記血管増殖は、癌の症状である、[4]に記載の医薬組成物。
[6]血管増殖を低減させるのに有効な量、又は血管密度を低減させるのに有効な量の、[1]〜[3]のいずれか1項に記載の化合物を含む、動物における状態を治療するための医薬組成物。
[7]前記状態は腫瘍性状態である、[6]に記載の医薬組成物。
[8]前記腫瘍性状態は癌である、[7]に記載の医薬組成物。
[9]前記状態は、過剰血管新生に関連する状態である、[6]に記載の医薬組成物。
[10]前記動物はヒトである、[6]〜[9]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[11]動物における非腫瘍組織血管系よりも腫瘍血管系を優先的に標的として血管系を治療するための医薬組成物であって、前記非腫瘍組織は、皮膚、筋肉、脳、腎臓、心臓、脾臓及び腸から成る群から選択され、[1]〜[3]のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
[12]前記腫瘍血管系は、非腫瘍組織血管系よりも、約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%優先的に標的とされる、[11]に記載の医薬組成物。
[13]前記動物はヒトである、[11]又は[12]に記載の医薬組成物。
[14]医薬的に許容可能な担体を含む、[4]〜[13]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
を、提供するものである。
で表されるヘテロアリール基である。
即ち、式(I)の化合物においては、ジケトピペラジン環と水素結合することができる窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を環上に持つヘテロアリール環を有していることが特徴である。このような構造を有することにより、Plinabulinに比べて活性は低下せずに、むしろ上昇することが可能となる。
式(3)において、Xは酸素原子又は硫黄原子を表し、ヘテロアリール5員環を形成する。
式(1)及び(2)におけるY1-----Y2を構成する環員原子及び式(3)におけるZ1、Z2、Z3は、それぞれ独立して、炭素、窒素、酸素又は硫黄原子から選択される。
即ち、式(1)〜(3)で表されるヘテロアリール基の環員原子は、炭素、窒素、酸素又は硫黄原子から選択される。
これらヘテロアリール基の各々は、R(水素原子を除く)として規定される置換基を有していてもよい。ヘテロアリール基が2以上の置換基を有する場合は、各々の置換基は同一であっても異なっていてもよい。
へテロアリール基が縮合することができる芳香族環としては、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾールなどが挙げられるがこれらに限定されない。
へテロアリール基が縮合することができる脂肪族環としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロヘプタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンなどのシクロアルカン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピラン、ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、キヌクリジンなどの脂肪族ヘテロ環が挙げられる。
置換基を有していてもよい芳香族環あるいは脂肪族環との縮環により得られるヘテロアリール基としては、例えば、2−キノリル、2−イソキノリル、2−ベンゾフリルなどが挙げられる。
また、式(I)において、mは、0〜4の整数であり、mが2以上の場合は、R1は同一であっても異なっていてもよい。mは、好ましくは0〜1であり、より好ましくは0である。
R1が存在する場合のベンゼン環上の置換位置としては、好ましくは2位、4位、5位であり、より好ましくは2位、5位であり、最も好ましくは5位である。
R2は、好ましくはハロゲンである。
R2が存在する場合のベンゼン環上の置換位置としては、好ましくは、3位、4位であり、より好ましくは4位である。
lは、0〜5の整数であり、lが2以上の場合は、R2は同一であっても異なっていてもよい。lは、好ましくは0〜1であり、R2がハロゲンの場合はlが2であってもよい。
ここで、R3は、水素原子、炭素数4以下のアルキル基、炭素数4以下のアシル基、又は炭素数4以下の脂肪酸を表す。また、R4は、水素原子、炭素数が1から4までのアルキル基、炭素数4以下のアシル基、又は炭素数4以下の脂肪酸を表し、R5は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数4以下のアルキル基、炭素数4以下のアルコキシ基又はアシル基を表す。
アルキル基は置換又は無置換であってよく、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、などが挙げられる。
また、アルコキシ基としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、n−ブトキシなどが挙げられる。
アシル基としてはアセチル、プロパノイル、ブタノイルなどが挙げられる。
本発明においては、Xは、好ましくはC=O、C=NR3、C=NOR4である。特に好ましくは、C=O、C=NOR4である。
本発明のもう一つの実施態様は、医薬的に有効量の本明細書に開示の化合物を含む医薬組成物である。本発明の医薬組成物は、保管及びその後の投与用に調製される医薬的に許容可能な担体を含むことができる。
治療用途のための許容可能な担体又は希釈剤は、薬学の技術分野で既知であり、例えば、「レミントンの薬学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)」,Mack Publishing Co.(A.R.ゲナーロ(A.R.Gennaro)編.1985)に記載されている。防腐剤、安定剤、色素、さらには香味剤を薬学的組成物に供給してもよい。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸及びp−ヒドロキシ安息香酸のエステルを防腐剤として添加してもよい。さらに、酸化防止剤及び懸濁化剤を使用してもよい。
本発明はまた、開示する化合物及び医薬組成物を投与する方法を包含する。このような開示する方法は、特に、(a)カプセル、錠剤、顆粒、スプレー、シロップ、又はその他の形態での投与を含む経口経路による投与、(b)水性懸濁液、油性調製物等として、又は点滴、坐剤、軟膏剤、軟膏等としての投与、注射又は注入により、皮下的に、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮内投与を含む、非経口経路による投与、(c)局所投与、(d)直腸投与、又は(e)化合物を生存組織と最適に接触させるために、当業者が適切であると考える場合には、膣投与、及び(f)制御放出性処方物、デポ処方物及び注入ポンプ送達による投与が挙げられる。このような投与様式のさらなる例として、及び投与様式のさらなる開示として、眼内、鼻内及び耳介内経路による投与の様式を含む、開示する化合物及び医薬組成物の様々な投与方法を本明細書中に開示する。
本明細書中に開示するある特定の実施形態は、例えば、アスペルギルス症(侵入性肺アスペルギルス症を含む)、ブラストミセス症(顕著な又は急速進行性の感染及び中枢神経系におけるブラストミセス症を含む)、カンジダ症(例えば腎臓結石、尿路閉塞、腎移植又は抑制の乏しい真性糖尿病の患者における尿路の逆行性カンジダ症を含む)、コクシジオイデス症(他の化学療法に十分に応答しない慢性疾患を含む)、クリプトコックス症、ヒストプラスマ症、ムコール菌症(例えば、頭蓋顔面ムコール菌症及びムコール肺炎を含む)、パラコクシジオイデス症及びスポロトリクム症を含む病原性の真菌感染を治療又は予防する方法に関する。上記方法は、真菌感染を治療又は予防するように、上述のような少なくとも1つの抗真菌デヒドロフェニラヒスチン又はその類似体をヒト被験体に投与することを包含してもよい。ある特定の実施形態では、デヒドロフェニラヒスチン又はその類似体は、アンホテリシンB、又は上述したようなイミダゾール若しくはチアゾール作用物質のような1つ以上の非デヒドロフェニラヒスチン又はその類似体抗真菌剤の投与と併用して投与してもよい。
(3Z,6Z)−3−(3−ベンゾイルベンジリデン)−6−(2−ピリジルメチレン)−ピペラジン−2,5−ジオン(化合物1)の合成
アルゴン雰囲気下、(Z)−N−アセチル−3−(3−ベンゾイルベンジリデン)ピペラジン−2,5−ジオン200mg(0.574mmol)を無水DMF5mLに溶解させる。この溶液に2−ホルミルピリジン92.2mg(0.861mmol、1.5eq.)を加え、真空ポンプを用いてフラスコ内の空気を除き、アルゴン置換する。続いて、炭酸セシウム374mg(1.15mmol、2.0eq.)を加えて再び脱気・アルゴン置換を繰り返す。遮光条件下110℃で攪拌し、反応の進行をTLCにより確認する。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残査をクロロホルムに溶解させ、10%炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過により除いた後に溶媒を減圧下留去する。残査をフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)で精製し、化合物1を得た。
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 195.49, 156.87, 156.62, 154.62, 148.53, 137.77, 137.37, 136.83, 133.48, 133.23, 132.83, 131.04, 130.35, 129.79, 129.09, 128.83, 128.61, 127.14, 126.53, 122.55, 114.42, 107.74;
HRMS (ESI): m/z 418.1171 [M+Na]+ (Calcd for C24H17N3O3Na: 418.1168).
(3Z,6Z)−3−(3−ベンゾイルベンジリデン)−6−(6−ブロモ−(2−ピリジルメチレン))−ピペラジン−2,5−ジオン(化合物2)の合成
6−ブロモ−2−ホルミルピリジンを用いて実施例1と同様の操作により合成した。
HRMS (ESI): m/z 496.0275 [M+Na]+ (calcd for C24H16BrN3O3Na: 496.0273)
(3Z,6Z)−3−(3−(4−フルオロベンゾイル)ベンジリデン)−6−(2−ピリジルメチレン)−ピペラジン−2,5−ジオン(化合物3)の合成
(Z)−N−アセチル−3−((4−フルオロベンゾイル)ベンジリデン)ピペラジン−2,5−ジオンを用いて実施例1と同様の操作により合成した。
HRMS (ESI): m/z 414.1259 [M+H]+ (calcd for C24H17FN3O3Na: 414.1254)
(3Z,6Z)−3−(3−ベンゾイルベンジリデン)−6−(2−フリルメチレン)−ピペラジン−2,5−ジオン(化合物4)の合成
2−ホルミルフランを用いて実施例1と同様の操作により合成した。
HRMS (ESI): m/z 385.1188 [M+H]+ (calcd for C23H17N2O4: 385.1188)
(3Z,6Z)−3−(3−ベンゾイルベンジリデン)−6−(2−イミダゾリルメチレン)−ピペラジン−2,5−ジオン(化合物5)の合成
2−ホルミルイミダゾールを用いて実施例1と同様の操作により合成した。
HRMS (ESI): m/z 385.1313 [M+H]+ (calcd for C22H17N4O2: 385.1301)
(3Z,6Z)−3−(3−ベンゾイルベンジリデン)−6−(6−ヒドロキシ−(2−ピリジルメチレン))−ピペラジン−2,5−ジオン(化合物6)の合成
6−ホルミル−2−ピリドンを用いて実施例1と同様の操作により合成した。
HRMS (ESI): m/z 412.1293 [M+H]+ (calcd for C24H18N3O4: 412.1297)
(3Z,6Z)−3−(3−ベンゾイルベンジリデン)−6−(2−ピリミジルメチレン)−ピペラジン−2,5−ジオン(化合物7)の合成
2−ホルミルピリミジンを用いて実施例1と同様の操作により合成した。
HRMS (ESI): m/z 397.1294 [M+H]+ (calcd for C23H17N4O3: 397.1301)
(3Z,6Z)−3−(3−ベンゾイルベンジリデン)−6−(3−ブロモ−(2−ピリジルメチレン))−ピペラジン−2,5−ジオン(化合物8)の合成
3−ブロモ−2−ホルミルピリジンを用いて実施例1と同様の操作により合成した。
HRMS (ESI): m/z 474.0453 [M+H]+ (calcd for C24H17BrN3O3: 474.0453)
(3Z,6Z)−3−(3−ベンゾイルベンジリデン)−6−(2−キノリルメチレン))−ピペラジン−2,5−ジオン(化合物9)の合成
2−ホルミルキノリンを用いて実施例1と同様の操作により合成した。
HRMS (ESI): m/z 446.1512 [M+H]+ (calcd for C28H20N3O3: 446.1505)
(3Z,6Z)−3−(3−ベンゾイルベンジリデン)−6−(2−ピラジルメチレン)−ピペラジン−2,5−ジオン(化合物10)の合成
2−ホルミルピラジンを用いて実施例1と同様の操作により合成した。
HRMS (ESI): m/z 397.1308 [M+H]+ (calcd for C23H17N4O3: 397.1301)
チューブリン重合阻害活性と殺細胞活性の評価
チューブリン重合阻害活性測定は、豚脳から精製したチューブリンをRB緩衝液(100mM MES、1mM EGTA、0.5mM MgCl2、pH6.8)に1mg/mlになるように希釈し、薬剤を加えて氷上に5分置いた後、1mMのGTPと1MのGlutamateを加え、37℃に加温することで重合反応を開始した。チューブリン重合度は350nmの吸光度で判定した。
従って、本発明の化合物は、がん細胞への直接的な殺細胞効果と新生血管への血管遮断効果による腫瘍兵糧攻めの効果を併せ持つ抗がん化合物として有用であると考えられる。
Claims (14)
- 以下の式(I)で表される化合物又は医薬的に許容可能な塩。
(式中、
で表されるヘテロアリール基であり、
式(1)及び(2)において、Y1-----Y2は、n−2個の原子からなり、他の環員原子と一緒になって、n個の原子からなるヘテロアリール環を形成し、
nは5又は6の整数であり、
式(3)において、Xは酸素原子又は硫黄原子を表し、ヘテロアリール5員環を形成し、
式(1)及び(2)におけるY1-----Y2を構成する原子及び式(3)におけるZ1、Z2、Z3は、それぞれ独立して、炭素、窒素、酸素又は硫黄原子から選択され、
当該へテロアリール基の環員原子は、炭素、窒素、酸素又は硫黄原子から選択され、
Rは、水素原子であり、
R1は、ハロゲン、炭素数3以下のアルキル基、炭素数3以下のアルコキシ基、炭素数3以下のアルケニル基、炭素数3以下のアルキニル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、及びトリフルオロメチル基からなる群から選択され;アミノ基は、炭素数3以下のアルキル基、アルケニル基、アシル基で置換されていてもよく、
R2は、ハロゲン、炭素数6以下のアルキル基、炭素数6以下のアルケニル基、炭素数6以下のアルキニル基、炭素数6以下のシクロアルキル基、炭素数6以下のシクロアルケニル基、5または6員環のヘテロ原子を含んでいても良いアリール基、炭素数6以下のアルコキシ基、鎖状部位炭素数3以下のアルアルキル基、鎖状部位炭素数3以下のアルアルケニル基、鎖状部位炭素数3以下のアルアルキニル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アシル基、ホルミル基、チオール基、スルホキシド基、及びスルホン基からなる群から選択され;これらアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基、アルアルキル基、アルアルケニル基、アルアルキニル基、アミノ基、アシル基、スルホキシド基、スルホン基はさらに置換されていてもよく、
mは、0〜4の整数であり、mが2以上の場合は、R1は同一であっても異なっていてもよく、
lは、0〜5の整数であり、lが2以上の場合は、R2は同一であっても異なっていてもよく、
Xは、C=O、CH−OR3、C=NR3、C=N−OR4、O、NR5、C=S又はSであり、
R3は、水素原子、炭素数4以下のアルキル基、炭素数4以下のアシル基、又は炭素数4以下の脂肪酸を表し、
R4は、水素原子、炭素数が1から4までのアルキル基、炭素数4以下のアシル基、又は炭素数4以下の脂肪酸を表し、
R5は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数4以下のアルキル基、炭素数4以下のアルコキシ基又はアシル基を表し、
但し、
には、置換又は無置換の4−イミダゾリル基、4−オキサゾリル基、4−チアゾリル基は含まれない。) - 前記ヘテロアリール基が、2−ピリジル、2−ピリミジル、2−ピラジル、3−ピリダジル、4−(1,2,3−トリアジル)、5−(1,2,3−トリアジル)、3−(1、2、4−トリアジル)、5−(1、2、4−トリアジル)、6−(1、2、4−トリアジル)、2−(1、3、5−トリアジル)、2−フリル、2−チエニル、3−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル、3−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、3−ピラゾリル、2−イミダゾリル、2−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−チアゾリル、5−チアゾリル、4−(1,2,3−トリアゾリル)、3−(1,2,4−トリアゾリル)、5−(1,2,4−トリアゾリル)である、請求項1に記載の化合物。
- XがC=Oである、請求項1又は2に記載の化合物。
- 医薬的に有効量の請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物を含む血管増殖を治療又は予防するための医薬組成物。
- 前記血管増殖は、癌の症状である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 血管増殖を低減させるのに有効な量、又は血管密度を低減させるのに有効な量の、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物を含む、動物における状態を治療するための医薬組成物。
- 前記状態は腫瘍性状態である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記腫瘍性状態は癌である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記状態は、過剰血管新生に関連する状態である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記動物はヒトである、請求項8〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 動物における非腫瘍組織血管系よりも腫瘍血管系を優先的に標的として血管系を治療するための医薬組成物であって、前記非腫瘍組織は、皮膚、筋肉、脳、腎臓、心臓、脾臓及び腸から成る群から選択され、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 前記腫瘍血管系は、非腫瘍組織血管系よりも、約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%優先的に標的とされる、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記動物はヒトである、請求項11又は12に記載の医薬組成物。
- 医薬的に許容可能な担体を含む、請求項4〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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JP2013159466A JP6311097B2 (ja) | 2013-07-31 | 2013-07-31 | 微小管脱重合剤 |
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