WO2023232113A1 - 哌嗪酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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WO2023232113A1
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杨康敏
吴菁
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上海旭成医药科技有限公司
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    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages

Definitions

  • the invention relates to a piperazinone compound and its preparation method and use.
  • Phenylahistin isolated from Aspergillus pyrozoon. Studies have found that Phenylahistin exhibits strong cytotoxicity to a variety of tumor cells.
  • Plinabulin KPU-2, NPI-2358, Plinabulin
  • It is a compound with a 2,5-diketopiperazine core structure. In addition to its anti-tumor effect, it can also be used to alleviate neutropenia in chemotherapy patients.
  • Plinabulin binds near the colchicine binding site of tubulin, causing cells to stop in early mitosis, thereby inducing cell death. At the same time, it can also inhibit the formation of microtubules and the migration of endothelial cells, causing abnormal function of the tumor microtubule system.
  • Plinabulin was confirmed to be a guanine nucleotide exchange factor (GEF-H1) activator, which is a drug different from the granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) class.
  • G-CSF granulocyte colony-stimulating factor
  • Plinabulin reverses the blockade of neutrophils in the bone marrow induced by chemotherapy drugs, maintains neutrophil levels within the normal range, and achieves early protection of white blood cells in the bone marrow using a method different from G-CSF Mechanism of action to reduce the occurrence of early neutropenia.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a new type of piperazinone compound with anti-tumor activity, its preparation method and its use.
  • the compound of the present invention has good inhibitory effect on tumor cell proliferation and good pharmacokinetic properties.
  • the present invention solves the above technical problems through the following methods.
  • the present invention provides a compound represented by formula I, its tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt;
  • R 1-1 and R 1-2 are each independently a C 6 -C 12 aryl group or a C 6 -C 12 aryl group substituted by one or more halogens;
  • R 2 is C 1 -C 8 alkyl
  • R 2-1 , R 2-2 and R 2-3 are each independently C 1 -C 6 alkyl
  • R 3-1 is C 1 -C 6 alkylene;
  • R 3-2 is C 1 -C 6 alkyl;
  • R 4 is H
  • Y 1 is N or N(R a );
  • R a is H, or R4 and R a together form methylene or deuterated methylene;
  • Y 2 and Y 3 are each independently C(R b ), N, N(R c ) or O, provided that ring Y is an aromatic ring;
  • R b and R c are each independently H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl substituted by 1, 2 or 3 R d , or R 3 ;
  • R d is each independently -OH, -NR d-1 R d-2 or C 1 -C 6 alkoxy;
  • R d-1 and R d-3 are each independently H or C 1 -C 6 alkyl ;
  • the compound represented by Formula I satisfies at least one of the following conditions:
  • Y 1 is N(R a ), and R 4 and R a together form a deuterated methylene group;
  • Y 2 is N, N(R c ) or O.
  • the halogen in the definitions of R 1-1 and R 1-2 , can be independently F, Cl, Br or I, such as F.
  • the C 6 -C 12 aryl group can be independently phenyl or naphthyl, such as phenyl.
  • the C 1 -C 8 alkyl group may be a C 1 -C 8 tertiary alkyl group, such as tert-butyl.
  • the C 1 -C 6 alkyl group can be independently a C 1 -C 3 alkyl group, such as methane base.
  • the C 1 -C 6 alkylene group may be a C 1 -C 3 alkylene group, such as methylene.
  • the C 1 -C 6 alkyl group may be a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl.
  • the deuterated methylene group when R 4 and R a together form a deuterated methylene group, the deuterated methylene group can be -CHD or -CD 2 , such as CD 2 .
  • the C 1 -C 6 alkyl group in the definition of R b and R c , can be independently a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl, ethyl or n-propyl.
  • the C 1 -C 6 alkoxy group may be a C 1 -C 3 alkoxy group, such as methoxy group.
  • the C 1 -C 6 alkyl group in the definitions of R d-1 and R d-2 , can be independently a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl.
  • R 1 is H
  • R 2-1 is methyl
  • R 2-2 is methyl
  • R 2-3 is methyl
  • R 2 is tert-butyl or
  • R 3-1 is methylene
  • R 3-2 is methyl
  • R 4 and R a together form a methylene group or -CD 2 -, in which the side marked * indicates that it is connected to Y 2 .
  • Y 3 is N or N(R c ).
  • R b is H.
  • R d-1 and R d-2 are independently methyl.
  • R d is -OH, Or methoxy.
  • Y 2 is CH
  • Y 2 is N(R c ); R c is C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl substituted by 1, 2 or 3 Rd, or R 3 .
  • the compound represented by formula I is any one of the following structures:
  • the compound represented by Formula I is any one of the following compounds:
  • the present invention also provides a method for preparing the compound represented by formula I, which is any one of the following methods:
  • Method 1 which includes the following steps: in a solvent, under the action of a base, the compound of formula 1a reacts with the compound of formula 1b to obtain a compound of formula I;
  • Y 1 is N, and the definitions of the other substituents are as described above;
  • the base can be a base commonly used for such reactions in the art, such as alkali metal carbonates, alkoxides, more such as cesium carbonate, potassium tert-butoxide;
  • the solvent can be a commonly used solvent for such reactions in the art, such as amides Solvent-like solvents, such as N, N-dimethylformamide;
  • Method 2 which includes the following steps: in a solvent, under the action of a base, react the compound of formula 2a with the compound of formula 2b to obtain the compound of formula I;
  • the base can be a commonly used base for such reactions in the art, such as alkali metal carbonates, more such as cesium carbonate;
  • the solvent can be commonly used solvents for such reactions in the art, such as amide solvents, more such as N, N- dimethylformamide;
  • Method 3 which includes the following steps: in a solvent, under the action of a base, the compound of formula 3a and the compound of formula 3b react to obtain a compound of formula I';
  • X is halogen, such as F, Cl, Br or I, more such as Cl;
  • the base can be a commonly used base for such reactions in the art, such as alkali metal carbonates, more such as cesium carbonate;
  • the solvent can be commonly used solvents for such reactions in the art, such as amide solvents, more such as N, N- dimethylformamide;
  • Method 4 which includes the following steps: in a solvent, under the action of a base, react the compound of formula 4a with the compound of formula 4b to obtain the compound of formula I;
  • Y 1 is N (R a ), and R 4 and R a together form methylene or deuterated methylene;
  • the compound of formula 4b Things are L is -CH 2 , -CDH or -CD 2 -, Ar is C 6 -C 12 aryl, preferably phenyl;
  • X is halogen, such as F, Cl, Br or I, more such as Cl; the compound of formula 4a and The remaining substituents in the compound of formula I are as described above;
  • the solvent can be a commonly used solvent for such reactions in the art, such as ether solvents, more such as tetrahydrofuran;
  • the base can be a commonly used base for such reactions in the art, such as alkali metal hydrides, more such as NaH;
  • Method 5 which includes the following steps: in a solvent, under the action of a base, the compound of formula 5a reacts with the compound of formula 5b to obtain the compound of formula I;
  • X' is halogen, such as F, Cl, Br or I, preferably Cl, Br or I; in the compound represented by formula I, for R c is C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkyl substituted by 1, 2 or 3 R d , and other substituents in the above formulas are as defined above;
  • the solvent can be a commonly used solvent for such reactions in the art, such as an amide solvent, more such as DMF;
  • the base can be a base commonly used for such reactions in the art, such as an alkali metal carbonate, more such as potassium carbonate or Sodium carbonate;
  • Method 6 which includes the following steps: react the compound of formula 6a in a solvent under the action of a base to obtain the compound of formula I;
  • K 1 is a C 1 -C 6 alkylene group
  • K 2 is a C 1 -C 6 alkyl group
  • R c is K 1 -OH, and the definitions of other substituents in the above formulas are as mentioned above;
  • the solvent can be a commonly used solvent for such reactions in the art, such as alcohol solvents, more such as methanol;
  • the base can be a commonly used base for such reactions in the art, such as alkali metal carbonates, more such as potassium carbonate;
  • Method 7 which includes the following steps: in a solvent, under the action of a base, the compound of formula 7a reacts with the compound of formula 7b to obtain the compound of formula I;
  • the solvent can be a commonly used solvent for such reactions in the art, such as an amide solvent, more such as DMF;
  • the base can be a base commonly used for such reactions in the art, such as an organic base, more such as triethylamine.
  • the present invention also provides a compound represented by formula 1a, 2a, 3a, 4a, 5a, 6a or 7a;
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which includes a compound represented by formula I, its tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides a compound represented by formula I, its tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or the above pharmaceutical composition for use in the preparation of anti-tumor drugs or the treatment of leukocytes or neutrophils caused by chemotherapy. Use of drugs in granulocytopenia.
  • the tumor may be a head and neck tumor, a respiratory system tumor, a digestive system tumor, a urinary system tumor, a bone cancer, a gynecological tumor, a hematological tumor, a melanoma, a glioma, or a skin cancer.
  • the respiratory system tumor is lung cancer
  • the digestive system tumor is intestinal cancer or colon cancer.
  • tautomer refers to a functional group isomer resulting from the rapid movement of an atom in a molecule between two positions.
  • acetone and 1-propen-2-ol can transform into each other through the rapid movement of hydrogen atoms on oxygen and on the ⁇ 0-carbon.
  • stereoisomer refers to the isomers caused by the same order of interconnection of atoms or atomic groups in the molecule but different spatial arrangement, including cis-trans isomers, enantiomers, diastereomers. Isomers and mixtures of enantiomers or diastereomers.
  • stereoisomers can be separated, purified and enriched by asymmetric synthesis methods or chiral separation methods (including but not limited to thin layer chromatography, rotation chromatography, column chromatography, gas chromatography, high-pressure liquid chromatography, etc.), or by It can be obtained by chiral separation through bonding (chemical bonding, etc.) or salt formation (physical bonding, etc.) with other chiral compounds.
  • Optical isomers include enantiomers and diastereomers. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of the present invention.
  • the term "pharmaceutically acceptable” refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which, within the scope of sound medical judgment, are suitable for contact with human and animal tissues. Use without undue toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications and commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of a compound prepared with a relatively non-toxic, pharmaceutically acceptable acid or base.
  • base addition salts can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable base in pure solution or in a suitable inert solvent.
  • acid addition can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable acid in pure solution or a suitable inert solvent.
  • a salt When a compound contains relatively acidic and relatively basic functional groups, it can be converted into a base addition salt or an acid addition salt.
  • C 1 ⁇ C 6 alkyl includes Including C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 1 -C 6 , C 1 -C 5 , C 1 -C 4 , C 1 -C 3 , C 1 -C 2 , C 2 -C 6 , C 2 -C 5 , C 2 -C 4 , C 2 -C 3 , C 3 -C 6 , C 3 -C 5 , C 3 -C 4 , C 4 -C 6 , C 4 - C 5 and C 5 -C 6 alkyl.
  • aryl refers to a cyclic group with a specified number of carbon atoms (for example, C 6 to C 12 ) and composed only of carbon atoms. It is a monocyclic or polycyclic group, and at least one ring Aromatic (according to Huckel's rule).
  • Aryl groups are connected to other segments in the molecule through aromatic rings or non-aromatic rings.
  • Aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, and the like.
  • alkyl is used to represent a straight-chain or branched saturated hydrocarbon group (hydrocarbyl refers to a functional group containing only carbon and hydrogen atoms).
  • alkyl groups include but are not limited to methyl (Me), Ethyl (Et), propyl (such as n-propyl and isopropyl), butyl (such as n-butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl) and pentyl (such as n- Pentyl, isopentyl, neopentyl), etc.
  • alkylene refers to a free divalent atomic group formed by losing two hydrogen atoms from the same or two different carbons of an alkane.
  • alkoxy represents an alkyl group with a specific number of carbon atoms connected through an oxygen bridge.
  • alkoxy groups include but are not limited to: methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso Propoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy and s-pentyloxy.
  • halogen refers to F, Cl, Br or I.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a specific atom are replaced by a substituent, including deuterium and hydrogen variants, as long as the valence state of the specific atom is normal and the substitution The compound is stable.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms in a given structure are replaced by a specified substituent.
  • the substituents are independent of each other, that is, the one or more substituents may be different from each other or may be the same. of.
  • a substituent group may be substituted at each substitutable position of the substituted group. When more than one position in a given structural formula can be substituted by one or more substituents of a particular selected group, the substituents may be identically or differently substituted at each position.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are all commercially available.
  • the positive and progressive effect of the present invention is that the present invention provides a new type of diketopiperazine compounds. These compounds have good inhibitory activity on HT-29 cells and A549 cells. Some compounds also have good inhibitory activity on HCT116 cells and MC 3 8 cells. Good inhibitory activity; and exhibits good pharmacokinetic properties.
  • the activity of compounds in inhibiting tumor cell proliferation was determined using four types of cells: HT-29, A549, HCT-116 and MC38.
  • Vi-Cell XR cell counter to count and adjust the cell suspension to the appropriate concentration.
  • Biological test example 2 Test of pharmacokinetic properties of the compounds of the present invention in rats.
  • Pharmacokinetic parameters such as in vivo exposure, half-life, and bioavailability were calculated based on the blood concentration of the compound 0-24 hours after oral administration to SD rats.
  • the main reagents and consumables used are: DMSO, PEG400, Vitamin E TPGS, gastric administration needle and blood collection needle, EDTA-K 2 anticoagulation blood vessel, 96-well plate, acetonitrile, etc.
  • the main experimental instruments used are AB 5500 LC-MS/MS.
  • the experimental animals were divided into groups and numbered. There were 3 animals in each group.
  • the test compounds were administered by gavage.
  • the solvent for the administration preparation was 30% PEG400+10% Vitamin E TPGS aqueous solution.
  • the concentration of the preparation for administration by administration was 1 mg/mL.
  • the dosage for administration by administration was 5mg/kg.
  • 0.2 mL of blood was taken from the jugular vein at 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0 and 24 hours after oral administration, and placed in EDTA-K2 anticoagulant test tubes. Whole blood samples were centrifuged at 12,000 rpm for 3 minutes to separate plasma and stored below -70°C for testing.

Abstract

公开了一种哌嗪酮类化合物及其制备方法和用途。具体地，公开了一种如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，所述如式I所示的化合物对肿瘤细胞增殖具有良好的抑制效果和较好的药代动力学性质。

Description

哌嗪酮类化合物及其制备方法和用途
本申请要求申请日为2022年6月2日的中国专利申请2022106297961的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种哌嗪酮类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
1997年，日本的Kawasala教授等报道从焦曲霉菌中分离得到的天然产物Phenylahistin。研究发现，Phenylahistin对多种肿瘤细胞表现出很强的细胞毒性。2004年7月美国NEREUS医药公司在专利WO2004054498中首次公开了对phenylahistin的化学改造，其中普那布林(KPU-2，NPI-2358，Plinabulin)进入到III期临床研究。它一种具有2，5-二酮哌嗪母核结构的化合物，除了具有抗肿瘤作用，还具有缓解化疗病人中性粒细胞减少等用途。
普那布林可结合到微管蛋白的秋水仙碱结合位点附近，使细胞停在有丝分裂早期，从而诱导细胞死亡。同时，它也能抑制微管形成以及内皮细胞的迁移，使肿瘤微管系统功能异常。
同时，普那布林被证实是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF-H1)激活剂，是一种不同于粒细胞集落刺激因子(G-CSF)类的药物。普那布林通过逆转由化疗药物诱导的骨髓中嗜中性粒细胞的阻断形成，维持中性粒细胞水平在正常范围内，达到早期保护骨髓中白细胞的作用，以一个不同于G-CSF的作用机制来减少早期中性粒细胞减少症的发生。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新型的具有抗肿瘤活性的哌嗪酮类化合物，其制备方法及其用途。本发明化合物对肿瘤细胞增殖具有良好的抑制效果和较好的药代动力学性质。
本发明是通过以下方法来解决上述技术问题的。
本发明提供一种如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐；
其中，R1为H、-O-R1-1或-C(＝O)-R1-2；
R1-1和R1-2各自独立地为C6-C12芳基或被一个或多个卤素取代的C6-C12芳基；
R2为C1-C8烷基或
R2-1、R2-2和R2-3各自独立地为C1-C6烷基；
R3独立地为-R3-1-O-C(＝O)-O-R3-2；R3-1为C1-C6亚烷基；R3-2为C1-C6烷基；
R4为H；
Y1为N或N(Ra)；
Ra为H，或者R4与Ra共同形成亚甲基或氘代亚甲基；
Y2和Y3各自独立地为C(Rb)、N、N(Rc)或O，条件是环Y为芳香环；
Rb和Rc各自独立地为H、C1-C6烷基、被1、2或3个Rd取代的C1-C6烷基或R3；
Rd各自独立地为-OH、-NRd-1Rd-2或C1-C6烷氧基；Rd-1和Rd-3各自独立地为H或C1-C6烷基；
并且，所述如式I所示化合物，其满足以下条件中的至少一种：
(1)Y1为N(Ra)，且R4与Ra共同形成氘代亚甲基；
(2)为
(3)Y2为N、N(Rc)或O。
在本发明某一实施方案中，R1-1和R1-2的定义中，所述的卤素可以独立地为F、Cl、Br或I，例如F。
在本发明某一实施方案中，R1-1和R1-2的定义中，所述的C6-C12芳基可独立地为苯基或萘基，例如苯基。
在本发明某一实施方案中，R2的定义中，所述C1-C8烷基可以为C1-C8叔烷基，例如叔丁基。
在本发明某一实施方案中，R2-1、R2-2和R2-3的定义中，所述C1-C6烷基可以独立地为C1-C3烷基，例如甲基。
在本发明某一实施方案中，R3-1的定义中，所述C1-C6亚烷基可以为C1-C3亚烷基，例如亚甲基。
在本发明某一实施方案中，R3-2的定义中，所述C1-C6烷基可以为C1-C3烷基，例如甲基。
在本发明某一实施方案中，当R4与Ra共同形成氘代亚甲基时，所述的氘代亚甲基可以为-CHD或-CD2，例如CD2。
在本发明某一实施方案中，Rb和Rc的定义中，所述C1-C6烷基可以独立地为C1-C3烷基，例如甲基、乙基或正丙基。
在本发明某一实施方案中，Rd的定义中，所述C1-C6烷氧基可以为C1-C3烷氧基，例如甲氧基。
在本发明某一实施方案中，Rd-1和Rd-2的定义中，所述C1-C6烷基可以独立地为C1-C3烷基，例如甲基。
在本发明某一实施方案中，R1为H、
在本发明某一实施方案中，R2-1为甲基。
在本发明某一实施方案中，R2-2为甲基。
在本发明某一实施方案中，R2-3为甲基。
在本发明某一实施方案中，R2为叔丁基或
在本发明某一实施方案中，R3-1为亚甲基。
在本发明某一实施方案中，R3-2为甲基。
在本发明某一实施方案中，R3为-CH2-O-C(＝O)-O-CH3。
在本发明某一实施方案中，为
在本发明某一实施方案中，Y1为N或N(Ra)，优选为-N＝*、＝N-*或N(Ra)，当Y1为N(Ra)时，R4与Ra共同形成亚甲基或-CD2-，其中标*一侧表示与Y2相连。
在本发明某一实施方案中，Y3为N或N(Rc)。
在本发明某一实施方案中，Rb为H。
在本发明某一实施方案中，Rd-1和Rd-2独立地甲基。
在本发明某一实施方案中，Rd为-OH、或甲氧基。
在本发明某一实施方案中，Rc为H、甲基、乙基、正丙基、羟基取代的乙基、羟基取代的正丙基、甲氧基取代的甲基、二甲胺基取代的乙基或-CH2-O-(C＝O)-O-CH3，例如H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、
在本发明某一实施方案中，Y2为CH、N、 优选为＝CH-**、-CH＝**、＝N-**、 其中标**一侧表示与Y3相连。
在本发明某一实施方案中，Y3为N、NH或优选为***-N＝、***＝N-、-NH-或其中标***一侧表示与Y2相连。
在本发明某一实施方案中，结构单元为
在本发明某一实施方案中，结构单元为
在本发明某一实施方案中，Y2为N(Rc)；Rc为C1-C6烷基、被1、2或3个Rd取代的C1-C6烷基或R3。
在本发明某一实施方案中，为结构单元为
在本发明某一实施方案中，所述如式I所示的化合物为如下结构中的任一种：
其中，各取代基的定义均如前所述。
在本发明某一实施方案中，所述如式I所示的化合物为如下化合物的任一种：

本发明还提供一种如式I所示化合物的制备方法，其为以下方法中的任一种：
方法1，其包含以下步骤：在溶剂中，在碱作用下，式1a化合物与式1b化合物反应，得到如式I所示化合物即可；
其中，Y1为N，其余各取代基的定义均如前所述；
所述碱可为本领域此类反应常用的碱，例如碱金属的碳酸盐、醇盐，更例如碳酸铯、叔丁醇钾；所述溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如酰胺类溶剂，更例如N，N-二甲基甲酰胺；
方法2，其包含以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，式2a化合物与式2b化合物反应，得到如式I所示化合物即可；
其中，为Y1为N，其余各取代基的定义均如前所述；
所述碱可为本领域此类反应常用碱，例如碱金属的碳酸盐，更例如碳酸铯；所述溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如酰胺类溶剂，更例如N，N-二甲基甲酰胺；
方法3，其包含以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，式3a化合物和式3b化合物反应，得到如式I’化合物；
其中，为X为卤素，例如F、Cl、Br或I，更例如Cl；
当为时，所述如式I所示的化合物中，为为
当为时，所述如式I所示的化合物中，为为
当为时，所述如式I所示的化合物中，为 为上述各式中其余各取代基的定义均如前所述；
所述碱可为本领域此类反应常用碱，例如碱金属的碳酸盐，更例如碳酸铯；所述溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如酰胺类溶剂，更例如N，N-二甲基甲酰胺；
方法4，其包含以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，式4a化合物与式4b化合物反应，得到如式I所示化合物即可；
其中，如式I所示的化合物中，Y1为N(Ra)，R4与Ra共同形成亚甲基或氘代亚甲基；式4b化合 物为L为-CH2、-CDH或-CD2-，Ar为C6-C12芳基，优选为苯基；X为卤素，例如F、Cl、Br或I，更例如Cl；式4a化合物和式I化合物中其余各取代基均如前所述；
所述溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如醚类溶剂，更例如四氢呋喃；所述碱可为本领域此类反应常用碱，例如碱金属氢化物，更例如NaH；
方法5，其包含以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，式5a化合物与式5b化合物反应，得到式I所示化合物即可；
其中，X’为卤素，例如F、Cl、Br或I，优选Cl、Br或I；如式I所示的化合物中，为Rc为C1-C6烷基或被1、2或3个Rd取代的C1-C6烷基，上述各式中其他取代基的定义均如前所述；
所述的溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如酰胺类溶剂，更例如DMF；所述的碱可为本领域此类反应常用碱，例如碱金属的碳酸盐，更例如碳酸钾或碳酸钠；
方法6，其包含以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，式6a化合物反应，得到式I所示化合物即可；
其中，K1为C1-C6亚烷基，K2为C1-C6烷基；如式I所示的化合物中，为Rc为K1-OH，上述各式中其他取代基的定义均如前所述；
所述的溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如醇类溶剂，更例如甲醇；所述的碱可为本领域此类反应常用碱，例如碱金属的碳酸盐，更例如碳酸钾；
方法7，其包含以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，式7a化合物与式7b化合物反应，得到式I所示化合物即可；
其中，中“*”表示其标注的碳原子为非手性、R构型或S构型；如式I所示的化合物中，为上述各式中其他取代基的定义均如前所述；
所述的溶剂可为本领域此类反应常用溶剂，例如酰胺类溶剂，更例如DMF；所述的碱可为本领域此类反应常用碱，例如有机碱，更例如三乙胺。
本发明还提供一种如式1a、2a、3a、4a、5a、6a或7a所示的化合物；

其中各取代基的定义如前任一方案所述。
本发明还提供一种药物组合物，其包含如式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
本发明还提供一种如式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备抗肿瘤药物或治疗化疗引起的白细胞或中性粒细胞减少症的药物中的应用。
本发明某一实施方案中，所述肿瘤可为头颈部肿瘤、呼吸系统肿瘤、消化系统肿瘤、泌尿系统肿瘤、骨癌、妇科肿瘤、血液系统肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤或皮肤癌；优选地，所述的呼吸系统肿瘤为肺癌；优选地，所述的消化系统肿瘤为肠癌或结肠癌。
术语解释
除非另外说明，本申请中所使用的术语具有如下定义，下文中未涉及的术语的定义如本发明所属领域技术人员的通常理解。
本申请中，术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。例如，丙酮和1-丙烯-2-醇可以通过氢原子在氧上和α0-碳上的迅速移动而互相转变。
本发明中，术语“立体异构体”是指分子中原子或原子团相互连接次序相同，但空间排列不同而引起的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对映异构体以及对映异构体或非对映异构体的混合物。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。旋光异构体包括对映异构体和非对映异构体。所有的这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
在本发明中，术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
本申请中，术语“药学上可接受的盐”是指化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。当化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。
本发明中，当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C1～C6烷基”包 括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6烷基。
本发明中，术语“芳基”是指具有指定的碳原子数(例如C6～C12)的、仅由碳原子组成的环状基团，其为单环或多环，且至少一个环具有芳香性(符合休克尔规则)。芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子中的其他片段连接。芳基包括但不限于苯基、萘基等。
在本发明中，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基(烃基指只含碳和氢两种原子的官能团)，烷基的例子包括但不限于甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如正丙基和异丙基)，丁基(如n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)和戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。
在本发明中，术语“亚烷基”指从烷烃的同1个或不同的两个碳上失去2个氢原子形成的游离二价原子团。
在本发明中，术语“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的烷基，烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和s-戊氧基。
在本发明中，术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
在本发明中，术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。一般而言，术语“被取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选白具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
当所列举的基团中没有明确指明其具有取代基时，这种基团仅指未被取代。例如当“C1～C8烷基”前没有“未取代的或取代或”的限定时，仅指“C1～C8烷基”本身或“未取代的C1～C8烷基”。另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本申请中所采用的描述方式“...独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“...独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供一种新型的二酮哌嗪类化合物，这些化合物对HT-29细胞和A549细胞具有良好的抑制活性，部分化合物对HCT116细胞和MC38细胞也具有良好的抑制活性；且表现出了良好的药代动力学性质。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：化合物I-1的合成
步骤1：中间体1-2的合成
将化合物1-1(4.90mL，40mmol)用40mL的四氢呋喃溶解，在-78℃下向上述体系中，缓慢滴加正丁基锂(2.6M，16.92mL)。滴加完毕后，反应体系在-78℃下搅拌1小时。随后向上述反应体系中，滴加40mL的DMSO。滴加完毕后，体系缓慢升至25℃，并继续搅拌12小时。反应体系用饱和氯化铵溶液淬灭(100mL)，用正己胺萃取(2 x 100mL)。有机相合并后，用水洗涤(3 x 200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干得中间体1-2，为浅黄色油状物(3.6g，粗品)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.36(S，1H)，1.31(s，9H)。
步骤2：中间体1-3的合成
将中间体1-2(3g，27.23mmol)用20mL的DMSO溶解，并加入叠氮基三甲基硅烷(3.45g，29.96mmol)。反应体系在20℃搅拌4小时，TLC监测反应完全。LCMS监测有主产物生成。反应体系用20mL的水稀释，并用乙酸乙酯萃取(15mL*3)。有机相合并后，干燥，过滤，滤液减压蒸干得黄色油状物残渣。经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～34％)得中间体1-3，为白色固体(260mg，收率：6.24％)。LCMS(ESI)：m/z C7H12N3O+.[M+H]+计算值＝154.10，实测值154.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 15.46(br s，1H)，10.12(s，1H)，1.40-1.33(m，9H)。
步骤3：中间体1-4的合成
将中间体1-3a(505mg，2.55mmol)用5mL的DMF溶解，并加入碳酸铯(830mg，2.55mmol)和中间体I-3(260mg，1.70mmol)。反应体系在25℃下搅拌4小时。LCMS监测有主产物生成。反应体系减压蒸干得固体残渣。经反相柱分离得中间体1-4，为白色固体(110mg，收率：22.25％)。LCMS(ESI)：m/z C13H18N5O3 +，[M+H]+计算值＝292.14，实测值＝292.1。
步骤4：化合物I-1的合成
将中间体1-4(110mg，378μmol)用3mL的DMF溶解，并加入碳酸铯(185mg，566μmol)和苯 甲醛1-4a(60.1mg，566μmol)。反应体系在80℃下搅拌12小时。反应液减压蒸干得残余物。经反相柱层析得化合物I-1，为浅黄色固体(39.2mg，收率：30.77％)。LCMS(ESI)：m/z C18H20N5O2，[M+H]+计算值＝338.16，实测值＝338.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.03(br s，1H)，10.63-9.87(m，1H)，7.55(brd，J＝7.5Hz，2H)，7.43(t，J＝7.6Hz，2H)，7.38-7.27(m，1H)，6.83(s，1H)，6.79(s，1H)，1.40(s，9H)。
实施例2：化合物I-2的合成
步骤1：中间体2-2的合成
将化合物2-1(0.5g，2.52mmol)用5mL的DMF溶解，并加入碳酸铯(1.23g，3.78mmol)和中间体1-3a(750mg，3.78mmol)。反应体系在25℃下搅拌4小时。TLC监测反应完全，并有主产物生成。反应液过滤，滤液减压蒸干，经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～100％)，得中间体2-2，为白色固体(240mg，收率：28.3％)。LCMS(ESI)：m/z C19H17N2O4 +[M+H]+计算值＝337.12，实测值＝337.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.42(s，1H)，7.47-7.37(m，3H)，7.33(d，J＝7.7Hz，1H)，7.28(d，J＝1.8Hz，1H)，7.18-7.12(m，1H)，7.08-7.03(m，2H)，6.96(dd，J＝1.7，8.0Hz，1H)，6.93(s，1H)，4.35(s，2H)，2.49(br s，3H)。
步骤2：化合物I-2的合成
将中间体2-2(30mg，89.2μmol)用2mL的DMF溶解，并加入碳酸铯(58.12mg，178μmol)和中间体1-3(20.36mg，134μmol)。反应体系在80℃下搅拌2小时。LCMS监测原料消失，并有主产物生成。反应液用10mL的水稀释，并用乙酸乙酯萃取(5mL*3)。有机相合并后，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干得残余物。经反相柱层析得化合物I-2，为白色固体(1.54mg，收率：4.03％)。LCMS(ESI)：m/z C24H24N5O3 +[M+H]+计算值＝430.19，实测值＝430.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.03(br，s，1H)，10.44(br，s，1H)，7.47-7.37(m，3H)，7.29(br，d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.14(br，t，J＝7.3Hz，1H)，7.07(br，d，J＝8.0Hz，2H)，6.95(br，d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.77(s，1H)，1.40(s，9H)。
实施例3：化合物I-3的合成
步骤1：中间体3-2的合成
将化合物3-1(0.5g，1.82mmol)(CAS：22071-24-5)用2mL的水和2mL的二氧六环溶解，并加入碳酸钙(363.77mg，3.63mmol)。反应体系在100℃下搅拌12小时。TLC监测反应完全，并有主产物生成。反应液用10mL的水稀释，并用二氯甲烷萃取(10mL*3)。有机相合并后，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干得中间体3-2，为无色油状物(350mg，粗品)。LCMS(ESI)：m/z C14H13O2 +[M+H]+计算值＝213.09，实测值＝213.1。
步骤2：中间体3-3的合成
将中间体3-2(350mg，1.65mmol)用5mL的二氯甲烷溶解，并加入戴斯-马丁氧化剂(769mg，1.81mmol)。反应体系在20℃下搅拌2小时。LCMS监测原料反应完全，并有主产物生成。反应体系用10mL的水稀释，并用二氯甲烷萃取(10mL*3)。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，滤液，减压蒸干得残余物。经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～100％)得中间体3-3，为黄色油状物(310mg，收率：89.33％)。LCMS(ESI)：m/z C14H12O2 +[M+H]+计算值＝211.07，实测值＝211.2。
步骤3：中间体3-4的合成
将中间体3-3(310mg，1.47mmol)用4mL的DMF溶解，并加入碳酸铯(721mg，2.21mmol)和中间体1-3a(438mg，2.21mmol)。反应体系在20℃下搅拌4小时。TLC监测反应完全。反应液用10mL的水稀释，并用二氯甲烷萃取(10mL*3)。有机相合并后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液，减压蒸干得残余物。经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～100％)分离得中间体3-4，为黄色固体(189mg，收率：36.9％)。LCMS(ESI)：m/z C20H17N2O4 +[M+H]+计算值＝349.12，实测值＝349.2。
步骤4：化合物I-3的合成
将中间体3-4(40mg，115μmol)用2mL的DMF溶解，并加入碳酸铯(74.8mg，230μmol)和中间体1-3(26.2mg，172μmol)。反应体系在80℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完全。反应液减压蒸干得固体残余物。经反相柱层析分离得化合物I-3，为浅黄色固体(1.50mg，收率：2.97％)。LCMS(ESI)：m/z C25H24N5O3 +，[M+H]+计算值＝442.19，实测值＝442.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.05(br，s，1H)，10.63(br，s，1H)，7.88-7.80(m，3H)，7.77(br，d，J＝7.5Hz，1H)，7.73-7.64(m，2H)，7.62-7.54(m，3H)，6.89(s，1H)，6.78(s，1H)，1.40(s，9H)。
实施例4：化合物I-4的合成
将化中间体4-1(40mg，137μmol)用2mL的DMF溶解，并加入碳酸铯(67.1mg，206μmol)和化合物4-1a(34.5mg，151μmol)(合成方法参考：US4224330，1980，A)。反应体系在80℃下搅拌12小时。LCMS监测原料反应完全，有主产物生成。反应体系过滤，滤液减压蒸干得残余物。并经反相柱层析分离制备得化合物I-4，为白色固体(5.23mg，收率：8.3％)LCMS(ESI)：m/z C25H23FN5O3 +[M+H]+计算值＝460.18，实测值＝460.1.1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.95(dd，J＝5.4，8.7Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.77(brt，J＝7.7Hz，2H)，7.67-7.61(m，1H)，7.29(t，J＝8.8Hz，2H)，7.03(s，1H)，7.00(s，1H)，1.47(s，9H)。
实施例5：化合物I-5的合成
步骤1：中间体5-2的合成
将化合物5-1(1g，7.92mmol)用10mL的甲苯溶解，并加入叠氮基三甲基硅烷(1.00g，8.71mmol)，反应体系在110℃下搅拌2小时。TLC监测反应完全，并有主产物生成。反应液用20mL的水淬灭，并用乙酸乙酯萃取(30mL*3)。有机相合并，饱和氯化钠洗涤(10mL*2)，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压蒸干得黄色油状物。经硅胶柱层析(流动相：乙酸乙酯/石油醚，梯度0％～35％)得中间体5-2，为白色固体(240mg，收率：17.9％)。LCMS(ESI)：m/z C6H12N3SiO+[M+H]+计算值＝170.2，实测值＝170.0。
步骤2：中间体5-3的合成
中间体1-3a(4g，20.18mmol)用40mL的DMF溶解，并依次加入碳酸铯(6.58g，20.18mmol)和苯甲醛(2.14g，20.18mmol)。反应体系经氮气保护，在20℃下搅拌4小时。TLC监测反应完全。向上述反应体系中加30mL水，并用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，有机相合并后，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压蒸干得中间体5-3，为黄色固体(3.6g，粗品)。LCMS(ESI)：m/z C13H13N2O3 +[M+H]+计算值＝245.09，实测值＝245.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.53-7.32(m，5H)，7.18(s，1H)， 4.51(s，2H)，2.66(s，3H)。
步骤3：化合物I-5的合成
将中间体5-3(400mg，1.64mmol)用10mL的DMF溶解，并加入叔丁醇钾(368mg，3.28mmol)和中间体5-2(277mg，1.64mmol)。反应体系经氮气保护，在80℃下搅拌6小时。LCMS监测原料消失，并有主产物生成。反应液用30mL的水稀释，并以乙酸乙酯萃取(50mL*3)。有机相合并后，减压蒸干得棕色固体残余物，经反相柱制备得化合物I-5，为黄色固体((8.68mg，收率：1.5％)。LCMS(ESI)：m/z C17H20N5O2Si+.[M+H]+计算值＝354.1，实测值＝354.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.55-7.45(m，4H)，7.42-7.36(m，1H)，7.01(s，1H)，6.89(s，1H)，0.44(s，9H)。
实施例6：化合物I-6的合成
将化合物6-1(50mg，149μmol)用2mL的四氢呋喃溶解，并在0℃下，加入钠氢(23.8mg，595μmol，60％purity)。反应体系在0℃搅拌下，滴加6-1a(194.2mg，595μmol)的四氢呋喃溶液(3mL)。滴加完毕后，反应体系在20℃下搅拌12小时。LCMS监测有产物生成，尚有部分原料未反应完全。反应体系用5mL的水淬灭，并用乙酸乙酯萃取(3mL*3)。有机相合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得残余物，经反相柱层析分离得化合物I-6，为淡黄色固体(4.1mg，收率：7.85％)。LCMS(ESI)：m/z C20H19D2N4O2+[M+H]+计算值＝351.18，实测值＝351.2。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.84(s，1H)，7.53-7.50(m，2H)，7.48-7.42(m，2H)，7.38-7.33(m，1H)，7.25(s，1H)，7.02(s，1H)，1.40(s，9H)。
实施例7：化合物I-7的合成
将化合物I-1(30mg，88.92μmol)用2mL的DMF溶解，搅拌下依次加入碳酸钾(18.85mg，136.59μmol)和碘甲烷(18.93mg，133.38μmol)，反应体系再20℃搅拌下1小时。LCMS监测反应完全，反应体系用8mL的饱和氯化铵溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取(5mL*3)。有机相合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得残余物，经反相柱层析分离制备得化合物I-7，为白色固体(10mg，收率：32％)。LCMS(ESI)：m/z C19H22N5O2+[M+H]+计算值＝352.18，实测值＝352.4。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.55-7.50(m，2H)，7.50-7.44(m，2H)，7.50-7.44(m，1H)，7.01(s，1H)，6.96(s， 1H)，4.22(s，3H)，1.44-1.42(m，9H)。
实施例8：化合物I-8的合成
参照实施例7的合成方法，以化合物I-1和碘乙烷为原料，制备得化合物I-8，为白色固体(18mg，收率：52％)。LCMS(ESI)：m/z C20H24N5O2+.[M+H]+计算值＝366.19，实测值＝366.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.40(br s，1H)，10.32(br s，1H)，7.55(d，J＝7.5Hz，2H)，7.44-7.40(m，2H)，7.37-7.30(m，1H)，6.83(s，1H)，6.76(s，1H)，4.56-4.43(m，2H)，1.49(t，J＝7.3Hz，3H)，1.38(s，9H)。
实施例9：化合物I-9的合成
参照实施例7的合成方法，以化合物I-1和1-碘丙烷为原料，制备得化合物I-9，为白色固体(22mg，收率：62％)。LCMS(ESI)：m/z C21H26N5O2+[M+H]+计算值＝380.21，实测值＝380.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.43(br s，1H)，10.33(s，1H)，7.56(d，J＝7.4Hz，2H)，7.43(t，J＝7.6Hz，2H)，7.37-7.31(m，1H)，6.84(s，1H)，6.77(s，1H)，4.43(t，J＝7.0Hz，2H)，1.93-1.90(m，2H)，1.38(s，9H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例10：化合物I-10的合成
步骤1：中间体10-2的合成
将化合物I-1(33mg，98μmol)用1mL的DMF溶解，并加入碳酸钠(20.7mg，196μmol)和2-溴乙酸乙酯(21.2mg，127μmol)。反应体系在20℃下搅拌2小时。LCMS监测原料反应完全，有主产物生成。反应液过滤，滤液减压浓缩得中间体10-2，为白色固体(42mg，粗品)。LCMS(ESI)：m/z  C22H26N5O4 +.[M+H]+计算值＝424.20，实测值＝424.0。
步骤2：化合物I-10的合成
将白色固体粗品10-2(42mg)用1mL的甲醇溶解，并加入碳酸钾(27.0mg，196μmol)。反应体系在20℃下搅拌2小时。LCMS监测原料反应完全，有主产物生成。反应液过滤，滤液减压浓缩得残余物，经反相柱层析分离得化合物I-10，为白色固体(22.6mg，收率：60.5％)。LCMS(ESI)：m/z C20H24N5O3 +，[M+H]+计算值＝382.19，实测值＝382.1.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.30(br s，2H)，7.57(d，J＝7.5Hz，2H)，7.45-7.41(m，2H)，7.38-7.33(m，1H)，6.85(s，1H)，6.78(s，1H)，5.04(t，J＝5.5Hz，1H)，4.50(t，J＝5.4Hz，2H)，3.93-3.89(m，2H)，1.39(s，9H)。
实施例11：化合物I-11的合成
将化合物I-1(30mg，88.92μmol)用2mL的DMF溶解，并加入三乙胺(36mg，356μmol)和化合物11-1(26.4mg，356μmol)。反应体系氮气保护，并在40℃下搅拌12小时。LCMS监测原料反应完全，有主产物生成。反应液减压浓缩得浅黄色油状物，经反相柱层析分离得化合物I-11，为白色固体(21.4mg，收率：58.6％)。LCMS(ESI)：m/z C21H26N5O4 +[M+H]+计算值＝412.20，实测值＝412.2。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.54-7.49(m，2H)，7.49-7.42(m，2H)，7.38(br d，J＝6.8Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.97(s，1H)，4.66-4.55(m，1H)，4.53-4.42(m，1H)，4.23(br s，1H)，3.63(br d，J＝4.5Hz，2H)，1.43(s，9H)。
实施例12：化合物I-12的合成
参照实施例7的合成方法，以化合物I-1和2-溴-N，N-二甲基乙胺为原料，制备得化合物I-12，为白色固体(5.0mg，收率：56％)。LCMS(ESI)：m/z C22H29N6O2 +.[M+H]+计算值＝409.24，实测值＝409.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.54(d，J＝7.5Hz，2H)，7.43-7.40(m，2H)，7.36-7.31(m，1H)，6.83(s，1H)，6.75(s，1H)，4.54(t，J＝6.3Hz，2H)，2.80(t，J＝6.3Hz，2H)，2.18(s，6H)，1.37(s，9H)。
实施例13：化合物I-13的合成
参照实施例7的合成方法，以化合物I-1和氯甲基甲醚为原料，制备得化合物I-13，为白色固体(5.1mg，收率：14％)。LCMS(ESI)：m/z C20H24N5O3 +.[M+H]+计算值＝382.19，实测值＝382.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.55-7.50(m，2H)，7.49-7.44(m，2H)，7.41-7.34(m，1H)，7.08(s，1H)，7.00(s，1H)，5.92(s，2H)，3.35(s，3H)，1.58(s，9H)。
实施例14：化合物Q-1和化合物Q-2的合成
将化合物6-1(170mg，505μmol)用5mL的DMF溶解后，加入碳酸铯(659mg，2.02mmol)和氯甲基碳酸甲酯(252mg，2.02mmol)。反应体系在50℃下搅拌5小时。LCMS监测反应完全，有两个主要产物生成。反应体系过滤，滤液减压蒸干得黄色油状物，经反相柱层析分离得含有化合物Q-1的馏分后，经二氯甲烷萃取(10mL*3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干得化合物Q-1，为白色固体(31.0mg，收率：14.4％)。LCMS(ESI)：m/z C22H25N4O5 +.[M+H]+计算值＝425.18，实测值＝425.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.39(br s，1H)，12.15(s，1H)，8.07(br d，J＝7.4Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.45-7.31(m，3H)，7.16(s，1H)，6.63(s，1H)，6.09(s，2H)，3.77(s，3H)，1.38(s，9H)。同时经反相柱分离得含有化合物Q-2的馏分后，经二氯甲烷萃取(10mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干得化合物Q-2，为白色固体(29.3mg，收率：11.3％)。LCMS(ESI)：m/z C25H29N4O8 +[M+H]+计算值＝513.20，实测值＝513.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.89(s，1H)，8.16-8.03(m，3H)，7.47-7.29(m，3H)，7.18(s，1H)，6.73(s，1H)，6.18(s，2H)，6.09(s，2H)，3.77(s，3H)，3.76(s，3H)，1.47(s，9H)。
实施例15：化合物Q-3的合成
将化合物Q-3-1(10mg，28.7μmol)(合成方法参考文献Bioorg.Med.Chem.，2020，28(1)：115186.)用1mL的DMF溶解，并加入碳酸铯(14mg，43μmol)和氯甲基碳酸甲酯Q-1a(10.7mg，86μmol)。反应体系在20℃下搅拌2小时。LCMS监测反应完全。反应体系过滤，滤液浓缩后，经反相柱层析得化合物Q-3，为浅黄色固体(5.0mg，收率：39.4％)。LCMS(ESI)：m/z C23H25N4O5 +[M+H]+计算值＝437.18，实测值＝437.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.08(br d，J＝7.3Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.45-7.34(m，3H)，7.24(s，1H)，6.76(s，1H)，6.10(s，2H)，5.93(s，2H)，3.78(s，3H)，1.32(s，9H)。
实施例16：化合物Q-4的合成
参照实施例15的合成方法，以化合物I-6为原料，制备得化合物Q-4。LCMS(ESI)：m/z C23H23D2N4O5 +.[M+H]+计算值＝439.20，实测值＝439.2。1H NMR(400MHz，CD3CN)δppm 8.09(d，J＝7.3Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.47-7.39(m，3H)，7.31(s，1H)，6.89(s，1H)，6.12(s，2H)，3.83(s，3H)，1.38(s，9H)。
实施例17：化合物Q-5的合成
将化合物I-1(8.0mg，23.7μmol)溶解在2mL的DMF中，加入碳酸钠(5.0mg，47.4μmol)和氯甲基碳酸甲酯Q-1a(2.9mg，23.7μmol)。反应体系在25℃下搅拌5小时。反应体系过滤，滤液减压蒸 干得黄色油状物。经反相柱层析制备得化合物Q-5，为白色固体(2.1mg，收率：20.8％)。LCMS(ESI)：m/z C21H24N5O5 +[M+H]+计算值＝426.18，实测值＝426.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.05(br，s，1H)，10.21(s，1H)，7.56-7.54(m，2H)，7.44-7.41(m，2H)，7.38-7.30(m，1H)，6.68(s，1H)，6.74(s，1H)，6.41(s，2H)，3.82(s，3H)，1.44-1.35(m，9H)。
实施例18：化合物Q-6的合成
将化合物I-1(10.0mg，29.6μmol)溶解在2mL的DMF中，加入碳酸铯(14.5mg，44.5μmol)和氯甲基碳酸甲酯Q-1a(22.1mg，178μmol)。反应体系在50℃下搅拌5小时。反应体系过滤，滤液减压蒸干得黄色油状物。经反相柱层析制备得化合物Q-6，为浅黄色固体(4.1mg，收率：26.9％)。LCMS(ESI)：m/z C24H28N5O8 +.[M+H]+计算值＝514.19，实测值＝514.2。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δppm10.34(s，1H)，8.06(d，J＝7.3Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.45-7.32(m，3H)，6.54(s，1H)，6.29(s，2H)，6.16(s，2H)，3.88(d，J＝10.0Hz，6H)，1.43(s，9H)。
实施例19：化合物Q-7的合成
参考实施例18的合成方法，用I-4为原料，制备得化合物Q-7，为浅黄色固体(15mg，收率：35.8％)。LCMS(ESI)：m/z C31H31FN5O9 +.[M+H]+计算值＝636.21，实测值＝636.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.17(s，1H)，8.64(s，1H)，8.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86(dd，J＝5.6Hz，8.7Hz，2H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69-7.60(m，1H)，7.44-7.35(m，3H)，6.46(s，1H)，6.40(s，2H)，5.83(s，2H)，3.79(s，3H)，3.75(s，3H)，1.37(s，9H)。
实施例20：中间体6-1a的合成
将化合物6-1a-1(5.00g，57.5mmol)和三溴化硼(0.35g，1.39mmol)混合后置于圆底烧瓶中，搅拌降温至0℃，反应体系逐渐澄清。向上述体系中，缓慢滴加50％的发烟硫酸(10.8mL)，控制温度在0-10℃之间，反应体系呈黄褐色。滴加完毕后，保持反应在0-10℃内搅拌反应4小时，停止反应。将上述反应液滴入饱和碳酸氢钠水溶液中(50mL)，控制温度在0-10℃之间搅拌10分钟，有机相分离，水相再用DCM萃取(20mL*3)，合并有机相后，用饱和食盐水洗涤(20mL*1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在5℃下减压浓缩，得到中间体6-1a-2，为黄色油状物(3.80g，粗品)。
将中间体6-1a-2(3.80g，粗品)用38mL的二氯甲烷溶解，并加入化合物6-1a-3(4.55g，16.35mmol)，搅拌后溶解。25℃下，向上述反应液中滴加38mL的四丁基硫酸氢铵(30.90g，91.0mmol)水溶液，反应体系在25℃下继续搅拌2小时。LCMS检测，有产物生成，且有部分原料剩余。反应体系用二氯甲烷萃取(15mL*3)，有机相合并后，用饱和食盐水洗涤(10mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至残余物，经硅胶柱层析分离制备得中间体6-1a，为黄色油状物(920mg，收率：17.11％)。LCMS(ESI)：m/z：C15H15D2ClO4P+.[M+H]+计算值＝329.07，实测值＝329.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.39-7.27(m，10Hz)，5.09(d，4H，J＝8Hz)。
生物测试例1：本发明化合物抑制肿瘤细胞增殖活性的测试
化合物对肿瘤细胞增殖抑制的活性测定选用HT-29、A549、HCT-116和MC38四种细胞进行测定。
(1)细胞铺板
a.配制培养基，充分混匀。
b.选择生长状态良好的HT-29、A549、HCT-116和MC38细胞株。
c.用移液管将细胞悬液移入离心管中，800-1000rmp离心3-5分钟。
d.吸弃离心管中的细胞上清液，向离心管中加适当体积的培养基，轻柔吹打使细胞重悬均匀。
e.使用Vi-Cell XR细胞计数仪计数，将细胞悬液调至合适浓度。
f.将细胞悬液加入384孔培养板中，36μL/孔。标记细胞名称，种板密度，日期等详细信息，将培养板放置于CO2培养箱中培养。
(2)细胞实验：
a.用DMSO将待测化合物配制成200×母液，以DMSO将化合物3倍浓度梯度稀释，得到10个浓度梯度的化合物。
b.细胞种板24小时后，取1μL化合物加到19μL培养基中配成10×的中间板，然后每孔中加 入4μL 10×相应化合物，然后在37℃培养箱中孵育72小时。
c.在倒置显微镜下观察细胞形态。
d.将细胞培养板放置室温中平衡30分钟，每孔加入25μL CTG，而后在振板机上混匀10分钟，诱导细胞溶解。
e.将384孔板在室温中放置10分钟，使其发光信号稳定，使用Flexstation 3读板。
f.记录分析所得的试验结果，如表1所示。其中A表示：1nM≤IC50≤50nM；B表示：50nM＜IC50≤500nM；C表示：500nM＜IC50≤2000nM。
表1.部分化合物抑制肿瘤细胞增殖的试验结果：

生物测试例2：本发明化合物在大鼠中的药代动力学性质测试。
根据化合物口服给予SD大鼠后体内0-24h的血药浓度，计算体内暴露量，半衰期和生物利用度等药代动力学参数。
1、材料和用品
所用主要使用试剂和耗材有：DMSO，PEG400，Vitamin E TPGS，灌胃针及取血针，EDTA-K 2抗凝的取血管，96孔板，乙腈等。
主要使用的实验仪器有AB 5500 LC-MS/MS。
2、操作程序
体内给药：
实验动物分组并编号，每组3只，灌胃给予测试化合物，给药制剂溶媒为30％PEG400+10％Vitamin E TPGS水溶液，灌胃给药制剂浓度为1mg/mL，灌胃给药剂量为5mg/kg。
血浆样品采集：
口服给药后0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24h经颈静脉取血0.2mL，置EDTA-K2抗凝试管中。全血样本在12000rpm下离心3min，分离血浆，-70℃以下保存待测。
血浆样品分析：
血浆样品在湿冰上融化后，取30μL样品于96孔板中，加入200μL含有IS(100nM甲苯磺丁脲)的冰乙腈沉淀，涡旋混匀10min，将样品于5000rpm下离心5min(4℃)，取样品上清100μL于96孔液质进样板中，以100μL纯水稀释并涡旋混匀，进样LC-MS/MS中分析。
将不同动物测试的各时间点浓度结果汇总，取平均值计算Tmax、Cmax。使用非房室模型计算T1/2、AUC0-t等参数。试验结果如下所示：
表2大鼠灌胃给予6-1，Q-1，Q-2测得血浆中6-1的药代参数
本试验条件下，大鼠灌胃给与Q-1，Q-2后血浆内只检测到6-1，表明：(1)化合物可以在吸收过程中在体内迅速代谢成6-1；(2)Q-1，Q-2的Tmax小于6-1，表明前药化合物吸收更快；(3)Q-1和Q-2分子量大于6-1，且相同给药剂量下Cmax增加3倍以上，AUC0-t增加1.5倍以上，表明化合物生物利用度明显提高。以上表明化合物Q-1和Q-2具有良好的前药特征。
大鼠灌胃给予Q-3-1，Q-3后，血浆内只检测到Q-3-1，灌胃给予I-6，Q-4后，血浆内只检测到I-6，数据表明：(1)Q-3化合物可以在吸收过程中在体内迅速代谢成Q-3-1；(2)Q-3的Tmax小于Q-3-1，表明化合物能够快速吸收；(3)Q-3-1，Q-3相同给药剂量下，Q-3给药组Cmax和AUC0-t显著增加，表明前药Q-3的生物利用度明显提高；(4)I-6与Q-4相比表明，化合物Q-4作为前药吸收更迅速且 生物利用度更高；(5)I-6与Q-3-1相比，氘代化合物I-6的半衰期明显延长。
大鼠灌胃给予I-1，Q-5后，血浆内只检测到I-1，数据表明：(1)Q-5化合物可以在吸收过程中在体内迅速代谢成I-1；(2)Q-5的Tmax小于I-1，表明化合物Q-5能够快速吸收；(3)I-1，Q-5相同给药剂量下，Q-5给药组Cmax和AUC0-t显著增加，表明前药化合物Q-5生物利用度明显提高。以上表明化合物Q-5具有良好的前药特征。
大鼠灌胃给予I-4，Q-7后，血浆内只检测到I-4，数据表明：(1)Q-7化合物可以在吸收过程中在体内迅速代谢成I-4；(2)Tmax结果表明Q-7能够快速吸收；(3)相同给药剂量下，Q-7给药组测得I-4的Cmax和AUC0-t显著增加，表明前药化合物生物利用度明显提高。以上表明化合物Q-7具有良好的前药特征。
化合物I-1与对照化合物6-1相比，I-1的Cmax和AUC0-t更优，表明I-1具有更好的暴露量。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (14)

  1. 一种如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐；
    其中，R1为H、-O-R1-1或-C(＝O)-R1-2；
    R1-1和R1-2各自独立地为C6-C12芳基或被一个或多个卤素取代的C6-C12芳基；
    R2为C1-C8烷基或
    R2-1、R2-2和R2-3各自独立地为C1-C6烷基；
    为
    R3独立地为-R3-1-O-C(＝O)-O-R3-2；R3-1为C1-C6亚烷基；R3-2为C1-C6烷基；
    R4为H；
    Y1为N或N(Ra)；
    Ra为H，或者R4与Ra共同形成亚甲基或氘代亚甲基；
    Y2和Y3各自独立地为C(Rb)、N、N(Rc)或O，条件是环Y为芳香环；
    Rb和Rc各自独立地为H、C1-C6烷基、被1、2或3个Rd取代的C1-C6烷基或R3；
    Rd各自独立地为-OH、-NRd-1Rd-2或C1-C6烷氧基；Rd-1和Rd-2各自独立地为H或C1-C6烷基；
    并且，所述如式I所示化合物，其满足以下条件中的1种、2种或3种：
    (1)Y1为N(Ra)，且R4与Ra共同形成氘代亚甲基；
    (2)为
    (3)Y2为N、N(Rc)或O。
  2. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐， 其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
    (1)R1-1和R1-2的定义中，所述的卤素独立地为F、Cl、Br或I，例如F；
    (2)R1-1和R1-2的定义中，所述的C6-C12芳基独立地为苯基或萘基，例如苯基；
    (3)R2的定义中，所述C1-C8烷基为C1-C8叔烷基，例如叔丁基；
    (4)R2-1、R2-2和R2-3的定义中，所述C1-C6烷基独立地为C1-C3烷基，例如甲基；
    (5)R3-1的定义中，所述C1-C6亚烷基为C1-C3亚烷基，例如亚甲基；
    (6)R3-2的定义中，所述C1-C6烷基为C1-C3烷基，例如甲基；
    (7)当R4与Ra共同形成氘代亚甲基时，所述的氘代亚甲基为-CHD或-CD2，例如CD2；
    (8)Rb和Rc的定义中，所述C1-C6烷基独立地为C1-C3烷基，例如甲基、乙基或正丙基；
    (9)Rd的定义中，所述C1-C6烷氧基为C1-C3烷氧基，例如甲氧基；
    (10)Rd-1和Rd-2的定义中，所述C1-C6烷基独立地为C1-C3烷基，例如甲基。
  3. 如权利要求1和2中至少一项所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
    (1)R2-1为甲基；
    (2)R2-2为甲基；
    (3)R2-3为甲基；
    (4)R3-1为亚甲基；
    (5)R3-2为甲基；
    (6)Y3为N或N(Rc)；
    (7)Rb为H；
    (8)Rc为H、甲基、乙基、正丙基、羟基取代的乙基、羟基取代的正丙基、甲氧基取代的甲基、二甲胺基取代的乙基或-CH2-O-(C＝O)-O-CH3，例如H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、
  4. 如权利要求1-3中至少一项所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
    (1)R1为H、
    (2)R2为叔丁基或
    (3)R3为-CH2-O-(C＝O)-O-CH3；
    (4)为
    (5)Y1为N或N(Ra)，优选为-N＝*、＝N-*或N(Ra)，当Y1为N(Ra)时，R4与Ra共同形成亚甲基或-CD2-，其中标*一侧表示与Y2相连；
    (6)Y2为CH、N、 优选为＝CH-**、-CH＝**、＝N-**、 其中标**一侧表示与Y3相连；
    (7)Y3为N、NH或优选为***-N＝、***＝N-、-NH-或其中标***一侧表示与Y2相连。
  5. 如权利要求1-4中至少一项所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，结构单元为 例如
  6. 如权利要求1-5中至少一项所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，Y2为N(Rc)；Rc为C1-C6烷基、被1、2或3个Rd取代的C1-C6烷基或R3。
  7. 如权利要求1-5中至少一项所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，为结构单元为
  8. 如权利要求1-5中至少一项所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的化合物为如下结构中的任一种：
    上述各结构中取代基的定义如权利要求1-5中至少一项所述。
  9. 如权利要求1-8中至少一项所述的如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的化合物为如下化合物中的任一种：

  10. 一种如权利要求1-9中至少一项所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，其为以下方法中的任一种：
    方法1，其包含以下步骤：在溶剂中，在碱作用下，式1a化合物与式1b化合物反应，得到如式I所示化合物即可；
    其中，Y1为N，其余各取代基的定义均如权利要求1-9中至少一项所述；
    方法2，其包含以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，式2a化合物与式2b化合物反应，得到如式I所示化合物即可；
    其中，为Y1为N，其余各取代基的定义均如权利要求1-9中至少一项所述；
    方法3，其包含以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，式3a化合物和式3b化合物反应，得到如式I’化合物；
    其中，为X为卤素，例如F、Cl、Br或I，更例如Cl；
    当为时，所述如式I所示的化合物中，为为
    当为时，所述如式I所示的化合物中，为为
    当为时，所述如式I所示的化合物中，为 为上述各式中其余各取代基的定义均如权利要求1-9中至少一项所述；
    方法4，其包含以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，式4a化合物与式4b化合物反应，得到如式I所示化合物即可；
    其中，如式I所示的化合物中，Y1为N(Ra)，R4与Ra共同形成亚甲基或氘代亚甲基；式4b化合物为L为-CH2、-CDH或-CD2-，Ar为C6-C12芳基，优选为苯基；X为卤素，例如F、Cl、Br或I，更例如Cl；式4a化合物和式I化合物中其余各取代基均如权利要求1-9中至少一项所述；
    方法5，其包含以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，式5a化合物与式5b化合物反应，得到式I所示化合物即可；
    其中，X’为卤素，例如F、Cl、Br或I，优选Cl、Br或I；如式I所示的化合物中，为 Rc为C1-C6烷基或被1、2或3个Rd取代的C1-C6烷基，上述各式中其他取代基的定义均如权利要求1-9中至少一项所述；
    方法6，其包含以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，式6a化合物反应，得到式I所示化合物即可；
    其中，K1为C1-C6亚烷基，K2为C1-C6烷基；如式I所示的化合物中，为Rc为K1-OH，上述各式中其他取代基的定义均如权利要求1-9中至少一项所述；
    方法7，其包含以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，式7a化合物与式7b化合物反应，得到式I所示化合物即可；
    其中，中“*”表示其标注的碳原子为非手性、R构型或S构型；如式I所示的化合物中，为上述各式中其他取代基的定义均如权利要求1-9中至少一项所述。
  11. 一种如式1a、2a、3a、4a、5a、6a或7a所示的化合物；
    其中各取代基的定义如权利要求1～10中至少一项所述。
  12. 一种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1-9中至少一项所述的如式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
  13. 一种如权利要求1-9中至少一项所述的如式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、药学上可接受的盐或权利要求12所述药物组合物在制备抗肿瘤或治疗化疗引起的白细胞或中性粒细胞减少症的药物中的应用。
  14. 如权利要求13所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为头颈部肿瘤、呼吸系统肿瘤，消化系统肿瘤、泌尿系统肿瘤、骨癌、妇科肿瘤、血液系统肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤或皮肤癌；优选地，所述的呼吸系统肿瘤为肺癌；优选地，所述的消化系统肿瘤为肠癌或结肠癌。
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