CN1441789A - 哌嗪二酮类化合物 - Google Patents

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Abstract

具有通式(I)的哌嗪二酮类化合物，其中和各自独立地是一个单键或一个双键；当是单键时，A是H或者CH(RaRb)，当是双键时，A是C(RaRb)；Z是R3O－(Ar)－B，当是单键时，B是CH(Rc)，当是双键时，B是C(Rc)；Ar是杂芳基；R3是H、烷基、芳基、杂芳基、C(O)Rd、C(O)ORd、C(O)NRdRe、或者SO2Rd；R1和R2各自独立地为H、C(O)Rd、C(O)ORd、C(O)NRdRe或SO2Rd；以及Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立地为H、烷基、芳基、杂芳基、环基或者杂环基；Ra和Rb可任选地连接为环基或者杂环基；同样，R1和Ra或者R1和Rb可任选地连接为环基或者杂环基。

Description

哌嗪二酮类化合物
背景技术
肿瘤可通过下述几种不同的治疗方法进行治疗，包括外科手术、放射疗法、化学疗法或者上述治疗方法的任意联合应用。其中，化学疗法对于治疗不能手术的或者转移形式的癌的治疗是不可或缺的方法。考虑到按照细胞类型、形态学特征、生长速率以及其它细胞特性等方面得出的肿瘤的多样性，美国国家癌症学会(NCI)建立了一种“针对疾病的”(“disease-oriented”)方法用于抗肿瘤活性的筛选(Boyd，M.R.，1989)，在“肿瘤学实践原理”(Principle of Practice of Oncology，Devita，J.T.，Hellman，S.，and Rosenberg，S.A.(Eds.)Vol.3，PPO Update，No.10)。这种体外筛选系统基于包含人类主要肿瘤(例如，白血病，肺癌，结肠癌，中枢神经系统肿瘤，黑色素瘤，卵巢癌，肾癌，前列腺癌，或者乳腺癌等)的约60种细胞系的人肿瘤细胞系实验板(panel)，并用作筛选化合物抗肿瘤活性的工具。
令人感兴趣的是通过下述四种机制中的一种或多种发挥作用的抗肿瘤化合物：(1)抑制细胞周期的G2/M转化过程(progression)，这最终将诱导肿瘤细胞的凋亡(Yeung et al.(1999)Biochem.Biophys.Res.Com.263：398-404)；(2)干扰微管蛋白的聚合/解聚过程，这将抑制细胞的有丝分裂，诱导细胞凋亡(Panda et al.(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：10560-10564)；(3)抑制内皮细胞增生和血管生成作用(Witte et al.(1998)Cancer Metastasis Rev.17：155-161；Prewett et al.(1999)Cancer Res.59：5209-5218)；或者(4)调节Ras蛋白-依赖性信号传导通路(Hernandez-Alcoceba et al.(2000)Cell Mol.Life Sci.57：65-76；Buolamwini(1999)Cur.Opin.Che.Biol.3：500-509)。
发明简述
本发明部分基于哌嗪二酮类化合物具有抗肿瘤活性的发现，该活性是通过NCI筛选系统确定的，其通过上述四种机制中的一种或多种而发挥作用。
本发明的一个方面涉及具有下述通式的哌嗪二酮类化合物：
Figure A0181252100071
其中，
Figure A0181252100072
和 各自独立地是一个单键或一个双键；当
Figure A0181252100074
是单键时，A是H或者CH(RaRb)，当 是双键时，A是C(RaRb)；Z是R3O-(Ar)-B，当
Figure A0181252100076
是单键时，B是CH(Rc)，当 是双键时，B是C(Rc)；Ar是杂芳基；R3是H、烷基、芳基、杂芳基、C(O)Rd、C(O)ORd、C(O)NRdRe或SO2Rd；B和R3O可取代在Ar的任意合适的位置上。R1和R2各自独立地为H、C(O)Rd、C(O)ORd、C(O)NRdRe、或者SO2Rd；每一Ra、Rb、Rc、Rd和Re可分别为H、烷基、芳基、杂芳基、环基(cyclyl)或者杂环基(heterocyclyl)；Ra和Rb可任选地连接为环基或者杂环基；同样，R1和Ra或者R1和Rb可任选地连接为环基或者杂环基。
关于上述通式，本发明的哌嗪二酮类化合物的一个亚类具有 和
Figure A0181252100079
都是双键的特征。在这些化合物中，Ar是在2位与B相连的吡啶基，Rc是H，R3O是与吡啶基的5位相连的芳基烷氧基，R1和R2都为H，Ra和Rb中的一个是芳基或者杂芳基，另一个是H。本发明的哌嗪二酮类化合物的另一个亚类具有 和 都是单键的特征。在这些化合物中，Ar是在2位与B相连的吡啶基，Rc是H，R3O是与吡啶基的5位相连的芳基烷氧基，R1和R2都为H，Ra和Rb中的一个是H、芳基或者杂芳基，另一个是H。
本文提到的烷基、芳基、杂芳基、环基和杂环基包括取代的和未取代的基团。术语”取代”是指一个或多个取代基(可以是相同的或者不同的)，每一个取代基取代一个氢原子。取代基的例子包括，但不局限于：卤素、羟基、氨基、烷氨基、芳氨基、二烷氨基、二芳氨基、氰基、硝基、巯基、羰基、脲基、氨基甲酰基、羧基、硫脲基、氰硫基、磺胺基、C1～C6烷基、C1～C6链烯基、C1～C6烷氧基、芳基、杂芳基、环基以及杂环基，其中的烷基、链烯基、烷氧基、芳基、杂芳基、环基以及杂环基可任选地被C1～C6烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氨基、巯基、氰基或硝基取代。术语“芳基”是指至少具有一个芳环的烃环系统。芳基基团的例子包括，但不限于：苯基、萘基和芘基。术语“杂芳基”是指具有至少一个芳环的烃环系统，所述芳环含有至少一个杂原子例如O、N或S。杂芳基基团的例子包括，但不限于：呋喃基、芴基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基以及吲哚基。
本发明的另一方面涉及包含药学上可接受的载体和有效量的至少一种上述哌嗪二酮类化合物的药物组合物。
本发明的再一方面涉及治疗肿瘤(例如白血病，肺癌，结肠癌，中枢神经系统肿瘤，黑色素瘤，卵巢癌，肾癌，前列腺癌，或者乳腺癌)的方法。所述方法包括给与所述需要治疗的病人有效量的具有下述通式的哌嗪二酮类化合物：
其中， 和 各自独立地是一个单键或一个双键；当 是单键时，A是H或者CH(RaRb)，当 是双键时，A是C(RaRb)；当 是单键时，Z是CH(RcRd)，或当 是双键时，Z是C(RcRd)；R1和R2各自独立地为H、C(O)Re、C(O)ORe、C(O)NReRf、或者SO2Re；Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为H、烷基、芳基、杂芳基、环基或者杂环基，条件是Rc和Rd中的一个是芳基或者杂芳基；如果 是双键， 为单键，Rc和Rd中的一个为H，而另一个为杂芳基；Ra和Rb可任选地连接为环基或者杂环基；同样，R1和Ra或者R1和Rb可任选地连接为环基或者杂环基。
关于上述通式，上面描述的哌嗪二酮类化合物的一个亚类具有
Figure A01812521000810
和都是双键的特征。在这些化合物中，Rc和Rd中的一个为2-吡啶基，另一个为H，R1和R2都为H，Ra和Rb中的一个为芳基或者杂芳基，另一个是H。2-吡啶基可进一步被5-芳基烷氧基所取代。上面描述的哌嗪二酮类化合物的另一个亚类具有 和
Figure A01812521000813
都是单键的特征。在这些化合物中，Rc和Rd中的一个为2-吡啶基，另一个为H，R1和R2都为H，Ra和Rb中的一个是H、芳基或者杂芳基，另一个是H。
七种典型的哌嗪二酮类化合物为：3-[(5-苄氧基吡啶-2-基)亚甲基]-6-苯基亚甲基哌嗪-2，5-二酮、3-[(5-苄氧基吡啶-2-基)亚甲基]-6-对-羟基苯基亚甲基哌嗪-2，5-二酮、3-[(5-苄氧基吡啶-2-基)亚甲基]-6-对-氟苯基亚甲基哌嗪-2，5-二酮、3-[(5-苄氧基吡啶-2-基)亚甲基]-6-对-氯苯基亚甲基哌嗪-2，5-二酮、3-[(5-苄氧基吡啶-2-基)亚甲基]-6-对-苯基甲氧基苯基亚甲基哌嗪-2，5-二酮、3-[(5-苄氧基吡啶-2-基)亚甲基]-6-[(噻吩-2-基)亚甲基]哌嗪-2，5-二酮、以及3，6-二[(5-苄氧基吡啶-2-基)甲基]哌嗪-2，5-二酮。它们的结构如下所示：
Figure A0181252100091
Figure A0181252100092
以及
Figure A0181252100093
上面所述的哌嗪二酮类化合物包括化合物本身，同时还包括它们的可应用的盐及前体药物。这些盐，例如，可通过哌嗪二酮类化合物上带正电荷的取代基(例如，氨基)与阴离子来形成。合适的阴离子包括，但不限于：氯离子，溴离子，碘离子，硫酸根，硝酸根，磷酸根，柠檬酸根，甲磺酸根，三氟乙酸根，以及乙酸根。同样地，哌嗪二酮类化合物上带负电荷的取代基(例如，羧基)可与阳离子形成盐。合适的阳离子包括，但不限于：钠离子，钾离子，镁离子，钙例子，以及诸如四甲基铵离子等铵阳离子。前体药物的例子包括酯类以及其它药学上可接受的衍生物，当给与个体后，所述衍生物能提供上述的哌嗪二酮类化合物。
本发明还涉及包含上述用于肿瘤治疗的一种或多种哌嗪二酮类化合物的组合物，以及上述组合物在制备用于上述用途的药物中的应用。
本发明的其他特性或者优点将可从下面几个实施例的具体描述中清楚地看出，同样，也在所附的权利要求中得到了明显的反应。
本发明详细描述
上述的哌嗪二酮类化合物可通过公知技术中的方法制备，也可通过本文公开的合成路线制备。例如，可通过哌嗪-2，5-二酮化合物与杂芳基甲醛反应生成中间体杂芳基-亚甲基-哌嗪-2，5-二酮。然后，此中间体可被还原为杂芳基-甲基-哌嗪-2，5-二酮(本发明的一个化合物)，或者与酮或另一甲醛化合物反应，接下来进行碱化处理，可得到哌嗪二酮异构体的混合物，这些异构体是cis-、trans-或者E-、Z-双键异构体形式。所需的异构产物可通过高效液相色谱法(HPLC)来与其他物质进行分离。如果需要，可通过进一步修饰的方法在杂芳基的环上引入适当的官能基团。或者，可通过将产物与还原剂反应生成所需的还原产物。
下面所示为十七种哌嗪二酮类化合物合成方案的流程。
Figure A0181252100111
化合物1-17的合成细节分别在实施例1-17里面进行描述。若要制备其它哌嗪二酮类化合物，则吡啶基(见上述流程)可以被芳基或者另一杂芳基(例如，呋喃基，吡咯基，咪唑基，嘧啶基，或者吲哚基)所取代，哌嗪二酮环上的两个乙酰基(Ac)中的一个(亦参见上流程)可以被另一取代基(例如，羰基，脲基，氨甲酰基，或者羧基)所取代。
需要注意的是哌嗪二酮类化合物至少含有两个双键，并可进一步包含一个或者多个不对称中心。因而，他们可能表现为外消旋物和外消旋混合物、光学异构对映体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、以及cis-或trans-、E-或者Z-双键异构体形式。所有这些异构体形式都已考虑在其中。
本发明还涉及含有效量的至少一种本发明所述的哌嗪二酮类化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。进一步地，本发明还包含一种给与需要进行肿瘤治疗的个体有效量的一种或者多种“发明简述”部分描述的哌嗪二酮类化合物的方法。这些哌嗪二酮类化合物可以通过上面描述的一种或多种机理发挥作用。“有效量”是指对受治疗者起到治疗效果所需的化合物量。动物和人所用剂量的相互关系(基于每平方米体表面积的毫克数)在Freireichet al.，(1966)Cancer Chemother Rep 50：219中有描述。机体表面积可以从病人的身高和体重进行近似计算。例如，参见Scientific Tables，GeigyPharmaceuticals，Ardley，N.Y.，1970，537。哌嗪二酮类化合物的有效量在大约0.1mg/kg到大约50mg/kg的范围内。如本领域技术人员所知，有效量也将根据所治疗肿瘤的类型、给药途径、赋形剂的使用以及与其它抗肿瘤剂或放射疗法等联合应用的可能性等而发生变化。
在本发明方法的应用中，含有哌嗪二酮类化合物的组合物可通过口服给药、肠胃外给药、吸入喷雾、局部给药、直肠给药、经鼻给药、口腔给药、阴道给药或者通过植入蓄积给药。本处所用术语“肠胃外给药”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜腔内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内注射或输注技术。
可注射用的无菌组合物，例如，可注射用的无菌水质或油质悬浮液可采用本领域公知的技术用合适的分散剂或者润湿剂(例如，Tween 80)及悬浮剂制备而成。这种可注射的无菌制剂也可以是采用无毒的、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂制成的无菌注射溶液或者悬浮液，例如，采用1，3-丁二醇制成的溶液。可供使用的可接受的赋形剂和溶剂包括甘露糖醇、水、林格氏液(Ringer’s solution)、以及等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油类可作为溶剂或者混悬介质而常规使用(例如，合成的甘油一酯或者甘油二酯)。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物，在制备注射剂中很有用处，药学上可接受的天然油类也是如此，例如橄榄油或者蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液或者悬浮液也可包含长链醇稀释剂或分散剂，或者羧甲基纤维素或类似的分散剂。其它在制备药学上可接受的固态、液态或者其它剂型中常规使用的常用表面活性剂诸如吐温类(Tweens)、司盘类(Spans)或者其它类似的乳化剂或者生物利用度增强剂也可用于本发明制剂的目的。
用于口服给药的组合物可以是口服可接受的任何剂型，这些剂型包括，但不限于：胶囊剂、片剂、乳剂，以及水性悬浮液、分散液和溶液。对于口服用的片剂，常规使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，例如硬脂酸镁，通常也要加入。对于胶囊形式的口服剂型来说，可用的稀释剂包括乳糖以及干玉米淀粉。当水性悬浮液或者乳液用于口服给药时，活性成分可悬浮或者溶解在与乳化剂或者悬浮剂合用的油相中。如果需要，也可加入甜味剂，调味剂，或者着色剂。鼻内气溶胶或者吸入剂组合物可按照药物制剂领域公知的技术进行制备，其可被制成盐水溶液，其中使用苯甲醇或者其它合适的防腐剂，增加生物利用度的吸收促进剂，碳氟化合物和/或其它本领域公知的加溶剂或者分散剂。含哌嗪二酮类化合物的组合物也以直肠给药的栓剂形式给药。
药物组合物中的载体必须是“可接受的”，即与制剂中的活性成分是可共存的(优选能够使活性成分稳定)并且对受治疗者是无毒的。例如：加溶剂，如环糊精，其可与哌嗪二酮类化合物形成溶解度更大的特定复合物，或一种或几种加溶剂，它们可被用于传送(delivery)哌嗪二酮类化合物的药物赋形剂。其它载体的例子包括胶态二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠、以及D&C yellow # 10。
哌嗪二酮类化合物可通过下述的一种或者多种体外测定法初步筛选它们的治癌效果。
一种测定方法是基于NCI筛选系统，其包括大约60种人类主要肿瘤的细胞系。参见Monks，et al.(1991)JNCI，J.Natl.Cancer Inst.83：757-766；Alley，et al.(1988)Cancer Res.48：589-601；Shoemaker，et al.(1988)Prog.Clin.Biol.Res.276：265-286；以及Stinson，et al.(1989)Proc.Am.Assoc.Cancer Res.30：613。简单地说，根据特定的细胞类型和预期的靶细胞密度(根据细胞生长特性，5,000-40,000细胞/孔)将细胞稀释为细胞悬浮液，将细胞悬液(100μL)加入到96-孔微量测定培养板中。先将其在37℃温育24小时，然后将其两次稀释到所需的试验浓度，并在零时向微量测定培养板每孔中加入100μL。通常，以5级10倍稀释来检测受试化合物。在一个常规检测中，受试化合物的最高浓度为10-4M。在5％ CO2和100％湿度下温育细胞48小时。利用硫代罗丹明B(sulforhodamine B)检测法对细胞进行测定，所述硫代罗丹明B检测法参见Rubinstein，et al.(1990，JNCI，J.Natl.Cancer Inst.82：1113-1118)以及Skehan，et al.(1990，JNCI，J.Natl.Cancer Inst.82：1107-1112)。用读板仪阅读光密度，微型计算机将光密度转化为特定的浓度参数。NCI再命名IC50值，这是导致50％生长抑制的浓度，GI50值，用以强调对细胞在零时的数量进行校正；因此，GI50值衡量了受试化合物抑制生长的能力。参见Boyd，et al.(1992)In Cytotoxic Anticancer Drugs：Models and Concepts forDrug Discovery and Development；Vleriote，F.A.；Corbett，T.H.；Baker，L.H.(Eds.)；Kluwer Academic：Hingham，MA，pp 11-34。
在另一种测定中，测定了哌嗪二酮类化合物对PC-3细胞(一种前列腺癌的细胞系)的细胞毒性。更明确地说，细胞与受试化合物在无血清培养基中温育24小时。细胞毒作用可通过Boyd的MTT(溴化-3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓盐)检测法进行测定。MTT检测法参见Principle ofPractice of Oncology，Devita，J.T.，Hellman，S.，and Rosenberg，S.A.(Eds.)Vol.3，PPO Update，No.10，1989)。
另一种体外测定方法可用于评价哌嗪二酮类化合物阻滞细胞周期进程的效果。更明确地说，受试的哌嗪二酮类化合物以浓度依赖性的方式加入到PC-3细胞中，用propidium iodide染色，进行流式细胞计数评估(flowcytometric assessment)。然后测定处于sub-G0/G1、G0/G1、S以及G2/M期的细胞数。另外，哌嗪二酮类化合物对Ras活性的作用也可检测，以确定其对Ras蛋白依赖性信号传导通路的调节作用。
哌嗪二酮类化合物的抗肿瘤活性可通过一种体内动物模型进一步检测。利用SCID小鼠作为模型，将PC-3细胞皮下注射到该小鼠体内，使小鼠生长出前列腺肿瘤。测定治疗后哌嗪二酮类化合物的抗肿瘤活性。另外，哌嗪二酮类化合物的抗肿瘤活性也可利用体内抗血管生成试验进行评价。例如，可用裸鼠检测哌嗪二酮类化合物对bFGF-诱导的血管生成的作用。将带有bFGF或者血管内皮生长因子(VEGF)的基质凝胶(matrigel)通过皮下注射到小鼠体内，并同时腹腔注射哌嗪二酮类化合物。几天温育(incubation)后，将基质凝胶切下，用来进行血管生成的检测。
尽管未作进一步详细阐述，但可以确信，上述描述已经足够使本发明予以实现。因而，下述具体的实施例仅仅用来对本发明作进一步说明，而不是用于将本发明囿于实施例所公开的内容。本文所引用的所有出版物均全文收纳于此作为参考。
实施例1：3-[(5-苄氧基吡啶-2-基)亚甲基]-6-苯亚甲基哌嗪-2，5-二酮(化合物1)的合成
将1，4-二乙酰基-哌嗪-2，5-二酮(8.6克)加入到含有5-苄氧基吡啶-2-基-甲醛(4.0克)的5.6mL三乙胺和40mL二甲基甲酰胺的溶液中。将混合物在室温搅拌16小时，然后冰浴冷却，得到黄色的沉淀。收集所得沉淀，用乙酸乙酯洗涤，得到5.4g(77％)1-乙酰基-3-[(5-苄氧基吡啶-2-基-亚甲基)哌嗪-2，5-二酮(化合物A)。
熔点：189-191℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)：δ2.52(s，3H)，δ4.54(s，3H)，δ4.33(s，2H)，δ5.25(s，2H)，δ6.85(s，1H)，δ7.384～δ7.488(m，5H，芳香族)，δ7.499(d，J＝8.8，1H)，δ7.689(d，J＝8.8，1H)，δ8.533(s，1H)，以及δ12.147(s，1H)。
将化合物A(3.51克)加入到含有等摩尔数苯甲醛和4当量三乙胺的二甲基甲酰胺溶液40mL中，将所得溶液在60℃回流16小时后冰浴冷却，得到黄色沉淀。然后收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，得到3.3g(83％)目的产物：3-[(5-苄氧基吡啶-2-基)亚甲基]-6-苯基亚甲基哌嗪-2，5-二酮(化合物1)的异构体的混合物。
熔点：223-225℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)：δ5.243(s，2H)，δ6.695(s，1H)，δ6.812(s，1H)，δ7.346～δ7.634(m，12H，芳香族)，δ8.528(s，1H)，δ10.245(s，1H)，以及δ12.289(s，1H)。
实施例2：3-[(5-苄氧基吡啶-2-基)亚甲基]-6-对-羟基苯基亚甲基哌嗪-2，5-二酮(化合物2)的合成
将实施例1中得到的化合物A(3.51g)加入到含有1.5g 4-羟基苯甲醛和4当量三乙胺的二甲基甲酰胺溶液40mL中，将所得溶液在130℃回流16小时后冰浴冷却，得到黄色沉淀。然后收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，得到3.3g(83％)目的产物：3-[(5-苄氧基吡啶-2-基)亚甲基]-6-对-羟基苯基亚甲基哌嗪-2，5-二酮(化合物2)。
熔点：260-263℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)：δ5.244(s，2H)，δ6.669(s，1H)，δ6.753(s，1H)，δ6.798(s，1H，芳香族)，δ6.819(s，1H，芳香族)，δ7.347～δ7.647(m，9H，芳香族)，δ9.821(s，1H)，δ10.064(s，1H)，以及δ12.216(s，1H)。
实施例3：3-[(5-苄氧基吡啶-2-基)亚甲基]-6-对-甲氧基苯基亚甲基哌嗪-2，5-二酮(化合物3)的合成
将实施例1中得到的化合物A(3.51g)加入到含有1.4克4-甲氧基苯甲醛和4当量三乙胺的二甲基甲酰胺溶液40mL中，将所得溶液在130℃回流16小时后冰浴冷却，得到黄色沉淀。然后收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，得到3.3g(83％)目的产物：3-[(5-苄氧基吡啶-2-基)亚甲基]-6-对-甲氧基苯基亚甲基哌嗪-2，5-二酮(化合物3)。
熔点：238-240℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)：δ5.244(s，2H)，δ6.669(s，1H)，δ6.753(s，1H)，δ6.798(s，1H，芳香族)，δ6.819(s，1H，芳香族)，δ7.347～δ7.647(m，9H，芳香族)，δ9.821(s，1H)，δ10.064(s，1H)，以及δ12.216(s，1H)。
实施例4：3-[(5-苄氧基吡啶-2-基)亚甲基]-6-对-氟苯基亚甲基哌嗪-2，5-二酮(化合物4)的合成
将实施例1中得到的化合物A(3.51g)加入到含有1.3克4-氟苯甲醛和4当量三乙胺的二甲基甲酰胺溶液40mL中，将所得溶液在130℃回流16小时后冰浴冷却，得到黄色沉淀。然后收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，得到3.12g(75％)目的产物：3-[(5-苄氧基吡啶-2-基)亚甲基]-6-对-氟苯基亚甲基哌嗪-2，5-二酮(化合物4)。
熔点：242-244℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)：δ5.237(s，2H)，δ6.688(s，1H)，δ6.794(s，1H)，δ7.209～δ7.624(m，11H，芳香族)，δ8.520(s，1H)，δ10.348(s，1H)，以及δ12.279(s，1H)。
实施例5：3-[(5-苄氧基吡啶-2-基)亚甲基]-6-对-氯苯基亚甲基哌嗪-2，5-二酮(化合物5)的合成
将实施例1中得到的化合物A(3.51g)加入到含有1.3克4-氯苯甲醛和4当量三乙胺的二甲基甲酰胺溶液40mL中，将所得溶液在130℃回流16小时后冰浴冷却，得到黄色沉淀。然后收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，得到3.45克(80％)目的产物：3-[(5-苄氧基吡啶-2-基)亚甲基]-6-对-氯苯基亚甲基哌嗪-2，5-二酮(化合物5)。
熔点：250-251℃。
实施例6：3-[(5-苄氧基吡啶-2-基)亚甲基]-6-对-苄氧基苯基亚甲基哌嗪-2，5-二酮(化合物6)的合成
将实施例1中得到的化合物A(3.51g)加入到含有1.45克4-苄氧基苯甲醛和4当量三乙胺的二甲基甲酰胺溶液40mL中，将所得溶液在130℃回流16小时后冰浴冷却，得到黄色沉淀。然后收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，用二甲基甲酰胺重结晶，得到3.45g(80％)目的产物：3-[(5-苄氧基吡啶-2-基)亚甲基]-6-对-苄氧基苯基亚甲基哌嗪-2，5-二酮(化合物6)。
熔点：253-255℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)：δ5.142(s，2H)，δ5.235(s，2H)，δ6.672(s，1H)，δ6.777(s，1H)，δ7.041～δ7.639(m，16H，芳香族)，δ8.520(s，1H)，δ10.180(s，1H)，以及δ12.235(s，1H)。
实施例7：3-[(5-苄氧基吡啶-2-基)亚甲基]-6-[(呋喃-2-基)亚甲基]哌嗪-2，5-二酮(化合物7)的合成
将实施例1中得到的化合物A(2.8g)加入到含有2mL糠醛和4当量三乙胺的二甲基甲酰胺溶液40mL中，将所得溶液在60℃回流48小时后冰浴冷却，得到黄色沉淀。然后收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，用二甲基甲酰胺重结晶，得到2.5g(80％)目的产物：3-[(5-苄氧基吡啶-2-基)亚甲基]-6-[(呋喃-2-基)亚甲基]哌嗪-2，5-二酮(化合物7)。
熔点：256-257℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)：δ5.245(s，2H)，δ6.656(d，J＝1.6，1H)，δ6.664(d，J＝1.6，1H)，δ6.685(s，1H)，δ6.720(s，1H)，δ7.349～δ7.942(m，8H，芳香族)，δ8.527(s，1H)，δ9.515(s，1H)，以及δ12.312(s，1H)。
实施例8：3-[(5-苄氧基吡啶-2-基)亚甲基]-6-[(噻吩-2-基)亚甲基]哌嗪-2，5-二酮(化合物8)的合成
将实施例1中得到的化合物A(2.8g)加入到含有2mL噻吩-2-甲醛(thiophene-2-carbaldehyde)和4当量三乙胺的二甲基甲酰胺溶液40mL中，将所得溶液在60℃回流2天后冰浴冷却，得到黄色沉淀。然后收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，用二甲基甲酰胺重结晶，得到1.9g(59％)目的产物：3-[(5-苄氧基吡啶-2-基)亚甲基]-6-[(噻吩-2-基)亚甲基]哌嗪-2，5-二酮(化合物8)。
熔点：215-217℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)：δ5.245(s，2H)，δ6.716(s，1H)，δ6.974(s，1H)，δ7.186(s，1H)，δ7.384～δ7.746(m，9H，芳香族)，δ8.525(s，1H)，δ9.753(s，1H)，以及δ12.288(s，1H)。
实施例9：3-[(5-苄氧基吡啶-2-)亚甲基]-6-[(2-吡啶)亚甲基]哌嗪-2，5-二酮(化合物9)的合成
将实施例1中得到的化合物A(2.8g)加入到含有2mL吡啶-2-甲醛和4当量三乙胺的二甲基甲酰胺溶液40mL中，将所得溶液在60℃回流2天后冰浴冷却，得到黄色沉淀。然后收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，用二甲基甲酰胺重结晶，得到2.7g(85％)目的产物：3-[(5-苄氧基吡啶-2-基)亚甲基]-6-[(2-吡啶基)亚甲基]哌嗪-2，5-二酮(化合物9)。
熔点：248-250℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)：δ5.246(s，2H)，δ6.709(s，1H)，δ6.788(s，1H)，δ7.349～δ7.661(m，8H，芳香族)，δ7.923(d，J＝8，1H，芳香族)，δ8.473(d，J＝3.6，1H)，δ8.533(d，J＝2.8，1H)，δ8.680(d，J＝2，1H)，δ10.667(s，1H)，以及δ12.324(s，1H)。
实施例10：3，6-二[(5-苄氧基吡啶-2-基)亚甲基]-哌嗪-2，5-二酮(化合物10)的合成
将实施例1中得到的化合物A(0.31g)加入到含有等摩尔数5-苄氧基吡啶-2-基-甲醛和4当量三乙胺的二甲基甲酰胺溶液40mL中，将所得溶液在130℃回流过夜后冰浴冷却，得到黄色沉淀。然后收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，得到0.36g(80％)目的产物：3，6-二[(5-苄氧基吡啶-2-基)亚甲基]-哌嗪-2，5-二酮(化合物10)。
熔点：283-28℃。
1HNMR(400MHz，DMSO)：δ5.145(s，4H)，δ6.780(s，2H)，δ7.240～δ7.394(m，14H，芳香族)，δ8.381(s，2H)，δ10.145(s，1H)，以及δ12.58(s，1H)。
实施例11：3-[(5-苄氧基吡啶-2-基)亚甲基]-6-(2-氧-3-二氢亚吲哚基)哌嗪-2，5-二酮(化合物11)的合成
将实施例1中得到的化合物A(2.8g)加入到含有1.5g靛红(isatine)和4当量三乙胺的二甲基甲酰胺溶液40mL中，将所得溶液在130℃回流2小时后冰浴冷却，得到黄色沉淀。然后收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，得到3.04g(87％)目的产物：3-[(5-苄氧基吡啶-2-基)亚甲基]-6-(2-氧-3-二氢亚吲哚基)哌嗪-2，5-二酮(化合物11)。
熔点：＞300℃。
实施例12：1-乙酰基-3-[(5-苄氧基吡啶-2-)甲基]哌嗪-2，5-二酮(化合物12)的合成
将3.51克1，4-二乙酰基哌嗪-2，5-二酮和过量锌粉在100mL醋酸和10mL水中的混悬液搅拌，并回流5-10分钟，然后冷却，过滤混合物，收集得到的固体成分，用水洗涤，得到2.0g目的产物：1-乙酰基-3-[(5-苄氧基吡啶-2-基)甲基]哌嗪-2，5-二酮(化合物12)。
熔点：215-216℃。
实施例13：3，6-二[(5-苄氧基吡啶-2-基)甲基]哌嗪-2，5-二酮(化合物13)的合成
将3，6-二[(5-苄氧基吡啶-2-基)亚甲基]哌嗪-2，5-二酮(0.2g)和过量锌粉在10mL醋酸和10mL水中的混悬液搅拌，并回流5-10分钟，趁热过滤，加入水以溶解乙酸锌。将滤液浓缩并过滤。收集所得固体成分，用水洗涤，得到80mg(40％)目的产物：3，6-二[(5-苄氧基吡啶-2-基)甲基]哌嗪-2，5-二酮(化合物13)。
熔点：228-231℃。
实施例14：3-[(5-乙酰氧基吡啶-2-基)亚甲基]-6-(苯基亚甲基)哌嗪-2，5-二酮(化合物14)的合成
将3-[(5-苄氧基吡啶-2-基)亚甲基]-6-(苯基亚甲基)哌嗪-2，5-二酮(化合物1，0.5g，1.26mmol)和NaOH(0.5g，12.5mnol)溶解于100mL甲醇中，将所得混合物在钯/炭(0.5g)存在、于1大气压下进行氢化。用TLC进行监测，当反应完成后，滤去催化剂，滤液真空干燥，所得残渣中加入50mL水，将所得水溶液调至pH＝7，收集所形成的沉淀，得到0.27g 3-[(5-羟基吡啶-2-基)亚甲基]-6-(苯基亚甲基)哌嗪-2，5-二酮(化合物B)(70％产率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.758(s，1H)，δ7.087(s，1H)，δ7.290～δ7.580(m，7H，芳香族)，δ8.328(s，1H)，以及δ12.289(s，1H)。
将化合物B(0.05g，0.16mmole)在50mL乙酸酐中的溶液于150℃回流24小时，然后真空干燥、移去未反应的乙酸酐以及生成的乙酸，得到剩余物。将所得剩余物经过硅胶柱层析分离，展开剂为CH2Cl2∶MeOH＝9∶1，得到0.051g(90％)化合物14的异构体混合物。混合物主要为ZZ异构体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.377(s，3H)，δ6.786(s，1H)，δ7.107(s，1H)，δ7.368～δ8.496(m，7H，芳香族)，δ8.224(s，1H)，以及δ12.498(s，1H)。
实施例15：3-[(5-苯甲酰氧基吡啶-2-基)亚甲基]-6-(苯基亚甲基)哌嗪-2，5-二酮(化合物15)的合成
将含有化合物B(0.05g，0.16mmole；从实施例14中得到)、苯甲酰氯(15mL，0.16mmole)和50mL氯仿的反应混合液在150℃加热2小时，然后真空除去氯仿，得到剩余物。将所得剩余物经过硅胶柱层析分离，展开剂为CH2Cl2，得到0.007g(10％)化合物15。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.786(s，3H)，δ7.107(s，1H)，δ7.368～δ8.496(m，13H，芳香族)，以及δ8.223(s，1H)。
实施例16：3-[(5-(4-甲苯磺酰基)吡啶-2-基)亚甲基]-6-(苯基亚甲基)哌嗪-2，5-二酮(化合物16)的合成
将含有化合物B(0.05g，0.16mmole；从实施例14中得到)、甲苯磺酰氯(0.03g，0.16mmole)和50mL甲苯的反应混合液在150℃加热2小时，然后真空除去甲苯，得到剩余物。将所得剩余物经过硅胶柱层析分离，展开剂为CH2C12，得到0.007g(10％)化合物16。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.503(s，3H)，δ6.751(s，1H)，δ7.102(s，1H)，δ7.343～δ8.159(m，12H，芳香族)，δ8.223(s，1H)，以及δ12.315(s，1H)。
实施例17：3-[(5-(4-氯苯基氨基甲酰)吡啶-2-基)亚甲基]-6-(苯基亚甲基)哌嗪-2，5-二酮(化合物17)的合成
将含有化合物B(0.05g，0.16mmole；从实施例14中得到)、异氰酸-4-氯苯酯(0.024g，0.16mmole)和50mL氯仿的反应混合液在100℃加热24小时，然后真空除去氯仿，得到剩余物。将所得剩余物经过硅胶柱层析分离，展开剂为CH2Cl2，得到0.01g(15％)化合物17。
实施例18：抗肿瘤活性的筛选(NCI细胞系)
用含有60种不同NCI人类肿瘤细胞系的实验板(panel)来进行一系列哌嗪二酮类化合物的细胞毒活性的测定。
发现所有受试化合物都有活性。效力最小的化合物在其中4种细胞系上表现出GI50＜10-4M。效力最强的化合物在所有60种细胞系上表现出GI50＜10-4M，在其中的9种细胞系上表现出GI50＜10-8M。
实施例19：抗肿瘤活性的筛选(前列腺细胞系)
在PC-3细胞上检测了一系列哌嗪二酮类化合物以及紫杉醇(taxol，一种公知的抗肿瘤制剂)的细胞毒活性。在每种化合物存在下于无血清培养基中将细胞温育24小时。细胞毒作用可通过MTT法进行检测。所有受试化合物都有活性。出人意料的是，效力最强的哌嗪二酮类化合物的EC50值大约为0.3microM，强度比紫杉醇大30倍以上。
实施例20：体外检测法(抑制细胞周期的G2/M进程)
在哌嗪二酮类化合物存在下，将PC-3细胞于无血清培养基中温育，然后分别在第6、12、18和24小时收集细胞，固定，用二碘化丙锭(propidiumiodide)染色。基于流式细胞计数评估确定细胞周期的阶段。受试化合物诱导了细胞周期的阻滞，其表现为大量细胞处于G2/M期。另外，哌嗪二酮类化合物对Ras的活性有显著的调节作用。
实施例21：体外检测法(干扰管蛋白/微管蛋白的聚合)
在不同浓度哌嗪二酮类化合物存在下，于37℃溶液(0.1M MES，1mMEGTA，0.5mM MgCl2，0.1mM EDTA，2.5M甘油)中将管蛋白/微管蛋白温育，然后，加入GTP以诱导管蛋白/微管蛋白的聚合作用。在多个不同的时间点测定光密度值(OD)以确定聚合作用的程度。受试化合物可在10-6～10-5M的浓度下抑制聚合作用。
实施例22：体内检测法(抑制肿瘤的扩展)
将PC-3细胞皮下注射到SCID小鼠体内，使小鼠生长出体积大于800mm3的肿瘤。当利用哌嗪二酮类化合物经过14-28天的治疗后，肿瘤的体积可显著减小。
实施例23：体内检测法(调节血管生成活性)
小鼠皮下植入带有bFGF或者血管内皮生长因子(VEGF)的基址凝胶栓(matrigel plug)(0.5mL/20g小鼠)6天后，可在栓子中检测出明显的血管生成效应。腹腔注射哌嗪二酮类化合物几乎完全抑制这种血管生成效应。
其它具体实施例
本发明说明书所公开的所有特征可以任意组合。说明书中公开的每一特征都可以被具有相同、等效或者相似目的的特征所取代。因此，除非特别说明，所公开的每一特征仅是一系列等效或者相似特征中的一个例子。
本领域技术人员可从上述描述中很容易确定本发明的必要技术特征，在不脱离此精神的范围的基础上可对本发明进行多种变化及修改，使其适应于不同的用途及情况。例如，也可制备与本发明的哌嗪二酮类化合物结构类似的化合物并筛选其抗肿瘤活性，使其用于本发明的目的。因而，其他的实施方式也在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (46)

1.具有下述通式的化合物：
其中：
和 各自独立地是一个单键或一个双键；
当
Figure A0181252100024
是单键时，A是H或者CH(RaRb)，当
Figure A0181252100025
是双键时，A是C(RaRb)；
Z是R3O-(Ar)-B，当
Figure A0181252100026
是单键时，B是CH(Rc)，当
Figure A0181252100027
是双键时，B是C(Rc)；Ar是杂芳基；R3是H、烷基、芳基、杂芳基、C(O)Rd、C(O)ORd、C(O)NRdRe或SO2Rd；
R1和R2各自独立地H、C(O)Rd、C(O)ORd、C(O)NRdRe或SO2Rd；以及
Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立地H、烷基、芳基、杂芳基、环基或者杂环基；
其中，Ra和Rb可任选地连接为环基或者杂环基；同样，R1和Ra或者R1和Rb可任选地连接为环基或者杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中 为双键。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中 为双键。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中Rc为H。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中Ar是吡啶基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中Ar是在2位与B相连的吡啶基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R3O与吡啶基的5位相连。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R3O是芳基烷氧基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R1和R2都是H。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中Ra和Rb中的一个是芳基或杂芳基，另一个是H。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R3O是苄氧基。
12.根据权利要求9所述的化合物，其中Ra和Rb连接起来是杂环基。
13.根据权利要求3所述的化合物，其中R3O是芳基烷氧基。
14.根据权利要求3所述的化合物，其中R1和R2都是H。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中Rc是H。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中Ar是吡啶基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中Ar是在2位与B相连的吡啶基。
18.根据权利要求3所述的化合物，其中Ra和Rb中的一个是芳基或杂芳基，另一个是H。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中Ar是在2位与B相连的吡啶基，Rc是H。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R3O是与吡啶基的5位相连的芳基烷氧基。
21.根据权利要求3所述的化合物，其中Ra和Rb连接起来是杂环基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中Rc是H。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中Ar是吡啶基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中Ar是在2位与B相连的吡啶基。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中R3O是与吡啶基的5位相连的芳基烷氧基。
26.根据权利要求2所述的化合物，其中
Figure A0181252100031
是单键。
27.根据权利要求1所述的化合物，其中
Figure A0181252100032
是单键。
28.根据权利要求20所述的化合物，其中
Figure A0181252100033
是双键。
29.根据权利要求1所述的化合物，其中的化合物为
Figure A0181252100034
30.根据权利要求29所述的化合物，其中的化合物为
Figure A0181252100035
31.根据权利要求29所述的化合物，其中的化合物为
32.治疗肿瘤的一种方法，包括给与需要治疗的个体有效量的具有下述通式的化合物：
其中：
和 各自独立地是一个单键或一个双键；
当
Figure A0181252100045
是单键时，A是H或者CH(RaRb)，当
Figure A0181252100046
是双键时，A是C(RaRb)；
当 是单键时，Z是CH(RcRd)，当 是双键时，Z是C(RcRd)；
R1和R2各自独立地为H、C(O)Re、C(O)ORe、C(O)NReRf或SO2Re；以及
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为H、烷基、芳基、杂芳基、环基或者杂环基，条件是Rc和Rd中的一个是芳基或者杂芳基；
其中，当
Figure A0181252100049
是双键、
Figure A01812521000410
是单键、且Rc和Rd中的一个是H时，Rc和Rd中的另一个是杂芳基；Ra和Rb可任选地连接为环基或者杂环基；同样，R1和Ra或者R1和Rb可任选地连接为环基或者杂环基。
33.根据权利要求32所述的方法，其中
Figure A01812521000411
是双键。
34.根据权利要求33所述的方法，其中
Figure A01812521000412
是双键。
35.根据权利要求34所述的方法，其中Rc和Rd中的一个是杂芳基。
36.根据权利要求35所述的方法，其中Rc和Rd中的一个是2-吡啶基，另一个是H。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述的2-吡啶基在5位被芳基烷氧基取代。
38.根据权利要求34所述的方法，其中R1和R2都是H。
39.根据权利要求34所述的方法，其中Ra和Rb中的一个是芳基或者杂芳基，另一个是H。
40.根据权利要求34所述的方法，其中Ra和Rb连接为杂环基。
41.根据权利要求33所述的方法，其中 是单键。
42.根据权利要求32所述的方法，其中
Figure A0181252100052
是单键。
43.根据权利要求42所述的方法，其中 是双键。
44.根据权利要求32所述的方法，其中所述化合物为
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述化合物为
46.根据权利要求44所述的方法，其中所述化合物为
Figure A0181252100056
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