TW201717989A - 腸內有益菌增殖劑 - Google Patents

腸內有益菌增殖劑 Download PDF

Info

Publication number
TW201717989A
TW201717989A TW105127555A TW105127555A TW201717989A TW 201717989 A TW201717989 A TW 201717989A TW 105127555 A TW105127555 A TW 105127555A TW 105127555 A TW105127555 A TW 105127555A TW 201717989 A TW201717989 A TW 201717989A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ring
amidoxime
compound
oxime
amino acid
Prior art date
Application number
TW105127555A
Other languages
English (en)
Inventor
Misaki Hatanaka
Futoshi Nakamura
Hiroto Morita
Yumi Nakamura
Original Assignee
Asahi Group Holdings Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asahi Group Holdings Ltd filed Critical Asahi Group Holdings Ltd
Publication of TW201717989A publication Critical patent/TW201717989A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K10/00—Animal feeding-stuffs
    • A23K10/10—Animal feeding-stuffs obtained by microbiological or biochemical processes
    • A23K10/16—Addition of microorganisms or extracts thereof, e.g. single-cell proteins, to feeding-stuff compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K10/00—Animal feeding-stuffs
    • A23K10/30—Animal feeding-stuffs from material of plant origin, e.g. roots, seeds or hay; from material of fungal origin, e.g. mushrooms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/137—Heterocyclic compounds containing two hetero atoms, of which at least one is nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Abstract

本發明係關於一種增殖劑、以及包含含有該增殖劑之飲食品或飼料之組合物，該增殖劑之特徵在於：其係用以使腸內有益菌(主要為雙叉桿菌及/或乳酸菌)增加或增殖者，且包含相同或不同之胺基酸之環二肽化合物之至少1種作為有效成分。

Description

腸內有益菌增殖劑
本發明係關於一種用以使腸內有益菌增加或增殖之化合物及包含該化合物之增殖劑(亦稱為「增殖用組合物」)。 又，本發明提供一種包含含有上述化合物或增殖劑之具備使腸內有益菌增加或增殖之性質之飲食品或飼料的組合物、以及該飲食品或飼料之製造方法。
業界提出有多種用以使作為腸內細菌之主要有益菌之雙叉桿菌增殖之物質。此類物質之例為2-胺基-3-羧基-1,4-萘醌(專利文獻1)、聚-γ-麩胺酸(專利文獻2)、甘薯燒酒粕(專利文獻3)、乳-N-雙糖I(專利文獻4)、肽Glu-Leu-Met(專利文獻5)、甘油半乳糖苷或甘油半乳糖苷(專利文獻6)等。 然而，至今未知於具有哌-2,5-二酮結構之環二肽化合物中具有使雙叉桿菌增殖之特性。 作為環二肽化合物，例如環(L-白胺醯L-纈胺醯)、環(L-異白胺醯L-纈胺醯)等大量化合物自天然單離或化學合成而為大眾所知。 例如關於環(L-白胺醯L-纈胺醯)之用途，已知利用於油凝膠化劑(專利文獻7)、食料及飲料之苦味及收斂味之改良或加強(專利文獻8)、抑制苦味(專利文獻9)、飼料添加物(專利文獻10)、T細胞媒介性之處理(專利文獻11)、血管滲透性之亢進(專利文獻12)、脂質生成之抑制(專利文獻13)、多發性硬化症、阿爾茨海默氏病等疾病之診斷標記(專利文獻14)、群體感應細菌之毒性減少劑(專利文獻15)等。 又，例如關於環(L-異白胺醯L-纈胺醯)之用途，已知專利文獻14中所記載之作為疾病之診斷標記之利用。 環二肽化合物亦作為亞硫酸鹽桿菌(Sulfitobacter )屬細菌、蠟樣芽孢桿菌(Bacillus cereus )等細菌之二次代謝產物而被發現。非專利文獻1中記載有作為來自亞硫酸鹽桿菌(Sulfitobacter )屬細菌之二次代謝產物之環(D-纈胺醯L-白胺醯)、環(L-苯基丙胺醯L-纈胺醯)、環(L-苯基丙胺醯L-白胺醯)、環(L-白胺醯L-異白胺醯)、環(L-苯基丙胺醯L-異白胺醯)、環(L-色胺醯-L-脯胺醯)等。又，非專利文獻2中記載有作為來自蠟樣芽孢桿菌之二次代謝產物且具有抗菌活性之環(D-脯胺醯-D-白胺醯)、環(L-脯胺醯-D-甲硫胺醯)、環(L-脯胺醯-D-苯基丙胺醯)、環(L-脯胺醯-L-纈胺醯)等。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]日本專利特開2002-193903號公報 [專利文獻2]日本專利特開2011-178764號公報 [專利文獻3]日本專利特開2009-125055號公報 [專利文獻4]日本專利特開2008-290972號公報 [專利文獻5]日本專利特開2007-189914號公報 [專利文獻6]日本專利特開2006-136240號公報 [專利文獻7]日本專利第4663904號 [專利文獻8]日本專利特公昭54-001790號 [專利文獻9] WO2013/062015A1 [專利文獻10] US2011295006號說明書 [專利文獻11]日本專利特表2007-500747號公報 [專利文獻12]日本專利特表2013-537194號公報 [專利文獻13]日本專利特表2013-537195號公報 [專利文獻14]日本專利第4674317號 [專利文獻15]日本專利第5133067號 [非專利文獻] [非專利文獻1]C.Long et al., Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, Volume 2011, Article ID 393752, 6 pages; doi： 10.1155/2011/393752 [非專利文獻2]S.N.Kumar et al., Annals of Microbiology, March 2014, Vol. 64, No.1, pp.209-218
[發明所欲解決之問題] 本發明之目的在於提供一種用以使腸內有益菌(雙叉桿菌及/或乳酸菌等)增加或增殖之環二肽化合物之用途。 [解決問題之技術手段] 本發明者等人探索使雙叉桿菌及/或乳酸菌等有益菌增殖之物質，意外地發現環二肽具有雙叉桿菌及/或乳酸菌等有益菌增殖作用，從而完成本發明。進而，該等環二肽於不會使腸內有害菌本質上增殖之方面優異。 因而，本發明包括以下之特徵。 [1]一種腸內有益菌增殖劑，其係包含由下述式(1)及式(2)所表示的相同或不同之胺基酸之環二肽化合物之至少1種、至少2種或至少3種作為有效成分而成： [化1][化2](式(1)中，R1 及R2 為相同或不同之基，且為除脯胺酸以外之D-或L-胺基酸之側鏈基或H，以及，式(2)中，R1 為除脯胺酸以外之D-或L-胺基酸之側鏈基或H)。 [2]如上述[1]之增殖劑，其中上述有益菌為雙叉桿菌或乳酸菌。 [3]如上述[1]或[2]之增殖劑，其不會使腸內有害菌本質上增加。 [4]如上述[1]至[3]中任一項之增殖劑，其中上述有益菌之增殖率與對照相比，為1.1倍以上、1.2倍以上、或1.5倍～6倍或其以上。 [5]如上述[1]至[4]中任一項之增殖劑，其中上述環二肽化合物為不同之2個胺基酸之結合體。 [6]如上述[1]至[5]中任一項之增殖劑，其中構成上述環二肽之胺基酸選自由D-或L-丙胺酸、D-或L-纈胺酸、D-或L-白胺酸、D-或L-異白胺酸、D-或L-甲硫胺酸、D-或L-脯胺酸、D-或L-苯丙胺酸、D-或L-酪胺酸、D-或L-色胺酸、D-或L-組胺酸、甘胺酸、D-或L-絲胺酸、D-或L-蘇胺酸、D-或L-麩胺酸、D-或L-麩醯胺、D-或L-天冬胺酸、及D-或L-天冬醯胺所組成之群。 [7]如上述[1]至[6]中任一項之增殖劑，其中構成上述環二肽化合物之胺基酸之一者為疏水性胺基酸。 [8]如上述[1]至[7]中任一項之增殖劑，其中構成上述環二肽化合物之胺基酸之一者為支鏈胺基酸。 [9]如上述[8]之增殖劑，其中上述支鏈胺基酸為D-或L-纈胺酸、D-或L-白胺酸、或D-或L-異白胺酸。 [10]如上述[7]或[8]之增殖劑，其中構成上述環二肽化合物之胺基酸之一者為D-或L-纈胺酸。 [11]如上述[1]至[7]中任一項之增殖劑，其中構成上述環二肽化合物之胺基酸之一者為D-或L-脯胺酸。 [12]如上述[1]至[6]中任一項之增殖劑，其中構成上述環二肽化合物之胺基酸之一者為D-或L-芳香族胺基酸。 [13]如上述[12]之增殖劑，其中上述芳香族胺基酸為D-或L-色胺酸。 [14]如上述[1]至[13]中任一項之增殖劑，其中構成上述環二肽化合物之胺基酸之一者為L-胺基酸，且另一者為D-胺基酸或L-胺基酸。 [15]如上述[1]至[14]中任一項之增殖劑，其中上述化合物選自由環(D-異白胺醯-L-纈胺醯)、環(L-異白胺醯-D-纈胺醯)、環(D-異白胺醯-D-纈胺醯)、環(L-白胺醯-L-纈胺醯)、環(L-白胺醯-D-纈胺醯)、環(D-白胺醯-L-纈胺醯)、環(D-白胺醯-D-纈胺醯)、環(L-酪胺醯-L-脯胺醯)、環(L-組胺醯-L-脯胺醯)、環(L-異白胺醯-L-脯胺醯)、環(L-纈胺醯-L-脯胺醯)、環(L-白胺醯-L-脯胺醯)、環(L-異白胺醯-L-纈胺醯)、環(L-蘇胺醯-L-脯胺醯)、環(L-色胺醯-L-酪胺醯)、環(D-色胺醯-L-酪胺醯)、環(D-丙胺醯-L-纈胺醯)、環(D-組胺醯-L-脯胺醯)、環(L-苯基丙胺醯-L-色胺醯)、環(L-麩胺醯-L-麩胺醯)、環(L-絲胺醯-L-絲胺醯)、環(L-絲胺醯-L-酪胺醯)、環(L-甲硫胺醯-L-脯胺醯)、環(L-甲硫胺醯-L-甲硫胺醯)、環(甘胺醯-甘胺醯)、環(L-苯基丙胺醯-L-脯胺醯)、環(L-白胺醯-L-色胺醯)、環(L-白胺醯-L-苯基丙胺醯)、環(L-丙胺醯-L-組胺醯)、環(L-丙胺醯-L-絲胺醯)、環(L-丙胺醯-L-麩胺醯胺醯)、及環(L-丙胺醯-L-麩胺醯)所組成之群。 [16]一種化合物，其具有腸內有益菌增殖活性且具有下述式(1)之結構，其中環(L-白胺醯-D-纈胺醯)除外， [化3](式中，R1 及R2 為不同之基，且為選自由D-或L-纈胺酸、D-或L-異白胺酸、L-白胺酸所組成之群之D-或L-胺基酸之側鏈基，其中，R1 及R2 之任一者為上述L-胺基酸之側鏈基，且另一者為上述D-胺基酸之側鏈基)。 [17]一種對飲食品或飼料賦予於被試驗體之腸內使有益菌增加或增殖之性質之方法，其包括將如上述[1]至[15]中任一項之增殖劑或如上述[16]之化合物添加至飲食品或飼料中。 [18]一種具備於被試驗體之腸內使有益菌增加或增殖之性質之飲食品或飼料之製造方法，其包括將如上述[1]至[15]中任一項之增殖劑或如上述[16]之化合物添加至飲食品或飼料中。 [19]一種組合物，其包含用以於被試驗體之腸內使有益菌增加或增殖之飲食品或飼料，該飲食品或飼料含有如上述[1]至[15]中任一項之增殖劑或如上述[16]之化合物。 [20]如上述[19]之組合物，其不會使腸內有害菌本質上增加。 [21]如上述[19]或[20]之組合物，其進而含有雙叉桿菌屬細菌、乳桿菌屬細菌、乳球菌屬細菌、芽孢桿菌屬細菌、或至少2種之該細菌之混合菌、或者該細菌或該混合菌之醱酵物。 [22]一種如上述[1]至[15]中任一項之增殖劑或如上述[16]之化合物之用途，其係用於雙叉桿菌或乳酸菌或者其醱酵物之製造中。 [23]如上述[22]之用途，其中醱酵物為醱酵乳或青貯飼料。 本發明之增殖劑(或增殖用組合物)具有如下優點：對腸內有害菌幾乎不具有增殖作用，另一方面，具有使腸內有益菌(主要為雙叉桿菌及/或乳酸菌)增加或增殖1.05倍以上、1.1倍以上、1.2倍以上、或1.5倍～6倍或其以上之活性或作用。 本說明書包含成為本申請案之優先權之基礎之日本專利申請案編號第2015-168314號之揭示內容。
進一步詳細說明本發明。 1.環二肽化合物 作為本發明之增殖劑之有效成分之化合物係由下述式(1)及式(2)所表示的相同或不同之胺基酸之環二肽化合物。 [化4][化5](式(1)中，R1 及R2 為相同或不同之基，且為除脯胺酸以外之D-或L-胺基酸之側鏈基或H，以及，式(2)中，R1 為除脯胺酸以外之D-或L-胺基酸之側鏈基或H) 式(2)之化合物表示D-或L-脯胺酸與除脯胺酸以外之D-或L-胺基酸或甘胺酸之環二肽。 本說明書中，「胺基酸之側鏈基」係鍵結於胺基酸之胺基與羧基鍵結之α-碳原子上之側鏈，例如丙胺酸之側鏈基為甲基(-CH3 )，纈胺酸之側鏈基為異丙基(-CH(-CH3 )CH3 )，白胺酸之側鏈基為2-甲基丙基(-CH2 CH(-CH3 )CH3 )，異白胺酸之側鏈基為1-甲基丙基(-CH(-CH3 )CH2 CH3 )，甲硫胺酸之側鏈基為2-甲硫基乙基(-CH2 CH2 SCH3 )，苯基丙胺酸之側鏈基為苄基(-CH2 Ph)，甘胺酸之側鏈基為氫原子(H)。該等側鏈基中，例如可含有如異白胺酸之側鏈基般具有光學活性碳者。 本說明書中，胺基酸之「D」及「L」分別表示顯示右旋性(dextro-rotatory)、左旋性(levo-rotatory)之立體組態。大多數天然胺基酸為L組態之胺基酸，但已知微生物或植物中含有D-胺基酸(老川典夫、生物化學、80卷、4號、pp.300-307、2008(日本))。於本發明之化合物中，關於上述式(1)或式(2)中之R1 及R2 ，於為除甘胺酸以外之胺基酸之情形時，於哌-2,5-二酮環之3位與6位之碳原子上以L組態或D組態結合。上述式中之「波浪線」之結合表示L組態或D組態、或外消旋體之任一者之結合。 本發明之環二肽化合物如上述式(1)及式(2)所示，為相同或不同之2個胺基酸之結合體，較佳為不同之2個胺基酸之結合體。 一較佳實施形態中，本發明之化合物係包含構成其之胺基酸選自由例如D-或L-丙胺酸、D-或L-纈胺酸、D-或L-白胺酸、D-或L-異白胺酸、D-或L-甲硫胺酸、D-或L-脯胺酸、D-或L-苯丙胺酸、D-或L-酪胺酸、D-或L-色胺酸、D-或L-組胺酸、甘胺酸、D-或L-絲胺酸、D-或L-蘇胺酸、D-或L-麩胺酸、D-或L-麩醯胺、D-或L-天冬胺酸、及D-或L-天冬醯胺所組成之群中之相同或不同之2個胺基酸之結合體的環二肽。作為構成環二肽之其他胺基酸，可單獨或與上述胺基酸組合而亦包含D-或L-離胺酸、D-或L-精胺酸、或D-或L-半胱胺酸。 另一較佳實施形態中，本發明之化合物係包含構成其之胺基酸之兩者為相同或不同、較佳為不同之疏水性胺基酸之2個胺基酸之環二肽。 另一較佳實施形態中，本發明之化合物係包含構成其之胺基酸之一者為疏水性胺基酸，另一者為除疏水性胺基酸以外之任意胺基酸之2個胺基酸之環二肽。 本說明書中之「疏水性胺基酸」係胺基酸側鏈為疏水性之胺基酸，例如可列舉：白胺酸、異白胺酸、纈胺酸、丙胺酸、苯基丙胺酸、脯胺酸、甲硫胺酸、色胺酸(以上為D體及L體)、以及甘胺酸。 另一較佳實施形態中，構成本發明之化合物之胺基酸之一者為脂肪族胺基酸，較佳為支鏈胺基酸，另一者為任意胺基酸。較佳之支鏈胺基酸為D-或L-纈胺酸、D-或L-白胺酸、或D-或L-異白胺酸。 進而另一較佳實施形態中，本發明之化合物係包含構成其之胺基酸之一者為D-或L-纈胺酸，另一者為除纈胺酸以外之任意胺基酸之2個胺基酸之環二肽。 進而另一較佳實施形態中，本發明之化合物係包含構成其之胺基酸之一者為D-或L-脯胺酸，另一者為除脯胺酸以外之任意胺基酸之2個胺基酸之環二肽。 進而另一較佳實施形態中，本發明之化合物係包含構成其之胺基酸之兩者為相同或不同、較佳為不同之芳香族胺基酸(D-或L-酪胺酸、D-或L-苯丙胺酸、D-或L-組胺酸、D-或L-色胺酸)之2個胺基酸之環二肽。 進而另一較佳實施形態中，本發明之化合物係包含構成其之胺基酸之一者為芳香族胺基酸(上述)、較佳為D-或L-色胺酸，另一者為任意胺基酸之2個胺基酸之環二肽。 進而另一較佳實施形態中，本發明之化合物係包含構成其之胺基酸之一者為L-胺基酸，且另一者為D-胺基酸或L-胺基酸之相同或不同之2個胺基酸之環二肽。 進而另一較佳實施形態中，本發明之化合物選自由環(D-異白胺醯-L-纈胺醯)、環(L-異白胺醯-D-纈胺醯)、環(D-異白胺醯-D-纈胺醯)、環(L-白胺醯-L-纈胺醯)、環(L-白胺醯-D-纈胺醯)、環(D-白胺醯-L-纈胺醯)、環(D-白胺醯-D-纈胺醯)、環(L-酪胺醯-L-脯胺醯)、環(L-組胺醯-L-脯胺醯)、環(L-異白胺醯-L-脯胺醯)、環(L-纈胺醯-L-脯胺醯)、環(L-白胺醯-L-脯胺醯)、環(L-異白胺醯-L-纈胺醯)、環(L-蘇胺醯-L-脯胺醯)、環(L-色胺醯-L-酪胺醯)、環(D-色胺醯-L-酪胺醯)、環(D-丙胺醯-L-纈胺醯)、環(D-組胺醯-L-脯胺醯)、環(L-苯基丙胺醯-L-色胺醯)、環(L-麩胺醯-L-麩胺醯)、環(L-絲胺醯-L-絲胺醯)、環(L-絲胺醯-L-酪胺醯)、環(L-甲硫胺醯-L-脯胺醯)、環(L-甲硫胺醯-L-甲硫胺醯)、環(甘胺醯-甘胺醯)、環(L-苯基丙胺醯-L-脯胺醯)、環(L-白胺醯-L-色胺醯)、環(L-白胺醯-L-苯基丙胺醯)、環(L-丙胺醯-L-組胺醯)、環(L-丙胺醯-L-絲胺醯)、環(L-丙胺醯-L-麩胺醯胺醯)、及環(L-丙胺醯-L-麩胺醯)所組成之群。此處，關於環(D-白胺醯-L-纈胺醯)及環(D-白胺醯-D-纈胺醯)，後述之實施例中未表示雙叉桿菌或乳酸菌之增殖活性，但根據圖5或圖6之結果，白胺醯及異白胺醯與纈胺醯組合時增殖活性類似，故而推定分別具有與環(D-異白胺醯-L-纈胺醯)及環(D-異白胺醯-D-纈胺醯)同等之增殖活性。尤佳之化合物為環(D-異白胺醯-L-纈胺醯)、環(L-白胺醯-D-纈胺醯)、環(L-異白胺醯-D-纈胺醯)、環(L-組胺醯-L-脯胺醯)、環(L-異白胺醯-L-脯胺醯)、環(L-纈胺醯-L-脯胺醯)、環(L-白胺醯-L-脯胺醯)、環(L-異白胺醯-L-纈胺醯)、環(D-異白胺醯-D-纈胺醯)、環(L-白胺醯-L-纈胺醯)、環(L-蘇胺醯-L-脯胺醯)、環(L-色胺醯-L-酪胺醯)、環(D-色胺醯-L-酪胺醯)、環(D-丙胺醯-L-纈胺醯)等。 又，本發明提供一種具有腸內有益菌增殖活性且具有上述式(1)(式中，R1 及R2 為不同之基，且為選自由D-或L-纈胺酸、D-或L-異白胺酸、L-白胺酸所組成之群之D-或L-胺基酸之側鏈基，其中，R1 及R2 之任一者為上述L-胺基酸之側鏈基，且另一者為上述D-胺基酸之側鏈基)之結構之化合物(其中，環(L-白胺醯-D-纈胺醯)除外)。該化合物之例為環(D-異白胺醯-L-纈胺醯)、環(L-異白胺醯-D-纈胺醯)、環(D-白胺醯-L-纈胺醯)、環(D-異白胺醯-L-白胺醯)、及環(L-異白胺醯-D-白胺醯)。 上述式(1)及式(2)所示之環二肽化合物具有使腸內有益菌增加或增殖之性質。又，該化合物不會使腸內有害菌本質上增加。 本說明書中，「腸內有益菌」係指雙叉桿菌及乳酸菌，較佳為雙叉桿菌屬細菌及乳桿菌屬細菌。 腸內有益菌具有為人類身體帶來有益作用，產生維持健康或生命活動所需之物質之性質。據說於健康腸內，有益菌與有害菌正常平衡，但未增加有害菌而增加有益菌時可帶來整腸效果等對身體有益之作用。 作為雙叉桿菌，為腸內優勢雙叉桿菌種，例如可列舉：青春雙叉桿菌(Bifidobacterium adolescentis)、鏈狀雙叉桿菌(Bifidobacterium catenulatum)、假小鏈雙叉桿菌(Bifidobacterium pseudocatenulatum)、長雙叉桿菌(Bifidobacterium longum)、角雙叉桿菌(Bifidobacterium angulatum)、動物雙叉桿菌(Bifidobacterium animalis)、雙岐雙叉桿菌(Bifidobacterium bifidum)、短型雙叉桿菌(Bifidobacterium breve)、齒雙叉桿菌(Bifidobacterium dentium)、嬰兒雙叉桿菌(Bifidobacterium infantis)、高盧雙叉桿菌(Bifidobacterium gallicum)、假長雙叉桿菌(Bifidobacterium pseudolongum)、雞雙叉桿菌(Bifidobacterium gallinarum)、雛雙叉桿菌(Bifidobacterium pullorum)、牛雙叉桿菌(Bifidobacterium boum)、嗜熱雙叉桿菌(Bifidobacterium thermophilum)、大雙叉桿菌(Bifidobacterium magnum)、瘤胃雙叉桿菌(Bifidobacterium merycicum)、最小雙叉桿菌(Bifidobacterium minimum)等。 作為乳酸菌，可列舉：屬於乳桿菌或乳球菌之種、例如加氏乳桿菌(Lactobacillus gasseri)、嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)、食澱粉乳桿菌(Lactobacillus amylovorus)、乾酪乳桿菌(Lactobacillus casei)、副乾酪乳桿菌(Lactobacillus paracasei)、鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus)、瑞士乳桿菌(Lactobacillus helveticus)、醱酵乳桿菌(Lactobacillus fermentum)、短乳桿菌(Lactobacillus brevis)、植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum)、唾液乳桿菌(Lactobacillus salivarius)、羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)、約氏乳桿菌(Lactobacillus johnsonii)、詹氏乳桿菌(Lactobacillus jensenii)、捲曲乳桿菌(Lactobacillus crispatus)、德氏乳桿菌(Lactobacillus delbrueckii)、玉米乳桿菌(Lactobacillus zeae)、雞乳桿菌(Lactobacillus gallinarum)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)等，較佳為羅伊氏乳桿菌及澱粉乳桿菌。 另一方面，作為有害菌，例如可列舉屬於梭菌屬、埃希氏菌、擬桿菌屬、腸桿菌、葡萄球菌、腸球菌、鏈球菌、奇異菌屬等之菌。本發明之化合物之特徵在於：具有使腸內有益菌特異性地增殖之活性，不會使腸內有害菌本質上增殖。 關於本發明中之環二肽化合物，於將對照組(不含化合物)之有益菌(雙叉桿菌、乳酸菌等)之增殖率(OD600測定)設為100%時，顯示約110%以上、或約120%以上、或約130%以上、或約140%以上、或約150%～約600%、或約600%以上之增殖率。 環二肽化合物之腸內細菌增殖活性可採用如下方式進行測定。 (1)預培養應評價之腸內細菌株(雙叉桿菌等)。 (2)製作添加有終濃度0.1 μg/mL之環二肽之TPY瓊脂培養基。 (3)將上述(1)中預培養之評價菌株以10倍稀釋進行4階段稀釋或5階段稀釋後，塗佈於培養基，於37℃下厭氧培養48小時。 (4)培養結束後，於以5階段稀釋並塗佈之培養盤中添加5 mL之殺菌生理鹽水，收集菌落。 (5)將集菌所得之溶液稀釋10倍，測定OD600值作為腸內細菌增殖活性。此處，確定相對於作為對照(control)之不含環二肽時之OD600值之腸內細菌增殖活性。 本發明之環二肽化合物可自例如屬於亞硫酸鹽桿菌(Sulfitobacter；可自海水單離)屬、桿菌屬、鏈黴菌屬等之細菌株、絲狀菌株等微生物之培養物(培養上清液、菌破碎物等)、酸漿種(Physalis alkekengi var.francheti)果實等植物之萃取物等藉由乙酸乙酯、丁醇等有機溶劑萃取、管柱層析法或HPLC(high performance liquid chromatography，高效液相層析法)(例如使用矽膠管柱、逆相管柱、光學活性管柱等管柱)等方法而獲得(非專利文獻1及2，S.-Z.Tian et al., J.Agri.Chem.,2013, 61：3006-3012)。化合物之鑑定可藉由IR光譜、Mass光譜分析、1 H-及13 C-NMR分析等進行。 或者，本發明之環二肽化合物亦可藉由化學合成而獲得(X.Sun et al., Tetrahedron Letters 55(2014)1905-1908、K.Suzuki et al., Chemical&Pharmaceutical Bulletin(1981) 29(1)：233-237、T.Takahashi et al., NIPPON NOGEI KAGAKU KAISHI(1979)53(2)：69-72、D.E.Nitecki et al., J.Org.Chem.(1968)33(2)：864-866)。一般方法可包括以下步驟：(i)使N-保護胺基酸與胺基酸酯結合之步驟、(ii)將N-保護基去保護之步驟、(iii)於鹼基之存在下進行環化之步驟、及(iv)回收環二肽之步驟。步驟(i)之結合反應中，可於HBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸鹽)、TSTU(N,N,N',N'-四甲基-O-(N-琥珀醯亞胺基)脲四氟硼酸鹽)等之存在下進行反應。又，作為胺基酸酯，通常可使用乙酯。步驟(ii)之N-保護基例如為Boc、Fmoc、Cbz等。作為步驟(iii)之鹼，可使用例如三級胺、例如三乙胺、4-(二甲胺基)吡啶、二異丙基乙基胺等。經過所有步驟，溶劑可較佳地使用二甲基甲醯胺(DMF)。反應溫度為30～60℃，較佳為45～55℃，更佳為50℃。又，反應時間通常可設定為約10小時～30小時。步驟(iv)中，可藉由管柱層析法或HPLC(例如使用矽膠管柱、逆相管柱、光學活性管柱等管柱)、溶劑萃取、再結晶化等方法回收目標產物。 或者，本發明中之環二肽化合物之中亦有市售者，故而亦可獲取市售品。例如可自Sigma-Aldrich、Backem AG(瑞士)等購入。 2.腸內有益菌增殖劑 又，本發明提供一種用以使腸內有益菌增殖(或增加)之增殖劑(或增殖用組合物)，其包含上述環二肽化合物之至少1種、至少2種或至少3種作為有效成分。 腸內有益菌為雙叉桿菌及/或乳酸菌。該等細菌之具體例如上所述。 上述環二肽可使用1種，但根據期待使雙叉桿菌、乳酸菌、或雙叉桿菌與乳酸菌之兩者之哪一種增殖，例如可考慮圖4之結果組合2種以上、或3種以上之環二肽。 本說明書中所使用之「被試驗體」為脊椎動物，較佳為哺乳類及鳥類，例如可列舉人類、寵物(狗、貓等)、家畜動物或產肉動物(牛、馬、豬、家禽類等)、競技用動物(馬等)、動物園飼養動物等。 本發明之增殖劑中，可以例如0.01重量%～100重量%之比率含有環二肽化合物。作為其他成分，例如可列舉賦形劑、添加劑等。此種其他成分之合計量例如可以99重量%～1重量%之比率含有。 賦形劑為用以將本發明之增殖劑製劑化為特定之形狀(例如粒狀、顆粒狀、錠狀、丸粒狀、丸劑狀、粉末狀、凝膠狀、果凍狀、膠囊狀、膏狀等)之物質，例如可列舉乳糖、澱粉、α化澱粉、結晶纖維素、糊精、甘露醇、瓊脂、明膠、角叉菜膠、海藻酸等。 作為添加劑，並非必需，例如可列舉砂糖、果糖、葡萄糖、阿斯巴甜、甜菊等甜味劑、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸等酸味劑、調味劑、著色劑、緩衝劑、增黏劑、凝膠化劑、結合劑、穩定劑、防腐劑、乳化劑、分散劑、懸浮劑等。 環二肽化合物相對較穩定，但為回避由胃酸所導致之分解之可能性，可製成腸溶性製劑之形態、例如單層或多層包衣結構之片劑或膠囊劑等形態。此種片劑或膠囊劑之製造中，可使用例如通常用於腸溶性製劑之塗佈劑。腸溶性製劑之有效成分不於胃內溶出，而於小腸內溶出，如此可設計為包含例如基於羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯等高分子物質之包衣。 賦形劑或添加劑可分別含有1種或複數種。 本發明之增殖劑或化合物亦可用作以下所說明之飲食品或動物飼料用之添加物。該添加物具有於被試驗體之腸內使有益菌與對照組(不含添加物)相比增加或增殖之活性。 又，本發明之增殖劑或上述化合物亦可用作製造雙叉桿菌或乳酸菌或者其醱酵物(例如醱酵乳、青貯飼料等)時用於雙叉桿菌或乳酸菌之增殖之素材。 雙叉桿菌或乳酸菌之培養可於培養基中，於溫度約25～約40℃、pH值約5～約6.5、氮氣氛圍等厭氧條件下，以靜置培養、攪拌培養、振盪培養等培養方式進行。培養基中，可適當地選擇肉汁、酵母萃取液、豆乳、脫脂乳粉、蔗糖、無機鹽類等而以特定量含有。又，培養基中，可以例如約0.00001重量%～0.1重量%之量含有本發明之增殖劑或化合物。雙叉桿菌或乳酸菌之初期濃度並未特別限定，例如為1×104 個以上/ml培養基，較佳為1×105 個以上/ml培養基。例如培養約2天～約20天之時間後，可使用離心分離等分離裝置回收雙叉桿菌或乳酸菌。或者，於製造醱酵乳之情形時，可直接回收包含雙叉桿菌或乳酸菌之醱酵乳。 青貯飼料係將割青後之飼料作物(牧草、玉米等)裝入儲倉，使其進行乳酸醱酵而儲藏之動物飼料。製造青貯飼料時，藉由於飼料作物中添加適量之作為本發明之增殖劑之有效成分或化合物之環二肽，不會使腐敗菌本質上增殖而可使乳酸菌增殖並促進乳酸醱酵，故而可製造高品質之青貯飼料。 因此，本發明進而提供一種上述增殖劑或化合物之用途，其係將上述增殖劑或化合物用於雙叉桿菌或乳酸菌或者其醱酵物之製造中。 3.飲食品或飼料 本發明進而提供一種組合物，其包含用以於被試驗體之腸內使有益菌增加或增殖之飲食品或飼料，該飲食品或飼料含有上述化合物或上述增殖劑(或添加物)。 又，本發明提供一種上述化合物或上述增殖劑之用途，其係將上述化合物或上述增殖劑用於用以於被試驗體之腸內使有益菌增加或增殖之飲食品或飼料。 本說明書中，「被試驗體」如上述所定義，為脊椎動物，較佳為鳥類及哺乳動物，進而較佳為人類。 有益菌如上述所定義，為雙叉桿菌及/或乳酸菌。 本說明書中，「使有益菌增加或增殖之活性」係指相對於對照組(不含化合物)使被試驗體腸內之雙叉桿菌數或乳酸菌數增加或增殖1.1倍以上、或1.2倍以上、或1.3倍以上、或1.5倍～6倍、或其以上，較佳為2倍～6倍、或其以上之能力。 本發明之飲食品或飼料中之環二肽之投予量或攝取量(或有效量)根據人或動物之個體差異而不同，換算為每1天所攝取之量，為約0.1 ng～約100 g，較佳為約0.01 μg～約1000 mg，進而較佳為約0.1 μg～約10 mg，但包含除該範圍以外可使有益菌增加或增殖之範圍。關於含量，根據飲食品或飼料而不同，但若可給予目標攝取量(豬之例：約0.0000001質量%～100質量%)，於滿足其攝取量之範圍內可適當地製備，進而，關於攝取，可每1天分為複數次攝取。 本發明之飲食品或飼料具有於腸內使有益菌增加或增殖，但不會使有害菌本質上增加之性質。本說明書中，「本質上」之用語係以容許有益菌數以對照組(不含環二肽)值之平均約10%以下、較佳為約5%以下、進而較佳為約2%以下而增加之含義使用。本發明中，較佳為幾乎或完全不使有害菌增加。 本說明書中，「有害菌」如上述所例示。已知一般於被試驗體之腸內有害菌增加而與有益菌之正常平衡被破壞時，成為對維持健康產生障礙之原因。根據最近之研究可知由於腸內菌群之混亂使有害菌增加，而成為潰瘍性結腸炎等之原因。又，腸與腦經由迷走神經而進行訊息傳遞，故而亦可謂腸內菌群之混亂與壓力之高漲有關。 本發明之飲食品或飼料除作為使有益菌增加或增殖之有效成分之上述環二肽化合物以外，可包含雙叉桿菌屬細菌、乳桿菌屬細菌、乳球菌屬細菌、芽孢桿菌屬細菌(例如枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)等)、或至少2種該細菌之混合菌、或者該細菌或該混合菌之醱酵物等物質。該等物質具有輔助改善被試驗體之腸內環境之作用。 本說明書中之「飲食品」係指飲料及食品中任一者或兩者。該「飲食品」未限制其種類，所有飲食品均成為對象。 作為飲食品之種類，可無限定地列舉：乳飲料、清涼飲料、碳酸飲料、營養飲料、果實飲料等飲料、全乳粉、脫脂乳粉等乳粉類、酸乳酪、黃油、乳酪等乳製品、冰淇淋等冷凍甜點、蕎麥、烏龍麵、中華麵、速食麵等麵類、點心類、果醬類、水產加工食品、畜產加工食品、調味醬等油脂及油脂加工食品；醬油、醬汁、醋、料酒等調味料；吐司麵包、小甜麵包等麵包類等。 飲食品中包含健康食品、功能性食品、特定保健用食品、營養輔助食品、或特別用途食品(人工乳營養嬰兒用或患者用食品等)等。 進而，又，本發明之飲食品之容器或包裝中，例如可進行為適於腸內改善之飲食品之主旨之記載或表示，亦可進行作為特定保健用食品及營養功能食品等保健功能食品基於法令上之規定所確認之功能表示。 本說明書中之「飼料」為除人類以外之動物之食餌用。作為動物，可無限定地列舉：例如寵物、家畜動物、家禽類、食肉生產用動物、動物園所飼養之動物、競技用動物等。 飼料之原料中，可無限定列舉：例如穀粒、穀粒粉、肉類、澱粉、蔬菜、梗、稻殼、糠。飼料可製備為固體或液狀，又，亦可為如寵物食品般調理而成者。 因此，本發明進而提供一種具備於被試驗體之腸內使有益菌增加或增殖之性質之飲食品或飼料之製造方法，其包括將上述增殖劑或上述化合物添加至飲食品或飼料中。 又，本發明提供一種對飲食品或飼料賦予於被試驗體之腸內使有益菌增加或增殖之性質之方法，其包括將上述增加劑或上述化合物添加至飲食品或飼料中。 本發明之方法中，作為有效成分之環二肽化合物之添加量例如如上所述。 添加方法並無特別限定，較佳為包括於飲食品或飼料之製造步驟中，於室溫或室溫以下之溫度下調配特定量之至少1種之環二肽化合物。 4.篩選方法 本發明進而基於與本發明相關之上述見解，關於環二肽化合物，尤其提供一種用以篩選對於使作為腸內細菌之雙叉桿菌及/或乳酸菌增加或增殖而言較佳之化合物之方法。 具體而言，該方法係包括使作為腸內細菌之雙叉桿菌或乳酸菌與環二肽候補化合物於培養基中接觸並培養該菌，與對照組(不含該候補化合物)相比使該雙叉桿菌或乳酸菌(統計學上)顯著增加或增殖時確定為具有腸內有益菌增殖活性之物質的腸內有益菌增殖性物質之篩選方法。 關於菌之培養條件，可使用通常用於雙叉桿菌或乳酸菌之培養之培養基、溫度、培養方式等條件。 關於菌之增殖或增加，例如可使用包含自上述培養後之培養基回收之菌落之回收液之OD600之測定值進行判定。 5.被試驗體中之腸內有益菌之增加或增殖方法 本發明進而提供一種於被試驗體中使腸內有益菌增加或增殖之方法，其包括向被試驗體投予或使被試驗體攝取有效量之上述環二肽化合物或上述增殖劑。 關於上述被試驗體、環二肽化合物、增殖劑、有效量及腸內有益菌，如上所說明。 根據本發明之方法，相對於對照組(不含化合物)可使被試驗體腸內之雙叉桿菌數或乳酸菌數增加或增殖1.1倍以上、或1.2倍以上、或1.3倍以上、或1.5倍～6倍、或其以上，較佳為2倍～6倍、或其以上。 [實施例] 藉由以下實施例進一步具體說明本發明，但本發明之範圍並不限定於該等實施例。 [實施例1] ＜環二肽之合成＞ 使用X.Sun et al., Tetrahedron Letters 5582014)1905-1908所記載之環二二肽化合物之合成法，合成環(L-Leu-L-Val)、環(L-Ile-L-Val)、環(D-Ile-D-Val)、環(D-Ile-L-Val)、環(L-Leu-D-Val)、環(L-Ile-D-Val)、環(L-Tyr-L-Pro)、環(L-His-L-Pro)、環(L-Ile-L-Pro)、環(L-Val-L-Pro)、及環(L-Leu-L-Pro)。 化合物之鑑定可藉由1 H-NMR、13 C-NMR、Mass光譜、LC-Mass光譜等測定法而進行。 利用手性管柱之上述環二肽(標準品)之保持時間如下所示(圖3)。 ＜分析條件＞ 管柱：CHIRALPAK(註冊商標)AS-3R(46×150 mm、Daicel公司) 流動相：MilliQ/乙腈＝1/99(v/v) 流速：0.8 ml/min 管柱溫度：25℃ 檢測波長：200 nm ＜保持時間＞ [表1] 以下實施例中所使用之其他環二肽只要無特別說明，則為市售品(經銷商：Backem AG)。 [實施例2] ＜雙叉桿菌或有害菌之增殖試驗＞ 增殖試驗之順序如下所述。 (1)作為評價菌種，預培養均為腸內細菌之雙叉桿菌(青春雙叉桿菌)及有害菌(產氣莢膜梭菌(Clostridium perfinges)、大腸桿菌(Escherichia coli)、脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)、產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、屎腸球菌(Enterococcus faecium))之標準株。 (2)製作將TPY瓊脂培養基滅菌後僅添加乙醇之培養基(陰性對照組：N)、添加有終濃度0.1 μg/mL之溶解於乙醇之樣品之培養基。 (3)將預培養後之評價菌種以10倍稀釋進行5階段稀釋，塗佈於培養基後，於37℃下培養48小時。 (4)培養結束後，於培養盤上添加5 mL之殺菌生理鹽水，回收菌落。 (5)將回收液稀釋10倍，測定OD600。 結果如下所述。 將陰性對照組(N)之OD600值設為100%時之腸內細菌增殖相對活性(%)示於圖1及圖2。由圖，於評價後之樣品中，並未見對棲息於腸內之有害菌之增殖效果。另一方面，關於雙叉桿菌，所有樣品中均確認到150%以上且600%以下之菌數增加。又，可明確因光學活性之差異而使雙叉桿菌增殖效果存在差異，具體而言，如環(D-Ile-L-Val)、環(L-Leu-D-Val)、環(L-Ile-D-Val)般環二肽之胺基酸之側鏈基之組態為D,L-組態或L,D-組態者顯示更高之活性。 [實施例3] ＜各種環二肽之雙叉桿菌或乳酸菌增殖活性＞ 1)評價菌種 測試之作為腸內細菌之雙叉桿菌及乳酸菌如下所示。 青春雙叉桿菌T (CP233)、鏈狀雙叉桿菌T (CP1230)、假小鏈雙叉桿菌T (CP1233)、短型雙叉桿菌(CP240)、長雙叉桿菌T (CP1179)、長雙叉桿菌(CP1651)、唾液乳桿菌T (CP12)、羅伊氏乳桿菌T (CP729)、捲曲乳桿菌T (CP796)、及食澱粉乳桿菌T (CP1544)。 括號內表示本申請人所擁有之菌株之名稱。又，「T」表示菌株為模式菌株。 2)實驗方法 按照以下之順序測定基於各種環二肽之各菌株之增殖活性。 (i)預培養評價菌種。 (ii)製作將TPY瓊脂培養基(雙叉桿菌評價培養基)或稀釋為1/3之MRS瓊脂培養基(乳酸菌評價培養基)滅菌後僅添加乙醇之培養基(陰性對照組：N)、添加有終濃度0.1 μg/ml之溶解於乙醇之評價物質(環二肽)之培養基。 (iii)將預培養後之評價菌種以10倍稀釋進行4階段稀釋或5階段稀釋，塗佈於培養基後，厭氧培養48小時。 (iv)培養結束後，於培養盤上添加5 mL之殺菌生理鹽水，回收菌落後，測定回收液之濁度。 3)結果 關於雙叉桿菌及乳酸菌之增殖比率，將N之OD600設為100%時之增加率(%)示於圖4(N＝3之平均值)。其結果，測試之環肽使雙叉桿菌或乳酸菌之至少1種增殖。 [實施例4] ＜環二肽(c(LV)或c(IV))之雙叉桿菌之增殖活性＞ 1)評價菌種 測試之作為腸內細菌之雙叉桿菌如下所示。 青春雙叉桿菌(CP233)、鏈狀雙叉桿菌(CP1230)、假小鏈雙叉桿菌(CP1233)及短型雙叉桿菌(CP240)。 括號內表示本申請人所擁有之菌株之名稱。 2)實驗方法 按照以下之順序測定基於各種環二肽之各菌株之增殖活性。 (i)預培養評價菌種。 (ii)製作將TPY瓊脂培養基滅菌後僅添加乙醇之培養基(陰性對照組：N)、添加有終濃度0.1 μg/ml之溶解於乙醇之評價物質之培養基。 (iii)將預培養後之評價菌種以10倍稀釋進行4階段或5階段稀釋，塗佈於培養基後，厭氧培養48小時。 (iv)培養結束後，於培養盤上添加5 mL之殺菌生理鹽水，回收菌落後，測定回收液之濁度。 3)結果 關於雙叉桿菌之增殖比率，將N之OD600設為100%時之增加率(%)示於圖5(N＝3之平均值)。其結果，測試之環肽使雙叉桿菌增殖。 [實施例5] ＜環二肽(c(LV)或c(IV))之乳酸菌之增殖活性＞ 1)評價菌種 測試之作為腸內細菌之乳酸菌如下所示。 羅伊氏乳桿菌(CP729)及食澱粉乳桿菌(CP1544)。 括號內表示本申請人所擁有之菌株之名稱。 2)實驗方法 按照以下之順序測定基於各種環二肽之各菌株之增殖活性。 (i)預培養評價菌種。 (ii)製作將使MRS培養基稀釋為1/3所得之瓊脂培養基滅菌後僅添加乙醇之培養基(陰性對照組：N)、添加有終濃度0.1 μg/ml之溶解於乙醇之評價物質之培養基。 (iii)將預培養後之評價菌種以10倍稀釋進行4階段或5階段稀釋，塗佈於培養基後，厭氧培養48小時。 (iv)培養結束後，於培養盤上添加5 mL之殺菌生理鹽水，回收菌落後，測定回收液之濁度。 3)結果 關於乳酸菌之增殖比率，將N之OD600設為100%時之增加率(%)示於圖6(N＝3之平均值)。其結果，測試之環二肽使乳酸菌增殖。 [實施例6] ＜環二肽(c(XP)、此處X＝V，T，H)之雙叉桿菌之增殖活性＞ 1)評價菌種 測試之作為腸內細菌之雙叉桿菌如下所示。 青春雙叉桿菌(CP2238)、鏈狀雙叉桿菌(CP1230)、假小鏈雙叉桿菌(CP1233)及短型雙叉桿菌(CP240)。 括號內表示本申請人所擁有之菌株之名稱。 2)實驗方法 以與實施例4同樣之順序測定基於各種環二肽之各菌株之增殖活性。 3)結果 關於雙叉桿菌之增殖比率，將N之OD600設為100%時之增加率(%)示於圖7(N＝3之平均值)。其結果，測試之環肽使雙叉桿菌增殖。 [實施例7] ＜環二肽(c(XP)、此處X＝I，L)之雙叉桿菌之增殖活性＞ 1)評價菌種 測試之作為腸內細菌之雙叉桿菌如下所示。 青春雙叉桿菌(CP2238)、短型雙叉桿菌(CP240)、及長雙叉桿菌(CP1179)。 括號內表示本申請人所擁有之菌株之名稱。 2)實驗方法 以與實施例4同樣之順序測定基於各種環二肽之各菌株之增殖活性。 3)結果 關於雙叉桿菌之增殖比率，將N之OD600設為100%時之增加率(%)示於圖8(N＝3之平均值)。其結果，測試之環肽使雙叉桿菌增殖。 [實施例8] ＜環二肽(c(WY)或c(FW))之乳酸菌之增殖活性＞ 1)評價菌種 測試之作為腸內細菌之雙叉桿菌如下所示。 鏈狀雙叉桿菌(CP1230)、假小鏈雙叉桿菌(CP1233)、短型雙叉桿菌(CP240)。 括號內表示本申請人所擁有之菌株之名稱。 2)實驗方法 以與實施例4同樣之順序測定基於各種環二肽之各菌株之增殖活性。 3)結果 關於雙叉桿菌之增殖比率，將N之OD600設為100%時之增加率(%)示於圖9(N＝3之平均值)。其結果，測試之環肽使雙叉桿菌增殖。 [產業上之可利用性] 本發明係關於不影響腸內菌群之有害菌(或有害菌)之增殖而對有益菌(主要為雙叉桿菌及/或乳酸菌)具有增殖作用之特定之環二肽化合物者，該等化合物使已知由於年齡增加或壓力等因素而減少之有益菌之增殖成為可能，故而產業上之有用性較高。 本說明書中所引用之所有出版物、日本專利及日本專利申請案直接藉由引用而併入本說明書中。
圖1表示環二肽化合物對作為腸內細菌之雙叉桿菌(青春雙叉桿菌)與有害菌(產氣莢膜梭菌、大腸桿菌、脆弱擬桿菌、產氣腸桿菌、金黃色葡萄球菌、屎腸球菌)之增殖相對活性(%)。環二肽化合物如圖所示為環(L-Ile-L-Val)、環(L-Leu-L-Val)、環(D-Ile-D-Val)、環(D-Ile-L-Val)、環(L-Leu-D-Val)、環(L-Ile-D-Val)，以N表示陰性對照組(不含化合物)。 圖2表示環二肽化合物對雙叉桿菌(青春雙叉桿菌)之增殖相對活性(%)。環二肽化合物如圖所示為環(L-Ile-L-Pro)、環(L-Val-L-Pro)、環(L-Leu-L-Pro)、環(L-Tyr-L-Pro)、環(L-His-L-Pro)、環(L-Ile-D-Val)，以N表示陰性對照組(不含化合物)。 圖3表示利用手性管柱(CHIRALPAK AS-3R，46×150 mm，Daicel公司)之圖1所記載之環二肽(標準品)之峰值之保持時間(分鐘)。 圖4表示所表示之環二肽化合物對作為腸內細菌所表示之雙叉桿菌屬細菌(青春雙叉桿菌T (CP233)、鏈狀雙叉桿菌T (CP1230)、假小鏈雙叉桿菌T (CP1233)、短型雙叉桿菌(CP240)、長雙叉桿菌T (CP1179)、長雙叉桿菌(CP1651)、唾液乳桿菌T (CP12))或乳桿菌屬細菌(唾液乳桿菌(Lactobacillus survalius)T (CP12)、羅伊氏乳桿菌T (CP729)、捲曲乳桿菌T (CP796)、食澱粉乳桿菌T (CP1544))之增殖相對活性(%)。圖中，N為陰性對照組(不含化合物)，其活性設為100%。 圖5表示環二肽化合物對雙叉桿菌(青春雙叉桿菌、鏈狀雙叉桿菌、假小鏈雙叉桿菌、短型雙叉桿菌)之增殖相對活性(%)。環二肽化合物如圖所示為環(L-Leu-L-Val)、環(L-Ile-L-Val)、環(D-Ile-D-Val)、環(D-Ile-L-Val)、環(L-Leu-D-Val)、環(L-Ile-D-Val)。又，N為陰性對照組(不含化合物)，其活性設為100%。 圖6表示環二肽化合物對乳酸菌(羅伊氏乳桿菌、食澱粉乳桿菌)之增殖相對活性(%)。環二肽化合物如圖所示為環(D-Ile-L-Val)、環(L-Leu-D-Val)、環(L-Ile-D-Val)、環(L-Ile-L-Val)、環(L-Leu-L-Val)、環(D-Ile-D-Val)。又，N為陰性對照組(不含化合物)，其活性設為100%。 圖7表示環二肽化合物對雙叉桿菌(青春雙叉桿菌、鏈狀雙叉桿菌、假小鏈雙叉桿菌、短型雙叉桿菌)之增殖相對活性(%)。環二肽化合物如圖所示為環(L-Val-L-Pro)、環(L-Thr-L-Pro)、環(L-His-L-Pro)。又，N為陰性對照組(不含化合物)，其活性設為100%。 圖8表示環二肽化合物對雙叉桿菌(青春雙叉桿菌、短型雙叉桿菌、長雙叉桿菌)之增殖相對活性(%)。環二肽化合物如圖所示為環(L-Ile-L-Pro)、環(L-Leu-L-Pro)。又，N為陰性對照組(不含化合物)，其活性設為100%。 圖9表示環二肽化合物對雙叉桿菌(鏈狀雙叉桿菌、假小鏈雙叉桿菌、短型雙叉桿菌)之增殖相對活性(%)。環二肽化合物如圖所示為環(L-Trp-L-Tyr)、環(D-Trp-L-Tyr)、環(L-Phe-L-Trp)。又，N為陰性對照組(不含化合物)，其活性設為100%。

Claims (23)

  1. 一種腸內有益菌增殖劑，其係包含由下述式(1)及式(2)所表示的相同或不同之胺基酸之環二肽化合物之至少1種、至少2種或至少3種作為有效成分而成： [化1][化2](式(1)中，R1 及R2 為相同或不同之基，且為除脯胺酸以外之D-或L-胺基酸之側鏈基或H，以及，式(2)中，R1 為除脯胺酸以外之D-或L-胺基酸之側鏈基或H)。
  2. 如請求項1之增殖劑，其中上述有益菌為雙叉桿菌或乳酸菌。
  3. 如請求項1或2之增殖劑，其不會使腸內有害菌本質上增加。
  4. 如請求項1至3中任一項之增殖劑，其中上述有益菌之增殖率與對照相比，為1.1倍以上、1.2倍以上、或1.5倍～6倍或其以上。
  5. 如請求項1至4中任一項之增殖劑，其中上述環二肽化合物為不同之2個胺基酸之結合體。
  6. 如請求項1至5中任一項之增殖劑，其中構成上述環二肽之胺基酸選自由D-或L-丙胺酸、D-或L-纈胺酸、D-或L-白胺酸、D-或L-異白胺酸、D-或L-甲硫胺酸、D-或L-脯胺酸、D-或L-苯丙胺酸、D-或L-酪胺酸、D-或L-色胺酸、D-或L-組胺酸、甘胺酸、D-或L-絲胺酸、D-或L-蘇胺酸、D-或L-麩胺酸、D-或L-麩醯胺、D-或L-天冬胺酸、及D-或L-天冬醯胺所組成之群。
  7. 如請求項1至6中任一項之增殖劑，其中構成上述環二肽化合物之胺基酸之一者為疏水性胺基酸。
  8. 如請求項1至7中任一項之增殖劑，其中構成上述環二肽化合物之胺基酸之一者為支鏈胺基酸。
  9. 如請求項8之增殖劑，其中上述支鏈胺基酸為D-或L-纈胺酸、D-或L-白胺酸、或D-或L-異白胺酸。
  10. 如請求項7或8之增殖劑，其中構成上述環二肽化合物之胺基酸之一者為D-或L-纈胺酸。
  11. 如請求項1至7中任一項之增殖劑，其中構成上述環二肽化合物之胺基酸之一者為D-或L-脯胺酸。
  12. 如請求項1至6中任一項之增殖劑，其中構成上述環二肽化合物之胺基酸之一者為D-或L-芳香族胺基酸。
  13. 如請求項12之增殖劑，其中上述芳香族胺基酸為D-或L-色胺酸。
  14. 如請求項1至13中任一項之增殖劑，其中構成上述環二肽化合物之胺基酸之一者為L-胺基酸，且另一者為D-胺基酸或L-胺基酸。
  15. 如請求項1至14中任一項之增殖劑，其中上述化合物選自由環(D-異白胺醯-L-纈胺醯)、環(L-異白胺醯-D-纈胺醯)、環(D-異白胺醯-D-纈胺醯)、環(L-白胺醯-L-纈胺醯)、環(L-白胺醯-D-纈胺醯)、環(D-白胺醯-L-纈胺醯)、環(D-白胺醯-D-纈胺醯)、環(L-酪胺醯-L-脯胺醯)、環(L-組胺醯-L-脯胺醯)、環(L-異白胺醯-L-脯胺醯)、環(L-纈胺醯-L-脯胺醯)、環(L-白胺醯-L-脯胺醯)、環(L-異白胺醯-L-纈胺醯)、環(L-蘇胺醯-L-脯胺醯)、環(L-色胺醯-L-酪胺醯)、環(D-色胺醯-L-酪胺醯)、環(D-丙胺醯-L-纈胺醯)、環(D-組胺醯-L-脯胺醯)、環(L-苯基丙胺醯-L-色胺醯)、環(L-麩胺醯-L-麩胺醯)、環(L-絲胺醯-L-絲胺醯)、環(L-絲胺醯-L-酪胺醯)、環(L-甲硫胺醯-L-脯胺醯)、環(L-甲硫胺醯-L-甲硫胺醯)、環(甘胺醯-甘胺醯)、環(L-苯基丙胺醯-L-脯胺醯)、環(L-白胺醯-L-色胺醯)、環(L-白胺醯-L-苯基丙胺醯)、環(L-丙胺醯-L-組胺醯)、環(L-丙胺醯-L-絲胺醯)、環(L-丙胺醯-L-麩胺醯胺醯)、及環(L-丙胺醯-L-麩胺醯)所組成之群。
  16. 一種化合物，其具有腸內有益菌增殖活性且具有下述式(1)之結構，其中環(L-白胺醯-D-纈胺醯)除外， [化3](式中，R1 及R2 為不同之基，且為選自由D-或L-纈胺酸、D-或L-異白胺酸、L-白胺酸所組成之群之D-或L-胺基酸之側鏈基，其中，R1 及R2 之任一者為上述L-胺基酸之側鏈基，且另一者為上述D-胺基酸之側鏈基)。
  17. 一種對飲食品或飼料賦予於被試驗體之腸內使有益菌增加或增殖之性質之方法，其包括將如請求項1至15中任一項之增殖劑或如請求項16之化合物添加至飲食品或飼料中。
  18. 一種具備於被試驗體之腸內使有益菌增加或增殖之性質之飲食品或飼料之製造方法，其包括將如請求項1至15中任一項之增殖劑或如請求項16之化合物添加至飲食品或飼料中。
  19. 一種組合物，其包含用以於被試驗體之腸內使有益菌增加或增殖之飲食品或飼料，該飲食品或飼料含有如請求項1至15中任一項之增殖劑或如請求項16之化合物。
  20. 如請求項19之組合物，其不會使腸內有害菌本質上增加。
  21. 如請求項19或20之組合物，其進而含有雙叉桿菌屬細菌、乳桿菌屬細菌、乳球菌屬細菌、芽孢桿菌屬細菌、或至少2種之該細菌之混合菌、或者該細菌或該混合菌之醱酵物。
  22. 一種如請求項1至15中任一項之增殖劑或如請求項16之化合物之用途，其係用於雙叉桿菌或乳酸菌或者其醱酵物之製造中。
  23. 如請求項22之用途，其中醱酵物為醱酵乳或青貯飼料。
TW105127555A 2015-08-27 2016-08-26 腸內有益菌增殖劑 TW201717989A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015168314 2015-08-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201717989A true TW201717989A (zh) 2017-06-01

Family

ID=58100494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105127555A TW201717989A (zh) 2015-08-27 2016-08-26 腸內有益菌增殖劑

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JP6806686B2 (zh)
TW (1) TW201717989A (zh)
WO (1) WO2017034011A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113736694A (zh) * 2021-08-20 2021-12-03 扬州大学 具有降解黄油能力的乳酸乳球菌及其应用

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2019208700A1 (ja) * 2018-04-26 2021-04-30 ゼリア新薬工業株式会社 ジペプチド及びこれを含有する医薬組成物
CN109666029A (zh) * 2018-12-03 2019-04-23 曲阜师范大学 环状二肽化合物及其制备方法和应用
JP7492823B2 (ja) * 2019-12-19 2024-05-30 株式会社カネカ 植物病害の防除剤及び植物の栽培方法
CN115551991A (zh) * 2020-06-02 2022-12-30 朝日集团控股株式会社 乳酸菌增殖促进剂
CN111903844B (zh) * 2020-08-07 2022-05-13 中国热带农业科学院热带作物品种资源研究所 一种提高青贮饲料发酵品质的方法及其制得的饲料
US20240165171A1 (en) * 2021-03-26 2024-05-23 Seoul National University R&Db Foundation Composition for enhancing physiological efficacy of lactic acid bacteria
KR102593778B1 (ko) * 2021-03-26 2023-10-26 서울대학교산학협력단 유산균의 생리활성 효능 증진용 조성물
CN112980737B (zh) * 2021-04-01 2022-07-01 江南大学 一株促进动物双歧杆菌增殖的青春双歧杆菌及其应用
CN114805364B (zh) * 2022-04-12 2023-04-07 常州工程职业技术学院 四氢吡咯和哌嗪二酮的并环化合物及其制备和在药学上的用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4901950B2 (ja) * 2009-12-25 2012-03-21 サントリーホールディングス株式会社 ２，５−ピペラジンジオン，３，６−ビス（フェニルメチル）−，（３ｓ，６ｓ）−を含有する酸性飲食品
GB2488501B (en) * 2009-12-25 2017-08-02 Suntory Holdings Ltd Extracts and beverages containing 2, 5-piperazinedione, 3, 6-bis (phenylmethyl)-, (3S, 6S)-
JP2015157765A (ja) * 2012-06-11 2015-09-03 日本恒順株式会社 香酢精製物の製造方法
EP3012264B1 (en) * 2013-06-10 2020-03-18 Suntory Holdings Limited Plant extract containing diketopiperazine and method for producing same
WO2015194035A1 (ja) * 2014-06-20 2015-12-23 サントリーホールディングス株式会社 環状ジペプチド含有組成物
CN106455664A (zh) * 2014-06-20 2017-02-22 三得利控股株式会社 高含有环状二肽的组合物
JP6713981B2 (ja) * 2015-02-19 2020-06-24 サントリーホールディングス株式会社 リパーゼ阻害剤
WO2016133155A1 (ja) * 2015-02-19 2016-08-25 サントリーホールディングス株式会社 α－グルコシダーゼ阻害剤

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113736694A (zh) * 2021-08-20 2021-12-03 扬州大学 具有降解黄油能力的乳酸乳球菌及其应用
CN113736694B (zh) * 2021-08-20 2023-03-14 扬州大学 具有降解黄油能力的乳酸乳球菌及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2017034011A1 (ja) 2018-07-26
JP6806686B2 (ja) 2021-01-06
WO2017034011A1 (ja) 2017-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6806686B2 (ja) 腸内有用菌増殖剤
JP7012840B2 (ja) 乳酸菌及びその用途
JP6483653B2 (ja) 乳酸菌および／またはビフィズス菌の生残性向上剤
JP5600179B2 (ja) ビフィズス菌株
JP2019517828A (ja) Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症の処置
TWI551684B (zh) Swiss lactic acid bacteria with high proteolytic activity
Gupta et al. 'Lactic Acid Bacteria: Probiotic Characteristic, Selection Criteria, and its Role in Human Health (A Review)'
Upadrasta et al. Improving the stress tolerance of probiotic cultures: recent trends and future directions
JP6856743B2 (ja) オピオイドペプチド分解用組成物
US11554096B2 (en) Probiotics-delivering hydrogel formulation for protecting probiotics in acidic environment and composition for delivering probiotics comprising same
JP6923883B2 (ja) 栄養状態改善に使用するための組成物
CN111212575A (zh) 肌肉增量用组合物
KR20190060271A (ko) 락토바실러스 퍼멘텀 kbl 375 균주 및 그 용도
JP2009125055A (ja) ビフィズス菌および乳酸菌の増殖促進剤
JP5836928B2 (ja) 大腸におけるビフィズス菌の増加及び減少抑制剤
Luang-In et al. Probiotic attributes, GABA-producing capacity and cytotoxic effects of microbes isolated from Thai fermented foods.
JP2015096542A (ja) 迷走神経活性化剤
CN117042761A (zh) 用于增强乳酸菌的生理功效的组合物
WO2020116511A1 (ja) ノロウイルス感染抑制用組成物
JP2010195711A (ja) バイオフィルム形成促進剤
JP2023145882A (ja) Ｉａｐ活性化用組成物
RU2575625C1 (ru) ШТАММЫ Lactobacillus plantarum И Lactobacillus brevis, СИНТЕЗИРУЮЩИЕ ГАММА-АМИНОМАСЛЯНУЮ КИСЛОТУ
JP2024046233A (ja) 腸管バリアの改善のための組成物
JP2023179810A (ja) ラクトコッカス・ラクチス、ラクトバチルス属に属する微生物、又はこれらの混合微生物を含有する生菌剤及びその製造方法
WO2020203667A1 (ja) 有用微生物の菌体の保護方法