JP6856743B2 - オピオイドペプチド分解用組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、食生活の制限がなく、日常的に利用しても副作用のない、安心して継続利用できるオピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物の提供を課題とする。
前記オピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物は、前記ビフィドバクテリウム属細菌の菌体処理物が、前記細菌の細胞破砕物の水溶性画分であることを好ましい態様とする。
前記オピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物は、前記ビフィドバクテリウム属細菌がヒト常在性であることを好ましい態様とする。さらに、前記オピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物は、前記ビフィドバクテリウム属細菌が乳幼児常在性であることを好ましい態様とする。
前記医薬組成物は、自閉症、アスペルガー症候群、レット障害、小児期崩壊性障害又は睡眠時無呼吸症の予防及び/又は治療のために用いられることを好ましい態様とする。
また、本発明は、ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び/又は前記細菌の菌体処理物を有効成分とするオピオイドペプチド分解用飲食品組成物である。
また、本発明は、オピオイドペプチド分解用組成物の製造における、ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び/又は前記細菌の菌体処理物の使用である。
また、本発明は、オピオイドペプチド分解に用いられるビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び/又は前記細菌の菌体処理物である。
また、本発明は、オピオイドペプチド分解のためのビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び/又は前記細菌の菌体処理物の使用である。
また、本発明は、ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び/又は前記細菌の菌体処理物を哺乳動物に投与する段階を含む、オピオイドペプチドを分解する方法である。
よって、本発明によれば、食生活の制限がなく、日常的に利用しても副作用のない、安心して継続利用できる、オピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物、オピオイドペプチド分解用医薬組成物及びオピオイドペプチド分解用飲食品組成物が提供できる。そして、該オピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物及びオピオイドペプチド分解用飲食品組成物を利用することにより、主に食品に由来するオピオイドペプチドが、分解されないまま消化管から吸収されてしまうことを抑制することができる。
本発明に係るオピオイドペプチド分解剤は、主に食品に由来するオピオイドペプチドを分解するものであって、ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び/又は前記細菌の菌体処理物を有効成分として含む。尚、本発明に係るオピオイドペプチド分解剤は、ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び/又は前記細菌の菌体処理物を有効成分として含むものであって、他の成分を含むことを妨げるものではない。すなわち、本発明に係るオピオイドペプチド分解剤は、オピオイドペプチド分解用組成物と同等である。よって、本発明の他の態様は、ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び/又は前記細菌の菌体処理物を有効成分とするオピオイドペプチド分解用組成物である。
DPP‐4は、タンパク質又はペプチドのアミノ基側末端からジペプチドを切り出す作用を有するエキソペプチダーゼであり、オピオイドペプチドであるカソモルフィン類を分解する活性を有する酵素として知られている(G. Puschel et al., Eur. J. Biochem., 126(2), pp.359-365, 1982)。
なお、本明細書において、「DPP‐4活性」とは、DPP‐4と同一又は同様の酵素活性を示すことを意味するものであり、具体的には、DPP‐4に特異的な基質を分解する活性を意味する。DPP‐4に特異的な基質としては、アミノ基側末端から2番目にプロリン残基又はアラニン残基を含むタンパク質やペプチドが挙げられる。
当該オピオイドペプチド分解用組成物の製造方法に使用されるビフィドバクテリウム属細菌は、生菌であっても死菌であってもよく、生菌と死菌との両方を含むものでもよい。さらに、ビフィドバクテリウム属細菌の培養物であってもよく、菌体処理物であってもよい。また、当該オピオイドペプチド分解用組成物の製造方法においては、ビフィドバクテリウム属細菌は、培養し濃縮又は凍結乾燥した後に組成物原料に添加されてもよく、ビフィドバクテリウム属細菌を組成物原料に添加した後に該ビフィドバクテリウム属細菌を培養してもよい。
本発明に用いることができるビフィドバクテリウム属細菌には、本発明の効果を損なわない限り、公知のビフィドバクテリウム属細菌を用いることができる。例えば、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガム(Bifidobacterium longum subsp. longum)、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティス(Bifidobacterium longum subsp. infantis)、ビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve)、ビフィドバクテリウム・ビフィダム(Bifidobacterium bifidum)、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス(Bifidobacterium adolescentis)、ビフィドバクテリウム・アンギュラツム(Bifidobacterium angulatum)、ビフィドバクテリウム・デンティウム(Bifidobacterium dentium)、ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラータム(Bifidobacterium psudocatenulatum)、ビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスピーシーズ・ラクティス(Bifidobacterium animalis subsp. lactis)、ビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスピーシーズ・アニマリス(Bifidobacterium animalis subsp. animalis)、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム・サブスピーシーズ・グロボッサム(Bifidobacterium pseudolongum subsp. globosum)、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム・サブスピーシーズ・シュードロンガム(Bifidobacterium pseudolongum subsp. pseudolongm)、ビフィドバクテリウム・サーモフィルム(Bifidobacterium thermophilum)等が例示できる。なお、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムは、単にビフィドバクテリウム・ロンガムと表記される場合もある。また、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティスは、単にビフィドバクテリウム・インファンティスと表記される場合もある。
BCCM番号が付与された細菌は、ベルギーの保存機関であるBelgian Coordinated Collections of Microorganisms(住所:ベルギー、B-1000 ブリュッセル シアンス通り(ウェーテンスカップ通り)8)から入手することができる。
FERM BP−11175の受託番号が付与された細菌は、2009年8月25日付で、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター(現 独立行政法人製品評価技術基盤機構特許生物寄託センター、〒292-0818 千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8 120号室)にブダペスト条約に基づく国際寄託がなされている。
DSM番号が付与された細菌は、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH(住所:Inhoffenstraβe 7B, 38124 Braunschweig, Germany)から入手することができる。
JCM番号が付与された細菌は、Japan Collection of Microorganisms(国立研究開発法人理化学研究所バイオリソースセンター微生物材料開発室、郵便番号:305-0074、住所:茨城県つくば市高野台3-1-1)から入手することができる。
さらに、本発明においては、HRBの中でも乳幼児常在性のビフィドバクテリウム属細菌がより好ましい。乳幼児常在性のHRBとしては、ビフィドバクテリウム・ロンガム(Bifidobacterium longum)、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティス(Bifidobacterium longum subsp. infantis)、ビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve)、ビフィドバクテリウム・ビフィダム(Bifidobacterium bifidum)等が例示できる。
このような変異株は、上記ビフィドバクテリウム属細菌に非人為的に変異が導入されることで構築されてもよい。また、UV等の変異原を用いた処理により上記細菌に変異を導入して構築してもよく、種々の遺伝子操作法により上記株に変異を導入して構築してもよい。
例えば、ビフィドバクテリウム属細菌の培養物から菌体を分離してPBS溶液に懸濁して懸濁液を調製し、当該懸濁液を希釈して濁度(OD600)を0.1になるように調製した後、DPP‐4に特異的な蛍光基質であるH‐Gly‐Pro‐AMC・HBr(BACHEM社製)を添加して60分間、37℃で嫌気的に培養し、培養終了後、microplate reader SH‐9000(Corona Electric社製)等の蛍光測定装置により、励起波長380nm、測定波長460nmで測定した培養物の蛍光強度から、酵素活性(DPP‐4活性)を決定することができる。
本発明において、DPP‐4活性は、好ましくは0.5mU以上、より好ましくは0.7mU以上、さらに好ましくは1.0mU以上であれば、本発明のオピオイドペプチド分解効果を好適に発揮することができる。
〔β‐カソモルフィンの消費率(%)〕=100−(〔培養後の培養物中のβ‐カソモルフィン濃度〕÷〔培養前の培養物中のβ‐カソモルフィン濃度〕)×100
具体的には、後述する試験例3のようにして確認することができる。
本発明において、β‐カソモルフィンの消費率(分解率)は、好ましくは40%以上、より好ましくは50%以上であれば、さらに好ましくは60%以上であれば、本発明のオピオイドペプチド分解効果を好適に発揮することができる。
また、前記細菌の菌体処理物としては、例えば、菌体をアクリルアミドやカラギーナン等で固定化した固定化菌体、菌体の細胞壁及び細胞膜が超音波処理やホモジナイザー処理等の常法により一部又は完全に破砕された細胞破砕物等が挙げられる。
さらに、前記細胞破砕物は前記破砕後の全画分でもよく一部の画分でもよく、前記破砕後の遠心分離上清、その上清を硫安処理等で部分精製した画分、又は前記上清を濃縮したものであってもよい。
本発明に用いられるビフィドバクテリウム属細菌の具体的な形態としては、例えば、その菌体懸濁液、前記菌体(細菌)の細胞破砕物の水溶性画分、沈殿再懸濁液などが挙げられ、それらの中でも、オピオイドペプチド分解活性が高いことから、前記菌体(細菌)の細胞破砕物の水溶性画分が好ましい。
また、本明細書における「水溶性画分」とは、上記細胞破砕物を遠心分離等して得られる上清であり、好ましくは、後述する実施例の試験例2の(2)に記載される処理により最終的に得られる上清である。該水溶性画分は、常法により適宜精製又は濃縮した水溶性画分がより好ましい。
さらに、本明細書における「沈殿再懸濁液」とは、上記細胞破砕物を遠心分離等して得られる沈殿物を懸濁した溶液であり、好ましくは、後述する実施例の試験例2の(2)に記載される処理により最終的に得られる沈殿物を懸濁した溶液である。
オピオイドペプチドは、オピオイド受容体に結合して種々の生理活性を示すペプチドである。オピオイドペプチドには、生体内で合成される内因性のものと外因性のものとが存在するが、本発明のオピオイドペプチドは外因性のオピオイドペプチドであることが好ましく、食品由来のオピオイドペプチドであることがより好ましい。食品由来のオピオイドペプチドとしては、β‐カソモルフィン及びグリアドルフィン等を例示できる。
本発明のオピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物は、医薬組成物として用いることができる。オピオイドペプチドは、分解されないまま消化管から体内に吸収されると、自閉症、アスペルガー症候群、レット障害、小児期崩壊性障害等の症状に影響が出ることが知られている(特許文献1)。例えば、自閉症の子供においては、オピオイドペプチドであるβ‐カソモルフィンの尿中の濃度が高いほど、小児自閉症評定尺度(Childhood Autism Rating Scale:CARS)が高値である事が報告されている(O. Sokolov et al., Peptides, 56, pp.68-71, 2014)。また、無呼吸症のような乳幼児突発性危急事態(apparent life threating events:ALTE)を発症する乳児の血中のβ‐カソモルフィン濃度は、健常児に比べて高値であるとともに、β‐カソモルフィンを分解する酵素であるDPP‐4の活性は健常児より低値であることが報告されている(J. Wasilewska et al., Nuropeptides, 45, pp.189-195, 2011)。
したがって、本発明の医薬組成物は、オピオイドペプチドが関連する疾患に対する予防及び/又は治療に使用することができる。オピオイドペプチドが関連する疾患として、自閉症、アスペルガー症候群、レット障害、小児期崩壊性障害又は睡眠時無呼吸症等を例示できる。
また、ビフィドバクテリウム属細菌の培養物や前記細菌の菌体処理物を用いる場合のその摂取量又は投与量は、ビフィドバクテリウム属細菌の摂取量又は投与量に換算された場合に上記摂取量又は投与量となることが好ましい。
また、ビフィドバクテリウム属細菌の培養物や前記細菌の菌体処理物を用いる場合のその含有量は、ビフィドバクテリウム属細菌の含有量に換算された場合に上記含有量となることが好ましい。
なお、経口投与用の液剤の場合に使用する担体としては、水等の溶剤、矯味矯臭剤等が挙げられる。
さらに、本発明のオピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物は、飲食品組成物として用いることができる。本発明の飲食品組成物は、ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び/又は前記細菌の菌体処理物を公知の飲食品に添加することによって製造してもよいし、ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び/又は前記細菌の菌体処理物を飲食品の原料中に混合して新たな飲食品組成物として製造することもできる。また、本発明の飲食品組成物は、ビフィドバクテリウム属細菌を飲食品原料に添加した後に該ビフィドバクテリウム属細菌を培養する工程を含む製造方法により製造することもできる。
ビフィドバクテリウム属細菌を含有する飲食品組成物は、経口摂取することにより、体内(腸内)で増殖したビフィドバクテリウム属細菌がオピオイドペプチドを分解するため、オピオイドペプチドが分解されないまま消化管から体内に吸収されることを抑制することができる。
「表示」行為には、需要者に対して前記用途を知らしめるための全ての行為が含まれ、前記用途を想起・類推させうるような表現であれば、表示の目的、表示の内容、表示する対象物・媒体等の如何に拘わらず、全て本発明の「表示」行為に該当する。
また、ビフィドバクテリウム属細菌の培養物や前記細菌の菌体処理物を用いる場合のその摂取量は、ビフィドバクテリウム属細菌の摂取量に換算された場合に上記摂取量となることが好ましい。
また、ビフィドバクテリウム属細菌の培養物や前記細菌の菌体処理物を用いる場合のその含有量は、ビフィドバクテリウム属細菌の含有量に換算された場合に上記含有量となることが好ましい。
[1]オピオイドペプチド分解用組成物又はオピオイドペプチド分解用医薬の製造における、ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び/又は前記細菌の菌体処理物の使用。
[2]オピオイドペプチド分解に用いられるビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び/又は前記細菌の菌体処理物。
[3]オピオイドペプチドの分解によって緩和、予防又は治療され得る疾患の緩和、予防又は治療に用いられるビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び/又は前記細菌の菌体処理物。
[4]オピオイドペプチド分解のためのビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び/又は前記細菌の菌体処理物の使用。
[5]ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び/又は前記細菌の菌体処理物を哺乳動物に投与する段階を含む、オピオイドペプチドを分解する方法。
[6]ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び/又は前記細菌の菌体処理物を有効成分とするオピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物を哺乳動物に投与する段階を含む、オピオイドペプチドを分解する方法。
[7]ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び/又は前記細菌の菌体処理物を哺乳動物に投与する段階を含む、オピオイドペプチドの分解によって緩和、予防又は治療され得る疾患の緩和方法、予防方法又は治療方法。
[8]ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び/又は前記細菌の菌体処理物を有効成分とするオピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物を哺乳動物に投与する段階を含む、オピオイドペプチドの分解によって緩和、予防又は治療され得る疾患の緩和方法、予防方法又は治療方法。
ビフィドバクテリウム属細菌が、DPP‐4活性を有することを確認する試験を行った。
グルタミン酸ナトリウム1%及び脱脂粉乳10%を含む水溶液にて凍結保存された以下の17種のビフィドバクテリウム属細菌(HRB12種及びnon‐HRB5種)の菌液90μLを、それぞれMRS液体培地3mLに添加し、ビフィドバクテリウム属細菌の菌数が1×109CFU/mLとなるように、37℃で16時間嫌気培養した。MRS液体培地は、Difco Lactobacilli MRS Broth(BD社製)5.5g、及びL-Cysteine Monohydrochloride, Monohydrate(和光純薬工業社製)50mgを、100mLとなるように純水
に溶解させ、HCl水溶液でpH6.5に調整し、121℃で15分間滅菌することによって調製した。
<ヒト常在性のビフィドバクテリウム属細菌(HRB)>
・Bifidobacterium longum subsp. longum ATCC 15707
・Bifidobacterium longum subsp. longum ATCC BAA-999
・Bifidobacterium longum subsp. infantis ATCC 15697
・Bifidobacterium longum subsp. infantis BCCM LMG23728
・Bifidobacterium breve ATCC 15700
・Bifidobacterium breve FERM BP-11175
・Bifidobacterium breve BCCM LMG23729
・Bifidobacterium bifidum ATCC 29521
・Bifidobacterium adolescentis ATCC 15703
・Bifidobacterium angulatum ATCC 27535
・Bifidobacterium dentium DSM 20436
・Bifidobacterium psudocatenulatum ATCC 27919
<非ヒト常在性のビフィドバクテリウム属細菌(non‐HRB)>
・Bifidobacterium animalis subsp. lactis DSM 10140
・Bifidobacterium animalis subsp. animalis ATCC 25527
・Bifidobacterium pseudolongum subsp. globosum JCM 5820
・Bifidobacterium pseudolongum subsp. pseudolongm ATCC 25526
・Bifidobacterium thermophilum ATCC 25525
(1)にて調製した各培養液を4℃、5000×gの条件下にて30分間遠心処理した後、上清を捨て、分離した菌体をPBS溶液に懸濁した。各懸濁液は、濁度(OD600)を0.1に揃えて調製し、DPP‐4に特異的な蛍光基質であるH‐Gly‐Pro‐AMC・HBr(BACHEM社製)を添加して60分間、37℃で嫌気的に培養した。培養終了後、microplate reader SH‐9000(Corona Electric社製)を用いて励起波長360nm、測定波長460nmにて培養物の蛍光強度を測定した。なお、蛍光強度の単位は、任意単位(arbitrary unit:a.u.)とした。測定した蛍光強度から、あらかじめ作成した前記蛍光基質由来の蛍光物質(AMC:アミノメチルクマリン)濃度と測定波長460nmにおける蛍光強度との関係を示す検量線を用いて、培養物中のAMC濃度(nM)を算出した。さらに、当該AMC濃度から、1分間に産生されるAMCの1nmolを酵素1単位(U)として、各ビフィドバクテリウム属細菌の酵素活性を算出した。
各ビフィドバクテリウム属細菌の蛍光強度及び酵素活性は、表1のようになった。17種の全てのビフィドバクテリウム属細菌が、DPP‐4に特異的な蛍光基質を分解する活性を示すことが確認された。すなわち、17種の全てのビフィドバクテリウム属細菌は、DPP‐4の酵素活性を有することが確認された。また、HRBであるビフィドバクテリウム属細菌は、non‐HRBのビフィドバクテリウム属細菌に比べてDPP‐4活性が高くなる傾向が確認された。さらに、Bifidobacterium longum subsp. infantis ATCC15697、Bifidobacterium breve FERM BP-11175、Bifidobacterium breve BCCM LMG23729、及びBifidobacterium breve ATCC15700等の乳幼児常在性のビフィドバクテリウム属細菌のDPP‐4活性は、HRBの中でもとりわけ高く、non‐HRBのBifidobacterium animalis subsp. animalis ATCC25527のDPP‐4活性と比べると、いずれも5倍以上の酵素活性を示し、強いDPP‐4活性を有することが示唆された。
さらに、HRBであるBifidobacterium breve FERM BP-11175と、non‐HRBであるBifidobacterium animalis subsp. lactis DSM10140とを用いて、それぞれDPP‐4活性の高い画分を特定する試験を行った。
試験例1の(1)と同様の手順で、前記2種のビフィドバクテリウム属細菌の培養液を調製した。
(1)にて調製した各培養液を4℃、5000×gの条件下にて30分間遠心処理した後、上清を捨て、分離した菌体をPBS溶液に懸濁し、「菌体懸濁液」として得た。各懸濁液は、BRANSON SONIFIER 250(Branson Ultrasonics社製)を用いて超音波処理により菌体の細胞を破砕した後、16000×g、4℃で30分間遠心分離した。その後、上清を「水溶性画分」として回収し、沈殿物はPBS溶液に再度懸濁し、「沈殿再懸濁液」として得た。
(2)にて回収した水溶性画分、及び沈殿再懸濁液について、試験例1の(2)の手順にて蛍光強度を測定して酵素活性を算出した。
各サンプルの酵素活性は、表2のとおりになった。いずれのビフィドバクテリウム属細菌についても、沈殿再懸濁液の酵素活性より水溶性画分の酵素活性の方が高いことが確認された。さらに、いずれのビフィドバクテリウム属細菌も、水溶性画分の酵素活性の方が、試験例1にて確認した菌体懸濁液の酵素活性よりも高くなった。
また、上記2種の水溶性画分間では、HRBであるBifidobacterium breve FERM BP-11175の活性の方が、non‐HRBであるBifidobacterium animalis subsp. lactis DSM 10140の活性よりも高く、前者は後者の1.3倍以上となった。したがって、水溶性画分が顕著なオピオイドペプチド分解活性を有することが示唆された。
さらに、試験例1においてDPP‐4活性を有することが確認されたビフィドバクテリウム属細菌のうちの以下の4種について、オピオイドペプチドであるβ‐カソモルフィンの分解活性を確認するための試験を行った。また、Bifidobacterium breve FERM BP-11175、及びBifidobacterium animalis subsp. lactis DSM10140の2種については、グリアドルフィンについても分解活性を確認した。
・Bifidobacterium breve BCCM LMG23729
・Bifidobacterium breve FERM BP-11175
・Bifidobacterium animalis subsp. lactis DSM10140
・Bifidobacterium animalis subsp. animalis ATCC25527
試験例1の(1)と同様の手順で、前記4種のビフィドバクテリウム属細菌の培養液を調製した。
(1)にて調製した各培養液を4℃、5000×gの条件下にて30分間遠心処理した後、上清を捨て、分離した菌体をPBS溶液に懸濁した。各懸濁液は、細菌カウンタ(DU-AA01NP-H, Panasonic社製)で計数して菌数を調製(1011個/ml)した後、β‐カソモルフィン(β-Casomorphin 1-7 human, SIGMA-ALDORICH社製)又はグリアドルフィン(Gliadorphin-7、Bachem社製)を100μg/ml になるように添加して37℃で1時間嫌気的に培養した。培養後の懸濁液は、4℃、5000×gの条件下にて30分間遠心分離して上清を回収し、当該上清を下記条件にてHPLC(D-7000 HPLC System、日立株式会社製)にて分析し、残存するβ‐カソモルフィン又はグリアドルフィンの濃度を測定した。
〔HPLC条件〕
カラム:POROS R2/H, 2.1mmD/100mmL(PerSeptive Biosystems社製)
検出:280nm
流速:0.4ml/分
溶出液A:0.1%TFA水
溶出液B:0.1%TFAアセトニトリル溶液
グラジエント:溶離液Bの割合を5%から40分後に60%に上昇させる直線グラジエント
〔β‐カソモルフィンの消費率(%)〕=100−(〔培養後の培養物中のβ‐カソモルフィン濃度〕÷〔培養前の培養物中のβ‐カソモルフィン濃度〕)×100
また、下記式に基づいてグリアドルフィンの消費率(分解されたグリアドルフィンの割合)を求めた。
〔グリアドルフィンの消費率(%)〕=100−(〔培養後の培養物中のグリアドルフィン濃度〕÷〔培養前の培養物中のグリアドルフィン濃度〕)×100
各ビフィドバクテリウム属細菌のβ‐カソモルフィン又はグリアドルフィンの消費率(分解されたβ‐カソモルフィン又はグリアドルフィンの割合)は、表3のようになった。
また、いずれのビフィドバクテリウム属細菌もグリアドルフィンを分解することが確認された。さらに、HRBであるBifidobacterium breve FERM BP-11175のグリアドルフィン消費率は10%となり、non‐HRBであるBifidobacterium animalis subsp. lactis DSM10140のグリアドルフィン消費率は6%となった。
したがって、HRBのビフィドバクテリウム属細菌は、non‐HRBに比べて、オピオイドペプチドであるβ‐カソモルフィン又はグリアドルフィンを効果的に分解できることが示唆された。そして、Bifidobacterium breve FERM BP-11175及びBifidobacterium animalis subsp. lactis DSM10140では、いずれもグリアドルフィンの消費率よりも、β‐カソモルフィンの消費率が7倍以上も高くなった。よって、本発明のビフィドバクテリウム属細菌は、オピオイドペプチドとして、β‐カソモルフィンの分解に対して特に高い活性を持つことが示唆された。
さらに、DPP‐4活性が最も高くなるビフィドバクテリウム属細菌の水溶性画分において、HRBであるBifidobacterium breve BCCM LMG23729とnon‐HRBであるBifidobacterium animalis subsp. animalis ATCC25527とで、β‐カソモルフィンに対する基質特異性が相違するかを確認するための試験を行った。
試験例1の(1)と同様の手順で、前記2種のビフィドバクテリウム属細菌の培養液を調製し、試験例2の(2)の手順で水溶性画分を回収した。ここで、試験例2と同様の手法によりBifidobacterium animalis subsp. animalis ATCC25527の水溶性画分のDPP‐4活性を確認した結果、HRBであるBifidobacterium breve BCCM LMG23729の水溶性画分と比較して0.4倍の蛍光強度を示した。このことから、各細菌の水溶性画分が、同容量で同じDPP‐4活性となるように、HRBであるBifidobacterium breve BCCM LMG23729の水溶性画分を2.5倍に希釈した。
前記(1)にて調製した、HRBであるBifidobacterium breve BCCM LMG23729の水溶性画分の2.5倍希釈液と、non‐HRBであるBifidobacterium animalis subsp. animalis ATCC25527の水溶性画分とに、それぞれβ‐カソモルフィン(β-Casomorphin 1-7 human, SIGMA-ALDORICH 社製)を100μg/mlになるように添加して37℃で1時間嫌気的に培養した。培養後の各液を、4℃、5000×gの条件下にて30分間遠心分離して上清を回収し、試験例3の(2)と同様の手順でβ‐カソモルフィンの消費率(分解されたβ‐カソモルフィンの割合)を求めた。
各ビフィドバクテリウム属細菌のβ‐カソモルフィンの消費率(分解されたβ‐カソモルフィンの割合)は、表4のようになった。
試験例1で用いた17種のビフィドバクテリウム属細菌から選択される一又は複数をそれぞれ又は同一のMRS液体培地3mLに添加し、37℃で16時間嫌気培養し、培養液を濃縮し、凍結乾燥を行い、当該一又は複数の細菌の菌末を得る。当該一又は複数の菌末と賦形剤等とを適宜混合して錠剤化する。当該錠剤を、菌の摂取量が総量で1×106〜1×1012cfu/kg体重/日になるように、3ヶ月間毎日摂取する。
当該錠剤の摂取により、オピオイドペプチド分解効果が期待できる。
試験例1で用いた17種のビフィドバクテリウム属細菌から選択される一又は複数をそれぞれ又は同一のMRS液体培地3mLに添加し、37℃で16時間嫌気培養し、培養液を濃縮し、凍結乾燥を行い、当該一又は複数の細菌の菌末を得る。当該一又は複数の菌末を発酵乳原料に添加し、発酵乳を得る。当該発酵乳を、菌の摂取量が総量で1×106〜1×1012cfu/kg体重/日になるように、少なくとも3ヶ月毎日摂取する。
当該発酵乳の摂取により、オピオイドペプチド分解効果が期待できる。
試験例1で用いた17種のビフィドバクテリウム属細菌から選択される一又は複数の細菌を添加した調製粉乳の製造法を下記に示す。
脱塩牛乳乳清蛋白質粉末(ミライ社製)10kg、牛乳カゼイン粉末(フォンテラ社製)6kg、乳糖(ミライ社製)48kg、ミネラル混合物(富田製薬社製)920g、ビタミン混合物(田辺製薬社製)32g、ラクチュロース(森永乳業社製)500g、ラフィノース(日本甜菜製糖社製)500g、及びガラクトオリゴ糖液糖(ヤクルト薬品工業社製)900gを温水300kgに溶解し、さらに90℃で10分間加熱溶解し、調製脂肪(太陽油脂社製)28kgを添加して均質化する。その後、殺菌、濃縮の工程を行って噴霧乾燥し、調製粉乳約95kgを調製する。これに、試験例1で用いた17種のビフィドバクテリウム属細菌から選択される一又は複数をそれぞれ又は同一のMRS液体培地3mLに添加し、37℃で16時間嫌気培養し、培養液を濃縮し、凍結乾燥を行った後にでん粉で倍散して得た菌末(1.8×1011cfu/g)100gを加えてビフィズス菌・オリゴ糖配合調製粉乳約95kgを調製する。得られた調製粉乳を水に溶解して、標準調乳濃度である総固形分濃度14%(w/V)の調乳液としたとき、調乳液中のビフィズス菌数は2.7×109cfu/100mlとなる。上述のようにして得られた調整粉乳を摂取することにより、オピオイドペプチド分解効果が期待できる。
Claims (10)
- ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び/又は前記細菌の菌体処理物を有効成分とするオピオイドペプチド分解用組成物であって、
前記ビフィドバクテリウム属細菌が、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガム、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・ビフィダム、ビフィドバクテリウム・デンティウム、ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラータム、ビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスピーシーズ・ラクティス、ビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスピーシーズ・アニマリス、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム・サブスピーシーズ・グロボッサム、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム・サブスピーシーズ・シュードロンガム、及びビフィドバクテリウム・サーモフィルムからなる群から選択される一又は複数である、
組成物。 - 前記オピオイドペプチドがβ‐カソモルフィンである、請求項1に記載のオピオイドペプチド分解用組成物。
- 前記ビフィドバクテリウム属細菌の菌体処理物が、前記細菌の細胞破砕物の水溶性画分である、請求項1又は2に記載のオピオイドペプチド分解用組成物。
- 前記ビフィドバクテリウム属細菌が乳幼児常在性である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のオピオイドペプチド分解用組成物。
- 前記ビフィドバクテリウム属細菌が、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムATCC15707、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムATCC BAA−999、ビフィドバクテリウム・ブレーベATCC15700、ビフィドバクテリウム・ブレーベFERM BP−11175、ビフィドバクテリウム・ビフィダムATCC29521、ビフィドバクテリウム・デンティウムDSM20436、ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラータムATCC27919、ビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスピーシーズ・ラクティスDSM10140、ビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスピーシーズ・アニマリスATCC25527、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム・サブスピーシーズ・グロボッサムJCM5820
、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム・サブスピーシーズ・シュードロンガムATCC25526、及びビフィドバクテリウム・サーモフィルムATCC25525からなる群から選択される一又は複数である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のオピオイドペプチド分解用組成物。 - 前記ビフィドバクテリウム属細菌が、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムBB536(NITE BP−02621)、ビフィドバクテリウム・ブレーベM−16V(NITE BP−02622)からなる群から選択される一又は複数である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のオピオイドペプチド分解用組成物。
- ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び/又は前記細菌の菌体処理物を有効成分とするオピオイドペプチド分解用医薬組成物であって、
前記ビフィドバクテリウム属細菌が、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガム、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・ビフィダム、ビフィドバクテリウム・デンティウム、ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラータム、ビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスピーシーズ・ラクティス、ビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスピーシーズ・アニマリス、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム・サブスピーシーズ・グロボッサム、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム・サブスピーシーズ・シュードロンガム、及びビフィドバクテリウム・サーモフィルムからなる群から選択される一又は複数である、
医薬組成物。 - 前記医薬組成物が自閉症、アスペルガー症候群、レット障害、小児期崩壊性障害又は睡眠時無呼吸症の予防及び/又は治療のために用いられる、請求項7に記載の医薬組成物。
- ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び/又は前記細菌の菌体処理物を有効成分とするオピオイドペプチド分解用飲食品組成物であって、
前記ビフィドバクテリウム属細菌が、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガム、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・ビフィダム、ビフィドバクテリウム・デンティウム、ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラータム、ビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスピーシーズ・ラクティス、ビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスピーシーズ・アニマリス、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム・サブスピーシーズ・グロボッサム、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム・サブスピーシーズ・シュードロンガム、及びビフィドバクテリウム・サーモフィルムからなる群から選択される一又は複数である、
飲食品組成物。 - オピオイドペプチド分解用組成物の製造における、ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び/又は前記細菌の菌体処理物の使用であって、
前記ビフィドバクテリウム属細菌が、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガム、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・ビフィダム、ビフィドバクテリウム・デンティウム、ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラータム、ビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスピーシーズ・ラクティス、ビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスピーシーズ・アニマリス、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム・サブスピーシーズ・グロボッサム、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム・サブスピーシーズ・シュードロンガム、及びビフィドバクテリウム・サーモフィルムからなる群から選択される一又は複数である、
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