WO2018181069A1 - オピオイドペプチド分解用組成物 - Google Patents

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degrading
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culture
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琢磨 桜井
那波 橋倉
金忠 清水
明男 山田
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Definitions

  • the present invention relates to an opioid peptide degrading agent or a composition for degrading opioid peptides, a pharmaceutical composition for degrading opioid peptides, and a food and drink composition for degrading opioid peptides.
  • opioid peptides that bind to opioid receptors and express various physiological activities.
  • Such opioid peptides are known to have a variety of undesirable effects on the body if they are not degraded in the gastrointestinal tract.
  • a food-derived opioid peptide acts on cells of the intestinal tract to inhibit absorption of cysteine and reduce antioxidant capacity (Non-patent Document 1).
  • Non-patent Document 2 a meal using a material that does not produce opioid peptides in the digestive tract has been proposed.
  • An exogenous opioid peptide-degrading enzyme agent that contains components and exhibits a degrading activity on wheat gluten-derived opioid peptides and casein-derived opioid peptides has been disclosed (Patent Document 1).
  • Patent Document 3 an enzyme derived from Lactococcus lactis subspecies Cremolis degrades ⁇ -casomorphin, which is an opioid peptide derived from casein.
  • Bifidobacterium Bifidobacterium longum IATA-ES1 has been disclosed to be used for the treatment of food allergy because it has the hydrolytic activity of gliadin, which is a gluten peptide ( Patent Document 2).
  • Patent Document 2 Japanese Patent Document 2
  • the Bifidobacterium bacterium, the culture of the bacterium, and the treated product of the bacterium have an action of degrading the opioid peptide.
  • An object of the present invention is to provide an opioid peptide degrading agent or a composition for degrading opioid peptides that can be used safely and without side effects even when used daily.
  • dipeptidyl peptidase-4 having a degrading activity against opioid peptides, the Bifidobacterium bacterium, the culture of the bacterium, and / or the treated product of the bacterium have been decomposed. It was found that the enzyme activity was the same as that of DPP-4), and the present invention was completed.
  • the present invention is an opioid peptide degrading agent or a composition for degrading opioid peptides, comprising as an active ingredient a Bifidobacterium bacterium, a culture of the bacterium, and / or a treated product of the bacterium.
  • the opioid peptide degrading agent or the composition for degrading opioid peptide is preferably a mode in which the opioid peptide is ⁇ -casomorphin.
  • the opioid peptide decomposing agent or the composition for degrading opioid peptide is preferably a mode in which the treated product of the genus Bifidobacterium is a water-soluble fraction of the cell lysate of the bacterium.
  • the opioid peptide degrading agent or the composition for degrading opioid peptide has a preferred embodiment in which the Bifidobacterium is resident in humans. Further, the opioid peptide degrading agent or the composition for degrading opioid peptides preferably has the Bifidobacterium genus resident in an infant.
  • the opioid peptide degrading agent or the composition for degrading opioid peptide is characterized in that the Bifidobacterium genus bacterium is Bifidobacterium longum subspecies longum ATCC 15707 (Bifidobacterium longum subsp. Longum ATCC15707), Bifidobacterium Longum Subspecies Longum ATCC BAA-999 (Bifidobacterium longum subsp. Longum ATCC BAA-999) or Bifidobacterium longum Subspecies longum BB536 (NITE BP-02621) (Bifidobacterium longum subsp. BP-02621)), Bifidobacterium longum subsp.
  • Bifidobacterium genus bacterium is Bifidobacterium longum subspecies longum ATCC 15707 (Bifidobacterium longum subsp. Longum ATCC15707), Bifidobacterium Longum Subspecies Long
  • Infatis ATCC 15697 (Bifidobacterium longum subsp. Infantis ATCC15697), Bifidobacterium longum subsp. Infantis BCCM LMG 23728 (Bifidobacterium longum subsp. Infantis BCCM LMG23728) or Bifidobacterium longum subspecies Infantis M-63 (NITE BP-02623) (Bifidobacterium longum subsp.
  • Bifidobacterium breve ATCC15700 Bifidobacterium breve ATCC15700
  • Bifidobacterium breve FERM BP-11175 Bifidobacterium breve FERM BP-11175
  • Bifidobacterium breve BCCM LMG23729 Bifidobacterium breve LMG23729
  • Bifidobacterium breve M-16V NITE BP-02622
  • Bifidobacterium breve M-16V Bifidobacterium breve M-16V (NITE BP-02622)
  • Bifidobacterium bifidum ATCC 29521 Bifidoba cterium bifidum ATCC29521
  • Bifidobacterium adrecentis ATCC15703 Bifidobacterium adolescentis ATCC15703
  • Lactis DSM10140 animalis ATCC25527
  • Bifidobacterium pseudolongum subspice Globussum JCM5820 Boifidobacterium pseudolongum subsp. Is one or more selected from the group consisting of:
  • the present invention is a pharmaceutical composition for degrading opioid peptides, comprising as an active ingredient a Bifidobacterium bacterium, a culture of the bacterium, and / or a treated product of the bacterium.
  • the pharmaceutical composition is preferably used for the prevention and / or treatment of autism, Asperger's syndrome, Rett disorder, childhood disintegrative disorder or sleep apnea.
  • this invention is the food-drinks composition for opioid peptide decomposition
  • the present invention also relates to the use of a Bifidobacterium genus, a culture of the bacterium, and / or a treated product of the bacterium in the production of a composition for degrading opioid peptides.
  • the present invention also relates to a Bifidobacterium genus used for degrading opioid peptides, a culture of the bacterium, and / or a treated product of the bacterium.
  • the present invention is also the use of a Bifidobacterium genus, a culture of the bacterium, and / or a treated product of the bacterium for the degradation of opioid peptides.
  • the present invention is also a method for degrading an opioid peptide, comprising the step of administering a Bifidobacterium bacterium, a culture of the bacterium, and / or a treated product of the bacterium to a mammal.
  • Opioid peptide degrading agent or composition for degrading opioid peptide comprising as an active ingredient the Bifidobacterium genus bacterium of the present invention, a culture of the bacterium, and / or a treated product of the bacterium.
  • food / beverage composition for degrading opioid peptides contain Bifidobacterium, a culture of the bacterium, and / or a treated product of the bacterium, which have been used for many years as an oral composition component. Therefore, it can be safely administered to patients suffering from various diseases.
  • the opioid peptide decomposing agent according to the present invention mainly degrades an opioid peptide derived from food, and comprises a Bifidobacterium bacterium, a culture of the bacterium, and / or a treated product of the bacterium. Contains as an active ingredient.
  • the opioid peptide degrading agent according to the present invention contains a Bifidobacterium bacterium, a culture of the bacterium, and / or a treated product of the bacterium as an active ingredient, and includes other components. It does not prevent it.
  • the opioid peptide decomposing agent according to the present invention is equivalent to the opioid peptide decomposing composition.
  • another aspect of the present invention is a composition for degrading opioid peptides, comprising as an active ingredient a Bifidobacterium bacterium, a culture of the bacterium, and / or a treated product of the bacterium.
  • the content of Bifidobacterium in the composition is preferably 1 ⁇ 10 6 to 1 ⁇ 10 12 CFU / g or 1 ⁇ 10 6 to 1 ⁇ 10 12 CFU / mL, more preferably Is 1 ⁇ 10 7 to 1 ⁇ 10 11 CFU / g or 1 ⁇ 10 7 to 1 ⁇ 10 11 CFU / mL, more preferably 1 ⁇ 10 8 to 1 ⁇ 10 10 CFU / g or 1 ⁇ 10 8 1 ⁇ 10 10 CFU / mL. If the bacterium is dead, the CFU can be replaced with cells.
  • the Bifidobacterium genus bacterium of the present invention, the culture of the bacterium, and the treated product of the bacterium are dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) which is a kind of dipeptidylaminopeptidase.
  • DPP-4 is an exopeptidase that has the effect of cleaving a dipeptide from the amino group end of a protein or peptide, and is known as an enzyme having an activity of degrading the opioid peptide, casomorphins (G. Puschel et al. , Eur. J. Biochem., 126 (2), pp. 359-365, 1982).
  • DPP-4 activity means that the enzyme activity is the same as or similar to that of DPP-4.
  • a substrate specific for DPP-4 is used. It means activity to decompose.
  • the substrate specific for DPP-4 include proteins and peptides containing a proline residue or an alanine residue second from the amino group side terminal.
  • Another aspect of the present invention is a method for producing a composition for degrading opioid peptides, comprising the step of adding the Bifidobacterium of the present invention to a composition raw material.
  • the said manufacturing method contains the manufacturing method of the food-drinks composition including the process of adding the Bifidobacterium genus bacteria of this invention to the food-drinks composition raw material.
  • the said manufacturing method contains the manufacturing method of pharmaceutical composition including the process of adding Bifidobacterium genus bacteria to pharmaceutical composition raw materials (for example, base etc.).
  • the Bifidobacterium genus bacteria used in the method for producing the composition for degrading opioid peptides may be live or dead, and may include both live and dead.
  • the Bifidobacterium bacterium may be added to the composition raw material after being cultured, concentrated or lyophilized, and the Bifidobacterium bacterium is used as the composition.
  • the Bifidobacterium bacterium may be cultured after being added to the raw material.
  • Bifidobacterium genus Bacteria belonging to the genus Bifidobacterium can be used in the genus Bifidobacterium, as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • Infantis Bifidobacterium breve (Bifidobacterium breve), Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium angulatum, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium angulatum Bifidobacterium psudocatenulatum, Bifidobacterium animalis subsp. Lactis, Bifidobacterium anima Bifidobacterium animalis subsp. Animalis, Bifidobacterium pseudolongum subsp.
  • Bifidobacterium pseudolongum subsp. Globosum Bifidobacterium pseudolongum subsp. Pseudolongm
  • Bifidobacterium thermophilum etc.
  • the Bifidobacterium longum subspecies longum may be simply referred to as Bifidobacterium longum.
  • Bifidobacterium longum sub-species Infantis is sometimes simply referred to as Bifidobacterium Infantis.
  • Bifidobacterium longum subsp. Longum ATCC 15707 Bifidobacterium longum subsp. Longum ATCC15707
  • Bifidobacterium longum subspice longum ATCC BAA-999 Bifidobacterium longum subsp. Longlong ATCC BABA- 999
  • Bifidobacterium longum subspecies longis BB536 NITE BP-02621
  • Bifidobacterium longum subsp. Longum BB536 NITE BP-02621
  • Bifidobacterium longum subspecies Infatis ATCC 15697 Bifidobacterium longum subsp.
  • Bifidobacterium breve ATCC15700 Bifidobacterium breve ATCC15700
  • Bifidobacterium breve FERM BP-11175 Bifidobacterium breve FERM BP-11175
  • Bifidobacterium breve BCCM LMG23729 Bifidobacterium breve bc BCCM LMG23729
  • Bifidobacterium breve M-16V NITE BP-0222
  • Bifidobacterium breve M-16V Bifidobacterium breve M-16V (NITE BP-02622)
  • Bifidobacterium bifidum ATCC29521 Bifidobacteriumifbifidum ATCC29521
  • Bifidobacterium adrecentis ATCC15703 Bifidobacterium adol escentis ATCC15703
  • Bifidobacterium angulatum B
  • Bifidobacterium Pseudolongum subspecies pseudolongum ATCC25526 Bifidobacterium pseudolongum subsp. Pseudolongm ATCC25526
  • Bifidobacterium thermofilm ATCC25525 Bifidobacterium thermophilum ATCC25525
  • the Bifidobacterium only one kind may be used, or any two or more kinds may be used.
  • Bacteria with ATCC numbers can be obtained from the American Type Culture Collection (address: 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852, United States of America). Bacteria to which a BCCM number is assigned can be obtained from Belgian Coordinated Collections of Microorganisms (Address: B-1000 Brussels, Ciens Street (Wetens Cup Street) 8), Belgium.
  • Bacteria to which the FERM BP-11175 accession number has been assigned were issued on August 25, 2009 at the National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, Patent Biological Deposit Center (currently the National Institute for Product Evaluation Technology Patent Biological Deposit Center, 292-0818 2-5-8 Kazusa-Kamashita, Kisarazu City, Chiba Prefecture Room 120) has been deposited internationally based on the Budapest Treaty. Bacteria with DSM numbers can be obtained from Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (address: Inhoffenstra ⁇ e 7B, 38124 Braunschweig, Germany).
  • Bifidobacterium longum sub-species longum ATCC BAA-999 is the same bacterium as Bifidobacterium longum sub-species longum BB536 (NITE BP-02621). Bacteria may be used. Bifidobacterium longum subspecies longum BB536 (NITE BP-02621) was established on January 26, 2018, by the National Institute for Product Evaluation Technology Patent Microorganism Depositary Center (Kazusa, Kisarazu City, Chiba Prefecture 292-0818). International deposit based on the Budapest Treaty was made in Nama BP-02621 under No. 122 (Kamaashi 2-5-8 122).
  • Bifidobacterium longum subspecies Infatis BCCM LMG23728 is the same bacterium as Bifidobacterium longum subspecies Infantis M-63 (NITE BP-02623), which is a preferred embodiment. In, any bacteria may be used. Bifidobacterium longum subspecies Infantis M-63 (NITE BP-02623) was established on January 26, 2018, by the National Institute of Technology and Evaluation of the National Institute of Technology and Evaluation (JAPAN) In the prefecture, Kisarazu City, Kazusa Kamashi, 2-5-8 122), the deposit number of NITE BP-02623 was made based on the Budapest Treaty.
  • Bifidobacterium breve BCCM LMG23729 is the same bacterium as Bifidobacterium breve M-16V (NITE BP-02622), and any bacterium may be used in a preferred embodiment.
  • Bifidobacterium breve M-16V (NITE BP-02622) was issued on January 26, 2018, by the National Institute for Product Evaluation Technology Patent Microorganisms Depositary Center (Kazusa Kamashi 2, Kisarazu City, Chiba Prefecture 292-0818) -5-8 Room 122), the deposit number of NITE BP-02622, which was internationally deposited under the Budapest Treaty.
  • the Bifidobacterium genus bacterium of the present invention is not limited to the deposited bacterium, and may be a bacterium substantially equivalent to the deposited bacterium.
  • the bacterium substantially equivalent to the deposited bacterium is a bacterium belonging to the same genus or the same species as the deposited bacterium, and allows the subject to ingest the bacterium, a culture of the bacterium, and / or a treated product of the bacterium.
  • the opioid peptide can be degraded in the subject, and the base sequence of the 16S rRNA gene is 98% or more, preferably 99% or more, more preferably the base sequence of the 16S rRNA gene of the deposited bacterium.
  • the Bifidobacterium genus bacterium of the present invention is selected from the deposited bacterium or a bacterium substantially equivalent thereto, mutation treatment, genetic recombination, selection of a natural mutant, etc. Bacteria bred by may be used.
  • Bifidobacterium spp. Live in insects and small animals in addition to humans, but the habitat (host) is limited by the species, and Bifidobacterium spp. Bacteria are called human-resident bifidobacteria (HRB), otherwise they are called non-HRB.
  • HRB includes Bifidobacterium longum, Bifidobacterium longum subsp.
  • the Bifidobacterium genus bacterium used in the present invention may be a mutant strain of the genus Bifidobacterium as long as it has an opioid peptide degrading effect equivalent to or higher than that of the Bifidobacterium genus. Whether or not a certain mutant has “opioid peptide degrading effect equal to or better than the above-mentioned Bifidobacterium genus” can be determined by, for example, measuring DPP-4 activity of Bifidobacterium genus described later or opioid peptide This can be confirmed by measuring the consumption rate (decomposition rate) of ⁇ -casomorphin.
  • Such a mutant strain may be constructed by introducing a mutation artificially into the Bifidobacterium.
  • it may be constructed by introducing a mutation into the bacterium by treatment with a mutagen such as UV, or may be constructed by introducing a mutation into the strain by various gene manipulation methods.
  • the DPP-4 activity is obtained by mixing a Bifidobacterium bacterium, a culture of the bacterium, and / or a treated product of the bacterium with a fluorescent substrate specific for DPP-4, and culturing the mixture. This can be confirmed by measuring the fluorescence intensity of the culture. That is, the fluorescent substance concentration in the culture is calculated from the fluorescent intensity of the culture using a calibration curve indicating the relationship between the fluorescent substance concentration and the fluorescent intensity derived from the fluorescent substrate, and further, in one minute.
  • the enzyme activity (DPP-4 activity) of a Bifidobacterium bacterium, a culture of the bacterium, and / or a processed product of the bacterium is determined using 1 nmol of the fluorescent substance to be produced as 1 unit of enzyme (U). be able to.
  • cells are separated from a culture of Bifidobacterium and suspended in a PBS solution to prepare a suspension, and the suspension is diluted to a turbidity (OD600) of 0.1.
  • H-Gly-Pro-AMC / HBr manufactured by BACHEM
  • BACHEM which is a fluorescent substrate specific for DPP-4
  • the enzyme activity can be determined from the fluorescence intensity of the culture measured at an excitation wavelength of 380 nm and a measurement wavelength of 460 nm with a fluorescence measurement device such as microplate reader SH-9000 (manufactured by Corona Electric). .
  • a fluorescence measurement device such as microplate reader SH-9000 (manufactured by Corona Electric).
  • the DPP-4 activity is preferably 0.5 mU or more, more preferably 0.7 mU or more, and even more preferably 1.0 mU or more, the opioid peptide degrading effect of the present invention can be suitably exhibited. it can.
  • the consumption rate (decomposition rate) of ⁇ -casomorphin is preferably 40% or more, more preferably 50% or more, and even more preferably 60% or more. It can exhibit suitably.
  • the Bifidobacterium bacterium used in the present invention and the culture of the bacterium can be easily obtained by culturing the Bifidobacterium bacterium by a conventional method.
  • the culture method is not particularly limited as long as Bifidobacterium can grow, and culture can be performed under appropriate conditions according to the nature of the bacteria.
  • the culture temperature may be 25 to 50 ° C., preferably 35 to 42 ° C.
  • cultivation on anaerobic conditions for example, it can culture
  • the medium for culturing Bifidobacterium used in the present invention is not particularly limited, and a medium usually used for culturing Bifidobacterium can be used. That is, as the carbon source, for example, saccharides such as glucose, galactose, lactose, arabinose, mannose, sucrose, starch, starch hydrolyzate, and molasses can be used depending on utilization. As the nitrogen source, for example, ammonium salts such as ammonia, ammonium sulfate, ammonium chloride, and ammonium nitrate, and nitrates can be used.
  • the carbon source for example, saccharides such as glucose, galactose, lactose, arabinose, mannose, sucrose, starch, starch hydrolyzate, and molasses can be used depending on utilization.
  • the nitrogen source for example, ammonium salts such as ammonia, ammonium sulfate, ammonium chloride, and am
  • inorganic salts examples include sodium chloride, potassium chloride, potassium phosphate, magnesium sulfate, calcium chloride, calcium nitrate, manganese chloride, and ferrous sulfate.
  • Organic components such as peptone, soybean powder, defatted soybean meal, meat extract, yeast extract and the like may also be used.
  • the Bifidobacterium genus bacterium used in the present invention can be used in the form of a bacterium itself, a culture of the bacterium, or a treated product of the bacterium as described above. That is, it may be a Bifidobacterium genus itself, after culturing the Bifidobacterium bacterium, the obtained culture may be used as it is, may be used after dilution or concentration, and is recovered from the culture. Bacteria may be used. Moreover, the Bifidobacterium genus bacteria used for this invention may be a living microbe, or a dead microbe, and may contain both a live microbe and a dead microbe.
  • the bacterial cell processed product examples include, for example, an immobilized bacterial cell in which the bacterial cell is fixed with acrylamide, carrageenan, or the like, and the cell wall and cell membrane of the bacterial cell are partially processed by an ordinary method such as ultrasonic treatment or homogenizer treatment. Or the completely crushed cell crushed material etc. are mentioned.
  • the cell disrupted product may be the whole fraction after the disruption or a part of the fraction, the centrifuged supernatant after the disruption, the fraction obtained by partially purifying the supernatant by ammonium sulfate treatment, or the above
  • the concentrate may be concentrated.
  • Bifidobacterium genus bacteria used in the present invention include, for example, a cell suspension thereof, a water-soluble fraction of the cell disruption product of the cells (bacteria), and a resuspension suspension.
  • the water-soluble fraction of the cell disruption product of the cells (bacteria) is preferable because of its high opioid peptide degrading activity.
  • the “bacterial cell suspension” in the present specification is a solution obtained by suspending a cell obtained by centrifuging a culture solution of the genus Bifidobacterium used in the present invention, preferably This is a solution obtained by the treatment described in (2) of Test Example 2 of Examples described later.
  • the “water-soluble fraction” in the present specification is a supernatant obtained by centrifuging the cell lysate, and is preferably described in (2) of Test Example 2 in Examples described later. It is a supernatant finally obtained by the process.
  • the water-soluble fraction is more preferably a water-soluble fraction appropriately purified or concentrated by a conventional method.
  • the “precipitation resuspension” in the present specification is a solution in which a precipitate obtained by centrifuging the above-mentioned cell disruption is suspended, and preferably in Test Example 2 of Examples described later. It is a solution in which a precipitate finally obtained by the treatment described in (2) is suspended.
  • Opioid peptide is a peptide which binds to an opioid receptor and exhibits various physiological activities. Although there are endogenous and exogenous peptides synthesized in vivo, the opioid peptide of the present invention is preferably an exogenous opioid peptide, and is a food-derived opioid peptide. It is more preferable. Examples of food-derived opioid peptides include ⁇ -casomorphin and gliadorphin.
  • the opioid peptide degrading agent or opioid peptide degrading composition of the present invention can be used as a pharmaceutical composition.
  • symptoms such as autism, Asperger's syndrome, Rett's disorder, childhood disintegrative disorder are affected (Patent Document 1).
  • Patent Document 1 it has been reported that in children with autism, the higher the urinary concentration of the opioid peptide ⁇ -casomorphin, the higher the childhood Autism Rating Scale (CARS) (O. Sokolov et al., Peptides, 56, pp.68-71, 2014).
  • ⁇ -casomorphin levels in the blood of infants who develop acute life threatening events such as apnea are higher than those in healthy children, and ⁇ -casomorphin is degraded.
  • DPP-4 which is an enzyme
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used for prevention and / or treatment of diseases associated with opioid peptides. Examples of diseases associated with opioid peptides include autism, Asperger syndrome, Rett's disorder, childhood disintegrative disorder, and sleep apnea.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains a Bifidobacterium genus bacterium, a culture of the bacterium, and / or a treated product of the bacterium that have been used for many years as an oral composition component, It can be administered with peace of mind to patients suffering from various diseases.
  • Bifidobacterium bacteria are also present in the intestines of animals, it is expected that side effects are unlikely to occur even when continuously administered for a long period of time.
  • the opioid peptide degrading agent or the composition for degrading opioid peptide of the present invention contains Bifidobacterium, a culture of the bacterium, and / or a treated product of the bacterium as an active ingredient. It can be safely administered to children. Therefore, the opioid peptide decomposing agent or the composition for decomposing opioid peptide of the present invention is suitable for the prevention and / or treatment of diseases of infants and children.
  • the pharmaceutical composition may be either orally or parenterally administered. It can be formulated into a dosage form. For example, in the case of oral administration, it can be formulated into solid preparations such as powders, granules, tablets and capsules; liquid preparations such as solutions, syrups, suspensions and emulsions. For parenteral administration, it can be formulated into suppositories, ointments and the like.
  • components such as excipients, pH adjusters, coloring agents, and flavoring agents that are usually used for formulation. Can be used.
  • the effect of prevention and / or treatment for diseases related to the opioid peptide degrading agent or the composition for degrading opioid peptides according to the present invention and known or future-found opioid peptides it is also possible to use a component having
  • formulation can be performed by a known method as appropriate according to the dosage form.
  • a formulation carrier may be appropriately blended to formulate.
  • the intake or dosage of the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately selected according to the dosage form.
  • the daily intake or dosage of Bifidobacterium per kg body weight is: 1 ⁇ 10 6 to 1 ⁇ 10 12 CFU / kg / day is preferable, 1 ⁇ 10 7 to 1 ⁇ 10 11 CFU / kg / day is more preferable, and 1 ⁇ 10 8 to 1 ⁇ 10 10 CFU / kg / day is preferable.
  • CFU is an abbreviation of colony forming units and is a colony forming unit. When the bacterium is dead, the CFU can be replaced with cells.
  • the intake or dose is the above when converted to the intake or dose of Bifidobacterium. It is preferable to be an intake or a dose.
  • the content of Bifidobacterium in the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately selected based on the intake or dose.
  • 1 ⁇ 10 6 to 1 ⁇ 10 12 CFU / g or 1 ⁇ 10 6 to 1 ⁇ 10 12 CFU / mL preferably 1 ⁇ 10 7 to 1 ⁇ 10 11 CFU / g or 1 ⁇ 10 7 to 1 ⁇
  • It can be 10 11 CFU / mL, more preferably 1 ⁇ 10 8 to 1 ⁇ 10 10 CFU / g or 1 ⁇ 10 8 to 1 ⁇ 10 10 CFU / mL.
  • the CFU can be replaced with cells.
  • the content may be the above content when converted to the content of Bifidobacterium bacteria. preferable.
  • preparation carrier various organic or inorganic carriers can be used depending on the dosage form.
  • examples of the carrier in the case of a solid preparation include excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, and flavoring agents.
  • excipient examples include sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol and sorbit; starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin and carboxymethyl starch; crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, Cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium; gum arabic; dextran; pullulan; silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium magnesium magnesium silicate; phosphate derivatives such as calcium phosphate; And carbonate derivatives such as calcium; sulfate derivatives such as calcium sulfate and the like.
  • sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol and sorbit
  • starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin and carboxymethyl starch
  • crystalline cellulose hydroxypropyl cellulose
  • binder examples include gelatin, polyvinyl pyrrolidone, macrogol and the like in addition to the above excipients.
  • disintegrant examples include, in addition to the above excipients, chemically modified starch or cellulose derivatives such as croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, and crosslinked polyvinylpyrrolidone.
  • talc stearic acid
  • stearic acid metal salts such as calcium stearate and magnesium stearate
  • colloidal silica waxes such as pea gum and geirow
  • boric acid glycol
  • carboxylic acids such as fumaric acid and adipic acid
  • Carboxylic acid sodium salts such as sodium benzoate
  • sulfates such as sodium sulfate; leucine
  • lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate
  • silicic acids such as anhydrous silicic acid and silicic acid hydrate; starch derivatives and the like It is done.
  • the stabilizer examples include paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; acetic anhydride; sorbic acid and the like.
  • flavoring agent examples include sweeteners, acidulants, and fragrances.
  • a carrier used in the case of a liquid for oral administration a solvent such as water, a flavoring agent and the like can be mentioned.
  • the opioid peptide decomposing agent or the composition for opioid peptide decomposing of the present invention can be used as a food or drink composition.
  • the food / beverage composition of the present invention may be produced by adding a Bifidobacterium bacterium, a culture of the bacterium, and / or a treated product of the bacterium to a known food / beverage product. It is also possible to produce a new food / beverage product composition by mixing the bacteria belonging to the genus Fidobacterium, the culture of the bacteria, and / or the processed product of the bacteria into the raw material of the food / beverage product.
  • the food-drinks composition of this invention can also be manufactured by the manufacturing method including the process of culture
  • Food and drink compositions containing Bifidobacterium spp. Can be digested without being broken down because the Bifidobacteria spp. Grown in the body (intestine) break down the opioid peptide when taken orally. Absorption from the tube into the body can be suppressed.
  • the food / beverage composition in the present invention may be in the form of liquid, paste, solid, powder, etc.
  • liquid food, feed including for pets
  • the food / beverage composition of the present invention may use a component having a probiotic effect known in the future or a component assisting the probiotic effect. it can.
  • the food / beverage composition of the present invention comprises various proteins such as whey protein, casein protein, soy protein, pea protein (pea protein) or mixtures thereof, and degradation products thereof; amino acids such as leucine, valine, isoleucine or glutamine; Vitamins such as vitamin B6 or vitamin C; creatine; citric acid; fish oil; or components such as isomalt-oligosaccharide, galactooligosaccharide, xylo-oligosaccharide, soybean oligosaccharide, fructooligosaccharide, lactulose .
  • proteins such as whey protein, casein protein, soy protein, pea protein (pea protein) or mixtures thereof, and degradation products thereof; amino acids such as leucine, valine, isoleucine or glutamine; Vitamins such as vitamin B6 or vitamin C; creatine; citric acid; fish oil; or components such as isomalt-oligosaccharide, galactooligosaccharide,
  • the food / beverage composition defined by the present invention displays uses (including health uses) such as prevention of diseases associated with opioid peptides, risk reduction of diseases, alleviation of disease symptoms, and / or treatment of diseases. It can be provided and sold as a food and drink.
  • the “display” act includes all acts for informing the consumer of the use, and if the expression can remind the user of the use, the purpose of the display, the content of the display, the display Regardless of the target object / medium, etc., all fall under the “display” act of the present invention.
  • the “display” is performed by an expression that allows the consumer to directly recognize the use. Specifically, it is the act of transferring, displaying, importing, displaying, or importing products that are related to food or drinks or products that describe the use, on advertisements, price lists, or transaction documents. For example, an act of describing and displaying the above uses or distributing them, or describing the above uses in information including the contents and providing them by an electromagnetic (Internet or the like) method can be given.
  • the display content is preferably a display approved by the government or the like (for example, a display that is approved based on various systems determined by the government and is performed in a mode based on such approval).
  • labeling includes health food, functional food, enteral nutrition food, special purpose food, health functional food, food for specified health use, nutrition functional food, functional label food, quasi-drug, etc.
  • a display is also included.
  • indications approved by the Consumer Affairs Agency for example, indications approved in systems related to foods for specified health use, functional nutritional foods, functional indication foods, or similar systems, etc. can be mentioned.
  • labeling as a food for specified health use labeling as a conditionally specified food for specified health use, labeling that affects the structure and function of the body, labeling for reducing the risk of disease, and functionality based on scientific evidence Labeling, etc., and more specifically, Cabinet Office Ordinance concerning permission for special purpose labeling provided for in the Health Promotion Act (Cabinet Office Ordinance No. 57, August 31, 2000)
  • the labeling as food for specified health (particularly the labeling of health use) and the like are the typical examples.
  • the intake of the food / beverage product composition of the present invention can be appropriately selected.
  • the daily intake of Bifidobacterium per kg of body weight is 1 ⁇ 10 6 to 1 ⁇ 10 12 CFU. / Kg / day is preferable, 1 ⁇ 10 7 to 1 ⁇ 10 11 CFU / kg / day is more preferable, and 1 ⁇ 10 8 to 1 ⁇ 10 10 CFU / kg / day is more preferable.
  • the CFU can be replaced with cells.
  • the intake may be the above intake when converted to the intake of Bifidobacterium. preferable.
  • the content of the Bifidobacterium genus bacteria in the food and drink composition of the present invention can be appropriately selected based on the above intake, but for example, 1 ⁇ 10 6 to 1 ⁇ 10 12 CFU / g Or 1 ⁇ 10 6 to 1 ⁇ 10 12 CFU / mL, preferably 1 ⁇ 10 7 to 1 ⁇ 10 11 CFU / g or 1 ⁇ 10 7 to 1 ⁇ 10 11 CFU / mL, more preferably 1 ⁇ 10 8 to It can be 1 ⁇ 10 10 CFU / g or 1 ⁇ 10 8 to 1 ⁇ 10 10 CFU / mL.
  • the CFU can be replaced with cells.
  • the content may be the above content when converted to the content of Bifidobacterium bacteria. preferable.
  • the food and beverage composition for degrading opioid peptides according to the present invention can be used as a food or beverage composition for humans or animals.
  • the food and beverage composition for degrading opioid peptides according to the present invention can prevent and / or prevent diseases associated with opioid peptides such as autism, Asperger's syndrome, Rett's disorder, childhood disintegrative disorder, or sleep apnea. Or it is effective for treatment.
  • the food and beverage composition for degrading opioid peptides according to the present invention contains Bifidobacterium bacteria, cultures of the bacteria, and / or treated cells of the bacteria as active ingredients, so that it is safe for infants and children. Can be administered. Therefore, the food and beverage composition for degrading opioid peptides of the present invention is also suitable for the prevention and / or treatment of diseases in infants and children.
  • the present invention can employ the following configurations.
  • the following mammals include humans, cows, sheep, goats, pigs, dogs, cats, horses and the like.
  • a Bifidobacterium genus bacterium, a culture of the bacterium, and / or a treated product of the bacterium which are used for the alleviation, prevention or treatment of a disease that can be alleviated, prevented or treated by degradation of an opioid peptide.
  • a method for degrading an opioid peptide comprising a step of administering a Bifidobacterium bacterium, a culture of the bacterium, and / or a treated product of the bacterium to a mammal.
  • the MRS liquid medium is prepared by dissolving 5.5 g of Difco Lactobacilli MRS Broth (BD) and 50 mg of L-Cysteine Monohydrochloride, Monohydrate (Wako Pure Chemical Industries) in pure water so as to be 100 mL, and using an aqueous HCl solution. It was prepared by adjusting to pH 6.5 and sterilizing at 121 ° C. for 15 minutes.
  • HRB Human resident Bifidobacterium
  • the unit of fluorescence intensity was an arbitrary unit (au). From the measured fluorescence intensity, using a calibration curve indicating the relationship between the fluorescent substance-derived fluorescent substance (AMC: aminomethylcoumarin) concentration prepared in advance and the fluorescence intensity at a measurement wavelength of 460 nm, the AMC concentration (nM in the culture) ) was calculated. Furthermore, the enzyme activity of each bacterium belonging to the genus Bifidobacterium was calculated from the AMC concentration, assuming 1 nmol of AMC produced per minute as 1 unit (U) of enzyme.
  • AMC fluorescent substance-derived fluorescent substance
  • Infantis ATCC15697, Bifidobacterium breve FERM BP-11175, Bifidobacterium breve BCCM LMG23729, and Bifidobacterium breve ATCC15700 is particularly high among HRB. Compared with the DPP-4 activity of Bifidobacterium animalis subsp. Animalis ATCC25527 of non-HRB, each showed an enzyme activity more than 5 times, suggesting that it has strong DPP-4 activity.
  • Test Example 3 Further, the following four species of Bifidobacterium that were confirmed to have DPP-4 activity in Test Example 1 were subjected to a test for confirming the degradation activity of the opioid peptide ⁇ -casomorphin. It was. Moreover, about 2 types, Bifidobacterium breve FERM BP-11175 and Bifidobacterium animalis subsp. Lactis DSM10140, the degradation activity was confirmed also about gliadorphin. ⁇ Bifidobacterium breve BCCM LMG23729 ⁇ Bifidobacterium breve FERM BP-11175 ⁇ Bifidobacterium animalis subsp. Lactis DSM10140 ⁇ Bifidobacterium animalis subsp.animalis ATCC25527
  • the consumption rate of ⁇ -casomorphin (ratio of decomposed ⁇ -casomorphin) was determined based on the following formula.
  • [Consumption rate of ⁇ -casomorphin (%)] 100 ⁇ ([Concentration of ⁇ -casomorphin in culture after culture] ⁇ [Concentration of ⁇ -casomorphin in culture before culture]) ⁇ 100
  • the consumption rate of gliadol fin (the ratio of decomposed gliadorphin) was determined based on the following formula.
  • [Consumption rate of gliadorphin (%)] 100 ⁇ ([Concentration of gliadolphin in the culture after culturing] ⁇ [Concentration of gliadorphin in the culture before culturing]) ⁇ 100
  • Results Table 3 shows the consumption rate of ⁇ -casomorphin or gliadorphin (ratio of degraded ⁇ -casomorphin or gliadorphin) of each Bifidobacterium genus.
  • the consumption rate of gliadorphin of Bifidobacterium breve FERM BP-11175 which is HRB was 10%, and the consumption rate of gliadorphin of Bifidobacterium animalis subsp. Lactis DSM10140 which is non-HRB was 6%. Therefore, it was suggested that the HRB Bifidobacterium genus can effectively degrade the opioid peptide ⁇ -casomorphin or gliadolphine, compared to non-HRB. In both Bifidobacterium breve FERM BP-11175 and Bifidobacterium animalis subsp.
  • Lactis DSM10140 the consumption rate of ⁇ -casomorphin was more than 7 times higher than the consumption rate of gliadorphin. Therefore, it was suggested that the Bifidobacterium of the present invention has a particularly high activity against the degradation of ⁇ -casomorphin as an opioid peptide.
  • Results Table 4 shows the consumption rate of ⁇ -casomorphin (ratio of degraded ⁇ -casomorphin) of each Bifidobacterium genus.
  • Test Example 1 One or more selected from 17 kinds of Bifidobacterium used in Test Example 1 was added to 3 mL of each or the same MRS liquid medium, anaerobically cultured at 37 ° C. for 16 hours, and the culture solution was concentrated. Freeze-drying is performed to obtain bacterial powder of the one or more bacteria. The one or more bacterial powders and excipients are mixed as appropriate to form tablets. The tablets are taken daily for 3 months so that the total amount of bacteria taken is 1 ⁇ 10 6 to 1 ⁇ 10 12 cfu / kg body weight / day. By taking the tablet, an opioid peptide degradation effect can be expected.
  • bifidobacteria / oligosaccharide blended milk powder is prepared by adding 100 g of bacterial powder (1.8 ⁇ 10 11 cfu / g) obtained by concentrating and freeze-drying and then triturating with starch.
  • the prepared powdered milk was dissolved in water to prepare a formula having a total solid content of 14% (w / V) as a standard formula, the number of bifidobacteria in the formula was 2.7 ⁇ 10 9. cfu / 100 ml.

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Abstract

本発明が解決しようとする課題は、食生活の制限がなく、日常的に利用しても副作用のない、安心して継続利用できるオピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物の提供である。該課題を、ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物を有効成分とする、オピオイドペプチド分解剤若しくはオピオイドペプチド分解用組成物、オピオイドペプチド分解用医薬組成物又はオピオイドペプチド分解用飲食品組成物で解決する。

Description

オピオイドペプチド分解用組成物
　本発明は、オピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物、オピオイドペプチド分解用医薬組成物及びオピオイドペプチド分解用飲食品組成物に関する。
　ペプチドの中には、オピオイド受容体と結合して種々の生理活性を発現するオピオイドペプチドが存在する。オピオイドペプチドとしては、食品由来のものも数多く存在し、例えば、ヒトの消化管内において、乳タンパク質であるカゼインからβ‐カソモルフィンという乳由来のオピオイドペプチドが生成することが知られている。かかるオピオイドペプチドは、消化管において分解されない場合、生体に様々な好ましくない影響を及ぼすことが知られている。例えば、食品由来のオピオイドペプチドが、腸管の細胞に作用してシステインの吸収を阻害して抗酸化能を低下させることが知られている（非特許文献１）。
　かかるオピオイドペプチドの影響を避けるために、例えば、消化管内においてオピオイドペプチドが生成されない材料による食事等が提案されている（非特許文献２）。また、食品由来のオピオイドペプチドの消化補助を目的として、ペニシリウム・シトリヌムからの酵素調製物、アスペルギルス・オリゼからの酵素調製物、アスペルギルス・メレウスからの酵素調製物からなる群より選択される一以上の成分を含み、小麦グルテン由来のオピオイドペプチド及びカゼイン由来のオピオイドペプチドに対する分解活性を示す、外因性オピオイドペプチド分解酵素剤が開示されている（特許文献１）。また、ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ・クレモリスに由来する酵素が、カゼイン由来のオピオイドペプチドであるβ‐カソモルフィンを分解することが報告されている（非特許文献３）。
　一方、ビフィドバクテリウム属細菌については、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＡＴＡ－ＥＳ１が、グルテンペプチドであるグリアジンの加水分解活性を有することから、食物アレルギーの治療に用いられることが開示されている（特許文献２）。しかしながら、これまでに、ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び前記細菌の菌体処理物がオピオイドペプチドを分解する作用を有することについては何ら報告されていない。
国際公開第２０１３／０４７０８２号パンフレット 特表２０１１－５０７５４０号公報
M. S. Trivedi et al., J. Nutr. Biochem., 25(10), pp.1011-1018, 2014 A. Reissmann et al., Functional Foods in Health and Disease, 4(8), pp.349-361, 2014 T-R Yan et al., Biosci. Biotech. Biochem., 56(5), pp.704-707, 1992
　消化管内においてオピオイドペプチドが生成されない材料による食事では、食生活が著しく制限されるといった問題が懸念される。
　本発明は、食生活の制限がなく、日常的に利用しても副作用のない、安心して継続利用できるオピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物の提供を課題とする。
　本発明者等が鋭意研究を進めた結果、ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物が、オピオイドペプチドに対する分解活性を持つジペプチジルペプチダーゼ‐４（ＤＰＰ‐４）と同様の酵素活性を有することを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物を有効成分とするオピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物である。
　前記オピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物は、前記オピオイドペプチドがβ‐カソモルフィンであることを好ましい態様とする。
　前記オピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物は、前記ビフィドバクテリウム属細菌の菌体処理物が、前記細菌の細胞破砕物の水溶性画分であることを好ましい態様とする。
　前記オピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物は、前記ビフィドバクテリウム属細菌がヒト常在性であることを好ましい態様とする。さらに、前記オピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物は、前記ビフィドバクテリウム属細菌が乳幼児常在性であることを好ましい態様とする。
　また、前記オピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物は、前記ビフィドバクテリウム属細菌が、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムＡＴＣＣ１５７０７（Bifidobacterium longum subsp. longum ATCC15707）、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムＡＴＣＣ　ＢＡＡ－９９９（Bifidobacterium longum subsp. longum ATCC BAA-999）又はビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムＢＢ５３６（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２６２１）（Bifidobacterium longum subsp. longum BB536（NITE BP-02621））、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティスＡＴＣＣ１５６９７（Bifidobacterium longum subsp. infantis ATCC15697）、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティスＢＣＣＭ　ＬＭＧ２３７２８（Bifidobacterium longum subsp. infantis BCCM LMG23728）又はビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティスＭ－６３（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２６２３）（Bifidobacterium longum subsp. infantis M-63（NITE BP-02623））、ビフィドバクテリウム・ブレーベＡＴＣＣ１５７００（Bifidobacterium breve ATCC15700）、ビフィドバクテリウム・ブレーベＦＥＲＭ　ＢＰ－１１１７５（Bifidobacterium breve FERM BP-11175）、ビフィドバクテリウム・ブレーベＢＣＣＭ　ＬＭＧ２３７２９（Bifidobacterium breve BCCM LMG23729）又はビフィドバクテリウム・ブレーベＭ－１６Ｖ（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２６２２）（Bifidobacterium breve M-16V（NITE BP-02622））、ビフィドバクテリウム・ビフィダムＡＴＣＣ２９５２１（Bifidobacterium bifidum ATCC29521）、ビフィドバクテリウム・アドレセンティスＡＴＣＣ１５７０３（Bifidobacterium adolescentis ATCC15703）、ビフィドバクテリウム・アンギュラツムＡＴＣＣ２７５３５（Bifidobacterium angulatum ATCC27535）、ビフィドバクテリウム・デンティウムＤＳＭ２０４３６（Bifidobacterium dentium DSM20436）、ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラータムＡＴＣＣ２７９１９（Bifidobacterium psudocatenulatum ATCC27919）、ビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスピーシーズ・ラクティスＤＳＭ１０１４０（Bifidobacterium animalis subsp. lactis DSM10140）、ビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスピーシーズ・アニマリスＡＴＣＣ２５５２７（Bifidobacterium animalis subsp. animalis ATCC25527）、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム・サブスピーシーズ・グロボッサムＪＣＭ５８２０（Bifidobacterium pseudolongum subsp. globosum JCM5820）、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム・サブスピーシーズ・シュードロンガムＡＴＣＣ２５５２６（Bifidobacterium pseudolongum subsp. pseudolongm ATCC25526）、及びビフィドバクテリウム・サーモフィルムＡＴＣＣ２５５２５（Bifidobacterium thermophilum ATCC25525）からなる群から選択される一又は複数であることを好ましい態様とする。
　さらに、本発明は、ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物を有効成分とするオピオイドペプチド分解用医薬組成物である。
　前記医薬組成物は、自閉症、アスペルガー症候群、レット障害、小児期崩壊性障害又は睡眠時無呼吸症の予防及び／又は治療のために用いられることを好ましい態様とする。
　また、本発明は、ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物を有効成分とするオピオイドペプチド分解用飲食品組成物である。
　また、本発明は、オピオイドペプチド分解用組成物の製造における、ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物の使用である。
　また、本発明は、オピオイドペプチド分解に用いられるビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物である。
　また、本発明は、オピオイドペプチド分解のためのビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物の使用である。
　また、本発明は、ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物を哺乳動物に投与する段階を含む、オピオイドペプチドを分解する方法である。
　本発明のビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物を有効成分とする、オピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物、オピオイドペプチド分解用医薬組成物及びオピオイドペプチド分解用飲食品組成物は、経口組成物成分として長年使用されているビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物を有効成分とするため、種々の疾患を罹患した患者に対しても安心して投与できる。また、ビフィドバクテリウム属細菌は、動物の腸内にも存在するため、長期間、連続的に投与しても副作用が生じにくいことが期待される。
　よって、本発明によれば、食生活の制限がなく、日常的に利用しても副作用のない、安心して継続利用できる、オピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物、オピオイドペプチド分解用医薬組成物及びオピオイドペプチド分解用飲食品組成物が提供できる。そして、該オピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物及びオピオイドペプチド分解用飲食品組成物を利用することにより、主に食品に由来するオピオイドペプチドが、分解されないまま消化管から吸収されてしまうことを抑制することができる。
　次に、本発明の好ましい実施形態について説明する。ただし、本発明は以下の好ましい実施形態に限定されず、本発明の範囲内で自由に変更することができるものである。なお、本明細書において百分率は特に断りのない限り質量による表示である。
＜オピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物＞
　本発明に係るオピオイドペプチド分解剤は、主に食品に由来するオピオイドペプチドを分解するものであって、ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物を有効成分として含む。尚、本発明に係るオピオイドペプチド分解剤は、ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物を有効成分として含むものであって、他の成分を含むことを妨げるものではない。すなわち、本発明に係るオピオイドペプチド分解剤は、オピオイドペプチド分解用組成物と同等である。よって、本発明の他の態様は、ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物を有効成分とするオピオイドペプチド分解用組成物である。
　また、該組成物中のビフィドバクテリウム属細菌の含有量は、好ましくは１×１０６～１×１０１２ＣＦＵ／ｇ又は１×１０６～１×１０１２ＣＦＵ／ｍＬであり、より好ましくは１×１０７～１×１０１１ＣＦＵ／ｇ又は１×１０７～１×１０１１ＣＦＵ／ｍＬであり、さらに好ましくは１×１０８～１×１０１０ＣＦＵ／ｇ又は１×１０８～１×１０１０ＣＦＵ／ｍＬである。該細菌が死菌の場合、ＣＦＵは個細胞（cells）と置き換えることができる。
　本発明のビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び前記細菌の菌体処理物は、ジペプチジルアミノペプチダーゼの一種であるジペプチジルペプチダーゼ‐４（Dipeptidyl Peptidase-4：ＤＰＰ‐４）と同様の酵素活性を有する。
　ＤＰＰ‐４は、タンパク質又はペプチドのアミノ基側末端からジペプチドを切り出す作用を有するエキソペプチダーゼであり、オピオイドペプチドであるカソモルフィン類を分解する活性を有する酵素として知られている（G. Puschel et al., Eur. J. Biochem., 126(2), pp.359-365, 1982）。
　なお、本明細書において、「ＤＰＰ‐４活性」とは、ＤＰＰ‐４と同一又は同様の酵素活性を示すことを意味するものであり、具体的には、ＤＰＰ‐４に特異的な基質を分解する活性を意味する。ＤＰＰ‐４に特異的な基質としては、アミノ基側末端から２番目にプロリン残基又はアラニン残基を含むタンパク質やペプチドが挙げられる。
　また、本発明の別の側面は、本発明のビフィドバクテリウム属細菌を組成物原料に添加する工程を含む、オピオイドペプチド分解用組成物の製造方法である。当該製造方法は、本発明のビフィドバクテリウム属細菌を飲食品組成物原料に添加する工程を含む、飲食品組成物の製造方法を含む。また、当該製造方法は、ビフィドバクテリウム属細菌を医薬品組成物原料（例えば、基剤等）に添加する工程を含む、医薬組成物の製造方法を含む。
　当該オピオイドペプチド分解用組成物の製造方法に使用されるビフィドバクテリウム属細菌は、生菌であっても死菌であってもよく、生菌と死菌との両方を含むものでもよい。さらに、ビフィドバクテリウム属細菌の培養物であってもよく、菌体処理物であってもよい。また、当該オピオイドペプチド分解用組成物の製造方法においては、ビフィドバクテリウム属細菌は、培養し濃縮又は凍結乾燥した後に組成物原料に添加されてもよく、ビフィドバクテリウム属細菌を組成物原料に添加した後に該ビフィドバクテリウム属細菌を培養してもよい。
（１）ビフィドバクテリウム属細菌
　本発明に用いることができるビフィドバクテリウム属細菌には、本発明の効果を損なわない限り、公知のビフィドバクテリウム属細菌を用いることができる。例えば、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガム（Bifidobacterium longum subsp. longum）、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティス（Bifidobacterium longum subsp. infantis）、ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Bifidobacterium breve）、ビフィドバクテリウム・ビフィダム（Bifidobacterium bifidum）、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス（Bifidobacterium adolescentis）、ビフィドバクテリウム・アンギュラツム（Bifidobacterium angulatum）、ビフィドバクテリウム・デンティウム（Bifidobacterium dentium）、ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラータム（Bifidobacterium psudocatenulatum）、ビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスピーシーズ・ラクティス（Bifidobacterium animalis subsp. lactis）、ビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスピーシーズ・アニマリス（Bifidobacterium animalis subsp. animalis）、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム・サブスピーシーズ・グロボッサム（Bifidobacterium pseudolongum subsp. globosum）、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム・サブスピーシーズ・シュードロンガム（Bifidobacterium pseudolongum subsp. pseudolongm）、ビフィドバクテリウム・サーモフィルム（Bifidobacterium thermophilum）等が例示できる。なお、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムは、単にビフィドバクテリウム・ロンガムと表記される場合もある。また、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティスは、単にビフィドバクテリウム・インファンティスと表記される場合もある。
　具体的には、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムＡＴＣＣ１５７０７（Bifidobacterium longum subsp. longum ATCC15707）、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムＡＴＣＣ　ＢＡＡ－９９９（Bifidobacterium longum subsp. longum ATCC BAA-999）又はビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムＢＢ５３６（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２６２１）（Bifidobacterium longum subsp. longum BB536（NITE BP-02621））、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティスＡＴＣＣ１５６９７（Bifidobacterium longum subsp. infantis ATCC15697）、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティスＢＣＣＭ　ＬＭＧ２３７２８（Bifidobacterium longum subsp. infantis BCCM LMG23728）又はビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティスＭ－６３（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２６２３）（Bifidobacterium longum subsp. infantis M-63（NITE BP-02623））、ビフィドバクテリウム・ブレーベＡＴＣＣ１５７００（Bifidobacterium breve ATCC15700）、ビフィドバクテリウム・ブレーベＦＥＲＭ　ＢＰ－１１１７５（Bifidobacterium breve FERM BP-11175）、ビフィドバクテリウム・ブレーベＢＣＣＭ　ＬＭＧ２３７２９（Bifidobacterium breve BCCM LMG23729）又はビフィドバクテリウム・ブレーベＭ－１６Ｖ（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２６２２）（Bifidobacterium breve M-16V（NITE BP-02622））、ビフィドバクテリウム・ビフィダムＡＴＣＣ２９５２１（Bifidobacterium bifidum ATCC29521）、ビフィドバクテリウム・アドレセンティスＡＴＣＣ１５７０３（Bifidobacterium adolescentis ATCC15703）、ビフィドバクテリウム・アンギュラツムＡＴＣＣ２７５３５（Bifidobacterium angulatum ATCC27535）、ビフィドバクテリウム・デンティウムＤＳＭ２０４３６（Bifidobacterium dentium DSM20436）、ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラータムＡＴＣＣ２７９１９（Bifidobacterium psudocatenulatum ATCC27919）、ビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスピーシーズ・ラクティスＤＳＭ１０１４０（Bifidobacterium animalis subsp. lactis DSM10140）、ビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスピーシーズ・アニマリスＡＴＣＣ２５５２７（Bifidobacterium animalis subsp. animalis ATCC25527）、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム・サブスピーシーズ・グロボッサムＪＣＭ５８２０（Bifidobacterium pseudolongum subsp. globosum JCM5820）、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム・サブスピーシーズ・シュードロンガムＡＴＣＣ２５５２６（Bifidobacterium pseudolongum subsp. pseudolongm ATCC25526）、ビフィドバクテリウム・サーモフィルムＡＴＣＣ２５５２５（Bifidobacterium thermophilum ATCC25525）等が例示できる。ビフィドバクテリウム属細菌は、一種のみを用いてもよいし、任意の二種以上を用いてもよい。
　ＡＴＣＣ番号が付与された細菌は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（住所：12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852, United States of America）から入手することができる。
　ＢＣＣＭ番号が付与された細菌は、ベルギーの保存機関であるBelgian Coordinated Collections of Microorganisms（住所：ベルギー、B-1000 ブリュッセル シアンス通り（ウェーテンスカップ通り）８）から入手することができる。
　ＦＥＲＭ　ＢＰ－１１１７５の受託番号が付与された細菌は、２００９年８月２５日付で、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター（現　独立行政法人製品評価技術基盤機構特許生物寄託センター、〒292-0818　千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8 120号室）にブダペスト条約に基づく国際寄託がなされている。
　ＤＳＭ番号が付与された細菌は、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH（住所：Inhoffenstraβe 7B, 38124 Braunschweig, Germany）から入手することができる。
　ＪＣＭ番号が付与された細菌は、Japan Collection of Microorganisms（国立研究開発法人理化学研究所バイオリソースセンター微生物材料開発室、郵便番号：305-0074、住所：茨城県つくば市高野台3-1-1）から入手することができる。
　尚、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムＡＴＣＣ　ＢＡＡ－９９９は、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムＢＢ５３６（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２６２１）と同一の細菌であり、好ましい態様においては、いずれの細菌を用いてもよい。ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムＢＢ５３６（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２６２１）は、２０１８年１月２６日に、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センター（〒292-0818　千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8 122号室）に、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２６２１の受託番号で、ブダペスト条約に基づく国際寄託がなされたものである。
　また、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティスＢＣＣＭ　ＬＭＧ２３７２８は、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティスＭ－６３（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２６２３）と同一の細菌であり、好ましい態様においては、いずれの細菌を用いてもよい。ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティスＭ－６３（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２６２３）は、２０１８年１月２６日に、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センター（〒292-0818　千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8 122号室）に、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２６２３の受託番号で、ブダペスト条約に基づく国際寄託がなされたものである。
　また、ビフィドバクテリウム・ブレーベＢＣＣＭ　ＬＭＧ２３７２９は、ビフィドバクテリウム・ブレーベＭ－１６Ｖ（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２６２２）と同一の細菌であり、好ましい態様においては、いずれの細菌を用いてもよい。ビフィドバクテリウム・ブレーベＭ－１６Ｖ（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２６２２）は、２０１８年１月２６日に、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センター（〒292-0818　千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8 122号室）に、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２６２２の受託番号で、ブダペスト条約に基づく国際寄託がなされたものである。
　本発明のビフィドバクテリウム属細菌は、前記寄託菌に制限されず、前記寄託菌と実質的に同等の細菌であってもよい。前記寄託菌と実質的に同等の細菌とは、前記寄託菌と同属又は同種の細菌であって、前記細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物を対象に摂取させたとき又は投与したときに、該対象においてオピオイドペプチドを分解することができ、その１６ＳｒＲＮＡ遺伝子の塩基配列が、前記寄託菌の１６ＳｒＲＮＡ遺伝子の塩基配列と９８％以上、好ましくは９９％以上、より好ましくは１００％の相同性を有し、かつ、好ましくは、前記相同性に加えて、前記寄託菌と同一の菌学的性質を有する細菌である。また、本発明のビフィドバクテリウム属細菌は、本発明の効果が損なわれない限り、前記寄託菌、又はそれと実質的に同等の細菌から、変異処理、遺伝子組換え、自然変異株の選択等によって育種された細菌であってもよい。
　これらの中でも、本発明においては、ヒト常在性のビフィドバクテリウム属細菌を用いることが好ましい。ビフィドバクテリウム属細菌は、ヒト以外にも昆虫や小動物にも生息しているが、菌種によって生息域（宿主）が限定されており、主にヒトに生息しているビフィドバクテリウム属細菌はヒト常在性ビフィドバクテリウム属細菌（ＨＲＢ：Human-residential bifidobacteria）と呼ばれ、それ以外はｎｏｎ－ＨＲＢと呼ばれる。ＨＲＢとしては、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティス（Bifidobacterium longum subsp. infantis）、ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Bifidobacterium breve）、ビフィドバクテリウム・ビフィダム（Bifidobacterium bifidum）、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス（Bifidobacterium adolescentis）、ビフィドバクテリウム・アンギュラツム（Bifidobacterium angulatum）、ビフィドバクテリウム・デンティウム（Bifidobacterium dentium）、ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラータム（Bifidobacterium psudocatenulatum）等が例示できる。
　さらに、本発明においては、ＨＲＢの中でも乳幼児常在性のビフィドバクテリウム属細菌がより好ましい。乳幼児常在性のＨＲＢとしては、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティス（Bifidobacterium longum subsp. infantis）、ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Bifidobacterium breve）、ビフィドバクテリウム・ビフィダム（Bifidobacterium bifidum）等が例示できる。
　本発明に用いられるビフィドバクテリウム属細菌は、上記ビフィドバクテリウム属細菌と同等以上のオピオイドペプチド分解効果を有する限り、上記ビフィドバクテリウム属細菌の変異株であってもよい。ある変異株が上記ビフィドバクテリウム属細菌と「同等以上のオピオイドペプチド分解効果」を有するか否かは、例えば、後述するビフィドバクテリウム属細菌のＤＰＰ‐４活性を測定することやオピオイドペプチドであるβ‐カソモルフィンの消費率（分解率）を測定することにより確認できる。
　このような変異株は、上記ビフィドバクテリウム属細菌に非人為的に変異が導入されることで構築されてもよい。また、ＵＶ等の変異原を用いた処理により上記細菌に変異を導入して構築してもよく、種々の遺伝子操作法により上記株に変異を導入して構築してもよい。
　本発明において、ＤＰＰ‐４活性は、ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物とＤＰＰ‐４に特異的な蛍光基質とを混合し、培養した培養物の蛍光強度を測定することにより確認することができる。すなわち、前記培養物の蛍光強度から、前記蛍光基質由来の蛍光物質の濃度と蛍光強度との関係を示す検量線を用いて、前記培養物中の蛍光物質濃度を算出し、さらに、１分間に産生される蛍光物質１ｎｍｏｌを酵素１単位（Ｕ）として、ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物の酵素活性（ＤＰＰ‐４活性）を決定することができる。
　例えば、ビフィドバクテリウム属細菌の培養物から菌体を分離してＰＢＳ溶液に懸濁して懸濁液を調製し、当該懸濁液を希釈して濁度（ＯＤ６００）を０．１になるように調製した後、ＤＰＰ‐４に特異的な蛍光基質であるＨ‐Ｇｌｙ‐Ｐｒｏ‐ＡＭＣ・ＨＢｒ（ＢＡＣＨＥＭ社製）を添加して６０分間、３７℃で嫌気的に培養し、培養終了後、ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ　ｒｅａｄｅｒ　ＳＨ‐９０００（Corona Electric社製）等の蛍光測定装置により、励起波長３８０ｎｍ、測定波長４６０ｎｍで測定した培養物の蛍光強度から、酵素活性（ＤＰＰ‐４活性）を決定することができる。
　本発明において、ＤＰＰ‐４活性は、好ましくは０．５ｍＵ以上、より好ましくは０．７ｍＵ以上、さらに好ましくは１．０ｍＵ以上であれば、本発明のオピオイドペプチド分解効果を好適に発揮することができる。
　また、本発明において、β‐カソモルフィンの消費率（分解率）は、ビフィドバクテリウム属細菌とβ‐カソモルフィンとを混合し、培養して、培養物中のβ‐カソモルフィン濃度を用いて、下記式により算出することができる。
　〔β‐カソモルフィンの消費率（％）〕＝１００－（〔培養後の培養物中のβ‐カソモルフィン濃度〕÷〔培養前の培養物中のβ‐カソモルフィン濃度〕）×１００
　具体的には、後述する試験例３のようにして確認することができる。
　本発明において、β‐カソモルフィンの消費率（分解率）は、好ましくは４０％以上、より好ましくは５０％以上であれば、さらに好ましくは６０％以上であれば、本発明のオピオイドペプチド分解効果を好適に発揮することができる。
　本発明に用いられるビフィドバクテリウム属細菌、及び前記細菌の培養物は、常法によりビフィドバクテリウム属細菌を培養することにより容易に取得できる。培養方法は、ビフィドバクテリウム属細菌が増殖できる限り特に限定されず、細菌の性質に応じた適当な条件下で培養を行うことができる。例えば、培養温度は２５～５０℃でよく、３５～４２℃であることが好ましい。また培養は嫌気条件下で行うことが好ましく、例えば、炭酸ガス等の嫌気ガスを通気しながら培養することができる。また、液体静置培養等の微好気条件下で培養してもよい。
　本発明に用いられるビフィドバクテリウム属細菌を培養する培地としては、特に限定されず、ビフィドバクテリウム属細菌の培養に通常用いられる培地を用いることができる。すなわち、炭素源としては、例えば、グルコース、ガラクトース、ラクトース、アラビノース、マンノース、スクロース、デンプン、デンプン加水分解物、廃糖蜜等の糖類を資化性に応じて使用できる。窒素源としては、例えば、アンモニア、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硝酸アンモニウムなどのアンモニウム塩類や硝酸塩類を使用できる。また、無機塩類としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、塩化マンガン、硫酸第一鉄等を用いることができる。また、ペプトン、大豆粉、脱脂大豆粕、肉エキス、酵母エキス等の有機成分を用いてもよい。
　本発明に用いられるビフィドバクテリウム属細菌は、これまでの説明のとおり、細菌そのもの、前記細菌の培養物、又は前記細菌の菌体処理物の形態で用いることができる。すなわち、ビフィドバクテリウム属細菌そのものでもよく、ビフィドバクテリウム属細菌を培養した後、得られた培養物をそのまま用いてもよく、希釈又は濃縮して用いてもよく、培養物から回収した菌体を用いてもよい。また、本発明に用いられるビフィドバクテリウム属細菌は、生菌であっても死菌であってもよく、生菌と死菌との両方を含むものでもよい。
　また、前記細菌の菌体処理物としては、例えば、菌体をアクリルアミドやカラギーナン等で固定化した固定化菌体、菌体の細胞壁及び細胞膜が超音波処理やホモジナイザー処理等の常法により一部又は完全に破砕された細胞破砕物等が挙げられる。
　さらに、前記細胞破砕物は前記破砕後の全画分でもよく一部の画分でもよく、前記破砕後の遠心分離上清、その上清を硫安処理等で部分精製した画分、又は前記上清を濃縮したものであってもよい。
　本発明に用いられるビフィドバクテリウム属細菌の具体的な形態としては、例えば、その菌体懸濁液、前記菌体（細菌）の細胞破砕物の水溶性画分、沈殿再懸濁液などが挙げられ、それらの中でも、オピオイドペプチド分解活性が高いことから、前記菌体（細菌）の細胞破砕物の水溶性画分が好ましい。
　なお、本明細書における「菌体懸濁液」とは、本発明に用いられるビフィドバクテリウム属細菌の培養液を遠心分離等して得られる菌体を懸濁した溶液であり、好ましくは、後述する実施例の試験例２の（２）に記載される処理により得られる溶液である。
　また、本明細書における「水溶性画分」とは、上記細胞破砕物を遠心分離等して得られる上清であり、好ましくは、後述する実施例の試験例２の（２）に記載される処理により最終的に得られる上清である。該水溶性画分は、常法により適宜精製又は濃縮した水溶性画分がより好ましい。
　さらに、本明細書における「沈殿再懸濁液」とは、上記細胞破砕物を遠心分離等して得られる沈殿物を懸濁した溶液であり、好ましくは、後述する実施例の試験例２の（２）に記載される処理により最終的に得られる沈殿物を懸濁した溶液である。
（２）オピオイドペプチド
　オピオイドペプチドは、オピオイド受容体に結合して種々の生理活性を示すペプチドである。オピオイドペプチドには、生体内で合成される内因性のものと外因性のものとが存在するが、本発明のオピオイドペプチドは外因性のオピオイドペプチドであることが好ましく、食品由来のオピオイドペプチドであることがより好ましい。食品由来のオピオイドペプチドとしては、β‐カソモルフィン及びグリアドルフィン等を例示できる。
＜医薬組成物＞
　本発明のオピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物は、医薬組成物として用いることができる。オピオイドペプチドは、分解されないまま消化管から体内に吸収されると、自閉症、アスペルガー症候群、レット障害、小児期崩壊性障害等の症状に影響が出ることが知られている（特許文献１）。例えば、自閉症の子供においては、オピオイドペプチドであるβ‐カソモルフィンの尿中の濃度が高いほど、小児自閉症評定尺度（Childhood Autism Rating Scale：CARS）が高値である事が報告されている（O. Sokolov et al., Peptides, 56, pp.68-71, 2014）。また、無呼吸症のような乳幼児突発性危急事態（apparent life threating events：ALTE）を発症する乳児の血中のβ‐カソモルフィン濃度は、健常児に比べて高値であるとともに、β‐カソモルフィンを分解する酵素であるＤＰＰ‐４の活性は健常児より低値であることが報告されている（J. Wasilewska et al., Nuropeptides, 45, pp.189-195, 2011）。
　したがって、本発明の医薬組成物は、オピオイドペプチドが関連する疾患に対する予防及び／又は治療に使用することができる。オピオイドペプチドが関連する疾患として、自閉症、アスペルガー症候群、レット障害、小児期崩壊性障害又は睡眠時無呼吸症等を例示できる。
　また、本発明の医薬組成物は、経口組成物成分として長年使用されているビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物を有効成分とするため、種々の疾患を罹患した患者に対しても安心して投与できる。また、ビフィドバクテリウム属細菌は、動物の腸内にも存在するため、長期間、連続的に投与しても副作用が生じにくいことが期待される。また、本発明のオピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物は、ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物を有効成分とするため、乳幼児や小児にも安全に投与することができる。したがって、本発明のオピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物は、乳幼児や小児の疾患の予防及び／又は治療に好適である。
　本発明に係るオピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物を医薬組成物として利用する場合、該医薬組成物は、経口投与及び非経口投与のいずれでもよく、投与方法に応じて、適宜所望の剤形に製剤化することができる。例えば、経口投与の場合、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形製剤；溶液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤等の液剤等に製剤化することができる。また、非経口投与の場合、座剤、軟膏剤等に製剤化することができる。
　また、製剤化に際しては、本発明に係るオピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物の他に、通常製剤化に用いられている賦形剤、ｐＨ調整剤、着色剤、矯味剤等の成分を用いることができる。また、本発明の効果を損なわない限り、本発明に係るオピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物と、公知の又は将来的に見出されるオピオイドペプチドが関連する疾患に対する予防及び／又は治療の効果を有する成分とを併用することもできる。
　加えて、製剤化は剤形に応じて適宜公知の方法により実施できる。製剤化に際しては、適宜、製剤担体を配合して製剤化してもよい。
　本発明の医薬組成物の摂取量又は投与量は、剤形に合わせて適宜選択することができるが、例えば、体重１ｋｇあたりの１日のビフィドバクテリウム属細菌の摂取量又は投与量は、１×１０６～１×１０１２ＣＦＵ／ｋｇ／日が好ましく、１×１０７～１×１０１１ＣＦＵ／ｋｇ／日がより好ましく、１×１０８～１×１０１０ＣＦＵ／ｋｇ／日がさらに好ましい。なお、前記単位のうちＣＦＵは、ｃｏｌｏｎｙ ｆｏｒｍｉｎｇ ｕｎｉｔｓの略であり、コロニー形成単位である。該細菌が死菌の場合、ＣＦＵは、個細胞（cells）と置き換えることができる。
　また、ビフィドバクテリウム属細菌の培養物や前記細菌の菌体処理物を用いる場合のその摂取量又は投与量は、ビフィドバクテリウム属細菌の摂取量又は投与量に換算された場合に上記摂取量又は投与量となることが好ましい。
　また、本発明の医薬組成物中のビフィドバクテリウム属細菌の含有量は、前記摂取量又は投与量に基づいて適宜選択することができる。例えば、１×１０６～１×１０１２ＣＦＵ／ｇ又は１×１０６～１×１０１２ＣＦＵ／ｍＬ、好ましくは１×１０７～１×１０１１ＣＦＵ／ｇ又は１×１０７～１×１０１１ＣＦＵ／ｍＬ、より好ましくは１×１０８～１×１０１０ＣＦＵ／ｇ又は１×１０８～１×１０１０ＣＦＵ／ｍＬとすることができる。該細菌が死菌の場合、ＣＦＵは、個細胞（cells）と置き換えることができる。
　また、ビフィドバクテリウム属細菌の培養物や前記細菌の菌体処理物を用いる場合のその含有量は、ビフィドバクテリウム属細菌の含有量に換算された場合に上記含有量となることが好ましい。
　また、前記製剤担体としては、剤形に応じて、各種有機又は無機の担体を用いることができる。固形製剤の場合の担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等が挙げられる。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α‐デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン等のデンプン誘導体；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム等の珪酸塩誘導体；リン酸カルシウム等のリン酸塩誘導体；炭酸カルシウム等の炭酸塩誘導体；硫酸カルシウム等の硫酸塩誘導体等が挙げられる。
　結合剤としては、例えば、上記賦形剤の他、ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マクロゴール等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、上記賦形剤の他、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン等の化学修飾されたデンプン又はセルロース誘導体等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ピーガム、ゲイロウ等のワックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸等のカルボン酸類；安息香酸ナトリウム等のカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウム等の硫酸塩類；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等のラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物等の珪酸類；デンプン誘導体等が挙げられる。
　安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；無水酢酸；ソルビン酸等が挙げられる。
　矯味矯臭剤としては、例えば、甘味料、酸味料、香料等が挙げられる。
　なお、経口投与用の液剤の場合に使用する担体としては、水等の溶剤、矯味矯臭剤等が挙げられる。
＜飲食品組成物＞
　さらに、本発明のオピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物は、飲食品組成物として用いることができる。本発明の飲食品組成物は、ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物を公知の飲食品に添加することによって製造してもよいし、ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物を飲食品の原料中に混合して新たな飲食品組成物として製造することもできる。また、本発明の飲食品組成物は、ビフィドバクテリウム属細菌を飲食品原料に添加した後に該ビフィドバクテリウム属細菌を培養する工程を含む製造方法により製造することもできる。
　ビフィドバクテリウム属細菌を含有する飲食品組成物は、経口摂取することにより、体内（腸内）で増殖したビフィドバクテリウム属細菌がオピオイドペプチドを分解するため、オピオイドペプチドが分解されないまま消化管から体内に吸収されることを抑制することができる。
　本発明における飲食品組成物は、液状、ペースト状、固体、粉末等の形態を問わず、錠菓、流動食、飼料（ペット用を含む）等のほか、例えば、小麦粉製品、即席食品、農産加工品、水産加工品、畜産加工品、乳・乳製品、油脂類、基礎調味料、複合調味料・食品類、冷凍食品、菓子類、飲料、これら以外の市販品等が挙げられる。また、本発明の効果を損なわない限り、本発明の飲食品組成物には、公知の又は将来的に見出されるプロバイオティクス効果を有する成分又はプロバイオティクス効果を補助する成分を使用することができる。例えば、本発明の飲食品組成物は、ホエイタンパク質、カゼインタンパク質、大豆タンパク質、若しくはエンドウ豆タンパク質（ピープロテイン）等の各種タンパク質若しくはその混合物、分解物；ロイシン、バリン、イソロイシン若しくはグルタミン等のアミノ酸；ビタミンＢ６若しくはビタミンＣ等のビタミン類；クレアチン；クエン酸；フィッシュオイル；又は、イソマルトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、大豆オリゴ糖、フラクトオリゴ糖、ラクチュロース等のオリゴ糖等の成分を含むことができる。
　また、本発明で定義される飲食品組成物は、オピオイドペプチドが関連する疾患の予防、疾患のリスク低減、疾患の症状緩和、及び／又は疾患の治療等の用途（保健用途を含む）が表示された飲食品として提供・販売されることが可能である。
　「表示」行為には、需要者に対して前記用途を知らしめるための全ての行為が含まれ、前記用途を想起・類推させうるような表現であれば、表示の目的、表示の内容、表示する対象物・媒体等の如何に拘わらず、全て本発明の「表示」行為に該当する。
　また、「表示」は、需要者が上記用途を直接的に認識できるような表現により行われることが好ましい。具体的には、飲食品に係る商品又は商品の包装に前記用途を記載したものを譲渡し、引き渡し、譲渡若しくは引き渡しのために展示し、輸入する行為、商品に関する広告、価格表若しくは取引書類に上記用途を記載して展示し、若しくは頒布し、又はこれらを内容とする情報に上記用途を記載して電磁気的（インターネット等）方法により提供する行為等が挙げられる。
　一方、表示内容としては、行政等によって認可された表示（例えば、行政が定める各種制度に基づいて認可を受け、そのような認可に基づいた態様で行う表示等）であることが好ましい。また、そのような表示内容を、包装、容器、カタログ、パンフレット、ＰＯＰ等の販売現場における宣伝材、その他の書類等へ付することが好ましい。
　また、「表示」には、健康食品、機能性食品、経腸栄養食品、特別用途食品、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品、医薬用部外品等としての表示も挙げられる。この中でも特に、消費者庁によって認可される表示、例えば、特定保健用食品、栄養機能食品、若しくは機能性表示食品に係る制度、又はこれらに類似する制度にて認可される表示等が挙げられる。具体的には、特定保健用食品としての表示、条件付き特定保健用食品としての表示、身体の構造や機能に影響を与える旨の表示、疾病リスク減少表示、科学的根拠に基づいた機能性の表示等を挙げることができ、より具体的には、健康増進法に規定する特別用途表示の許可等に関する内閣府令（平成二十一年八月三十一日内閣府令第五十七号）に定められた特定保健用食品としての表示（特に保健の用途の表示）及びこれに類する表示が典型的な例である。
　本発明の飲食品組成物の摂取量は、適宜選択することができるが、例えば、体重１ｋｇあたりの１日のビフィドバクテリウム属細菌の摂取量は、１×１０６～１×１０１２ＣＦＵ／ｋｇ／日が好ましく、１×１０７～１×１０１１ＣＦＵ／ｋｇ／日がより好ましく、１×１０８～１×１０１０ＣＦＵ／ｋｇ／日がさらに好ましい。該細菌が死菌の場合、ＣＦＵは、個細胞（cells）と置き換えることができる。
　また、ビフィドバクテリウム属細菌の培養物や前記細菌の菌体処理物を用いる場合のその摂取量は、ビフィドバクテリウム属細菌の摂取量に換算された場合に上記摂取量となることが好ましい。
　また、本発明の飲食品組成物中のビフィドバクテリウム属細菌の含有量は、前記摂取量に基づいて適宜選択することができるが、例えば、１×１０６～１×１０１２ＣＦＵ／ｇ又は１×１０６～１×１０１２ＣＦＵ／ｍＬ、好ましくは１×１０７～１×１０１１ＣＦＵ／ｇ又は１×１０７～１×１０１１ＣＦＵ／ｍＬ、より好ましくは１×１０８～１×１０１０ＣＦＵ／ｇ又は１×１０８～１×１０１０ＣＦＵ／ｍＬとすることができる。該細菌が死菌の場合、ＣＦＵは、個細胞（cells）と置き換えることができる。
　また、ビフィドバクテリウム属細菌の培養物や前記細菌の菌体処理物を用いる場合のその含有量は、ビフィドバクテリウム属細菌の含有量に換算された場合に上記含有量となることが好ましい。
　本発明に係るオピオイドペプチド分解用飲食品組成物は、ヒト若しくは動物用の飲食品組成物として使用することができる。また、本発明に係るオピオイドペプチド分解用飲食品組成物は、自閉症、アスペルガー症候群、レット障害、小児期崩壊性障害、又は睡眠時無呼吸症等のオピオイドペプチドが関連する疾患の予防及び／又は治療に有効である。本発明のオピオイドペプチド分解用飲食品組成物は、ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物を有効成分とするため、乳幼児や小児にも安全に投与することができる。したがって、本発明のオピオイドペプチド分解用飲食品組成物は、乳幼児や小児における疾患の予防及び／又は治療にも好適である。
　さらに、本発明は、以下の構成を採用することも可能である。尚、下記の哺乳動物としては、ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、イヌ、ネコ、ウマ等が挙げられる。
［１］オピオイドペプチド分解用組成物又はオピオイドペプチド分解用医薬の製造における、ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物の使用。
［２］オピオイドペプチド分解に用いられるビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物。
［３］オピオイドペプチドの分解によって緩和、予防又は治療され得る疾患の緩和、予防又は治療に用いられるビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物。
［４］オピオイドペプチド分解のためのビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物の使用。
［５］ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物を哺乳動物に投与する段階を含む、オピオイドペプチドを分解する方法。
［６］ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物を有効成分とするオピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物を哺乳動物に投与する段階を含む、オピオイドペプチドを分解する方法。
［７］ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物を哺乳動物に投与する段階を含む、オピオイドペプチドの分解によって緩和、予防又は治療され得る疾患の緩和方法、予防方法又は治療方法。
［８］ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物を有効成分とするオピオイドペプチド分解剤又はオピオイドペプチド分解用組成物を哺乳動物に投与する段階を含む、オピオイドペプチドの分解によって緩和、予防又は治療され得る疾患の緩和方法、予防方法又は治療方法。
　以下に実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
［試験例１］
　ビフィドバクテリウム属細菌が、ＤＰＰ‐４活性を有することを確認する試験を行った。
（１）培養液の調製
　グルタミン酸ナトリウム１％及び脱脂粉乳１０％を含む水溶液にて凍結保存された以下の１７種のビフィドバクテリウム属細菌（ＨＲＢ１２種及びｎｏｎ‐ＨＲＢ５種）の菌液９０μＬを、それぞれＭＲＳ液体培地３ｍＬに添加し、ビフィドバクテリウム属細菌の菌数が１×１０９ＣＦＵ／ｍＬとなるように、３７℃で１６時間嫌気培養した。ＭＲＳ液体培地は、Difco Lactobacilli MRS Broth（BD社製）５．５ｇ、及びL-Cysteine Monohydrochloride, Monohydrate（和光純薬工業社製）５０ｍｇを、１００ｍＬとなるように純水
に溶解させ、ＨＣｌ水溶液でｐＨ６．５に調整し、１２１℃で１５分間滅菌することによって調製した。
＜ヒト常在性のビフィドバクテリウム属細菌（ＨＲＢ）＞
・Bifidobacterium longum subsp. longum ATCC 15707
・Bifidobacterium longum subsp. longum ATCC BAA-999
・Bifidobacterium longum subsp. infantis ATCC 15697
・Bifidobacterium longum subsp. infantis BCCM LMG23728
・Bifidobacterium breve ATCC 15700
・Bifidobacterium breve FERM BP-11175
・Bifidobacterium breve BCCM LMG23729
・Bifidobacterium bifidum ATCC 29521
・Bifidobacterium adolescentis ATCC 15703
・Bifidobacterium angulatum ATCC 27535
・Bifidobacterium dentium DSM 20436
・Bifidobacterium psudocatenulatum ATCC 27919
＜非ヒト常在性のビフィドバクテリウム属細菌（ｎｏｎ‐ＨＲＢ）＞
・Bifidobacterium animalis subsp. lactis DSM 10140
・Bifidobacterium animalis subsp. animalis ATCC 25527
・Bifidobacterium pseudolongum subsp. globosum JCM 5820
・Bifidobacterium pseudolongum subsp. pseudolongm ATCC 25526
・Bifidobacterium thermophilum ATCC 25525
（２）ＤＰＰ‐４活性の測定
　（１）にて調製した各培養液を４℃、５０００×ｇの条件下にて３０分間遠心処理した後、上清を捨て、分離した菌体をＰＢＳ溶液に懸濁した。各懸濁液は、濁度（ＯＤ６００）を０．１に揃えて調製し、ＤＰＰ‐４に特異的な蛍光基質であるＨ‐Ｇｌｙ‐Ｐｒｏ‐ＡＭＣ・ＨＢｒ（ＢＡＣＨＥＭ社製）を添加して６０分間、３７℃で嫌気的に培養した。培養終了後、ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ　ｒｅａｄｅｒ　ＳＨ‐９０００（Corona Electric社製）を用いて励起波長３６０ｎｍ、測定波長４６０ｎｍにて培養物の蛍光強度を測定した。なお、蛍光強度の単位は、任意単位（arbitrary unit:a.u.）とした。測定した蛍光強度から、あらかじめ作成した前記蛍光基質由来の蛍光物質（ＡＭＣ：アミノメチルクマリン）濃度と測定波長４６０ｎｍにおける蛍光強度との関係を示す検量線を用いて、培養物中のＡＭＣ濃度（ｎＭ）を算出した。さらに、当該ＡＭＣ濃度から、１分間に産生されるＡＭＣの１ｎｍｏｌを酵素１単位（Ｕ）として、各ビフィドバクテリウム属細菌の酵素活性を算出した。
（３）結果
　各ビフィドバクテリウム属細菌の蛍光強度及び酵素活性は、表１のようになった。１７種の全てのビフィドバクテリウム属細菌が、ＤＰＰ‐４に特異的な蛍光基質を分解する活性を示すことが確認された。すなわち、１７種の全てのビフィドバクテリウム属細菌は、ＤＰＰ‐４の酵素活性を有することが確認された。また、ＨＲＢであるビフィドバクテリウム属細菌は、ｎｏｎ‐ＨＲＢのビフィドバクテリウム属細菌に比べてＤＰＰ‐４活性が高くなる傾向が確認された。さらに、Bifidobacterium longum subsp. infantis ATCC15697、Bifidobacterium breve FERM BP-11175、Bifidobacterium breve BCCM LMG23729、及びBifidobacterium breve ATCC15700等の乳幼児常在性のビフィドバクテリウム属細菌のＤＰＰ‐４活性は、ＨＲＢの中でもとりわけ高く、ｎｏｎ‐ＨＲＢのBifidobacterium animalis subsp. animalis ATCC25527のＤＰＰ‐４活性と比べると、いずれも５倍以上の酵素活性を示し、強いＤＰＰ‐４活性を有することが示唆された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
［試験例２］
　さらに、ＨＲＢであるBifidobacterium breve FERM BP-11175と、ｎｏｎ‐ＨＲＢであるBifidobacterium animalis subsp. lactis DSM10140とを用いて、それぞれＤＰＰ‐４活性の高い画分を特定する試験を行った。
（１）培養液の調製
　試験例１の（１）と同様の手順で、前記２種のビフィドバクテリウム属細菌の培養液を調製した。
（２）超音波破砕処理
　（１）にて調製した各培養液を４℃、５０００×ｇの条件下にて３０分間遠心処理した後、上清を捨て、分離した菌体をＰＢＳ溶液に懸濁し、「菌体懸濁液」として得た。各懸濁液は、BRANSON SONIFIER 250（Branson Ultrasonics社製）を用いて超音波処理により菌体の細胞を破砕した後、１６０００×ｇ、４℃で３０分間遠心分離した。その後、上清を「水溶性画分」として回収し、沈殿物はＰＢＳ溶液に再度懸濁し、「沈殿再懸濁液」として得た。
（３）ＤＰＰ‐４活性の測定
　（２）にて回収した水溶性画分、及び沈殿再懸濁液について、試験例１の（２）の手順にて蛍光強度を測定して酵素活性を算出した。
（４）結果
　各サンプルの酵素活性は、表２のとおりになった。いずれのビフィドバクテリウム属細菌についても、沈殿再懸濁液の酵素活性より水溶性画分の酵素活性の方が高いことが確認された。さらに、いずれのビフィドバクテリウム属細菌も、水溶性画分の酵素活性の方が、試験例１にて確認した菌体懸濁液の酵素活性よりも高くなった。
　また、上記２種の水溶性画分間では、ＨＲＢであるBifidobacterium breve FERM BP-11175の活性の方が、ｎｏｎ‐ＨＲＢであるBifidobacterium animalis subsp. lactis DSM 10140の活性よりも高く、前者は後者の１．３倍以上となった。したがって、水溶性画分が顕著なオピオイドペプチド分解活性を有することが示唆された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
［試験例３］
　さらに、試験例１においてＤＰＰ‐４活性を有することが確認されたビフィドバクテリウム属細菌のうちの以下の４種について、オピオイドペプチドであるβ‐カソモルフィンの分解活性を確認するための試験を行った。また、Bifidobacterium breve FERM BP-11175、及びBifidobacterium animalis subsp. lactis DSM10140の２種については、グリアドルフィンについても分解活性を確認した。
・Bifidobacterium breve BCCM LMG23729
・Bifidobacterium breve FERM BP-11175
・Bifidobacterium animalis subsp. lactis DSM10140
・Bifidobacterium animalis subsp. animalis ATCC25527
（１）培養液の調製
　試験例１の（１）と同様の手順で、前記４種のビフィドバクテリウム属細菌の培養液を調製した。
（２）β‐カソモルフィン及びグリアドルフィンの分解活性の測定
　（１）にて調製した各培養液を４℃、５０００×ｇの条件下にて３０分間遠心処理した後、上清を捨て、分離した菌体をＰＢＳ溶液に懸濁した。各懸濁液は、細菌カウンタ（DU-AA01NP-H, Panasonic社製）で計数して菌数を調製（１０１１個／ｍｌ）した後、β‐カソモルフィン（β-Casomorphin 1-7 human, SIGMA-ALDORICH社製）又はグリアドルフィン（Gliadorphin-7、Bachem社製）を100μg/ml になるように添加して３７℃で１時間嫌気的に培養した。培養後の懸濁液は、４℃、５０００×ｇの条件下にて３０分間遠心分離して上清を回収し、当該上清を下記条件にてＨＰＬＣ（D-7000 HPLC System、日立株式会社製）にて分析し、残存するβ‐カソモルフィン又はグリアドルフィンの濃度を測定した。
〔ＨＰＬＣ条件〕
カラム：POROS R2/H, 2.1mmD/100mmL（PerSeptive Biosystems社製）
検出：２８０ｎｍ
流速：０．４ｍｌ／分
溶出液Ａ：０．１％ＴＦＡ水
溶出液Ｂ：０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液
グラジエント：溶離液Ｂの割合を５％から４０分後に６０％に上昇させる直線グラジエント
　次に、下記式に基づいてβ‐カソモルフィンの消費率（分解されたβ‐カソモルフィンの割合）を求めた。
　〔β‐カソモルフィンの消費率（％）〕＝１００－（〔培養後の培養物中のβ‐カソモルフィン濃度〕÷〔培養前の培養物中のβ‐カソモルフィン濃度〕）×１００
　また、下記式に基づいてグリアドルフィンの消費率（分解されたグリアドルフィンの割合）を求めた。
　〔グリアドルフィンの消費率（％）〕＝１００－（〔培養後の培養物中のグリアドルフィン濃度〕÷〔培養前の培養物中のグリアドルフィン濃度〕）×１００
（３）結果
　各ビフィドバクテリウム属細菌のβ‐カソモルフィン又はグリアドルフィンの消費率（分解されたβ‐カソモルフィン又はグリアドルフィンの割合）は、表３のようになった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　いずれのビフィドバクテリウム属細菌もβ‐カソモルフィンを分解することが確認された。さらに、ＨＲＢであるBifidobacterium breve BCCM LMG23729及びBifidobacterium breve FERM BP-11175は、それぞれ９３％及び７６％との高いβ‐カソモルフィン消費率を示した。一方、ｎｏｎ‐ＨＲＢであるBifidobacterium animalis subsp. lactis DSM10140及びBifidobacterium animalis subsp. animalis ATCC25527のβ‐カソモルフィン消費率は、それぞれ５９％及び５％であった。
　また、いずれのビフィドバクテリウム属細菌もグリアドルフィンを分解することが確認された。さらに、ＨＲＢであるBifidobacterium breve FERM BP-11175のグリアドルフィン消費率は１０％となり、ｎｏｎ‐ＨＲＢであるBifidobacterium animalis subsp. lactis DSM10140のグリアドルフィン消費率は６％となった。
　したがって、ＨＲＢのビフィドバクテリウム属細菌は、ｎｏｎ‐ＨＲＢに比べて、オピオイドペプチドであるβ‐カソモルフィン又はグリアドルフィンを効果的に分解できることが示唆された。そして、Bifidobacterium breve FERM BP-11175及びBifidobacterium animalis subsp. lactis DSM10140では、いずれもグリアドルフィンの消費率よりも、β‐カソモルフィンの消費率が７倍以上も高くなった。よって、本発明のビフィドバクテリウム属細菌は、オピオイドペプチドとして、β‐カソモルフィンの分解に対して特に高い活性を持つことが示唆された。
［試験例４］
　さらに、ＤＰＰ‐４活性が最も高くなるビフィドバクテリウム属細菌の水溶性画分において、ＨＲＢであるBifidobacterium breve BCCM LMG23729とｎｏｎ‐ＨＲＢであるBifidobacterium animalis subsp. animalis ATCC25527とで、β‐カソモルフィンに対する基質特異性が相違するかを確認するための試験を行った。
（１）培養液の調製
　試験例１の（１）と同様の手順で、前記２種のビフィドバクテリウム属細菌の培養液を調製し、試験例２の（２）の手順で水溶性画分を回収した。ここで、試験例２と同様の手法によりBifidobacterium animalis subsp. animalis ATCC25527の水溶性画分のＤＰＰ‐４活性を確認した結果、ＨＲＢであるBifidobacterium breve BCCM LMG23729の水溶性画分と比較して０．４倍の蛍光強度を示した。このことから、各細菌の水溶性画分が、同容量で同じＤＰＰ‐４活性となるように、ＨＲＢであるBifidobacterium breve BCCM LMG23729の水溶性画分を２．５倍に希釈した。
（２）β‐カソモルフィン分解活性の測定
　前記（１）にて調製した、ＨＲＢであるBifidobacterium breve BCCM LMG23729の水溶性画分の２．５倍希釈液と、ｎｏｎ‐ＨＲＢであるBifidobacterium animalis subsp. animalis ATCC25527の水溶性画分とに、それぞれβ‐カソモルフィン（β-Casomorphin 1-7 human, SIGMA-ALDORICH 社製）を１００μｇ／ｍｌになるように添加して３７℃で１時間嫌気的に培養した。培養後の各液を、４℃、５０００×ｇの条件下にて３０分間遠心分離して上清を回収し、試験例３の（２）と同様の手順でβ‐カソモルフィンの消費率（分解されたβ‐カソモルフィンの割合）を求めた。
（３）結果
　各ビフィドバクテリウム属細菌のβ‐カソモルフィンの消費率（分解されたβ‐カソモルフィンの割合）は、表４のようになった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　ＨＲＢであるBifidobacterium breve BCCM LMG23729とｎｏｎ‐ＨＲＢであるBifidobacterium animalis subsp. animalis ATCC25527とでは、ＤＰＰ‐４活性が同じになるように濃度調整した試料間の比較においても、オピオイドペプチドであるβ‐カソモルフィンの消費率（分解されたβ‐カソモルフィンの割合）には１０％以上の差が生じた。これは、ＨＲＢであるBifidobacterium breve BCCM LMG23729が、ｎｏｎ‐ＨＲＢであるBifidobacterium animalis subsp. animalis ATCC25527よりも、オピオイドペプチドであるβ‐カソモルフィンに対する基質特異性が高いことが原因と推察された。したがって、このことからもＨＲＢのビフィドバクテリウム属細菌は、ｎｏｎ‐ＨＲＢに比べて、オピオイドペプチドであるβ‐カソモルフィンを効果的に分解できることが示唆された。
［製造例１］
　試験例１で用いた１７種のビフィドバクテリウム属細菌から選択される一又は複数をそれぞれ又は同一のＭＲＳ液体培地３ｍＬに添加し、３７℃で１６時間嫌気培養し、培養液を濃縮し、凍結乾燥を行い、当該一又は複数の細菌の菌末を得る。当該一又は複数の菌末と賦形剤等とを適宜混合して錠剤化する。当該錠剤を、菌の摂取量が総量で１×１０６～１×１０１２ｃｆｕ／ｋｇ体重／日になるように、３ヶ月間毎日摂取する。
　当該錠剤の摂取により、オピオイドペプチド分解効果が期待できる。
［製造例２］
　試験例１で用いた１７種のビフィドバクテリウム属細菌から選択される一又は複数をそれぞれ又は同一のＭＲＳ液体培地３ｍＬに添加し、３７℃で１６時間嫌気培養し、培養液を濃縮し、凍結乾燥を行い、当該一又は複数の細菌の菌末を得る。当該一又は複数の菌末を発酵乳原料に添加し、発酵乳を得る。当該発酵乳を、菌の摂取量が総量で１×１０６～１×１０１２ｃｆｕ／ｋｇ体重／日になるように、少なくとも３ヶ月毎日摂取する。
　当該発酵乳の摂取により、オピオイドペプチド分解効果が期待できる。
［製造例３］
　試験例１で用いた１７種のビフィドバクテリウム属細菌から選択される一又は複数の細菌を添加した調製粉乳の製造法を下記に示す。
　脱塩牛乳乳清蛋白質粉末（ミライ社製）１０ｋｇ、牛乳カゼイン粉末（フォンテラ社製）６ｋｇ、乳糖（ミライ社製）４８ｋｇ、ミネラル混合物（富田製薬社製）９２０ｇ、ビタミン混合物（田辺製薬社製）３２ｇ、ラクチュロース（森永乳業社製）５００ｇ、ラフィノース（日本甜菜製糖社製）５００ｇ、及びガラクトオリゴ糖液糖（ヤクルト薬品工業社製）９００ｇを温水３００ｋｇに溶解し、さらに９０℃で１０分間加熱溶解し、調製脂肪（太陽油脂社製）２８ｋｇを添加して均質化する。その後、殺菌、濃縮の工程を行って噴霧乾燥し、調製粉乳約９５ｋｇを調製する。これに、試験例１で用いた１７種のビフィドバクテリウム属細菌から選択される一又は複数をそれぞれ又は同一のＭＲＳ液体培地３ｍＬに添加し、３７℃で１６時間嫌気培養し、培養液を濃縮し、凍結乾燥を行った後にでん粉で倍散して得た菌末（１．８×１０11ｃｆｕ／ｇ）１００ｇを加えてビフィズス菌・オリゴ糖配合調製粉乳約９５ｋｇを調製する。得られた調製粉乳を水に溶解して、標準調乳濃度である総固形分濃度１４％（ｗ／Ｖ）の調乳液としたとき、調乳液中のビフィズス菌数は２．７×１０9ｃｆｕ／１００ｍｌとなる。上述のようにして得られた調整粉乳を摂取することにより、オピオイドペプチド分解効果が期待できる。
 

Claims (13)

  1. 　ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物を有効成分とするオピオイドペプチド分解用組成物。
  2. 　前記オピオイドペプチドがβ‐カソモルフィンである、請求項１に記載のオピオイドペプチド分解用組成物。
  3. 　前記ビフィドバクテリウム属細菌の菌体処理物が、前記細菌の細胞破砕物の水溶性画分である、請求項１又は２に記載のオピオイドペプチド分解用組成物。
  4. 　前記ビフィドバクテリウム属細菌が乳幼児常在性である、請求項１～３のいずれか一項に記載のオピオイドペプチド分解用組成物。
  5. 　前記ビフィドバクテリウム属細菌が、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムＡＴＣＣ１５７０７、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムＡＴＣＣ　ＢＡＡ－９９９、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティスＡＴＣＣ１５６９７、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティスＢＣＣＭ　ＬＭＧ２３７２８、ビフィドバクテリウム・ブレーベＡＴＣＣ１５７００、ビフィドバクテリウム・ブレーベＦＥＲＭ　ＢＰ－１１１７５、ビフィドバクテリウム・ブレーベＢＣＣＭ　ＬＭＧ２３７２９、ビフィドバクテリウム・ビフィダムＡＴＣＣ２９５２１、ビフィドバクテリウム・アドレセンティスＡＴＣＣ１５７０３、ビフィドバクテリウム・アンギュラツムＡＴＣＣ２７５３５、ビフィドバクテリウム・デンティウムＤＳＭ２０４３６、ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラータムＡＴＣＣ２７９１９、ビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスピーシーズ・ラクティスＤＳＭ１０１４０、ビフィドバクテリウム・アニマリス・サブスピーシーズ・アニマリスＡＴＣＣ２５５２７、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム・サブスピーシーズ・グロボッサムＪＣＭ５８２０、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム・サブスピーシーズ・シュードロンガムＡＴＣＣ２５５２６、及びビフィドバクテリウム・サーモフィルムＡＴＣＣ２５５２５からなる群から選択される一又は複数である、請求項１～４のいずれか一項に記載のオピオイドペプチド分解用組成物。
  6. 　前記ビフィドバクテリウム属細菌が、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムＢＢ５３６（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２６２１）、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティスＭ－６３（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２６２３）、ビフィドバクテリウム・ブレーベＭ－１６Ｖ（ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２６２２）からなる群から選択される一又は複数である、請求項１～４のいずれか一項に記載のオピオイドペプチド分解用組成物。
  7. 　ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物を有効成分とするオピオイドペプチド分解用医薬組成物。
  8. 　前記医薬組成物が自閉症、アスペルガー症候群、レット障害、小児期崩壊性障害又は睡眠時無呼吸症の予防及び／又は治療のために用いられる、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 　ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物を有効成分とするオピオイドペプチド分解用飲食品組成物。
  10. 　オピオイドペプチド分解用組成物の製造における、ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物の使用。
  11. 　オピオイドペプチド分解に用いられるビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物。
  12. 　オピオイドペプチド分解のためのビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物の使用。
  13. 　ビフィドバクテリウム属細菌、前記細菌の培養物、及び／又は前記細菌の菌体処理物を哺乳動物に投与する段階を含む、オピオイドペプチドを分解する方法。
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