JP2020164492A - インドール乳酸化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
例えば、特許文献1には、トリプトファン代謝経路の病理学的特徴を持つ疾患(例えば、当該疾患は癌、アルツハイマー病、自己免疫疾患、うつ病、不安症、白内障、精神障害及びエイズ等)を治療するための、イミダゾイソインドール誘導体の有機合成による製造方法が記載されている。
すなわち、本技術は、インドール−3−乳酸又はその誘導体をより安全に提供することを主な目的とする。
[1]
インドール乳酸化合物の生産能力を有するビフィドバクテリウム属細菌を用いることによって、インドール乳酸化合物を製造することを含む、インドール乳酸化合物の製造方法。
[2]
前記ビフィドバクテリウム属細菌を、乳タンパク質、及び糖類からなる群から選択される1種以上を含む培地で培養し、発酵させることによる、前記[1]記載のインドール乳酸化合物の製造方法。
[3]
前記ビフィドバクテリウム属細菌が、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガム、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティス、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、及びビフィドバクテリウム・ビフィダムからなる群から選択される1種又は2種以上の細菌である、前記[1]又は[2]記載のインドール乳酸化合物の製造方法。
[4]
前記ビフィドバクテリウム属細菌が、
(1)ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムATCC 15707、
(2)ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムNITE BP-02621(ATCC BAA-999;BB536)、
(3)ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティスATCC 15697、
(4)ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティスNITE BP-02623(LMG 23728;M-63);
(5)ビフィドバクテリウム・ブレーベATCC 15700、
(6)ビフィドバクテリウム・ブレーベFERM BP-11175、
(7)ビフィドバクテリウム・ブレーベNITE BP-02622(M-16V);
(8)ビフィドバクテリウム・ビフィダムATCC 29521、
(9)ビフィドバクテリウム・ビフィダムNITE BP-02429、
(10)ビフィドバクテリウム・ビフィダムNITE BP-02431、
(11)ビフィドバクテリウム・ビフィダムNITE BP-02433、
(12)ビフィドバクテリウム・ビフィダムNITE BP-02432、
からなる群から選択される1種又は2種以上の細菌である、前記[1]〜[3]のいずれか記載のインドール乳酸化合物の製造方法。
[5]
前記インドール乳酸化合物が、インドール−3−ピルビン酸(IPYA)、インドール−3−乳酸(ILA)、3−インドールアクリル酸(IA)、インドール−3−プロピオン酸(IPA)、インドール−3−アセタールデハイド(IAAId)、インドール−3−酢酸(IAA)、及びインドール−3−アルデヒド(IAId)からなる群から選択される1種又は2種以上の化合物である、前記[1]〜[4]のいずれか記載のインドール乳酸化合物の製造方法。
[6]
インドール乳酸化合物の生産能力を有するビフィドバクテリウム属細菌を用いる、インドール乳酸化合物を含む組成物の製造方法。
[7]
前記組成物が飲食品組成物である、前記[6]記載の組成物の製造方法。
[8]
前記飲食品組成物が発酵飲食品である、前記[7]記載の組成物の製造方法。
[9]
前記ビフィドバクテリウム属細菌が、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガム、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティス、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、及びビフィドバクテリウム・ビフィダムからなる群から選択される1種又は2種以上の細菌である、前記[6]〜[8]のいずれか記載の組成物の製造方法。
[10]
前記インドール乳酸化合物が、インドール−3−ピルビン酸(IPYA)、インドール−3−乳酸(ILA)、3−インドールアクリル酸(IA)、インドール−3−プロピオン酸(IPA)、インドール−3−アセタールデハイド(IAAId)、インドール−3−酢酸(IAA)、及びインドール−3−アルデヒド(IAId)からなる群から選択される1種又は2種以上の化合物である、前記[6]〜[9]のいずれか記載の組成物の製造方法。
本技術は、インドール乳酸化合物の生産能力を有するビフィドバクテリウム属細菌(以下、「本技術のビフィドバクテリウム属細菌」ともいう)を用いることによってインドール乳酸化合物を製造することを含む、インドール乳酸化合物の製造方法を提供する。
本技術におけるインドール乳酸化合物の製造方法において、より好適には、本技術のビフィドバクテリウム属細菌を、乳タンパク質、及び糖類からなる群から選択される1種以上を含む培地で培養し、発酵させることによって、インドール乳酸化合物を製造することである。これによりインドール乳酸化合物を含む発酵飲食品を効率よく得ることができ、より好適にはインドール乳酸化合物を含む発酵乳を得ることができる。
一般的にトリプトファン代謝系によって様々なトリプトファン代謝物がもたらされることが知られている。当該トリプトファン代謝物には、インドール骨格を少なくとも有する化合物と、そうでない化合物(例えば、キヌレニン経路における主要な代謝中間体であるキヌレニンなど)が挙げられる。
本技術の製造方法で得られる「インドール乳酸化合物」は、トリプトファン代謝物のうち、「インドール骨格を少なくとも有する化合物」と一般的に呼ばれる化合物である。
本技術のインドール乳酸化合物として、インドール−3−乳酸及び/又はインドール−3−乳酸の誘導体がより好適である。
前記インドール−3−乳酸の誘導体として、例えば、インドール−3−ピルビン酸(IPYA)、3−インドールアクリル酸(IA)、インドール−3−プロピオン酸(IPA)、インドール−3−アセタールデハイド(IAAId)、インドール−3−酢酸(IAA)、及びインドール−3−アルデヒド(IAId)等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。インドール−3−乳酸及びインドール−3−乳酸の誘導体からなる群から選択される1種又は2種以上の化合物が好適である。
本技術の製造方法において、インドール−3−乳酸を製造する場合、インドール−3−乳酸の生産能力の高いビフィドバクテリウム属細菌を用いることが、より好ましい。
本技術のインドール乳酸化合物の製造するために使用されるビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)属細菌は、インドール乳酸化合物の生産能力を有するビフィドバクテリウム属細菌(以下、本技術のビフィドバクテリウム属細菌」ともいう)であれば特に限定されない。
本技術のビフィドバクテリウム属細菌は経口から安全に摂取可能であるため、本技術のビフィドバクテリウム属細菌を用いることで、インドール乳酸化合物をより安全に提供することができる。
また、本技術において、インドール−3−乳酸を製造する場合、培地中にインドール−3−乳酸を、好ましくは1μg/mL以上、より好ましくは2μg/mL以上、さらに好ましくは3μg/mL以上で生産することができる、ビフィドバクテリウム属細菌を用いることが、好適である。
一方で、後記実施例に示すように、成人の常在腸内細菌叢及び非ヒトの腸内細菌叢に多くみられるビフィドバクテリウム属細菌は、インドール乳酸化合物の生産性が非常に低く、これらはインドール乳酸化合物生産能力を有しない或いはほとんど有しないビフィドバクテリウム属細菌と考えられる。
本技術において、これら細菌からなる群から1種又は2種以上選択された細菌を用いて、インドール乳酸化合物又はインドール乳酸化合物含む組成物の製造に用いることが好ましい。
(4)ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティスNITE BP-02623(LMG 23728;M-63)等が挙げられる。
菌株について、「上記寄託株と実質的に同等の株」とは、上記寄託株と同一の種に属し、本件寄託株と同等以上の本技術で用いるインドール−3−乳酸化合物を得られる株を意味する。上記寄託株と実質的に同等の株は、例えば、当該寄託株を親株とする派生株であってよい。派生株としては、寄託株から育種された株や寄託株から自然に生じた株が挙げられる。
(1)RAPD法(Randomly Amplified Polymorphic DNA)、PFGE法(Pulsed-field gel electrophoresis)により同一の菌株と判定される菌株(Probiotics in food/Health and nutritional properties and guidelines for evaluation 85 Page43に記載)
(2)当該寄託株由来の遺伝子のみ保有し、外来由来の遺伝子を持たず、DNAの同一性が95%以上(好適には98%以上)である菌株
(3)当該菌株から育種された株(遺伝子工学的改変、突然変異、自然突然変異を含む)、同一の形質を有する株
本技術の製造方法に用いられる培地として、ビフィドバクテリウム属細菌が培養可能な培地であれば特に限定されず、通常用いられる培地を用いてもよく、必要により培地組成を適宜修正して用いてもよい。例えば、乳原料及びプレバイオティクス(より好適には糖類)からなる群から選択される1種以上を含む培地を使用してもよく、任意の原料を培地に含ませることにより、効率よくインドール乳酸化合物を製造することができる。当該乳原料は、後述する乳成分(より好適には乳タンパク質)を使用することができ、当該プレバイオティクスは、後述する糖類(より好適にはオリゴ糖)等を使用することができる。
供給源として、例えば、タンパク質分解物(動物、植物、微生物(酵母、細菌)等由来)、アミノ酸(例えば、L−システイン等)を用いることが、生産性の観点から好適である。当該タンパク質分解物として、微生物の培養に使用可能なものが好ましく、例えば、ペプトン、牛肉エキス、酵母エキス、脱脂大豆等が挙げられる。当該分解は、一般的なタンパク質分解手段を用いることができ、例えば、タンパク質分解酵素(例えばペプシン等)、酸、アルカリ等の群から選択された単独又は組み合わせによる加水分解が挙げられる。
例えば、供給源は、培地中に好適には1〜60質量%(より好適には30〜50質量%)含有させることがより好適である。
また、窒素源としては、例えば、アンモニア、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硝酸アンモニウム等のアンモニウム塩類や硝酸塩類を使用できる。
また、無機塩類としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、塩化マンガン、硫酸第一鉄等を用いることができる。
また、当該培地には、還元剤(例えば、L−システイン等)を用いてもよく、当該培地中に還元剤を0.01〜0.1質量%含有させてもよい。
本技術における培養方法及び培養工程は、特に限定されず、ビフィドバクテリウム属細菌の培養に通常用いられる方法及び工程を必要により適宜修正して用いることができる。
本技術の培養方法において、本技術のビフィドバクテリウム属細菌の使用量は、特に限定されないが、培地中に、好ましくは1×103〜1×1012CFU/g(又はcells(個)/g)、より好ましくは1×105〜1×1011CFU/g(又はcells(個)/g)、さらに好ましくは1×107〜1×1010CFU/g(又はcells(個)/g)になるように調整することが好適である。なお、CFUはColony forming unitを示す。
また、本技術の培養方法において、例えば、培養温度は25〜50℃でよく、30〜40℃であることが好ましい。培養は、嫌気条件下で行うことが好ましく、例えば、炭酸ガス、窒素ガス等の嫌気ガスを通気しながら培養することができる。
本技術の製造方法は、本技術の培養後の培地中のインドール乳酸化合物の含有量を、好ましくは3g/L以上、より好ましくは4g/L以上、さらに好ましくは5g/L以上にすることができる。
また、菌体内に存在するインドール乳酸化合物を回収する場合、菌体を破壊する手段、例えば、破砕や超音波等の物理的手段;酸、アルカリ、酵素等の化学的手段からなる群から選択される1種又は2種以上を使用することができる。
培養後の培地から細菌を分離する工程としては、細菌を除くことができる公知の分離手段を採用することができる。これにより、菌体成分と上清を分離することができる。
当該分離手段として、例えば、膜及び/又はろ過助剤によるろ過、遠心分離等が挙げられる。ろ過助剤は、珪藻土、活性白土等が挙げられる。膜は、除菌可能な膜であれば特に限定されず、例えば、平膜(メンブランフィルタ、ガラス繊維フィルタ等)及び中空糸膜(ホローファイバー)のいずれでもよい。
さらに分離した上清を濃縮し、イオン交換、電気透析、ゲルろ過、等電点で晶析することにより、濃縮されたインドール乳酸化合物又は分離精製されたインドール乳酸化合物を製造することもできる。
本技術で製造されるインドール乳酸化合物は、後述するような、例えば、芳香族炭化水素受容体(AhR)に対するリガンド作用、核内受容体PXRに対するリガンド作用、炎症抑制作用、アミロイドβ凝集阻害作用、神経細胞保護作用等が知られている。このため、本技術で製造された、インドール乳酸化合物又は当該インドール乳酸化合物を含む組成物を使用することで、斯様な効能を期待することができる。
さらに、本発明の生菌のビフィドバクテリウム属細菌は安全性が高いので菌体を含んだままの生産物を経口摂取することが可能であり、これにより体内に有益なプロバイオティクスも一緒に摂取することができる。
トリプトファン代謝物は、芳香族炭化水素受容体(AhR)を介して宿主の腸管免疫に影響を与えていることが知られている(参考文献3;Eur J Immunol. 2014 Nov;44(11):3192-200.,参考文献4;Mucosal Immunol. 2018 Jul;11(4):1024-1038.)。例えば、Lactobacillus reuteri D8が産生するトリプトファン代謝物の一つであるindole−3−aldehyde(IAld)は、AhRを介して腸管の粘膜固有層リンパ球からのIL−2の産生を刺激し、STAT3のリン酸化を誘導して腸上皮の増殖を促進し、腸管粘膜の損傷を回復させることが報告されている(参考文献5;Cell Death Differ. 2018 Feb 19. doi: 10.1038/s41418-018-0070-2. [Epub ahead of print])。
さらにIPAは、アミロイドβの凝集を阻害する作用や神経細胞保護作用などが報告されている(参考文献8;FEBS J. 2007 Dec;274(24):6415-25.,参考文献9;J Biol Chem. 1999 Jul 30;274(31):21937-42.)。
June 13, 2018)。
また、Peptostreptococcus種によって産生されるトリプトファン代謝物の一つであるIA(3-Indoleacrylic acid)が、腸上皮バリア機能を促進し、炎症反応を緩和することが報告されている(参考文献12;Cell Host Microbe. 2017 Jul 12;22(1):25-37.e6.)。
また、本技術のインドール乳酸化合物は、上述した作用を有する又は使用目的の各種製剤又は各種組成物等の製造のために使用することができる。
また、本技術で得られるインドール乳酸化合物は、上述した芳香族炭化水素受容体(AhR)に対するリガンド作用及び炎症抑制作用等に使用することが可能である。
「非治療目的」とは、医療行為、すなわち、治療による人体への処置行為を含まない概念である。
「改善」とは、疾患、症状又は状態の好転;悪化の防止又は遅延;進行の逆転、防止又は遅延をいう。
「予防」とは、適用対象における疾患若しくは症状の発症の防止や遅延、又は適用対象の疾患若しくは症状の発症の危険性の低下をいう。
本技術は、インドール乳酸化合物の生産能力を有するビフィドバクテリウム属細菌を用いる、インドール乳酸化合物を含む組成物の製造方法を提供することができる。
本技術のインドール乳酸化合物を含む組成物の製造方法(以下、「本技術の組成物の製造方法」ともいう)において、本技術のビフィドバクテリウム属細菌を用いてインドール乳酸化合物を生産させることで、インドール乳酸化合物を含む組成物を得ることができる。
本技術の組成物の製造方法において、上述した<1.本技術のインドール乳酸化合物の製造方法>と重複する構成の説明については適宜省略する。
本技術の組成物の製造方法において、上述した培養方法及び培養工程を用いることが好適である。
本技術の組成物の製造方法にて得られる、インドール乳酸化合物を含む組成物は、例えば、医薬組成物、飲食品組成物、発酵飲食品等に使用することができるが、これらに限定されない。
本技術の組成物中のインドール乳酸化合物を高い含有量にすることで、インドール乳酸化合物の回収率やインドール乳酸化合物の摂取量を向上させることができる。
本技術の組成物の製造方法において、本技術の組成物(g)中に、インドール乳酸化合物を、好ましくは1μg/g以上、より好ましくは2μg/g以上、さらに好ましくは5μg/g以上になるように含有させることが好適である。なお、組成物が液体の場合には、組成物(mL)中でもよい。
また、前記組成物中、本技術のビフィドバクテリウム属細菌(生菌又は死菌)を含ませる場合、その含有量は、特に限定されないが、好ましくは1×103〜1×1012CFU/g(又はcells(個)/g)、より好ましくは1×105〜1×1011CFU/g(又はcells(個)/g)、さらに好ましくは1×107〜1×1010CFU/g(又はcells(個)/g)になるように含有させてもよい。
当該生産物として、例えば、菌体を含む生産物、培養後の培地から細菌を除いた培養上清物、培養後の培地から分離精製されたインドール乳酸化合物等が挙げられるが、このうち、菌体を除いた生産物が好適である。当該生産物は、本技術の効果を損なわない限り、加熱、凍結乾燥、他成分の混合等の種々の追加操作を行ってもよい。
本技術の製造工程において、プレバイオティクス及び/又は乳成分を混合する場合、当該製造工程のいずれの工程であってもよい。例えば、前記乳成分を配合する場合、前記混合工程と同時期に、又はこの前工程若しくはこの後工程のいずれでもよい。乳成分は粉体が好適である。本技術において、粉体状の組成物を製造する場合には、生産効率の観点から、粉体同士の材料を混合して粉体状の組成物を得ることが好適であるが、本技術は、これに限定されず、これら材料を混合後に公知の乾燥を行って粉体状の組成物を得ることも可能である。
(a)インドール乳酸化合物を含む生産物、及びプレバイオティクスを混合する工程;、又は、(b)インドール乳酸化合物を含む生産物、及び乳成分を混合する工程;を提供することができる。当該(a)混合工程及び(b)混合工程における生産物は、菌体が除かれた生産物が好適である。さらに、前記(a)混合工程において、さらに乳成分を混合することが好適である。
(A)培地で本技術のビフィドバクテリウム属細菌を培養し、生産物を得る工程;
(B)前記生産物を乾燥に供し、乾燥物を得る工程;
を提供することができる。当該乾燥は、噴霧乾燥又は凍結乾燥が好適である。
前記(A)工程において、培養後に、本技術のビフィドバクテリウム属細菌を除去することが、インドール乳酸化合物の純度を高めることができるので好適である。また、本技術のビフィドバクテリウム属細菌を除去する前に、破砕等を行い、これにより菌体内のインドール乳酸化合物を生産物中に含ませることができる。菌体の破砕等は、生産物からのインドール乳酸化合物の回収率を高めることができるので好適である。
本技術の組成物にプレバイオティクスを含ませる場合、この細菌の増殖を促進させるために、プレバイオティクスを使用又は含有させることが好適であり、このとき、プレバイオティクス100質量部に対して、本技術のビフィドバクテリウム属細菌は1〜1,000,000質量部が好ましく、10〜10,000質量部がより好ましい。
また、本技術の組成物は、当該プレバイオティクス成分と、本技術のビフィドバクテリウム属細菌又はその生産物とを配合して製造することができる。
本技術の組成物の製造方法の一例として、発酵飲食品組成物の製造方法を例に挙げ、以下に説明するが、本技術はこれに限定されるものではない。
本技術の発酵飲食品組成物の製造方法は、発酵飲食品組成物の製造工程における工程のいずれかにおいて、上述したインドール乳酸化合物又は本技術の生産物を添加してもよい。
前記発酵飲食品の製造工程(製造方法)は、乳原料を含む殺菌調乳液に、発酵菌(スターター)を添加してpH5.0以下になるまで発酵させることが、生産効率の観点から、好適である。当該製造工程において発酵工程の前及び/又は後で、上述したインドール乳酸化合物又は本技術の生産物が添加されてもよい。
本技術の発酵飲食品の製造方法は、乳原料を含む殺菌調乳液に、本技術のビフィドバクテリウム属細菌、及び/又は発酵菌を添加して発酵させることが、生産効率の観点から、好適である。
本技術のビフィドバクテリウム属細菌、及び/又は他の発酵菌を、乳原料に接種する順序は特に問わず、全てを同時に投与してもよい。また、これらの細菌のうち任意の細菌を、複数回接種してもよい。
当該発酵菌として、本技術のビフィドバクテリウム属細菌以外のビフィドバクテリウム属細菌及び/又は乳酸菌が挙げられる。
乳原料として、特に制限されず、上述した乳成分を使用することができる。
乳原料は、必要に応じて、蔗糖等の甘味料、ペクチン、果実、フルーツジュース、寒天、ゼラチン、油脂、香料、着色料、安定剤、還元剤等の任意成分を配合してもよい。乳原料は、発酵前に、常法に従って殺菌、均質化、冷却等を施してもよい。
当該乳原料からなる群から選択される1種又は2種以上を使用してもよい。
本技術のインドール乳酸化合物を含む組成物(以下、「本技術の組成物」ともいう)は、上述したインドール乳酸化合物の効能を有する。
本技術の組成物の投与方法は、特に限定されないが、例えば、経口摂取、経鼻投与、舌下投与、点眼投与、吸入投与、直腸投与、注射(静脈内投与、筋肉投与、皮下投与)、経皮投与等が挙げられ、このうち、経口摂取が、簡便で安全性が高いのでより好ましい。
また、本技術の組成物の投与間隔は、特に限定されず、1日1回でもよく、複数回に分けて行ってもよいが、好ましくは1日1回が簡便かつ効能が得られるので好ましい。
本技術の組成物を医薬組成物に利用する場合、該医薬組成物は、経口投与及び非経口投与のいずれでもよいが、経口投与及び粘膜に作用する投与が好ましい。非経口投与としては、例えば、注射(血液、皮膚、筋肉等)、直腸投与、吸入等が挙げられる。経口投与の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、顆粒剤、散剤、軟膏等が挙げられる。
なお、経口投与用の液剤の場合に使用する担体としては、水等の溶剤、矯味矯臭剤等が挙げられる。
本技術の組成物をヒト若しくは動物用の飲食品組成物に利用する場合、公知の飲食品に添加して調製することもできるし、飲食品組成物の原料中に混合して新たな飲食品を製造することもできる。
即席食品類としては、例えば、即席めん、カップめん、レトルト・調理食品、調理缶詰め、電子レンジ食品、即席スープ・シチュー、即席みそ汁・吸い物、スープ缶詰め、フリーズ・ドライ食品、その他の即席食品等が挙げられる。
農産加工品としては、例えば、農産缶詰め、果実缶詰め、ジャム・マーマレード類、漬物、煮豆類、農産乾物類、シリアル(穀物加工品)等が挙げられる。
水産加工品としては、例えば、水産缶詰め、魚肉ハム・ソーセージ、水産練り製品、水産珍味類、つくだ煮類等が挙げられる。
畜産加工品としては、例えば、畜産缶詰め・ペースト類、畜肉ハム・ソーセージ等が挙げられる。
乳・乳製品としては、例えば、発酵乳(ヨーグルト類)、加工乳、乳飲料、乳酸菌飲料類、チーズ、アイスクリーム類、調製粉乳類、クリーム、その他の乳製品等が挙げられる。
油脂類としては、例えば、バター、マーガリン類、植物油等が挙げられる。
基礎調味料としては、例えば、しょうゆ、みそ、ソース類、トマト加工調味料、みりん類、食酢類等が挙げられ、前記複合調味料・食品類として、調理ミックス、カレーの素類、たれ類、ドレッシング類、めんつゆ類、スパイス類、その他の複合調味料等が挙げられる。
冷凍食品としては、例えば、素材冷凍食品、半調理冷凍食品、調理済冷凍食品等が挙げられる。
菓子類としては、例えば、キャラメル、キャンディー、チューインガム、チョコレート、クッキー、ビスケット、ケーキ、パイ、スナック、クラッカー、和菓子、米菓子、豆菓子、デザート菓子、その他の菓子等が挙げられる。
上記以外の市販食品としては、例えば、ベビーフード、ふりかけ、お茶漬けのり等が挙げられる。
「表示」行為には、需要者に対して前記用途を知らしめるための全ての行為が含まれ、前記用途を想起・類推させうるような表現であれば、表示の目的、表示の内容、表示する対象物・媒体等の如何に拘わらず、全て本技術の「表示」行為に該当する。
本技術において、上述した本技術のビフィドバクテリウム属細菌は、インドール乳酸化合物を製造するためにインドール乳酸化合物製造用として使用することができる。
また、本技術のビフィドバクテリウム属細菌は、有効成分としてインドール乳酸化合物を製造するための組成物に含有させることができ、またインドール乳酸化合物製造用の組成物を製造するために使用することもできる。当該インドール乳酸化合物製造用の組成物を、インドール乳酸化合物製造用製剤にしてもよい。
前記インドール乳酸化合物製造用の組成物には、本技術の効果を損なわない範囲内で、本技術のビフィドバクテリウム属細菌以外に任意成分を含んでもよい。当該任意成分として、例えば、後述する培地組成、プロバイオティクス、プレバイオティクス、pH調整剤、生育促進物質、炭素源(例えばグルコース等)、窒素源(例えばペプトン等)、ミネラル、還元剤(例えばL−システイン等)、乳原料(例えば、脱脂粉乳、粉乳等)等が挙げられる。当該任意成分からなる群から選択される1種又は2種以上を用いることが可能であり、また当該任意成分は本技術の製造工程において適宜使用してもよい。
〔1〕
インドール乳酸化合物の生産能力を有するビフィドバクテリウム属細菌を用いる、インドール乳酸化合物又はインドール乳酸化合物を含む組成物の製造方法。当該細菌を培養し、インドール乳酸化合物を製造することを含むことが好適である。
〔2〕
前記ビフィドバクテリウム属細菌を培地で培養する、前記〔1〕記載のインドール乳酸化合物又はインドール乳酸化合物を含む組成物の製造方法。当該培地は、乳原料及びオリゴ糖からなる群から選択される1種以上を含む培地が好適である。これにより、得られる生産物中にインドール乳酸化合物を製造することができる。
〔3〕
前記ビフィドバクテリウム属細菌が、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガム、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティス、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、及びビフィドバクテリウム・ビフィダムからなる群から選択される1種又は2種以上を含むものである、前記〔1〕又は〔2〕記載のインドール乳酸化合物又はインドール乳酸化合物を含む組成物の製造方法。
〔4〕
前記ビフィドバクテリウム属細菌が、
(1)ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムATCC 15707、
(2)ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムNITE BP-02621(ATCC BAA-999;BB536)
(3)ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティスATCC 15697、
(4)ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティスNITE BP-02623(LMG 23728;M-63);
(5)ビフィドバクテリウム・ブレーベATCC 15700、
(6)ビフィドバクテリウム・ブレーベFERM BP-11175、
(7)ビフィドバクテリウム・ブレーベNITE BP-02622(M-16V);
(8)ビフィドバクテリウム・ビフィダムATCC 29521、
(9)ビフィドバクテリウム・ビフィダムNITE BP-02429、
(10)ビフィドバクテリウム・ビフィダムNITE BP-02431、
(11)ビフィドバクテリウム・ビフィダムNITE BP-02433、
(12)ビフィドバクテリウム・ビフィダムNITE BP-02432、
からなる群から選択される1種又は2種以上である、前記〔1〕〜〔3〕のいずれか記載のインドール乳酸化合物又はインドール乳酸化合物を含む組成物の製造方法。
前記インドール乳酸化合物が、インドール−3−ピルビン酸(IPYA)、インドール−3−乳酸(ILA)、3−インドールアクリル酸(IA)、インドール−3−プロピオン酸(IPA)、インドール−3−アセタールデハイド(IAAId)、インドール−3−酢酸(IAA)、及びインドール−3−アルデヒド(IAId)から選択される1種又は2種以上の化合物である、前記〔1〕〜〔4〕のいずれか記載のインドール乳酸化合物又はインドール乳酸化合物を含む組成物の製造方法。
前記インドール乳酸化合物のなかで、インドール−3−乳酸(ILA)が90質量%以上(より好適には95質量%以上)であってもよい。
〔6〕
さらに生産物から菌体を除去してインドール乳酸化合物を回収することを含む、前記〔1〕〜〔5〕のいずれか記載のインドール乳酸化合物又はインドール乳酸化合物を含む組成物の製造方法。
〔7〕
前記〔1〕〜〔6〕の製造方法により得られた、インドール乳酸化合物又はインドール乳酸化合物を含む組成物。
当該インドール乳酸化合物又は当該インドール乳酸化合物を含む組成物は、抗炎症等のために用いることができ、この製剤を製造するために用いてもよい。
当該インドール乳酸化合物又は当該インドール乳酸化合物を含む組成物は、医薬用、飲食品用として用いてもよい。より好適には、前記組成物が、飲食品組成物、発酵飲食品組成物、及び発酵乳からなる群から選択される1種又は2種以上の組成物である。
〔8〕
インドール乳酸化合物の生産能力を有するビフィドバクテリウム属細菌を含む、インドール乳酸化合物の製造用の組成物。
〔9〕
インドール乳酸化合物の製造のための、インドール乳酸化合物の生産能力を有するビフィドバクテリウム属細菌の使用。
〔10〕
インドール乳酸化合物の製造用の組成物を製造するための、インドール乳酸化合物の生産能力を有するビフィドバクテリウム属細菌又はその使用。
〔11〕
前記〔8〕〜〔10〕のビフィドバクテリウム属細菌は、前記〔3〕又は〔4〕のいずれかの細菌が好適である。
各菌株はMRS broth(Becton Dickinson社製)に0.05% L−cysteine(関東化学社製)を添加した培地で、炭酸ガスを通気しながら嫌気的にAnaero Pack(三菱ガス化学社製)を用いて、16時間、37℃で継代・培養したものを用いた。
この調製菌液を、新たなMRS培地液に対して0.3%になるように接種した。各菌株を接種したMRS培地液を、それぞれ、24時間、37℃で嫌気的に培養した後、菌液を遠心(5000g,5min)して上清菌液を回収した。得られた上清菌液をフィルタ(φ=0.22μm、ミリポア社製)処理をした後、ILAの測定をするまで、−20℃で保存した
凍結保存した上清菌液を溶解し、上清菌液1容量に対して9倍容量のメタノールを添加し混合した後4℃で10分間静置する。その後、メタノール添加上清菌液を遠心(15000g,10min)して、上清を回収し、蒸発させて残渣を得た。当該残渣を水1mLに溶解してフィルタ(φ=0.22μm、ミリポア社製)処理をした後、LC−MSによる分析を行った。
ILAの分析は、Accucore RP−MSカラム 100x2.1mm(Thermo社製)をHPLCシステム Prominence(島津製作所社製)に繋げ、TSQ Quantum Discovery MAX(Thermo社製)によるタンデム質量分析で行った。
移動相は、0.2%ギ酸(和光純薬社製)を含む超純水(和光純薬社製)とアセトニトリル(和光純薬社製)を用いて、アセトニトリルの含有量をサンプル注入後15分間に2%から50%まで上昇させた。
サンプル注入後12分前後に溶出するILAを、前駆イオンm/z=206.02、プロダクロイオンm/z=130.07、衝突エネルギー19eVで測定し、インドール−3−乳酸の同定及び定量を行った。なお、インドール−3−乳酸の誘導体の同定及び測定については、各標品を用いてLC/MSにて行うことが可能である。
表1に示すこれらのビフィドバクテリウム属細菌について、No.1〜10を乳幼児の常在ビフィドバクテリウム属細菌グループ、No.11〜14を成人の常在ビフィドバクテリウム属細菌グループ、No.15〜19を非ヒトの常在ビフィドバクテリウム属細菌グループに分類し、各グループにおけるインドール−3−乳酸の生産量を平均値化し、この平均値を表2に示した。
ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムNITE BP-02621(ATCC BAA-999;BB536)、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティスNITE BP-02623(LMG 23728;M-63)及びビフィドバクテリウム・ブレーベNITE BP-02622(M-16V)からなる群から選ばれる1種又は2種以上の細菌をMRS液体培地3mLに添加し、37℃で16時間嫌気培養し、培養液を濃縮し、凍結乾燥を行い、インドール乳酸化合物及び前記細菌を含む凍結乾燥粉末(菌末)を得る。当該菌末と、牛乳又は脱脂乳とを均一に混合しつつ、(A)乳タンパク質 3.5質量%以上、(B)乳脂肪 3.5質量%以下、(C)炭水化物 5.0質量%以上、及び(D)カルシウム 0.15質量%以上を含むように調整する。これにより、前記細菌の菌体を含むインドール乳酸化合物の高含有組成物(乳飲料)(インドール乳酸化合物500μg/200mL)を得る。菌の摂取量1×108〜1×1010CFU/kg体重/日で、1〜4週間以上、毎日200mLを摂取する。
これは、上述した芳香族炭化水素受容体(AhR)に対するリガンド作用及び炎症抑制作用等を目的とする飲食品として摂取可能であり、上述した芳香族炭化水素受容体(AhR)に対するリガンド作用及び炎症抑制作用等の効果が期待できる。
ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムNITE BP-02621(ATCC BAA-999;BB536)、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティスNITE BP-02623(LMG 23728;M-63)及びビフィドバクテリウム・ブレーベNITE BP-02622(M-16V)の群から選ばれる1種又は2種以上の細菌をMRS液体培地3mLに添加し、37℃で16時間嫌気培養し、培養液を濃縮し、凍結乾燥を行い、インドール乳酸化合物及び前記細菌を含む凍結乾燥粉末(菌末)を得る。
当該菌末と発酵乳とを混合してインドール乳酸化合物及び前記細菌を含む発酵乳を得る。又は、当該菌末及び一般的なスターターを、還元脱脂粉乳の濃度3%(W/W)以上の乳原料を含む培地200mLに添加し、37℃で16時間嫌気培養する。
これにより、前記細菌の菌体を含むインドール乳酸化合物の高含有組成物(発酵乳)(インドール乳酸化合物500μg/200mL)を得る。菌の摂取量1×108〜1×1010CFU/kg体重/日で、1〜4週間以上、毎日200mLを摂取する。
これは、上述した芳香族炭化水素受容体(AhR)に対するリガンド作用及び炎症抑制作用等を目的とする飲食品として摂取可能であり、上述した芳香族炭化水素受容体(AhR)に対するリガンド作用及び炎症抑制作用等の効果が期待できる。
ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムNITE BP-02621(ATCC BAA-999;BB536)、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティスNITE BP-02623(LMG 23728;M-63)及びビフィドバクテリウム・ブレーベNITE BP-02622(M-16V)からなる群から選ばれる1種又は2種以上の細菌をMRS液体培地200mLに添加し、37℃で16時間嫌気培養し、培養液を濃縮し、凍結乾燥を行い、該細菌の顆粒状(菌末)を、前記細菌の菌体を含むインドール乳酸化合物の高含有組成物(顆粒状又はタブレット状)(インドール乳酸化合物250μg/g)として得る。当該顆粒状の菌末を、1週間毎日摂取する。
これは、上述した芳香族炭化水素受容体(AhR)に対するリガンド作用及び炎症抑制作用等を目的とする飲食品として摂取可能であり、上述した芳香族炭化水素受容体(AhR)に対するリガンド作用及び炎症抑制作用等の効果が期待できる。
ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムNITE BP-02621(ATCC BAA-999;BB536)、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティスNITE BP-02623(LMG 23728;M-63)及びビフィドバクテリウム・ブレーベNITE BP-02622(M-16V)の群から選ばれる1種又は2種以上の細菌をMRS液体培地300mLに添加し、37℃で16時間嫌気培養し、培養液から細菌をろ過にて除去し、上清を用いてインドール乳酸化合物の高含有組成物(清涼飲料)(インドール乳酸化合物500μg/200mL)を得る。当該清涼飲料を1週間以上毎日摂取する。
これは、上述した芳香族炭化水素受容体(AhR)に対するリガンド作用及び炎症抑制作用等を目的とする飲食品として摂取可能であり、上述した芳香族炭化水素受容体(AhR)に対するリガンド作用及び炎症抑制作用等の効果が期待できる。
ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムNITE BP-02621(ATCC BAA-999;BB536)、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティスNITE BP-02623(LMG 23728;M-63)及びビフィドバクテリウム・ブレーベNITE BP-02622(M-16V)の群から選ばれる1種又は2種以上の細菌をMRS液体培地300mLに添加し、37℃で16時間嫌気培養し、培養液から細菌をろ過にて除去し、さらに乾燥させて、細菌を除去したインドール乳酸化合物の高含有組成物(粉末)(インドール乳酸化合物500μg/200mL)を得る。
当該菌体除去のインドール乳酸化合物高含有組成物の粉末を、そのまま又は他の飲食品に添加して、1週間以上毎日摂取する。
これは、上述した芳香族炭化水素受容体(AhR)に対するリガンド作用及び炎症抑制作用等目的の飲食品として摂取可能であり、上述した芳香族炭化水素受容体(AhR)に対するリガンド作用及び炎症抑制作用等の効果が期待できる。
Claims (10)
- インドール乳酸化合物の生産能力を有するビフィドバクテリウム属細菌を用いることによって、インドール乳酸化合物を製造することを含む、インドール乳酸化合物の製造方法。
- 前記ビフィドバクテリウム属細菌を、乳タンパク質、及び糖類からなる群から選択される1種以上を含む培地で培養し、発酵させることによる、請求項1記載のインドール乳酸化合物の製造方法。
- 前記ビフィドバクテリウム属細菌が、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガム、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティス、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、及びビフィドバクテリウム・ビフィダムからなる群から選択される1種又は2種以上の細菌である、請求項1又は2記載のインドール乳酸化合物の製造方法。
- 前記ビフィドバクテリウム属細菌が、
(1)ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムATCC 15707、
(2)ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムNITE BP-02621(ATCC BAA-999;BB536)、
(3)ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティスATCC 15697、
(4)ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティスNITE BP-02623(LMG 23728;M-63);
(5)ビフィドバクテリウム・ブレーベATCC 15700、
(6)ビフィドバクテリウム・ブレーベFERM BP-11175、
(7)ビフィドバクテリウム・ブレーベNITE BP-02622(M-16V);
(8)ビフィドバクテリウム・ビフィダムATCC 29521、
(9)ビフィドバクテリウム・ビフィダムNITE BP-02429、
(10)ビフィドバクテリウム・ビフィダムNITE BP-02431、
(11)ビフィドバクテリウム・ビフィダムNITE BP-02433、
(12)ビフィドバクテリウム・ビフィダムNITE BP-02432、
からなる群から選択される1種又は2種以上の細菌である、請求項1〜3のいずれか1項記載のインドール乳酸化合物の製造方法。 - 前記インドール乳酸化合物が、インドール−3−ピルビン酸(IPYA)、インドール−3−乳酸(ILA)、3−インドールアクリル酸(IA)、インドール−3−プロピオン酸(IPA)、インドール−3−アセタールデハイド(IAAId)、インドール−3−酢酸(IAA)、及びインドール−3−アルデヒド(IAId)からなる群から選択される1種又は2種以上の化合物である、請求項1〜4のいずれか1項記載のインドール乳酸化合物の製造方法。
- インドール乳酸化合物の生産能力を有するビフィドバクテリウム属細菌を用いる、インドール乳酸化合物を含む組成物の製造方法。
- 前記組成物が飲食品組成物である、請求項6記載の組成物の製造方法。
- 前記飲食品組成物が発酵飲食品である、請求項7記載の組成物の製造方法。
- 前記ビフィドバクテリウム属細菌が、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガム、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティス、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、及びビフィドバクテリウム・ビフィダムからなる群から選択される1種又は2種以上の細菌である、請求項6〜8のいずれか1項記載の組成物の製造方法。
- 前記インドール乳酸化合物が、インドール−3−ピルビン酸(IPYA)、インドール−3−乳酸(ILA)、3−インドールアクリル酸(IA)、インドール−3−プロピオン酸(IPA)、インドール−3−アセタールデハイド(IAAId)、インドール−3−酢酸(IAA)、及びインドール−3−アルデヒド(IAId)からなる群から選択される1種又は2種以上の化合物である、請求項6〜9のいずれか1項記載の組成物の製造方法。
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