JPS6272614A - 慢性の対宿主移植片疾患および自己免疫疾患に対する医薬 - Google Patents

慢性の対宿主移植片疾患および自己免疫疾患に対する医薬

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JPS6272614A
JPS6272614A JP61226368A JP22636886A JPS6272614A JP S6272614 A JPS6272614 A JP S6272614A JP 61226368 A JP61226368 A JP 61226368A JP 22636886 A JP22636886 A JP 22636886A JP S6272614 A JPS6272614 A JP S6272614A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヨーロッパ特許第１３，３７６号の記載から５−メチル
イノオキサゾ−ルー４−カルボン鍍−（４−トリフルオ
ロメチル）−アニリド（化合物１）が消炎剤として知ら
れている。この化合物の製法も同じくそこに記載されて
いる。
今、この化合′４ｔＪ１およびその代謝産物Ｎ−（４−
）リフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒド
ロキシークｎトン酸アミド（化合物２　）　Ｃ３ｔｒｅ
ａｈｅｒ氏他ｓ　「ａｎｎ、Ｒｅｐｏｒｔ　Ｍｅｄ、Ｃ
ｈｓｍ、コ１８．１７１〜１７９（１９８１） が慢性対宿主移植片疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ　ｇｒａｆｔ
−ｖｅｒｓｕｓ−ｈｏｓｔ　ｄｉｓｅａｓｅｓ）（ａＧ
ｖＨ）ならびに自己免疫疾患特に全身性エリテマトーデ
ス（ｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｕｇ　ｅｒｙｔｈｅｍａｔ
ｏｓｕｓ）（ＳＬＫ）　ＩＩＣ対する医薬として適する
免疫調節性質を有することが見出された。
それゆえ本発明は２８類の前記化合物１および２の使用
に―するものであり、ここで化合物２はそのまままたは
生理学的に受容されうる塩の形態で使用されることがで
きるものとし、また、本発明は慢性対宿主移植片疾患な
らびに自己免疫疾患特に全身性エリテマトーデスに対す
る医薬の製法に関する。塩としては例えばアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩、および生理学的に受容されう
る有機アンモニウム塩基を含むアンモニウム塩が適当で
ある。
Ａ）慢性対宿主移植片（ｃＧｖＨ）疾患移植に際し比較
的しはしけ移植片に対する拒絶反応が存在する。しかし
ながらこの移植片−宿主の関係は宿主器官による拒絶反
応のみに限定されない。ある場合には移植片に由来し宿
主組織に向けられた免疫反応が存在しうる。これらは急
性および慢性反応に区別される。急性の対宿主移植片疾
患は肺臓肥大、肝ＩＩｇｅｔ脹、リンパ節肥大、溶血性
貧血、低い免疫グロブリンレベルおよび補体レベルなら
びに免疫反応低下により特徴づけられる。急性に進行す
る反応はほとんど常に死をもって終わる。
この他に慢性に経過する疾患形が存在する。
これはリンパ節障害、免疫複合体系球体腎炎および多く
の抗体形成を来た丁。これらの進行形態は急性形より緩
和でありそして短期間内では死に至らない。このｃＧｖ
Ｈ反応により惹起される症候は全身性エリテマトーデス
のそれと非常によく類似している。
Ｂ）全身性エリテマトーデス（＋３１１ｃ）全身性エリ
テマトーデスは非器官特異的な自己免疫疾患である。こ
の疾患は多数の器官を侵しそして急性シューブを伴って
慢性に経過する。
ＳＬＥの外部的徴候は顔面の皮膚変化である。大抵の場
合能の皮膚領域ならびに粘膜も侵される。
腎炎、心内膜炎、溶血性貧血、白血球賦少症および中枢
神台系への関与も＆ｉ！察される。
ＳＩＫにおいては多数の免疫学的現象が観察された。あ
る檜の内生的抗原に対する抗体が形成される。ＢＬＥ患
者において検出されうるこれら抗体は例えば皮膚の基底
膜、白血球、赤血球および核抗原に対するものである。
まず第一に二本鎖ＤＮＡ（ｄｓ　ＤＮＡ）に対する抗体
が、それと複合体を形成し、そしてこの複合体が補体と
一緒になって小さな血管に沈着しそしてしはしば血管、
炎を生ずる。この沈着はそれが腎臓糸球体中で起ると特
に危険である。何故なら糸球体腎炎および腎不全を生ず
るからである。臨床的に捕捉しうる腎臓関与の頻度は文
献では５０〜８０％と報告されている。
全身性エリテマトーデスを有する患者が生き延びるには
グルココルチコイドおよび他の免疫抑制剤、例えばシク
ロホスファミド（ＣＰＡ）が決定的に重要である。特異
的な治療剤はこれまで存在しない。治療はこれ壕で急性
増悪を阻止または克服しそして再発を防ぐことを目的と
していた。この目的には患者をグルココルチコイドおよ
び他の免疫抑制剤で治療するか、しかしながらこれらは
それ自体危険な副作用を有する。
ＳＩＪを研究するのに棟々の動物モデルか存在する。少
数の系統のマウスでは、ニューシーラント系マウスまた
はＭＲＬ７’１−系マウスのように自然発生的に８ＩＪ
が生ＪＲし、これらは米国メイン州、ジャクソン（Ｊａ
ｃｋｓｏｎ）ラボラトリーズ、に由来しそして我々の動
物舎で特殊な病原体のない（８ＰＦ）状態でさらに飼育
された動物である。
しかしながら非自己免疫マウスに実験的処置によ、９Ｓ
ＬＥｆＪｉ似疾患を惹起することも可能である。
以下の記載において量の表示ｍｙ　／　ｋｇは体重のｋ
ｇに基づくものとする。ＣＭＣはカルボキシメチルセル
ロースのナトリウム塩を、そしてＮ、８．は「試験物質
なし」を意味する。第１〜５図においては化合物１がア
ニリド１としてそして化合物２がアニリド２として示さ
れる。活性化合物はｃＭｅと混合して経口投与された。
［Ｎ、ｏＪは負の対照を意味する。
リ　薬理試験およびその結果 １）慢性の対宿主移植片疾患 この様式はグライヒマン（Ｇｌｅｉｃｈｍａｎｎ）氏他
により柚々の＋ｌｊ行物に記載されている。異常なＴ−
Ｂ細胞協力によｌ）　ＧｖＨ反応を惹起することＫより
８１を誘発させるＣＧ１ｓｉｃｈｍａｎｎ氏他１１ｆｕ
ｒＯ−Ｊ−工ｍｍｕｎｏ１．Ｊ　１２．１５２〜１５９
　（１９８２）参照〕。ｃＧｖＨ疾患は肺臓および胸腺
細胞を２回注射することによシ惹起された。Ｇｌａｉｃ
ｈｍａｎｎ氏他による（　ＤＢＡ／２　Ｘ　Ｃ５７Ｂ１
／６）Ｆｌ−世代のマウスｌｃ′＃ｌＪ１目跡および第
８８目にそれぞれ７０　Ｘ　１０’個のＤＢＡ／２−細
胞を培地０．２−中で静脈注射した。ドナー細胞の第１
回の注射後第１７８目に動物の第１回目の治療を行った
。３糧の独立した実験１１〜１．３が行われ、その際全
３樵の実験において雌の動物のみか提供者および受容基
として用いられた。それぞれ実験１．１〜１．３に記載
される量の活性化合物およびそれと並んで１００ｍｙ／
ＬのＯＭＯを含有するもの１−を各動物に経口投与した
。
実験 １．１）１７日目跡ら１日１回投与 ＯＭＣ，Ｎ、Ｓ。
８属ｇ／ｋｌＣＰＡまたは ５ｍｐ／ｋｌ　の化合物１または １０１１９７ｋｌの化合物１または ２０肩ｙ／ｋｔの化合９勿１ 負の対照（ｃＧｖＨなしの動物）には谷１０匹すつの動
物か、そして残りの群にはそれぞれ１８匹か用いられた
。
１．２）　　第１７日月から投与 ＣＭＯ，Ｎ、Ｓ、　　週２回、　　　　□２８Ｑ／にノ
の化合物１を１日１回、または１４ｊ１９／ｋＰのＣＰ
Ａを週２回、または２８　Ｒ９／ｋｌ−のＣＰＡを週２
回、または５０１１９／ｋｔのＯＰＡを週２回 各ＣＧｖｌ（一群には動物２０〜２１匹、そして負の対
照には谷９匹が用いられた。
１．５）　　第１７日月から１日１回投与ＣＭＣ！、Ｎ
、Ｓ。
Ｉ　Ｑ／ｋｙのインドメタシン、または２Ｑ／峙のプレ
ドニソロン、または ２０叩／にノの化合物２または ６０脱ｇ／ｋｌの化合物２ 各群は動？２１１０〜１１匹が用いられた。
ａ）蛋白尿 実験期間中（９〜１０週）動物の尿中における蛋白質の
童を毎週確認した（アルブ・スティック（Ａｌｂｕφ５
ｔｉｃｋ）試薬片、ＥｌｋｈａｒｔのＭｉｌｅｓＬａｂ
ｏｒａｔｏｒｉｅｓ　、Ａｍｅａ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ製
）。これらの調査結果を第１〜３図に示す。
ｂ）糸球体胃炎−組織学的調査 蛋白尿は糸球体の基底膜への免疫複合体沈着によるネフ
ロン破壊の結果生ずる。化合物の投与がこの沈着をどの
程度まで阻止するか確認するためにＳ′１１ｆｒ＃＆を
別出しそして薄い切片を調製した（腎臓１個当り１０片
）。切片を固定しそして乾燥したのち、これらを家兎の
抗マウス免疫グロブリンＧ　（ＩｇＧ）とインキュベー
ションした。続いてこれを洗いそして螢光標識された豚
の抗家兎１ｇＧとインキュベーションした。このインキ
ュベーションののちもう一度洗浄し、封埋しそしてライ
ン（Ｌｅｉｔｚ）螢光ｗ４微鏡で観察すると螢光性糸球
体の数がＷ１認された。これらの結果を第１表に示す。
第　　１　　表 糸球体の基底膜への免疫複合体沈着 １．１　　　　　　ａｙｔａ、ｓ、ｓ、　　　　　　　
　　　ｉｏｏ　　　。
１．１　１日当り８■／ｋ）０：）ＯＰＡ　　　　　　
　　　９５　　　５１．１１日当り５属９／にノの化合
９勿１　　　　　９６　　４１．１１日当り１０１１ｇ
／ｋｊｌ’の化合物１１０００１６１１日当ル２０即／
）ｔ７）の化合物１　　　　　７２　　２８１．２　　
　　　　ＣＭＯ，Ｎ、８．　　　　　　　　１００　　
０１．２１日当り２８叩／ｋｇの化合物１　　　　８　
９２１．２　　　　　１４属９／ｋｌのｃｐＡ１Ｍ２回
　　　９６　　４１．２　　　　　２８８９７ｋｔのＯ
ＰＡ、週２回　　　５０７゜１．２　　　　　５０Ｑ／
ｋｌのＯＰＡ、週２回　　　０１０゜Ｃ）対宿生移植片
インデックス（ＧｖＨ−インデックス）の抑制 ｃＧｖＨ侠思の進行において膵臓が免疫防御の結果相当
に肥大する。膵臓のｍｆｉｔを罹患した動物の体亜と関
連させそしてこの割合健康な動物における相当する関連
値と比較すると対宿主移植片インデックスが得られる。
肺臓重量Ｘ／体重Ｘ ＧｖＨ−インデックス− 牌ＷＮ１ｋ　ｇ１体Ｎｇ （ここでＸは調査される（罹患した）動物そしてｇは健
康な動物である）・ ＧｖＨ−インデックスにより疾病の重さの確立ができる
。すなわちインデックスが大きければ大きいほど疾病か
１い。その結果を第２表に示す。
第２表 ｉ、Ｉ　　　　　　　ＣＭＯ，Ｎ、８．　　　　　　　
２．０６　　０１．１１日当り　８易ｙ／にノのＣＰＡ
　　　　　　１．０３　−５０．０１．１　１　日当！
７　５ｍｇ／ＩＱＬノ化合物１　　　２．００　　−２
．９１．１１日当り１０履９７ｋｌの化合物１　　　１
．９７　　−４．４１．１１日当り２０　Ｑ／ｋｌの化
合物１　　　１．６７　−１９．９１．２　　　　　　
　ＣＭＯ，Ｎ、Ｓ、　　　　　　　２．６６　　０１．
２１日当り２８翼９７ｋｌの化合物１　　　１．３７　
−４８．５１．２　　　　１４１ｇ／ｋＰのＯＰＡ　１
週２回　１．３９　−４７．７１．２　　　　２８Ｑ／
ｋｌのＯＰＡ　、週２回　１２９　−５１５１．２　　
　　　　ｓ　ｏ肩ｙ／ｋｔのＯＰＡ、週２回　１２１　
−５４．５１．３　　　　　　ｃｕｅ、Ｎ、ｓ、　　　
　　　　　２．９９　　　０１．３１日当り１１９／ｋ
）のインドメタシン　３．４４　　１１５１．３１日当
り２厘９７ｋｌのプレドニソロン　１゜２７　　−５８
１．３１日当９２０η／ｋＰの化合物２　　　　　１．
９９　　−３３１．３１日当り６０叩／ｋｐの化合物２
　　　　　１．２７　　−５６２）　　ＳＩＪのモデル
としてのＭＲＬ−１ｐｒ／１　ｐｒ−マウス（ｈｓＲＬ
−１） この動物で自然発生５ＬＦｉ疾患が起る。ＭＲＬ−１系
マウスは核成分に対する抗体、過ガンマグロ□プリンお
よび循環性免疫複合体な有する。糸球体腎炎が通常死因
となる。
実験　２．１ 雄および雌のＭＲＬ／１系マウスにおけるＳＩ、に疾患
の発達に及ぼす化合＠１の影響な調べた。動物が９週令
になったＵち、これらを群に分け（ｎ＝２０）そして化
合物での飽性？：勤始した。
各動物に、それぞれ実験２．１で記載される量の活性化
合物およびその他に１００Ｑ／ｌの濃度のＣＭＯを含有
するもの１１１１ｔを経口投与した。
未熟ｇｔＭＲＶ１−マウス（正の対置）ＭＲＬ／１マウ
ス１日当９５肩９／ｋ）の化合物１ＭＨＩ４／１７ｒ：
）　ス１　日当り　２０１１ｉ’／ｋＪＩノ化合ｖＪ１
ＭＲＬ／１マウス１日当シ２８Ｍ９／ｋｊ’の化合物１
ＭＲＬ／１マウス１日当り５５１１９／ｋｌの化合物１
未処置ＮＭＲＩ−マウス（負の対照） ａ）蛋白尿 尿中における蛋白排泄を、１ａ）項記載のようにして測
定した。雌の動物の結果を第４図に示す。雄の動物での
結果も同様であった。
ｂ）二本鎖ＤＮＡ（ｃｐｓ　ＤＮＡ）に対する抗体の力
価ＥＬＫは核成分に対する抗体の存在により特徴づけら
れる。１ｇＧクラスの抗−ａｓ　ＤＮＡ抗体はＳＬＥ特
異的でありそして診断に用いられる。動物が３５週令に
なったのち、これらから放血させそして血清の抗体力価
をエリザ（ＥＬ工ＳＡ）法［Ｅｎｚｙｍｅ　Ｌｉｎｋｅ
ｄ工ｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔｏ　Ａｓ５ａ７　ｓ　Ｋ
ＫＶａｉ氏他の「Ｊ、工ｍｍｕｎｏ１．Ｍｅｔｈ、　Ｊ
　４　Ｂ、　１６９〜１７５（１９８２）Ｐｉｓｅｔｓ
ｋｙ氏他のｌ’−ＬＩｍｍｕｎｏｌＭｅｔｈｏｄｓＪ　
７４．２１７〜２２７（１９８４）蚕照〕を用い又６１
ｉ＋足した。その結果を第３表にまとめる。
第　　３　　表 未熟ｔ　　　　８１４５　５２００〜１２８００１日当
り５罵Ｆ！／ｋｌの化合物１　　　８５３３　　３２０
０〜１２８００１日当り２０　Ｑ／ｋｌの化合物１　　
３８４４　　１６００〜６４００１日当り２８叩／ｋＰ
の化合物１　　１０００　　　４００〜３２００１日当
り３５　ｉｇ／ｋＰの化合物１　　４７０　　　　５０
〜２４００未処置十ＮＭＲニーマウス　　　１００以下
　　　−−一十）ＮＭＲエーナバル・メディカル・リサ
ーチ・インステイテユート（Ｎａｖａｌ　Ｍｅｄｉｃａ
ｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ工ｎａｔｉｔｕｔｅ）ｃ）Ｔ−！
ｊンパ球を増殖させる油力 ＭＲＶ１−マウスにおいてはＴ−リンノソ球サブクラス
の大量の増殖の存在が、マイトジェンによる増殖は低下
される。この異常なＴ−細胞機；　能がＭＲＬ／ｉ−マ
ウスの自己免疫疾患において基本的な病因的役割を果し
ていることが想定される。この低下したＴ−＋Ｉａ胞機
能の治療的回復か好ましいであろう。肺臓を滅菌条件下
に副出しそしてバートレツ）　（Ｂａｒｔｌａｔｔ）お
よびシュライヤーバッハ（Ｓｃｈｌｅｙｅｒｂａｃｈ）
氏により記載されるようにして（［工ｎ　ｔ　−ｌ’　
＊工ｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏ１．　Ｊ　Ｚ、７〜１
８（１９８５）］処理した。第５図に示される結果は、
化合物１が植物血球凝集素（ｐｈｙｔｏｈｅｍａｇｇｌ
ｕ−ｔｉｎｉｎ）　（ＰＨＡ）およびコンカナバリン−
Ａ（ｃｏｎ−ｃａｎａｖａｌｉｎ　Ａ）（Ｃｏｎ−Ａ）
によシ刺激されたＴ−リンパ球増殖の薬量依存性改善を
惹起することを示している。ＰＨＡにより誘発された増
殖は非自己免役ＮＭＲＩ系マウスのリン・４球と同程度
の高さでさえある。
これらの研究の結果は、化合物１および２がマウスにお
ける（！ＧＶＨ疾患およびＳＬＥ疾患の生成を抑制する
ことを示している。
これらの化合物により、 １）円医思における糸球体腎炎の発生か阻止される。こ
のことは尿中における蛋白質排泄の低下および腎臓での
組繊学的調査により示された。
２）抗−ｄｓＤＮＡ−抗体力価が低下される。
３）　　ＧｖＨインデックスが低下されろ。
４）低下したＴ−リン／に球増殖が薬量依存的に改善さ
れる。
化合物１および２はシクロホスファミドまたはグルココ
ルチコイドのような免疫抑制剤に比較して有利である、
伺故ならこれらは何ら免疫系の一般的な抑制を惹起せず
しかも低下したＴ−細胞機能を回復させさえする。これ
ら力″−慢性的なＧｖＨ疾患および８ＬＥｉに対し良好
な効力を有するという事冥はなおさら鴬くべきことであ
る。
化合＋ｇｌＩＪ１および２は単独で、場合によりマイク
ロカプセルの形態で、または慣用の生理学的に受容され
うる付形剤、希釈剤および／まだを家成分と混合して投
与されうる。薬剤は経口、直腸から、静脈からまたは非
経口で投与でき、その際経口投与または直腸使用が好ま
しい。適当な固形および液状の医薬製剤形は例えば顆粒
、粉末、錠剤、鳩Ａ錠、カプセル、坐薬、シロップ、乳
濁液、懸濁液、エーロゾル、滴剤またはアンプル中の注
射溶液（その際乾燥アンプルも特殊な製剤形として包含
される）ならびに活性物質放出遅延性製剤であル、それ
らの製造においては慣用の助剤例えば付形剤、崩壊剤、
結合剤、被優剤、膨潤剤、滑沢剤または潤滑剤、香味剤
、甘味料、緩衝物買、酸化防止剤および／または可溶化
剤が使用される。しばしば用いられる助剤は例えば炭酸
マグネシウムまたは炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、
二酸化チタン、マンニット、乳穂およびその他の糖、メ
ルク、乳アルブミン、ゼラチン、殿粉、ビタばン、セル
ロースおよびそれらの誘導体、動物油および植物油、ポ
リエチレングリコールおよび生理学的に受容されうる溶
媒例えば滅菌水、アルコール、グリセリンおよびその他
の多価アルコールである。
医薬製剤は薬蓋単位にて製造され投与されるのが好まし
く、その場合各単位は活性成分として定められた量の化
合物１および／または２を含有する。固形のＭ量単位例
えば錠剤、カプセルおよび坐薬においては、この量は１
０〜２００８９であることができるが、しかし好ましく
は５０〜１ｏｏｍｐであり、アンプル形の注射溶液（静
脈内）特に化合物２またはその塩に基づく場合は１〜５
０即好ましくは５〜１０１９、そして直腸投与の場合は
５０〜３ｏｏｔｙ好ましくは１００〜２００　ＩＰであ
る。
成人患者を治療するには、経口投与においては１日ｆｉ
５０〜２００　ｍｇ、静脈投与においては１０〜３０１
ｇそして直腸投与においては１００〜５００■の活性化
合物が指示される。しかしながら事情によってはそれよ
シ高いか−ｆたは低い一日量も好適である。−日量の投
与は１個のｓｉ一単位または数個の比較的小さい薬量単
位の形態で１回投与することによるかあるいはまた小分
けした薬量で定められた間隔で何回か投与することによ
っても行われうる。
本発明化合物はまた他の適当な活性化合物例えば抗尿酸
病剤血小板集合阻害剤、鎮痛剤およびステロイド系また
は非ステロイド系消炎剤と組み合せて使用するとともで
きる。
【図面の簡単な説明】
第１〜３図はｃＧｖＨＫかかったマウスに種々の薬物を
９〜１０週間投与後の動物の尿蛋白量の変化を示す。 第４図はＳＩＪマウスに対する融々の薬物投与後のに蛋
白輩の変化を示す。 第５図は植物血球凝集素（ＰＨＡ）およびコンカナバリ
ン−Ａ　（Ｃｏｎ−Ａ）により刺激されたＴ−リンパ球
増殖の薬量依存性改良を示す。 特許出願人　　へキストーアクチェンゲゼルシャフト外
２名 轟−畠アニリドｒ　２０ｑハ＜９１巳１回”　　　”Ｃ
ＧＶＨ−ズ邦１召 口□ロ　Ｎ、Ｃ。 一−ＯＣＰＡ　　ｆ３ｑ／ｋｇ　　ｆ日１回！−マ　Ｎ
Ｃ９ １□・ｃＧｖＨ一対照

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式１またはその異性体である式２ ▲数式、化学式、表等があります▼１ ▲数式、化学式、表等があります▼２ （ここで式２を有する化合物はそのまままたは生理学的
    に受容されうる塩の形態で存在する）を有する化合物の
    少くとも１種類を活性成分として含有することからなる
    免疫自己攻撃により惹起される疾患の治療に使用するた
    めの医薬組成物。 ２）経口投与されうる形態で存在する前記特許請求の範
    囲第１項記載の組成物。 ３）直腸から投与されうる形態で存在する前記特許請求
    の範囲第１項記載の組成物。 ４）必須成分として式２を有する化合物をそのまままた
    は生理学的に受容されうる塩の形態で含有する注射しう
    る溶液の形態の前記特許請求の範囲第１項記載の組成物
    。 ５）化合物、および２の少くとも１種類の有効量を含有
    しており、化合物２はそのまままたは生理学的に受容さ
    れうる塩の形態で存在するものであるところの前記特許
    請求の範囲第１〜４項のいずれか１項記載の医薬組成物
    の薬量単位形態物。 ６）化合物１および２の少くとも１種類の１０〜２００
    ｍｇ好ましくは５０〜１００ｍｇを含有しており、化合
    物２はそのまままたは生理学的に受容されうる塩の形態
    で存在するものであるところの経口投与されうる形態の
    前記特許請求の範囲第５項記載の薬量単位物。 ７）そのまままたは生理学的に受容されうる塩の形態の
    化合物２を１〜３０ｍｇ、好ましくは５〜１０ｍｇ含有
    するところの注射しうる溶液の形態をした前記特許請求
    の範囲第５項記載の薬量単位物。 ８）化合物１および２の少くとも１種類を５０〜３００
    ｍｇ、好ましくは１００〜２００ｍｇ含有しており、化
    合物２はそのまままたは生理学的に受容されうる塩の形
    態で存在するものであるところの直腸投与されうる形態
    の前記特許請求の範囲第５項記載の薬量単位物。 ９）慢性の対宿主移植片疾患の治療に使用するための前
    記特許請求の範囲第１〜８項のいずれか１項記載の医薬
    組成物。 １０）自己免疫疾患の治療に使用するための前記特許請
    求の範囲第１〜８項のいずれか１項記載の医薬組成物。 １１）全身性エリテマトーデスの治療に使用するための
    前記特許請求の範囲第１０項記載の医薬組成物。
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