JP2514190B2 - 全身性エリテマト−デス治療剤 - Google Patents

全身性エリテマト−デス治療剤

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Description

【発明の詳細な説明】 ヨーロツパ特許第13,376号の記載から５−メチルイソ
オキサゾール−４−カルボン酸−（４−トリフルオロメ
チル）−アニリド（化合物１）が消炎剤として知られて
いる。この化合物の製法も同じくそこに記載されてい
る。
今、この化合物１およびその代謝産物Ｎ−（４−トリ
フルオロメチルフエニル）−２−シアノ−３−ヒドロキ
シ−クロトン酸アミド（化合物２）〔Strecher氏他、
「Ann.Report Med.Chem.」18,171〜179（1983）〕 が慢性対宿主移植片疾患（chronic graft−versus−hos
t diseases）（cGvH）ならびに自己免疫疾患特に全身性
エリテマトーデス（systemiclupus erythematosus）（S
LE）に対する医薬として適する免疫調節性質を有するこ
とが見出された。
それゆえ本発明は２種類の前記化合物１および２の使
用に関するものであり、ここで化合物２はそのまままた
は生理学的に受容されうる塩の形態で使用されることが
できるものとし、また、本発明は慢性対宿主移植片疾患
ならびに自己免疫疾患特に全身性エリテマトーデスに対
する医薬の製法に関する。塩としては例えばアルカリ金
属塩、アルカリ土類金属塩、および生理学的に受容され
うる有機アンモニウム塩基を含むアンモニウム塩が適当
である。
Ａ） 慢性対宿主移植片（cGvH）疾患 移植に際し比較的しばしば移植片に対する拒絶反応が
存在する。しかしながらこの移植片−宿主の関係は宿主
器官による拒絶反応のみに限定されない。ある場合には
移植片に由来し宿主組織に向けられた免疫反応が存在し
うる。これらは急性および慢性反応に区別される。急性
の対宿主移植片反応は脾臓肥大、肝臓腫脹、リンパ節肥
大、溶血性貧血、低い免疫グロブリンレベルおよび補体
レベルならびに免疫反応低下により特徴づけられる。急
性に進行する反応はほとんど常に死をもつて終わる。
この他の慢性に経過する疾患形が存在する。これはリ
ンパ節障害、免疫複合体糸球体腎炎および多くの抗体形
成を来たす。これらの進行形態は急性形より緩和であり
そして短期間内では死に至らない。このcGvH反応により
惹起される症候は全身性エリテマトーデスのそれと非常
によく類似している。
Ｂ） 全身性エリテマトーデス（SLE） 全身性エリテマトーデスは非器官特異的な自己免疫疾
患である。この疾患は多数の器官を侵しそして急性シユ
ーブを伴つて慢性に経過する。SLEの外部的徴候は顔面
の皮膚変化である。大抵の場合他の皮膚領域ならばに粘
膜も侵される。腎炎、芯内膜炎、溶血性貧血、白血球減
少症および中枢神経系への関与も観察される。
SLEにおいては多数の免疫学的現象が観察された。あ
る種の内生的抗原に対する抗体が形成される。SLE患者
において検出されうるこれら抗体は例えば皮膚の基底
膜、白血球、赤血球および核抗原に対するものである。
まず第一に二本鎖DNA（ds DNA）に対する抗体が、それ
と複合体を形成し、そしてこの複合体が補体と一緒にな
つて小さな血管に沈着しそしてしばしば血管炎を生ず
る。この沈着はそれが腎臓糸球体中で起ると特に危険で
ある。何故なら糸球体腎炎および腎不全を生ずるからで
ある。臨床的に捕捉しうる腎臓関与の頻度は文献では50
〜80％と報告されている。
全身性エリテマトーデスを有する患者が生き延びるに
はグルココルチコイドおよび他の免疫抑制剤、例えばシ
クロホスフアミド（CPA）が決定的に重要である。特異
的な治療剤はこれまで存在しない。治療はこれまで急性
増悪を阻止または克服しそして再発を防ぐことを目的と
していた。この目的には患者をグルココルチコイドおよ
び他の免疫抑制剤で治療するか、しかしながらこれらは
それ自体危険な副作用を有する。
SLEを研究するのに種々の動物モデルが存在する。少
数の系統のマウスでは、ニユージーランド系マウスまた
はMRL/1−系マウスのように自然発生的にSLEが生成し、
これら米国メイン州、ジヤクソン（Jackson）ラボラト
リーズ、に由来しそして我々の動物舎で特殊な病原体の
ない（SPF）状態でさらに飼育された動物である。しか
しながら非自己免疫マウスに実験的処置によりSLE類似
疾患を惹起することも可能である。
以下の記載において量の表示mg/kgは体重のkgに基づ
くものとする。CMCはカルボキシメチルセルロースのナ
トリウム塩を、そしてN.S.は「試験物質なし」を意味す
る。第１〜６図においては化合物１がアニリド１として
そして化合物２がアニリド２として示される。活性化合
物はCMCと混合して経口投与された。「N.C」は負の対照
を意味する。
Ｃ） 薬理試験およびその結果 １） 慢性の対宿主移植片疾患 この動物モデルはグライヒマン（Gleichmann）氏他に
より種々の刊行物に記載されている。異常なＴ−Ｂ細胞
協力によりGvH反応を惹起することによりSLEを誘発させ
る〔Gleichmann氏他、「Euro.J.Immunol.」12,152〜159
（1982）参照〕。cGvH疾患は脾臓および胸腺細胞を２回
注射することにより惹起された。Gleichmann氏他による
（DBA/2×C57B1/6）F1−世代のマウスに第１日目および
第８日目にそれぞれ70×106個のDBA/2−細胞を培地0.2m
l中で静脈注射した。ドナー細胞の第１回の注射後第17
日目に動物の第１回目の治療を行つた。３種の独立した
実験1.1〜1.3が行われ、その際全３種の実験において雌
の動物のみが提供者および受容者として用いられた。そ
れぞれ実験1.1〜1.3に記載される量の活性化合物および
それと並んで100mg/のCMCを含有するもの1mlを各動物
に経口投与した。
実 験 1.1） 17日目から１日１回投与 CMC,N.S. 8mg/kg CPAまたは 5mg/kgの化合物１または 10mg/kgの化合物１または 20mg/kgの化合物１ 負の対照（cGvHなしの動物）には各10匹ずつの動物
が、そして残りの群にはそれぞれ18匹が用いられた。
1.2） 第17日目から投与 CMC,N.S.週２回、 28mg/kgの化合物１を１日１回、または 14mg/kgのCPAを週２回、または 28mg/kgのCPAを週２回、または 50mg/kgのCPAを週２回 各cGvH−群には動物20〜21匹、そして負の対照には各
９匹が用いられた。
1.3） 第17日目から１日１回投与 CMC,N.S. 1mg/kgのインドメタシン、または 2mg/kgのプレドニソロン、または 20mg/kgの化合物２または 30mg/kgの化合物２ 各群は動物10〜11匹が用いられた。
ａ） 蛋白尿 実験期間中（９〜10週）動物の尿中における蛋白質の
量を毎週確認した（アルブ・ステイツク（Albu・stic
k）試薬片、ElkhartのMiles Laboratories、Ames Divis
ion製）。これらの調査結果を第１〜３図に示す。
ｂ） 糸球体腎炎−組織学的調査 蛋白尿は糸球体の基底膜への免疫複合体沈着によるネ
フロン破壊の結果生ずる。化合物の投与がこの沈着をど
の程度まで阻止するか確認するために、腎臓を剔出しそ
して薄い切片を調製した（腎臓１個当り10片）。切片を
固定しそして乾燥したのち、これらを家兎の抗マウス免
疫グロブリンＧ（IgG）とインキユベーシヨンした。続
いてこれを洗いそして螢光標識された豚の抗家兎IgGと
インキユベーシヨンした。このインキユベーシヨンのの
ちもう一度洗浄し、封埋しそしてライツ（Leitz）螢光
顕微鏡で観察すると螢光性糸球体の数が確認された。こ
れらの結果を第１表に示す。
ｃ） 対宿主移植片インデツクス（GvH−イデツクス）
の抑制 cGvH疾患の進行において脾臓が免疫防御の結果相当に
肥大する。脾臓の重量を罹患した動物の体重と関連させ
そしてこの割合健康な動物における相当する関連値と比
較すると対宿主移植片インデツクスが得られる。
（ここでＸは調査される（罹患した）動物そしてｇは健
康な動物である） cGvH−インデツクスにより疾病の重さの確立ができ
る。すなわちインデツクスが大きければ大きいほど疾病
が重い。その結果を第２表に示す。
２） SLEのモデルとしてのMRL−1pr/1pr−マウス（MRL
−１） この動物で自然発生SLE疾患が起る。MRL−１系マウス
は核成分に対する抗体、過ガンマグロブリンおよび循環
性免疫複合体を有する。糸球体腎炎が通常死因となる。
実験 2.1 雄および雌のMRL/1系マウスにおけるSLE疾患の発達に
及ぼす化合物１の影響を調べた。動物が９週令になつた
のち、これらを群に分け（ｎ＝20）そして化合物での処
置を開始した。各動物に、それぞれ実験2.1で記載され
る量の活性化合物およびその他に100mg/の濃度のCMC
を含有するもの1mlを経口投与した。
未処置MRL/1−マウス（正の対照） MRL/1マウス１日当り5mg/kgの化合物１ MRL/1マウス１日当り20mg/kgの化合物１ MRL/1マウス１日当り28mg/kgの化合物１ MRL/1マウス１日当り35mg/kgの化合物１ 未処置NMRI−マウス（負の対照） ａ） 蛋白尿 尿中における蛋白排泄を、1a）項記載のようにして測
定した。雌の動物の結果を第４図に示す。雄の動物での
結果も同様であつた。
ｂ） 二本鎖DNA（ds DNA）に対する抗体の力価SLEは核
成分に対する抗体の存在により特徴づけられる。IgGク
ラスの抗−ds DNA抗体はSLE特異的でありそして診断に
用いられる。動物が35週令になつたのち、これらから採
血しそして血清の抗体力価をエリザ（ELISA）法〔Enzym
e Linked Immunosorbento Assay、Ｋvai氏他の「J.Im
munol.Meth.」48,169〜175（1982）;Pisetsky氏他の
「J.Immunol.Methods」74,217〜227（1984）参照〕を用
いて測定した。その結果を第３表にまとめる。
ｃ） Ｔ−リンパ球を増殖させる能力 MRL/1−マウスにおいてはＴ−リンパ球サブクラスは
大量に増殖するが、マイトジェンによる増殖は減少す
る。このＴ−細胞機能の異常がMRL/1−マウスの自己免
疫疾患において基本的な病因となっていると思われる。
この低下したＴ−細胞機能の治療的回復が好ましいであ
ろう。脾臓を滅菌条件下に剔出しそしてバーレット（Ba
rtlett）およびシュライヤーバッハ（Schleyerbach）氏
により報告されたようにして（「Int.J.Immunopharmaco
l.」７、７〜18（1985））処理した。即ち、組織培養液
を用いて脾臓細胞の懸濁液を調製し、所定濃度となるよ
うに試験薬物を加え培養した。培養液に〔3H〕チミジン
を加えた後さらに培養し、細胞のDNAに取り込まれた放
射能の量を測定した。結果を第５図に示す。第５図の縦
軸のcpmは１分間に放射される放射能の量を示し、これ
が多いほどＴ−リンパ球の増殖が盛んであることを示
す。第５図は化合物１が植物血球凝集素（phytohemaggl
utinin）（PHA）およびコンカナバリン−Ａ（concanava
lin A）（Con−Ａ）により刺激されたＴ−リンパ球の増
殖低下が薬量依存的に改善されることを示している。PH
Aにより誘発された増殖低下は非自己免疫NMR I系マウス
のリンパ球の増殖と同程度にまで改善されてさえいる。
実験３ 全身性エリテマトーデス薬理試験 MRL/1−マウスを、化合物１または化合物２のいずれ
か各20mg/kg/日で、またはプラセボで１日２回処置し
た。
後述するとおり、疾病インデックスを週１回求めた。
６週間の治療の後、動物を殺し、血液を取り各実験群の
ためにプールした。MRL/＋マウスを健康コントロールと
して使用した（これらの動物は自己免疫異常が発症しな
い）。結果を表４および第６図に示す。
第６図に見ることができるとおり、化合物１または化
合物２で処置した動物は、わずか２週間の治療の後有意
に少ない（ｐ0.05）全身性エリテマトーデス様症状を
表わし、６週間の治療期間の間症状が実質的になかっ
た。更に、両化合物共循環する免疫複合体を抑えるのに
有効であった。
これらの研究の結果は、化合物１および２がマウスに
おけるcGvH疾患およびSLE疾患の生成を抑制することを
示している。
これらの化合物により、 １） 両疾患における糸球体腎炎の発生が阻止される。
このことは尿中における蛋白質排泄の低下および腎臓で
の組織学的調査により示された。
２） 抗−dsDNA−抗体力価が低下される。
３） GvHインデツクスが低下される。
４） 低下したＴ−リンパ球増殖が薬量依存的に改善さ
れる。
化合物１および２はシクロホスフアミドまたはグルコ
コルチコイドのような免疫抑制剤に比較して有利であ
る。何故ならこれらは何ら免疫系の一般的な抑制を惹起
せずしかも低下したＴ−細胞機能を回復させさえする。
これらが慢性的はGvH疾患およびSLEに対し良好な効力を
有するという事実はなおさら驚くべきことである。
経口投与時の急性毒性 マウスまたはラットに化合物１または化合物２を経口
投与して急性毒性を求めた。
Litchfield及びWilcoxonに従ってLD50値を求めた。
NMR Iマウス（NMR I:Naval Medical Research Instit
ute）の体重は20〜25gであり、SDラット（SD:Sprague−
Dawley）の体重は120〜165gである。マウスは、試験の
前約18時間絶食させた。試験物質投与後５時間再び普通
に給餌した。３週間後、クロロホルムを用いて動物を殺
し、解剖した。用量ごとに６匹の動物を使用した。結果
を表５に要約する。
腹腔内投与後の急性毒性 試験物質の腹腔内投与後の急性毒性試験をNMR Iマウ
ス（20〜25g）及びSDラット（120〜195g）を使用して実
施した。試験物質は１％強度のカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム溶液中に懸濁した。種々の用量の試験物
質を、体重kgあたり10mlの容量でマウスに、そして体重
kgあたり5mlの容量でラットに投与した。用量ごとに10
匹の動物を使用した。３週間後、Litchfield及びWilcox
onの方法によって急性毒性を求めた。結果を表６に要約
する。
化合物１および２は単独で、場合によりマイクロカプ
セルの形態で、または慣用の生理学的に受容されうる付
形剤、希釈剤および／または成分と混合して投与されう
る。薬剤は経口、直腸から、静脈からまたは非経口で投
与でき、その際経口投与または直腸使用が好ましい。適
当な固形および液状の医薬製剤形は例えば顆粒、粉末、
錠剤、被覆錠、カプセル、坐薬、シロツプ、乳濁液、懸
濁液、エーロゾル、滴剤またはアンプル中の注射溶液
（その際乾燥アンプルも特殊な製剤形として包含され
る）ならびに活性物質放出遅延性製剤であり、それらの
製造においては慣用の助剤例えば付形剤、崩壊剤、結合
剤、被覆剤、膨潤剤、滑沢剤または潤滑剤、香味剤、甘
味料、緩衝物質、酸化防止剤および／または可溶化剤が
使用される。しばしば用いられる助剤は例えば炭酸マグ
ネシウムまたは炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、二酸
化チタン、マンニツト、乳糖およびその他の糖、タル
ク、乳アルブミン、ゼラチン、殿粉、ビタミン、セルロ
ースおよびそれらの誘導体、動物油および植物油、ポリ
エチレングリコールおより生理学的に受容されうる溶媒
例えば滅菌水、アルコール、グリセリンおよびその他の
多価アルコールである。
医薬製剤は薬量単位にて製造され投与されるのが好ま
しく、その場合各単位は活性成分として定められた量の
化合物１および／または２を含有する。固形の薬量単位
例えば錠剤、カプセルおよび坐薬においては、この量は
10〜200mgであることができるが、しかし好ましくは50
〜100mgであり、アンプル形の注射溶液（静脈内）特に
化合物２またはその塩に基づく場合は１〜30mg好ましく
は５〜10mg、そして直腸投与の場合は50〜300mg好まし
くは100〜200mgである。
成人患者を治療するには、経口投与においては１日量
50〜200mg、静脈投与においては10〜30mgそして直腸投
与においては100〜300mgの活性化合物が指示される。し
かしながら事情によつてはそれより高いかまたは低い一
日量も好適である。一日量の投与は１個の薬量単位また
は数個の比較的小さい薬量単位の形態で１回投与するこ
とによるかあるいはまた小分けした薬量で定められた間
隔で何回か投与することによつても行われうる。
本発明化合物はまた他の適当な活性化合物例えば抗尿
酸病剤血小板集合阻害剤、鎮痛剤およびステロイド系ま
たは非ステロイド系消炎剤と組み合せて使用することも
できる。
【図面の簡単な説明】
第１〜３図はcGvHにかかつたマウスに種々の薬物を９〜
10週間投与後の動物の尿蛋白量の変化を示す。 第４図はSLEマウスに対する種々の薬物投与後の尿蛋白
量の変化を示す。 第５図は植物血球凝集素（PHA）およびコンカナバリン
−Ａ（Con−Ａ）により刺激されたＴ−リンパ球増殖の
薬量依存性改良を示す。 第６図は化合物１または化合物２による治療下のMRL/1
疾病の発現を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フリードリヒ−ヨハネス．ケメラー ドイツ連邦共和国デー−6203ホーホハイ ム・アム・マイン．アム・ゲンスボルン ３アー (56)参考文献 特開 昭55−83767（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−73830（ＪＰ，Ａ) 須賀 ら編「病態生化学」Ｐ250〜255 丸善株式会社発行（昭和57年)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式１またはその異性体である式２ （ここで式２を有する化合物はそのまままたは生理学的
    に受容されうる塩の形態で存在する）を有する化合物の
    少なくとも１種類を活性成分として含有することからな
    る全身性エリテマトーデス治療剤。
  2. 【請求項２】経口投与されうる形態で存在する前記特許
    請求の範囲第１項記載の治療剤。
  3. 【請求項３】直腸から投与されうる形態で存在する前記
    特許請求の範囲第１項記載の治療剤。
  4. 【請求項４】必須成分として式２を有する化合物をその
    まままたは生理学的に受容されうる塩の形態で含有する
    注射しうる溶液の形態の前記特許請求の範囲第１項記載
    の治療剤。
  5. 【請求項５】化合物１および２の少なくとも１種類の有
    効量を含有する薬量単位形態であって、化合物２はその
    まままたは生理学的に受容されうる塩の形態で存在する
    ところの前記特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項
    記載の治療剤。
  6. 【請求項６】化合物１および２の少なくとも１種類の10
    〜200mgを含有しており、化合物２はそのまままたは生
    理学的に受容されうる塩の形態で存在するものであると
    ころの経口投与されうる形態の前記特許請求の範囲第５
    項記載の治療剤。
  7. 【請求項７】そのまままたは生理学的に受容されうる塩
    の形態の化合物２を１〜30mg含有するところの注射しう
    る溶液の形態をした前記特許請求の範囲第５項記載の治
    療剤。
  8. 【請求項８】化合物１および２の少なくとも１種類を50
    〜300mg含有しており、化合物２はそのまままたは生理
    学的に受容されうる塩の形態で存在するものであるとこ
    ろの直腸投与されうる形態の前記特許請求の範囲第５項
    記載の治療剤。
JP61226368A 1985-09-27 1986-09-26 全身性エリテマト−デス治療剤 Expired - Lifetime JP2514190B2 (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853534440 DE3534440A1 (de) 1985-09-27 1985-09-27 Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes
DE3534440.7 1985-09-27

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP4322998A Division JPH0729918B2 (ja) 1985-09-27 1992-12-02 慢性の対宿主移植片疾患治療剤
JP6219865A Division JP2607848B2 (ja) 1985-09-27 1994-09-14 Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシークロトン酸アミド

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JPS6272614A JPS6272614A (ja) 1987-04-03
JP2514190B2 true JP2514190B2 (ja) 1996-07-10

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REPERFUSION In conclusion, the incidences ofreperfusion-induced VT and VF were not significantly different in control hypertrophied and normotensive hearts. However, VF was of greater duration in hypertrophied hearts. Diltiazem administered before the onset of ischaemia, at dose which was not negatively chronotropic, completely abolished reperfusion ventricular arrhythmias in normal hearts and attenuated their incidence and duration in hypertrophied hearts. McLenachan, JM &Dargie, HJ (1990) Am. J. Cardiol. 65, 42G-44G.
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