JPS6263517A - 肝臓疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は一般式（１）で表されるシスティン誘導体を含
有する肝臓疾患治療剤に関する。

従来の技術 現代社会では公害、ストレス、成人病で悩む人が増加し
ている。即ち食生活の偏向、アルコールの過剰摂取、過
酸化脂質の取込み、運動不足や社会的ストレスの増大に
よっていわゆる半健康人が増加している。一方肝臓は人
の体内の化学工場とも称される如く解毒作用、各種代謝
、各種生体構成要素の貯蔵の他多岸な反応を処理する為
上記半健康と深く関係している。実際栄養不良、アルコ
ール、ウィルス、薬物、毒物等、種々の因子によって急
性的又は慢性的に障害を受ける事があり、脂肪肝、中毒
性肝疾患、アルコール性肝炎、ウィルス性肝炎他各種肝
臓障害、更には無理をすると肝硬変や肝癌にまで到達す
る事もある。

発明が解決しようとする問題点 西洋医学的な治療薬は多く知られているが、肝臓を障害
せずに、真に有効な薬物は少ないとされている。このた
め最近は漢方薬や生薬が半健康を改善する為に見立され
るようになった。しかしアリーム属植物、とりわけニン
ニクは、栄！１９！康食品或いは香辛料としてよく知ら
れているだけでなく、伝承的に免疫性を高めたり、肝臓
保護にも有用とされているが、今まで肝臓疾患の治療又
は予防に効果のある化合物が明らかにされた事がなかっ
た。

問題点を解決するための手段 本発明者等はにんにく中に含まれる含イオク化合物及び
その類縁化合物について肝臓疾愚の治療及び予防に有効
な物質を探索する各種試験を鋭意検討し、上記一般式（
１）で表される化合物が肝臓細胞を賦活し、脂肪肝臓を
修復したり、悪性のコレステロールを軽減したり、肝＊
繍胞の再生機能を活性化したり、障害を受けた肝臓に作
用しその障害を軽減もしくは除去する薬理作用を有した
り、肝臓機能をある種の障害又は賀担から保護する薬理
作用を有する事を見いだした。即ちこれらが強い肝障害
抑制活性（肝ｍ＊胞賦活、解毒作用、肝細胞の再生、障
害の軽減又は除去、免疫活性化能等による肝臓保護）を
有する事を各種検定法を用いて明らかにすることが出来
た。

上記一般式（１）で表される上記特許請求範囲記載の化
合物群の代表例を表１に示す。これらの化合物はいずれ
も公知に属し公知の方法によって容易に合成し得る。以
下本明細書で化合物に付した番号はそれぞれ上記表１の
例示化合物に付した番号に対応する物とする。

上記一般式（１）で表される化合物は温血動物に対する
毒性は極めて低くマウス♂急性経口毒性ＬＤ、、は３０
００〜１５０００ａ＋ｇ／ｋｇであった。

又通常の投薬量では被検動物に対する肝臓障害を含めて
悪影響は認められなかった。

上記一般式（１）で表される化合物は、動物実験により
肝臓を障害するなどの副作用が少なく肝臓疾患治療剤と
して都合のよい広範囲の薬理作用を示す事が判明した。

またＪ：、記一般式（１）で表される化合物は絹ｍ病理
学的所見ζこよれば各種の部位の壊死を伴う肝Ｍ隙害の
治療作用及び予防作用を有する。これにより種々の原因
によって引き起こされる人間や動物の急性若しくは慢性
の肝臓疾患或いは肝硬変の治療剤及び予防剤として有用
である。上記一般式（１）で表される化合物を肝臓疾患
治療剤として使用するには、既知のいかなる方法で製造
してもよいし、製薬上許容し得る希釈剤とか他の薬理作
用物質との混合物とする事も出来るし、投与形態を経口
的又は非経口的とするために適宜に選択出来るし、又有
効薬量は種々の条件によっである程度の幅を持たせる事
が必要、である。動物を対象として有効結果を得るため
には活性成分として経口投与時は１日に０．１〜５００
ｍｇ／ｋｇ、非経口的投与時は０．０１〜２５０ＩＩＩ
ｇ／Ｊの範囲が有利である。人間を対象とする時は安全
性を考慮して、経口投与時は１日にＯ，１〜２５０ｍｇ
／ｋｇ、非経口的投与時は０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ
の範囲が有利である。上記一般式（１）で表される化合
物の内天然抽出物例えば化合物（１〜６．９）は健康食
品その他食品に広く用いる事が出来るし、上記一般式（
１）で表される化合物の向合成品でも食品添加物となれ
ば広く用いる事が出来る。

作用 実験肝臓障害を誘起出来る物質は数多く知られているが
、その中て四塩化炭素は従来肝臓障害モデルの作成に標
準的に用いられるものであり、また脂肪肝のモデルとも
される。Ｄ−ガラクトサミンはラットにヒトウィルス性
肝臓炎症と類似した肝臓障害を引き起す事が知られてい
る。そこでこれらによる肝１１１［害の誘導を試み、上
記一般式（１）で表される化合物の肝臓障害抑制効果を
検定した。

試験例１　初代培養ラット肝１１１ｉ纏胞を用いた肝臓
障害抑制作用の検定 肝臓細胞はセグレン法の改良法で単離した（Ｐ。

０、Ｓｅｇｌｅｎ；Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｃｅ１ｌ　Ｂｉｏ
ｌ、、１９７６（１３）２９）。

四塩化炭素による肝臓細胞障害を利用した検定法１０ｍ
Ｍ四塩化炭素（ＣＣＩ４）／Ｚタノール（最終濃度１％
）を培地（１，０ｍ１）に加えそれにデメチルスルフオ
キシド（ＤＭＳＯｌｏ、０１ｍ１）を加えた。２４時間
前培養した後、細胞を上記の様にして作ったＣＣｌ４と
検体を含む培地に加える。ＣＣｌ４に加えてから１．５
時間後培地のグルタミックピルヴイックトランスアミナ
ーゼ（ＧＰＴ）活性をオートアナライザーを用いて測定
したく表２）。

ガラクトサミンによる肝臓障害を利用した検定法ガラク
トサミン肝臓障害の場合、２４時間前培養したラット肝
臓細胞ではＧＰＴの逸脱がわずかであることから、１．
５時間前培養後のラット肝臓細胞を用い、ガラクトサミ
ンの容量反応旬間及び経時変化を検討した結果、０．５
ｍＭのガラクトサミン及び検体を加えてから障害の進行
−状態がほぼ一定に達する３０時間後の培地中のＧＰＴ
活性を上記と同様にして測定したく表２）。

試験例２　　ラットにおけるＤ−ガラクトサミン誘発の
肝臓障害を利用した検定法 検体は３％アラビアゴム含有生理食塩液に溶解又は懸濁
して、ウィスター系ラット（２５０ｇ〜２７０ｇ）雄性
１群５匹に１日１回６　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ（体重１０
０ｇ当り０．５ｍ１）をスチール製胃ゾンデによって強
制的に計４回経口投与した。対照群は３％アラビアゴム
含有生理食塩液のみ（体重１００ｇ当り０．５ｍ１）を
検体同様に経口投与した。検体最終投与後３時閏目にＤ
−ガラクトサミンを腹腔的注射して肝臓障害を誘発させ
た。

Ｄ−ガラクトサミン投与後２４時量目に頚動脈より採血
し血清を分離した。血清ＧＯＴ及びＧＰＴ値は”Ｓ、Ｔ
Ａ−Ｔｅｓｔ　　Ｗａｋｏ”　（和光純薬工業（株）！
りによって定量した（表３）。

次に検体を４回投与後も連続して投与する方法を検討し
た。４回目、までの検体の投与及びＤ−ガラクトサミン
′投与は同様に行うが、採血は４回目の検体投与直前及
びガラクトサミン投与後２４時間毎さらに４回行い、検
体の投与は更に２回をガラクトサミン投与後２４時間後
の採血直後及び次の採血直後に行った。血清ＧＯＴ及び
ＧＰＴ値は上記と同様にして定量した（表４）。血清の
ＧＯＴ、ＧＰＴといった酵素は、肝臓障害を受けると数
値が上昇するが、検体を食へさせた方が数値の上昇が少
ないのである。これらの実験から検体即ち上記一般式（
１）で表される化合物は肝機能改善、肝臓保護作用の手
助けになる事が期待される試験例３　肝臓保護作用の組
織解剖学的検査による検定 上記一般式で表される化合物が単に肝臓障害抑制作用だ
けではなしに、肝臓に対してそれ自身が障害を引き起こ
さず、又肝臓の保護作用を有する事を組織学的検査によ
って明らかにした。検体をオリーブ油に溶解又は懸濁さ
せマウス４週令ａａ系♂に２５０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ
を経口投与し、その６時間後にＣＣｌ４を０．０５ｍ１
／ｋｇ経口投与し、２４時間後に層殺し肉眼観察により
明らかに肝障害の程度を減じた。また検体単独で３００
−５００　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ経口投与してもなんら観
察出来る障害を引き起こさない事を確認した。

現在肝臓失陥で最も大きな問題となっているのは、ウィ
ルス性肝炎とか薬物アレルギー性肝炎のように免疫反応
が関与したものである。ラットにＤ−ガラクトサミンを
注射して人間のウィルス性肝炎と同じような肝障害を起
こすことが出来るので、注射だけをしたラットの肝臓と
、注射２時間前に検体を食べさせてから注射した肝臓の
！ｌＩ織標本を作って顕微鏡で見ると、検体を食べさせ
た肝臓の方が障害された度合が少ない。これらの実験か
ら検体即ち上記一般式（１）で表される化合物は肝機能
改善、肝臓保護作用の手助けになる事が期待される。

試験例４　脱コレステロール作用 平均体重１３０ｇの健康なスプレーグ・ドーリ−（Ｓｐ
ｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌ　ｅｙ）系雄性ラットを用い、１
群６匹とした。コレステロールを負荷しない飼料を与え
た標準食群と、標準食にコレステロール１％を負荷した
対照素群及び対照食に検体をそれぞれ０．５％添加した
試験素群について３週間飼育し総血清コレステロール値
及び血清高比重リボプロティン（ＨＤＬ）コレステロー
ル値をそれぞれ測定した。対照素群のコレステロール値
は標準食群に比して約２．５倍高くなり、高コレステロ
ール血症となった。これに対して一般式（１）で表され
る検体の添加時には、それぞれの試験素群は対照素群の
総血清コレステロールの増加を危険率１％水準で有意に
約５１％抑制し、コレステロール値は正常値範囲となっ
た。又コレステロールは高比重リボプロティンコレステ
ロール（ＨＤ　Ｌ）と低比重リボプロティンコレステロ
ール（ＬＤＬ）に分類されるが、ＨＤＬに関しては、試
験素群は対照素群のＨＤＬコレステロール値の約１０５
．５％であり、これらは標準食群のＨＤＬ値の２．１倍
であった。以上の結果は、検体が高脂血症及び脂肪肝の
治療及び予防に良い影響を与えると考えられる。

以下に示す実施例で、化合物の種類は上記一般式（１）
で表される化合物のいずれかに限定されるものではなく
又それらの混合物てあフてもよく、配合成分の種類及び
割合や剤型及びその大きさ等は種々変化させる事が出来
る。

実施例１　化合物４　　　　　　１０　Ｍ置部重質酸化
マグネシウム　１０　重量部 乳糖　　　　　　　　　８０　重量部 を均一に混合し粉末又は粒状とし散剤とする。

実施例２　化合物５　　　　　　１０　重量部ケイ酸ア
ルミニウム　　１０　重量部 リン酸水素カルシウム　　５　重量部 乳糖　　　　　　　　　７５　重量部 を均一に混合し粉末又は粒状とし散剤とする。

実施例３　化合物３　　　　　　５０　重ｉｉ部デンプ
ン　　　　　　　１０　　重量部乳糖　　　　　　　　
　１５　重量部 結晶セルロース　　　　２０　重量部 ポリビニルアルコール　　５　重量部 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０　　重量
部を均一に混合し造粒して顆粒剤とする。

実施例４　化合物　　　　　　　　９５　重量部ポリビ
ニルアルコール　　５　重量部 水　　　　　　　　　　３０　重量部 を均一に混合し造粒して＄ｑ粒剤とする。これの９０部
に結晶セルロース１０部を加えて圧縮成型して錠剤とす
る。

実施例５　実施例４で得られた錠剤に、適当量のシロッ
プゼラチン、沈降性炭酸カルシウムの懸濁液及び色素を
使用して糖衣錠とする。

実施例１　実施例１で得られた散剤をカプセル容器に充
填してカプセル剤とする。

発明の効果

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿８の環構造を含んでもよく、
   分岐していてもよいアルキル基、又はアルケニル基を示
   し、Ｘは−ＳＯ−又は−ＳＳ−を、Ｙは水素又はＣ＿１
   〜Ｃ＿３のアシル基又はアミド基を示し、Ｚは水酸基又
   はＣ＿１〜Ｃ＿５のアルコキシ基又はアルキルアミノ基
   を示す。さらにＲとＹとでメチレン鎖により６〜７員環
   を形成していてもよい。）で表わされるシステイン誘導
   体及びその酸付加体を含有する肝臓疾患治療剤。 ２　肝炎治療剤である特許請求の範囲第１項記載の治療
   剤。 ３　脂肪肝の治療剤である特許請求の範囲第１項記載の
   治療剤。 ４　中毒性肝障害の治療剤である特許請求の範囲第１項
   記載の治療剤。 ５　肝硬変の治療剤である特許請求の範囲第１項記載の
   治療剤。 ６　人間に投与するための治療剤である特許請求の範囲
   第１項記載の治療剤。 ７　動物に投与するための治療剤である特許請求の範囲
   第１項記載の治療剤。 ８　式（１）におけるＲがアリール基である特許請求の
   範囲第１項記載の治療剤。 ９　式（１）におけるＲがメチル基である特許請求の範
   囲第１項記載の治療剤。 １０　式（１）におけるＲがエチル基である特許請求の
   範囲第１項記載の治療剤。 １１　式（１）におけるＲがプロピル基である特許請求
   の範囲第１項記載の治療剤。 １２　式（１）におけるＸが−ＳＯ−基である特許請求
   の範囲第１項記載の治療剤。 １３　式（１）におけるＸが−ＳＳ−基である特許請求
   の範囲第１項記載の治療剤。 １４　式（１）におけるＹが水素である特許請求の範囲
   第１項記載の治療剤。 １５　式（１）におけるＺが水酸基である特許請求の範
   囲第１項記載の治療剤。 １６　式（１）におけるＲとＹとが連結して６〜７員環
   構造を含んでいる特許請求の範囲第１項記載の治療剤。 １７　式（１）における化合物がＳ−（＋）−アリール
   システインスルフォキサイド及びその酸付加体である特
   許請求の範囲第１項記載の治療剤１８　式（１）におけ
   る化合物がＳ−（＋）−プロピルスルフォキサイド及び
   その酸付加体である特許請求の範囲第１項記載の治療剤
   。 １９　式（１）における化合物がＳ−アリールシステイ
   ンジスルフィド及びその酸付加体である特許請求の範囲
   第１項記載の治療剤。 ２０　式（１）における化合物がＳ−メチルシステイン
   ジスルフィド及びその酸付加体である特許請求の範囲第
   １項記載の治療剤。 ２１　式（１）における化合物がＳ−エチルシステイン
   ジスルフィド及びその酸付加体である特許請求の範囲第
   １項記載の治療剤。 ２２　式（１）における化合物がＳ−プロピルシステイ
   ンジスルフィド及びその酸付加体である特許請求の範囲
   第１項記載の治療剤。 ２３　式（１）における化合物がＳ−ブチルシステイン
   ジスルフィド及びその酸付加体である特許請求の範囲第
   １項記載の治療剤。 ２４　式（１）における化合物がＳ−アミルシステイン
   ジスルフィド及びその酸付加体である特許請求の範囲第
   １項記載の治療剤。 ２５　式（１）における化合物が（１Ｓ、３Ｒ、５Ｓ）
   −５−メチル−１，４−チアザン−３−カルボン酸−１
   −オキシド（シクロアリイン）である特許請求の範囲第
   １項記載の治療剤。 ２６　式（１）における化合物を製薬上許容しうる希釈
   剤及び（又は）他の薬理作用物質との混合物として含有
   する特許請求の範囲第１項記載の治療剤。 ２７　式（１）における化合物のみからなる特許請求の
   範囲第１項記載の治療剤。 ２８　経口的又は注射による投与もしくは坐剤としての
   投与形態にある特許請求の範囲第２６項又は第２７項記
   載の治療剤。 ２９　無菌又は等張液の形態にある特許請求の範囲第２
   ８項記載の治療剤。 ３０　散剤、顆粒、錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、ア
   ンプル又は坐剤の形態にある特許請求の範囲第２８項記
   載の治療剤。