JPS63122625A - エストラジオ−ル誘導体よりなる免疫調節剤 - Google Patents

エストラジオ−ル誘導体よりなる免疫調節剤

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JPS63122625A
JPS63122625A JP61268940A JP26894086A JPS63122625A JP S63122625 A JPS63122625 A JP S63122625A JP 61268940 A JP61268940 A JP 61268940A JP 26894086 A JP26894086 A JP 26894086A JP S63122625 A JPS63122625 A JP S63122625A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、エストラジオール誘導体を含有することを特
徴とする免疫調節剤に関する。
従来のサイクロホスファミド、アザチオプリン、プレド
ニソロン、サイクロスポリン八等の免疫抑制剤は非特異
的な免疫反応を低下させる。それ故に重篤な感染症が頻
発する。そこで臓器移植等の際に問題となる同種抗体に
対する免疫反応に特異的に作用する物質の開発ガが望ま
れていた。
本発明者らは、副作用の少ない効果のすぐれた免疫調節
剤について鋭意研究し、エストラジオール誘導体を含有
する免疫調節剤が有効であることを見い出し本発明を完
成した。
本発明でいうエストラジオール鰐導体（以下本物質と略
称する）は式（１） で表わされる３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（１１
−エストラトリエン−１７−［４−｛ｐ−（ビス（２−
クロロエチル）アミン）フェニル）ブタノイルオキシフ
アセテートである。又エストラ−１，３，５α０−トリ
エン−３，１７−ジオール、３−ベンゾエート、１７−
（４−（４−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）フェ
ニル）−１−オキシブトキシ）アセテートともいえる。
更にエストラジオールはエストラジオール−１７β、エ
ストラジオール−１７α又はその混合物であってもよい
が、エストラジオール−１７βを用いた本物質が好まし
い。
本発明において免疫調節剤は免疫抑制作用をいい、免疫
抑制作用も示す、したがって本物質は免疫反応に起因す
る各種疾患の予防及び治療に有効である。
例えば次の疾患に用いられる。骨髄移植、腎移植。
皮膚移植、心移植等の拒絶反応、各種腎疾患、甲状腺疾
患、慢性関節リウマチ、血小板減少症、全身性エリテマ
トーデス、重症筋無力症、肝炎症、自己免疫疾患、多発
性筋炎等である。
本物質は特開昭５６−１１０７００．特開昭５５−８９
２９９に開示されている。
本物質の急性毒性値（ＬＤＨ）はラットを用いた経口投
与で投与可能な最大量（６０００岬／ｋｇ）でも死亡例
けみられなかった。一方りロラムプチルのＬＤ、。
値は経口投与で雄ラット９８１１Ｐ／ｋｌｌ−雌ラット
７６岬／ゆである。本物質の安全性が理解される。
更に本物質の主な毒性発現は代謝物である微量なエスト
ラジオールによるものとして生殖系臓器に対する影響及
び妊娠率の低下と流産がみられる。
１将謝物のクロラムブチルの作用として；）高投与量で
のリンパ球数の減少がみられるが、クロラムブ一方クロ
ラムブチルはリンパ腫、肺癌、皮膚癌等の発癌性がある
が、本物質の場合、ラットの長期投与による腫瘍発生率
の有意な増加は認められなかった。
本物質は非特異的な免疫反応への影響１＝、呪しズ沙勘
≠、同種抗原特異的免疫反応を選択的に抑制する極めて
ユニークな免疫抑制剤である。
非特異的な免疫反応はＰＨＡ反応によシ、また、同種抗
原特異的な免疫反応はＭＬＣ（ｍｉｘｅｄ　ｌｙｍｐｈ
ｏｃｙｔｅｃｕｌｔｕｒｅ　）反応によりそれぞれ検討
した。
本物質は医薬の単位投与形態として提供される。
例えば、経口投与用の錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル等
であるが、これらは組成物中に結合剤、賦形剤、包含剤
、潤滑剤、界面活性剤、崩壊剤の如きものを包含しても
よい。又、経口用液体製剤は水性又は油性懸濁液、溶液
、シロップ、振とり合剤であってもよい。座薬は親油性
又は親水性基材と安定剤１分解剤２着色剤等を配合して
もよい。
プセルメ剤が好ましい。
これらの担体の１例を示すと次のようなものがあげられ
る。
乳糖、しよ糖、ンルビトール、≦’＝　トール、Ｉｄれ
いしよ／でんぷん、とうもろこしでんぷん、アミロペク
チン、その他各種でんぷん、結晶セルローズ、セルロー
ズ誘導体く例えばカルボキシメチルセルローズ、メチル
セルローズ）、ゼラチン。
ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール、ア
ルギン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエ
チレングリコール、プロピレングリコール、ワックス、
アラビアビム、タルク、二酸化チタン、軽質無水ケイ酸
、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油１等の植物油、パラ
フィン油、カカオ脂、アルコール類（例えばエタノール
、ベンジルアルコール）、生理食塩水、滅菌水、グリセ
ロール、ワセリン、ポリソルベート、塩化ナトリウム、
塩化カリウム等である。
このように目的に応じて製剤化された結合体は、経口、
経皮、筋肉内、腹腔内、静脈内、直腸内。
局所等の諸経路によって投与される。其の投与量は投与
方式及び治療の程度によって異なるものであるが、経口
投与の場合には大略、次の通りである。成人に対し、経
口投与１日当り約０．１　ｗｑ／に９〜５０岬／ｋｇ、
ｔｔ３１１＜−ρ５フッ４１〜／ρ〃ソ、Ａｇ　−以下
実施例において本発明を説明するが、断わらないかぎり
本物質は３−−？ンゾイルオキシー１゜３．５Ｍ−エス
トラトリエン−１７β−Ｃ４−｛ｐ−（ヒス（２−クロ
ロエチル）アミノ）フェニル）ブタノイルオキシ〕アセ
テートを用いた。
実施例１　　工ｒＬｖｉｔｒｏにおける本物質の免疫反
応についての検討銀 １１１　　Ｐ）（Ａ反応 非特異的幼若化惹起因子であるＰＨＡ　｛ｐｈｙｔｏｈ
ｅ−ｍａｇｇρｕｔｉｎｉｎ）によるリンＩｑ球の幼若
化反応への本物質の影響を調べる目的でＰＨＡ反応を行
った。
ヒドリン、Ｑ球を比重遠沈法などによって末梢塵から分
離し、リン酸緩衝液で３回洗浄する。
分離したリン／Ｑ球をＲＰＭＩ　１６４０で５　Ｘ　１
０’イＶ−に調製する。マイクロタイター用のプレート
の各ウェルにリン／９球浮遊液を２００μノずつ分注し
ＰＨＡおよびＤＭＳＯに溶解した本物質を各ウェルに各
量分性する。炭酸ガス培養器（３７Ｃ，５１Ｃ０゜９５
憾ａｉｒ　）内で３日間培養する。
”）（−ｔｈｙｍｉｄｉｎｅを最終濃度１μｃｉ／−に
なるようにウェルに加え、さらに２４時間培養した後、
オートセルハーベスタ−を用いて”Ｈ−ｔｈｙｍｉｄｉ
ｎｅを取シ込んだ細胞をグラスファイバーフィルター上
に集め、放射活性を測定する。結果を表１に示す。
（２）リンパ球混合培養法（ＭＬＣ）にｉ騎１打明止侃
輯会ロ七圓ヱ今反応 ２種のり７７９球を分離し、一方のリン、ｅ球浮遊液を
５０００　ｒａｄで放射線処理する。それぞれ細胞数を
ｔｏｔａｌでＲＰＭＩ　１６４０によＦ）　Ｉ　Ｘ　１
０’７ｗｅｌｌ　Ｉｃ炭酸ガス培養器中で７日間行う、
　”Ｈ−ｔｈｙｍｉｄｒｎｅをハーベスト約１２−１６
時間前に０．２５μｃｉ分注する。セルハーベスタ−で
リンパ球をグラスファイバーフィルター上に集め、放射
活性を測定する。
結果を表１に示す。
表Ｉ　　ＰＨＡ反応およびＭＬＣ反応に及ぼす本物質の
影響 ＋　　（Ｃｏｎｔｒｏｌの”Ｈ−ｔｈｙｍｉｄｉｎｅの
取込みを１００とした優で表示） 本物質のＰＨＡ反応およびＭＬＣ反応に対する結果を表
１に示した。ＰＨＡ反応においては、本物質２５、５０
．１００．２００μｔ／−の各濃度いずれもｃｏ−ｎｔ
ｒｏｌ　Ｋ比し”Ｈ−ｔｈｙｍｉ　・沈ｉｎｅの取込み
の大きな差はみられなかった（５０　％以下でないと差
がないとされている）、一方、ＭＬＣ反応においては、
本物質は各濃度で”ｌ（−ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ取シ込み
の著明な減少が認められた。このことは本物質が同種抗
原に特異的な反応に選択的に強い抑制作用を有すること
を示唆している。従って、本物質が同種抗原が問題とな
る場合、即ち臓器移植等の免疫反応の抑制に特に有用で
あることがうかがえる。
実施例２　マウスを用い九骨髄移植実験同種抗原に対す
る反応における本物質の効果を調べた。Ｃ３Ｈ／Ｈｅ雄
性マウス（１０週退会体重２５〜３０１）！骨髄ＭＵお
ｊび牌ｐｓｍ胞ｔ　１゜＊ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ　１６４
０中に集めた。各細胞を１：１の割合で混合し、８Ｘ１
０”個／−に訓製した。当日に９００　ｒａｄの放射線
照射を施したＢ６Ｃ３Ｆ、雄性マウ、（（１０週退会体
１（２３〜２９．１１群６匹）に先の細胞浮遊液０．５
ｄ／マウスを尾静脈よυ注入した。本物質は０．５　％
メチルセルロース生理食塩水懸濁液中に分散したものを
Ｏおよび２ｑ／ｋｙ／ｄａｙを移植の前日より連日経口
投与し、その後の延命について観察した。結果を表２に
示す。
同じく２７日以上と明らかな延命効果が観察された。
表２　放射線照射骨髄移植マウスにおける本物質延命効
果 実施例３製剤化 処方例１ 本物質　　　　　　　　４０部 マンニトール　　　　　　　　　　３５部ソルビトール
　　　　　　　　　　２５部カルボキシメチルセルロー
ズ　　　　　　　　５部ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　５部タルク　　　　　　　　　　４０部 上記組成物をよく混和し、粉状にしたものを圧縮して直
径１０ｍの錠剤とした。
処方例２ 本物質　　　　　　　５０部 ルイショデンブン　　　　　　　　　　適量トウモロコ
シデンプン　　　　　　　　　２３部結晶セルローズ　
　　　　　　　　　４６．５部軽質無水ケイ酸　　　　
　　　　　　５．５部タルク　　　　　　　１８部

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（１０
    ）−エストラトリエン−１７−〔４−｛ｐ−（ビス（２
    −クロロエチル）アミノ）フェニル｝ブタノイルオキシ
    〕アセテートからなる免疫調節剤。
  2. （２）３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（１０）−エ
    ストラトリエン−１７β〔４−｛ｐ−（ビス（２−クロ
    ロエチル）アミノ）フェニル｝ブタノイルオキシ〕アセ
    テートである特許請求の範囲第１項記載の免疫調節剤。
  3. （３）３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（１０）−エ
    ストラトリエン−１７−〔４−｛ｐ−（ビス（２−クロ
    ロエチル）アミノ）フェニル｝ブタノイルオキシ〕アセ
    テート、デンプン結晶セルローズ、軟質無水ケイ酸及び
    タルクを含有するカプセル剤。
  4. （４）３−ベンゾイルオキシ−１，３，５（１０）−エ
    ストラトリエン−１７β−〔４−｛ｐ−（ビス（２−ク
    ロロエチル）アミノ）フェニル｝ブタノイルオキシ〕ア
    セテートである特許請求の範囲第３項に記載のカプセル
    剤。
JP61268940A 1986-11-12 1986-11-12 エストラジオ−ル誘導体よりなる免疫調節剤 Expired - Lifetime JPH0621072B2 (ja)

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