SU1676442A3 - Способ получени хиноновых производных - Google Patents

Способ получени хиноновых производных Download PDF

Info

Publication number
SU1676442A3
SU1676442A3 SU874028912A SU4028912A SU1676442A3 SU 1676442 A3 SU1676442 A3 SU 1676442A3 SU 874028912 A SU874028912 A SU 874028912A SU 4028912 A SU4028912 A SU 4028912A SU 1676442 A3 SU1676442 A3 SU 1676442A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
sup
compound
day
group
methyl
Prior art date
Application number
SU874028912A
Other languages
English (en)
Inventor
Терао Синдзи
Нисикава Кохеи
Original Assignee
Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (Фирма) filed Critical Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1676442A3 publication Critical patent/SU1676442A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • H—ELECTRICITY
    • H03—ELECTRONIC CIRCUITRY
    • H03C—MODULATION
    • H03C1/00—Amplitude modulation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Suspension Of Electric Lines Or Cables (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к кетонам, в частности к получению хиноновых , т производных (R4)-(CH2)ft-Јz гДе( А --С C(R)-C(0)-C(RI)C(R)-C(0) при R, R .Ј - одинаковые или различные каждый метил, метоксн или вместе образуют R1- метил; пиридил, имидаэолил; . СООН. СН2ОН, CHiOCOCH3; Z, - -С СН-СН С -S; -С6Н4-; R С Cjf CH-CH C-CH CH, где R - метил, Н,п 0-6; k 0,1; которые про вл ют ингибирующее действие синтетазы тромбоксана Аг, антагонизм к рецептору тромбоксана А ингибирование 5 липоксигеназы и ак-- цептирование активных кислородных частиц. Цель - разработка способа по- лучени  соединений, обладающих ука эанным действием. Получение ведут реакцией окисл ющего агента с срединени ем I, где (ORx)-C(R2) г C(R4)-CH(RT)CR3. 14 табл. 2 fe

Description

рируют под пониженным давлением. К остатку добавл ют этилацетат f и полученные кристаллы собирают фильтрова-
лонки концентрируют, к нему добавл ют этанол, а затем добавл ют 0,2 мл концентрированной сол ной кислоты. Рлст-
вор концентрируют и полученные крис- та. шы собирают фильтрованием, получают 0,3 г (4tf,9O хлористоводородной соли I-имидазолил)метил -3, 5,6- триме гип-- I , r-fiii ioxiiHOHj .
Физические свойства и спектр  дерного магнитного резонанса этого соединени  приведены в табл.3.
Пример 11 (соединение 23). Смесь 3,6 г (17,9 ммоль) (3-пиридил)- -(2-тиснил)- метанола, 2,74 г (1 8,0 ммоль) 2,3,5-триметилгидрохинона, 2,3 мл ме- тансульфокис юты и 45 мл дихлорэтана перемешивают при 60 С в течение 2ч.
После охлаждени  к реакционной смеси добавл ют подный раствор бикарбоната натри , органическую фазу отдел ют и водную фазу экстрагируют Хлороформом. Экстракт добавл ют к ор ганической фате, встр хивают с 50 мл водного раствора 5,8 г (21,5 ммоль) хлорного железа и слегка подщелачивай ют с помощью родного раствора бикарбо- ната натри , из которого отдел ют ор- паническую фазу. Органическую фату промывают подои, сушат, концентрируют и очищают хроматографией на колонке силикагел  (тгичапотат), получают 6,0 г (92, ТО 2 П-пиридил)-(2-тие иил)метил -3,5,6-триметил 1,4-бензо- хинона.
Физические свойства и спектр  дерного магнитного резонанса описанного выше соединени  приведены в табл.3.
Пример 12. (другой способ no- лучетшн соединени  7). Раствор 1,2 г (3,7 ммоль) 2- (3-пиридил)(2-тиенил)- метил -3, 5,6-триметил 1,4 бензохинона в 20 мл этанола нагревают с обратным холодилт,пиком в присутствии 24 г никел  Рэне  (К-6) в течение 5 ч. После охлаждени  катализатор удал ют фильтрованием , фичьтрат концентрируют, повторно раствор ют в этилацетате и встр хивают I- раствором 1,2 г хлорно- го железа в 10 мл воды. Смесь слегка подщелачивают бикарбонатом натри , из нее отдел ют органический слой, промывают его водой, сушат и концент- рпруют. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагел  (этилаце- тат:и опрошшовый эфир 1:1), получают 0,8 г (72,5%) (3 пиридилпентшт7 - 3, 5,6-тримет игг- 1 , 4-бензохинона (соеди нение 7) .
Пример 13. 7 (2,5-Диметокси- 3,4, 6-триметилфснил)--7-(3-пиридил)- гептановуго кислоту (1,0 г, 2,6 ммоль)
полученную м.шмере 1 1 , раствор ют в 47%-ном водном бромистом водороде (5 мл) и раствор нагревают при температуре флегмы в течение 2 ч. После завершени  реакции реакционную смесь охлаждают. Раствор подщелачивают би карбонатом натри  и продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают под вакуумом . Полученный гидрохинон окисл ют воздухом и растворитель выпаривают, получают 7-О,5,6-триметил- 1 ,4-бен- зохинон-2-ил)-7-(3-пиридил)гептано- вую кислоту (0,8 г, 86,8%) после кристаллизации из этйлацетата, т.пл. 126-127°С.
Аналогичным способом получают 8- (3,5,6-тр име тил-1 ,4-6 е н з охин ) 8-(3-пиридил)-октановую кислоту, т.пл.113-114°С из 8(2,5 диметокси- 3,4,6- гриметилфенил)-8-(3-пиридил)октановой кислоты.
Фармакологические испытани .
Пример фармацевтической композиции :
A.Капсулы
1.Соединение 50 мг
2.Очень тонкий порошок целлюлозы 30 мг
3.Лактоза37 мг
4.Стеарат магни  3 мг Компоненты смешивают и вкладывают
в желатиновые капсулы.
B.М гкие капсулы
1.Соединение 17 50 мг
2.Кукурузное масло 100 мг
По известной методике компоненты 1 и 2 смешивают и вкладывают в м гкие капсулы.
C.Таблетки
1.Соединение 18 50 мг
2.Лактоза34 мг
3.Кукурузный крахмал10 ,6 мг
4.Кукурузный крахмал (паста) 5 мг
5.Стеарат магни  0,4 мг
6.Кальциева  кар- боксиметилцеллюлоза20 мг
По известной методике эти компоненты смешивают напрессуют с помощью машины дл  формовки таблеток.
Опыт 1 . Ингибирование 5,-липоксиге назы. Ю7 клеток RBL-1 (крысиные ба зофильные лейкемийные клетки) суспан- дируют в 0,5 мл МСМ (плодкормовой клеточной среды) . К суспензии последова-
20
тельно добавл ют раствор, содержащий 0,5 мл МСМ, 50 мкг арахидоновой кислоты , 10 мкг А-23187 (кальциевого ио1 нофора, Элли Лилли), добавл ют раствор хинонового соединени  в этаноле при конечной концентрации 1; 0,1; 0,01 или 0,001 мкмоль исследуемого соединени , и оставл ют реагировать при 37 С в течение 20 мин. После реакции добавл ют 4 мл этанола, содержа щего 1,4 диметокси-2-метил-3-(3-ме- токсипропил)-нафталин в качестве внутреннего стандарта, хорошо перемешивают при встр хивании и оставл ют при комнатной температуре на Ю мин. Затем смесь центрифугируют в течение 10 мин (2000 об./мин) и отдел ют поверхностный слой. Поверхностный слой концентрируют досуха при пониженном давлении. К концентрату добавл ют
0,5 мл 60% -ного водного метанола.
100 мкл этого раствора подвергают высокоэффективной жидкостной хроматографии дл  количественного анализа 25 5-НЕТЕ (5-оксиэйкозатетраеновой кис- 1 лоты). Количество 5-оксиэйкозатетраеновой кислоты анализируют путем измерени  поглощени  при длине волны 273 нм с помощью монитора ультрафиолетового поглощени .
Ингибиторный эффект образовани  5-оксиэйкозатетраеновой кислоты выражают соотношением: 1- Ь(а) 100, где а - высота пика или площадь пика, обуслов- ленна  внутренним стандартом при отсутствии хинонового соединени , Ь - высота пика или площадь пика, обусловленна  внутренним стандартом при наличии хинонового соединени .
Результаты подтверждают эффективное ингибирование образовани  5-оксиэйкозатетраеновой кислоты, данные приведены в табл.3.
Опыт 2. Ингибирование синтетазы .с тромбоксана А(ТХА). В качестве препарата синтетазы тромбоксана А 2 используют тромбоцитную микросому лошади , обработанную индометационом (обработанна  индометацином и лошадина  тромбоцитна  микросома:1РМ) по способу Нидлмана. К 60 мкл раствора 1РМ в 50 мл трис-буфера (рН 7,5), содержащего 140 мкг белка, добавл ют 60 мкл растеора, содержащего лекарство в различных концентраци х, и выдерживают при комнатной температуре в течение 5 мин. Используют 100 мкл этой смеси, к ним добавл ют при ле
(О
.5
40
50
55
-
Ю
20
25 1
.с
(О
.5
40
50
5
Лна 5
Аг(ТХАг) .
ДЯНОМ охлаждении 0 MKJI буфера, I
держащего 30 мг простагллндина Пл(РПН), и смесь составл ют при
мин, чтобы получить трчмбоксам
Реакцию останлгпшпают путем добавлени  500 мкл трис-буфера, и 50 мкл полученного раствора подвергают радиоиммуноанализу тромбокс.ша ,) стабильного метаболита ТХА. - Скорость ингибировани  (%) сннтетачы ТХА2 определ ют по разности скорости образовани  ТВХ между необработанной и обработанной группами,
Результаты опытов с некоторыми показательными соединени ми приведены в табл.5.
Опыт 3. Ингибирование образовани  липидной перекиси в мозговом гомоге- нате крысы.
Методика: У крыс Spragul-Dawlеу (самцы, возраст 9-15 нед), анестезированных с помощью пентобарбитала (50 мг/кг внутрибрюшинное введение). вскрывают вены и вырезают ткань головного мозга. Ткань гомогенизируют в фосфатном буфере (рН 7,4) и испол«-- зуют в качестве 5% гомогената (по лесу ) . Мозговой гомогенат оставл ют дл  реакции при 37°С в течение 1 ч и количество образовавшейс  липидной перекиси определ ют методом с тиобарби- ,туровой кислотой по методике Окава. Лекарство добавл ют к 5%-ному гомоге- нату перед проведением реакции при
37°С
в течение 1 ч с тем, чтобы ко-
концентраци  -стала
или
нечна 
10 моль/л. Ингибирование образовани  липидной перекиси выражают в виде скорости ингибировани  в процентах от количества, полученного в групппе, обработанной растворителем (ДМСО). Результаты приведены в табл.5.
Опыт 4. Вли ние на по вление аритмии желудочков под действием мишени - повторной перфузии у крыс.
Методика: Опыт провод т на крысе Spragul-Dawlеу (самцы, 11-12-недель- ного возраста). Крысе орально ввод т лекарство или воду в дозе 5 мл/кг и анестезируют через 1 ч пентобарбита- лом (50 мг/кг, внутрибрюшинна  инъекци ) . Крыс подвергают терокатомиии при искусственном дыхании, и левую переднюю нисход щую венечную артерию перев зывают на 5 мин, после чего повторно наполн ют на 10 мин. Определ ют частоты про влени  желудочковой тахикардии, фибрилл ции желудоч-
коп и остановки сердца в течение 10 мин повторной перфузии.
Результаты приведены в табл.6. Соединение 1 при оральном введении в дозе 30 мг /кг существенно подавл ют по вление тахикардии желудочков, фибрилл ции желудочков и остановки сердца .
Опыт 5. Вли ние на приступ ишемии мозга в спонтанно гииертензивных крысах .
Методика: Спонтанно гипертензивной крысе (самец, 20 - 23-недельного возраста ) орально ввод т соединение или воду в дозе 5 мл/кг и через 1 ч ее анестезируют пентобарбиталом. Двусторонние общие сонные артерии перев зывают , и измер ют продолжительность времени от момента перев зки до по в- лени  приступа (судорога, поддергивание и т.д.).
Результаты приведены в табл.7. Со- единение 1 при оральном введении в дозе 30 мг/кг существенно удлин ет врем  п,о по влени  приступа ишемии мозга. Укачанное соединение про вл ет защитные действи  против ишемии мозга
Опыт 6. Эффект уменьшени  белка в моче у крыс,у которых адриамицином вызван нефроз.
Методика: Опыт провод т на крысе Sprague-D iwley (самец, 5-недельного возраста). Адриамицин ввод т внутривенно в дозе 7,5 мг/кг через 2 нед мочу собирают в течение 24 ч после того, как орально вводили воду в дозе Ю мл/кг. Определ ют полное содержание белка в моче и содержание альбумина в моче. Крысы, у которых пол- ное содержание белка в моче составл ет 20 мг/ЮО г/24 ч или выше, отбирают дл  опыта. Контрольной группе ввод т одну ооду (носитель) в дозе 10 мг/кг/день, а другой группе соединение 18 внод т в дозе 50 мг/кг/ /день (10 мл/кг, вода) раз в день в течение 2 нед. После лечени  лекар-. ством в течение 1 нед или 2 нед собирают мочу за 24 ч, чтобы определить полное содержание белка в моче и содержание альбумина. Через 2 нед берут кровь из грудинной аорты крысы при анестезии пентобарбиталом (50 мг/кг, внутрибрюшинна  инъекци ), чтобы оп- ределить уровень плазменного холес- i терина.
Результаты приведены в табл.8. Полный белок в моче в контрольной
группе возри Ian через 2 неп обработки по сравнению с величиной до обработки , а уринарный альбумин возрастает , как через 1 нед, так и через 2 нед после обработки по сравнению с величиной до обработки. В группе соединени  18 ни полный белок в моче , ни уринарный альбумин не отличаютс  от соответствующих величин до обработки. Кроме того, уровень сыво роточного холестерина через 2 нед заметно снижаетс  при обработке соединением 18, Эти результаты доказывают , что соединение 18 улучшает состо ние нефроза, вызванного адриами- цином.
Опыт 7. Эффект улучшени  гломеру- лонефрита у крыс.
Методика: Нефритных крыс получают по способу Матсунага, используют крыс Sprague-Dawley (самцы, 5-недельного возраста) . Крысу иммунизируют предварительно путем подкожной инъекции смеси 3 мг сывороточного альбумина кролика и равного объема полной добавки Фройнда и через 2 нед после этой внутривенно ввод т сывороточный альбумин кролика в дозе 1 мг/крысу по три раза в неделю в течение 8 нед. Затем собирают мочу за 24 ч, чтобы определить полный белок в моче и ури- парный альбумин. Дл  опытов отбирают крыс, у которых полный белок в моче составл ет 20 мг/ЮО г/24 ч или более Контрольна  группа получает одну воду (носитель) в дозе 10 мл/кг/день, а друга  группа получает соединение 18 в дозе 50 мг/кг день (10 мл/кг, воды) один раз в день в течение 2 нед. Через 1 или 2 нед обработки собирают мочу за 24 ч, чтобы определить полный белок в моче и уринарный альбумин.
Результаты приведены в табл.9. По сравнению с контрольной группой в группе соединени  18 про вл етс  уменьшение полного белка в моче и ури парного альбумина. Эти результаты доказывают , что соединение 18 улучшает нефрит..
Опыт 8. Антагонизм к рецептору тромбоксана ) .
Методика: Спиральную полоску из аорты кролика (шириной 2-3 мм, длиной примерно 3 см) подвешивают в растворе Кребса-Гензелейта при нагрузке 2 г. Раствор Кребса-Гензелейта насы-
шдют смесью газов 95% 0 - 5% CO и ( нагревают при 37°С. Исследуют ингиби- рование сокращений сосудистой полоски вызванных миметическим веществом рецептора тромбоксана Л, U 46619 (tO моль/л), при предварительной об- работке соединением 13 за 30 мин до этого.
Результаты приведены в табл.10. Соединение 13 ингибирует сосудистое сокращение . вызванное U - 46619, на 14% при )ль/л и на 86% при концентрации Ю моль/л, что показывает существенный антагонизм рецептора тромбоксана А2.
Опыт 9. Токсикологическое исследо-- вание в крысах.
Методика: используют (5-недельных самцов мышей Wiscar. Крысам орально ввод т соединение 18 раз в день в течение 14 дн.при дозах 100 и 300 мг/кг/ /10 мл воды в виде суспензии с 5%-ной аравийской камедью. Контрольным кры- сам дают один носитель (10 мл/кг воды ). После двухнедельной обработки, после последней дозы крыс мор т голодом в течение ночи, а затем анестезируют этилацетатом и кровь из брюшной аорты собирают в обработанный гепари- ном шприц, плазму отдел ют дл  исследовани  химии крови. Параметры крови, такие, как полный белок, глюкоза, кальций, мочевинный азот, креатинин, полный холестерин, полный билирубин, щелочна  фосфотаза (ALP), лейцинова  аминопептидаза (IAP), лактат дегидро- геназа (LDH) глутаминова  оксалоук- .сусна  трансаминаза (GOT), глутамино- вал пировиноградна  трансаминаза С (GPT), креатинфосфокиназа (СРК), альбумин и отношение А/Г (А/С) анализируют с помощью автоанализатора (Хитачи 716). Органы, такте как печень, почки, сердце, легкие, селезенка, надпочечники , тимус,  ички, головной мозг и гипофиз, были вырезаны и взвешены . Некоторые органы (печень, почки , сердце, легкое, селезенка) фикси- руют в 10%-ном нейтральном растворе формалина дл  гистологических исследований . Без взвешивани  фиксируют также костный мозг. Эти зафиксированные органы также окрашены Гематоксили- ном-эозином дл  гистологических исследований .
Результаты: Крысы, которые получают соединение 18 (300 мг/кг), обладают тенденцией к снижению нес  ifi.i, но изменение несущественно (т.|бп.11). Обе дозы (ЮО и 300 мг/кг) не длют существенных изменений вес  какого- либо органа (табл. 9) и HI- длют ичмг- нФний в химии крови (табл.10). R группе , в которой ввод т 300 мг/кг соединени  18, одна из п ти крыс про вл ет слабую спленомегалию и увеличенный экстрамедул рный гемопоэз. В других органах не про вл етс  изменений (табл.13).
Получаемые соединени  обладают ма- лой,,токсичностью, и низким побочным действием поэтому соединени  сами по себе либо фармацевтические композиции , полученные путем смешивани  их с известными фармацевтически допустимыми носител ми или наполнител ми или т.п. (например, таблетки, капсули, включа  м гкие капсулы и микрокппеу- лы, жидкие препараты, инъекции, суппозитории ) можно безопасно вводить орально или парентерально. Дозу измен ют в зависимости от больного, ко торого нужно лечить, от пути введени  от симптомов и т.д. Например, при оральном введении взрослому больному при тромбозе единична  дозировка обычно составл ет 0,1 - 20 мг/кг живого веса, предпочтительно 0,2 - 10 мг/кг живого веса, которую желательно давать 1-3 раза в день.
Получение исходных соединений. Пример 14. Раствор 10,0 г (63,3 ммоль) 3-бромпиридина в 100 мл эфира охлаждают до - 78°С, к нему добавл ют по капл м при перемешивании 40 мл (64 ммоль) 1,6 моль/л раствора н бутиллити  в гексане. По окончании добавлени  смесь перемешивают еще в течение 1 ч при температуре от -78 до комнатной температуры. К реакционной смеси добавл ют водный раствор хлорида аммони  и полученное вещество экстрагируют этилацетатом. Экстракт про- Iмывают водой и сушат, растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагел  (CHClj: МеОН 9:1) и перекристаллизовывает из смеси этилацетата и изопропилового эфира, получают 8,0 г (77%) 4-(3-пи ридил)-4-оксобутанолл, точка плавлени  36-37е С.
Аналогичным образом 5-(3-пиридил)- 5-оксопентанол (/1%) и 6-(3-пиридил)- 6-оксогексанол (57%) получают из о -
1 1676
валеролак гона и ич Ј, -капролакчона соответственно .
Пример 15. Раствор 12,5 г (69,8 ммоль) спиртового производного, полученного в примере 14, и 12,6 мл (90,7 ммоль) гриэгиламина в 100 мл ди- метилформамида охлаждают льдом, к ним медпснно добавл ют по капл м при пере- мешивапни 1,1 г (83,8 ммоль) трнметил , xjiopcujiana. Смесь перемешивают в тече- лие Ю мин посте окончани  добавлени  и рачбармпкп иоцой, из полученной CMC- си продукт пкстрагируют ттилацетатом. Экстракт проммвают водой, сушат и вы- паривают растворитель. Остаток отго- н ют иод почиженньгм давлением, получают 13,4 г (76,67) 1(3 пириднл)-4- триметилситилоксибутан- 1-она (т .кип, при 1 мм рт.ст. 126-130°С).2
Аначогичн гм способом получают 1 - (3-пирид1ш)5 и 1СШШЛОКСИИСН- тан-1- in (т.кнп. гфи 1 мм рг.ст. 134- 138°С)   ,црн ;ч О-б-триметилси- ЛИЛСКС.НА екс,Н1-1-оп (.кии. при 1 мм 2 рт.ст , 4f -16 i0O .
П р и м о р 16. Реактив 1ринь ра готов т из 7,7} 1 (29,3 ммоль) 1-бром- 2 , 5-дит гсксн- ) 5 6-трнметокепбенчо- ла, /00 MI - ,8 ммоль) магни  и з 50 мл те i рапшрпфурана при 65 С и полученный pact вор охлаждают до О С, к этой смей1 дпбав 1 ют по при перемешивании раствор 6,0 г (23,9 пмочь) i нчил чфпрного производ- ного , по учечно1о в примере 1), в 10 мл тс грлтдгч Фурана. Смесь перемешивают при чтмнтюй температуре в течение 1 ч ос ie окончани  добавлени , к ней дои 1П.МПОТ ноцу и провод т экст- рагировпнис г шацегатом. Экстракт промыв л. 1 и cvi-i ir (MgSO), растворитель выпариткл . К остатку добавл ют 1 Ct м ( 0 мл) и ч. Раствор со- л нс н Mi ч-in ( 10 мл), смесь переме- д ш зарл4 ь т- I-5 1 ч. Реакционную смесь tu чи- ч-рчру Ч под пониженным давленном и н чн пмуюг бикарбонатом naipi., ш по ту {онноп смеси продукт
экст рат нру-,т i j 1 инаце гатом . Экстракт npoiii ifl чн Т an t и н сушат, и растворитель выпаривают. Остаток раствор ют в 80 мл уксуснип кислоты, к раствору добавл ют 1S мп серной кислоты и смесь порсч щи i ir при 80 С в течение 30 мнч . MPLпр охлажпсги  и осторожного доПав и ннп 60 г бикарбоната натри  смон ь .г бпвл ют водой, из смеси продукт ч1.- i рат иругот- этилацета
2
lh
,Q 20
25
зо . Q дз
50
5
том. Экстр,ii i домывают водным раствором бикарбоната натри , а затем водой и сушат MgSO, из полученной смеси выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на колонке сичикагеч  (CHCl :ELOAc 1:1),получают 6,09 г (63,8%) 1-ацетокси-4 (2,5-диметокси-З,4,6-триметилфенил)- б-(З-пиридил) -Здбутена (масло).
Аналогичным способом готов т 1 - ацстокси-5-(2,5-диметокси-3,4,6-три метилфенил)5(3 пиридил)4-пентен н 1-ацетокси-6-(2,5-диметокси-З,4,6- гриметилфенил)-6-(3 пиридил)-5-гек- сан.
Пример 17„ Раствор 1,0 г (2,7 ммоль) бутенового производного, полученного в примере 16, в Ю мл уксусной кислоты подвергают каталитическому восстановлению при 80°С в присутствии 0,4 г 5%-ного палладирован- ного угл  в качестве катализатора. После окончани  реакции катализатор удач ют фильтрованием, и фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Остаток раствор ют в этилацетате, промывают водным раствором бикарбоната натри , а затем водой и сушат, из полученной смеси выпаривают растворитель . Остаток очищают на колонке си- ликагел  (этилацетат), получают 750 мг (74,6%) 1-ацетокси-4-(2,5 диметокси- 3,4,6-триметилфенил)-4-(3-пиридил)бутана (масло).
Аналогичным способом готов т 1- ацетокси-6-(2,5-диметокси 3,4,6-три- мстилфенил)-б-(З-пиридил)гексан и 1-ацетокси-5-(2,5 диметокси-3,4,6- триметилфенил)-5- 3-пиридил)-пентан.
Пример 18. К раствору 0,7 г (1,88 ммоль) бутанового производного, полученного в примере 17, в 3 мл метанола добавл ют раствор 0,3 г (7,50 ммоль) гидрата окиси натри  в 3 мт воды и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавл ют воду. Продукт экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают РОДОЙ, сушат и концентрируют. Остаток очищают на короткой колонке силикагел  (этилацетат), получают 0,5 г (80,5%) 4(2,5 диметокси-3,4,6 триметилфенил)-4-(3 пиридил)-1-бута- пола (масло).
Аналогичным способом получают 5- (2,5-диметокси 3,4,6-гриметилфенил)- 5-(3 пиридил)-1-пентанол (т .пл .99- ЮО°С) и 6-(2,5 пиметокси 3,6,6-триметилфенил ) 6-(3-пиридил)1-гексанол (т.пл.90-91вС).
Пример 19. Раствор 10,0 г (63,3 ммоль) 3 бромпиридина в 100 мл эфира охлаждают до -78 С, к смеси по капл м добавл ют 40 мл 1,6 моль/л (64 ммоль) гексанового раствора н-бу- тиллити . Смесь перемешивают в течение 15 мин после окончани  добавлени  к ней по капл м добавл ют раствор 7,25 г (67,7 ммоль) гептанитрила в 15 мл эфира, и смесь перемешивают при температуре от -78°С до комнатной еще в течение 1 ч. К реакционной смеси (добавл ют водный раствор хлористого аммони  и из смеси продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат, и растворитель выпаривают . Остаток очищают хроматографией на колонке силикагел  (элюирование изопропиловым эфиром), получают 3,9 г (36%) 3-гептаноилпиридина (масло).
Аналогичным образом 3 пропионилпи ридин и 3-пентаноилпиридин получают посредством реакции с пропионитрилом и с валеронитрилом соответственно.
Пример 20. Реактив Гринь ра получают из 693 мг (28,3 г-атом) магни , 7,6 г (29,3 ммоль) 1-бром 2,5- диметокси-3,4,6 триметилбензола и тет- рагидрофурана при 65°С и охлаждают смесь до 0°С, к ней добавл ют по капл м раствор 3,75 г (21,9 ммоль) 3-геп- таноилпиридина в 10 мл тетрагидрофура- на. После окончани  добавлени  реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, к ней добавл ют воду и экстрагируют этилаце- татом. Экстракт промывают водой, су- шат и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагел  (иэопропиловый эфир) и перекристалли- эовывают из гексана, получают 3,2 г (30%) 1-(2,5 диметокси-3,4,6триметилфенил )-1-(3-пиридил)гептанола, т.пл. 109-110 С.
Аналогичным способом получают 1- (2,5 диметокси 3,4,6-триметилфенил)- 1-(3-пиридил)пропанол и 1-(2,5-диме- токси- 3,4,6-триметилфенил)(3-пири- дил)пентанол.
Пример 21. К раствору 2,5 г (6,74 ммоль) спиртового производного, полученного в примере 20, в 20 мл ук- сусной кислоты добавл ют 2,5 мл концентрированной серной кислоты и смесь нагревают при 80°С в течение 1 ч. После охлаждени  осторожно добавл ют
6,8 г карбоната кали , смесь рл П.тп л ют водой и экстрагируют этилацетатом . Экстракт промывают водой, водным раствором бикарбоната натри  и сушат, из смеси выпаривают растворитель . Очистка на короткой колонке сн- ликагел  (изопропиловый эфир) дает 2,2 г (92,5%) 1-(2,5 диметокси 3,4,6 триметилфенил)-1-(3-пиридил)-1-геп тена.
Пример 22. Гептеновое произ- водное, полученное в примере 21 в количестве 1,2 г (3,4 ммоль) гидрогенн- в 12 мл уксусной кислоты в прн сутствии 0,6 г 5%-ного палладирован- ного угл  при 80 С, Реакционную смесь анализируют в помощью токнкослойной хроматографии. После окончани  реакции катализатор удал ют фильтрованием и фильтрат концентрируют, к нему добавл ют этилацетат и промывают его насыщенным водным раствором бикарбоната натри . Органическую фазу с ушат, из нее выпаривают растворитель. Оста- ток очищают хроматографией на колонке силикагел  (изопропиловый эфир: гексан 2:1), получив 1,1 г (91,2%) 1- (2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил) 1-(3-пиридил)гептана (масло).
Аналогичным способом получают 1- (2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил) - 1-(3-пиридил)пропан и 1-(2,5-диметок- си-3,4,6-триметилфенил)-1-(3 пири- дил)пентан.
Пример 23. Раствор 525 мг (1,6 ммоль) бутанольного производного , полученного в примере 18, и , 0,33 мл (2,4 ммоль) триэтиламина в 3,5 мл дихлорметана охлаждают до О С, к смеси при перемешивании добавл ют 0,15 мл (1,94 ммоль) метансульфонил- хлорида. Реакционную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 30 мин, к смеси добавл ют воду и отдел ют органический слой, водный слой экстрагируют дихлорметаном, а экстракт смешивают с описанным органическим слоем. Полученный органический слой промывают водой, сушат и концентрируют . Остаток раствор ют в 5 мл ди- метилсульфоксида, к нему добавл ют 148 мг (2,9 ммоль цианистого натри , и смесь перемешивают при 80 С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавл ют воду, из смеси продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают во дои и сушат, из смеси выпаривают растворитель . Остаток очищают хроматогр -
фией на колонке гиликагел , получают 445 мг (82,5%) 4 циано 1(2,5 диметок- ,4 , 6-тримстш фемил) -1 -(3 пиридил) - бутана (масло).
Анатогичным способом готов т 5-ци- ано-1-(2,5-димс-токеи-З,4,6 триметил- фенил)1-(3-пнридип)пентан (масло) , 6 циано 1(2,5 диметокси 3,4,6 триме тилфенип)-1(3-ппридил)гексан (масло) и 7-циано-1-(2,5 диметокси-3,4,6- тримстилфенил)-1-(3 пирндил)-гептан (масло).
Пример 24. К раствору 445 мг (1,32 ммоль цианопроизводпого, полу ценного в примере 23, в 3 мл метанола добавл ют раствор 1,5 г (37,5 ммоль) гидроокиси натри  в 5 мл йоды и смесь нагревают с обратным холодипышком в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаж- дают, разбавл ют водой, нейтрализуют 2 н. раствором сол ной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают нодой, сушат и концентрируют . Остаток очищают хроматографией на колонке силпкагел  (CHClj:MeOH 9:1), получают 400 мг (85,1%) 5(2,5- диметоксн-3,4,6-трпметилфенил)-5-(3- пиридил)пентановой кислоты, т.пл. 82-84°С.
Аналогичным образом получают fc(2,5- диме,токси-3,4, 6 триметилфенил)-6-(3- пиридил)гексановую кислоту (т.пл.183- 184°С) , 7-(2,5-диметокси 3,4,6-триме тилфонил)-7-(3-пиридил)-гептановую кислоту (масло) и 8-(2,5-диметил- 3,4,6-тримгтилфснил)-8-(3-пиридил)октановую кислоту (масло).
П р и м е р 23. Раствор 5,0 г (17,8 ммоль) 2-бром-1,4-диметокси-3- метилнафталина в 30 мл тетрагидрофу- рана охлаждают до -78 С, к нему по капл м добапп ют 11,2 мл (17,9 ммоль) 1,6 моль/л н-Сттпллитиевого раствора в гексане, и смесь перемешивают при этой же температуре в течение 10 мин после окончани  добавлени . Затем к реакционной смеси по капл м добавл ют 1,3 г (17,8 ммоль) диметилформамида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч после окончани  добавлени . Воду добавл ют к реакционной смеси, из смеси продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и концентрнру- ют. Остаток очища ют хроматографией на колонке силикагел  (гексан:изопропи- ловый эфир 8:2) и закристаллизовывают из смеси гексана и изопропилового
5
10
15
0 5 30
644220
эфира, пол 1 i .1 2,0 г (48,9%) 2-фор- мил-1,4 димсiокси 3-метил н фталина, т.пл..
Пример 26. Раствор 1,0 г (2,82 ммоль) гептенового производного , полученного в примере 21, .в 20 мл смеси ацетонитрила и воды (1:1) охлаждают льдом, к смеси по капл м при перемешивании добавл ют раствор 4,1 г (7,48 ммоль) цериевого нитрата аммо-1 ни  в 15 мл смеси ацетонитрила и воды (1:1). Смесь перемешивают при этой же температуре в течение 30 мин после окончани  добавлени , слегка подщелачивают с помощью водного раствора бикарбоната натри  и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат, растворитель выпаривают. Остаток отдел ют хроматографией на колонке силикагел  (изопропиловый эфир):сначала элюируют 313 мг (Е)-1- (3,5,6-триметилбензохинон-2 ил)-1- (3-пиридил)-гептана, а затем элюи- руют 395 мг (Z)-1-(3,5,6-триметилбен- зохинон-2-ил)-1-(3-пиридил) гептена.
Аналогичным образом получают(Е), (Z)7(3,5,6 триметилбензохинон-2 ил) 7(3-пиридил)гептеновую кислоту.
Физические параметры описанных соединений приведены в табл.4.
Пример 27. 1,4-Диметокси- 2,3,5-триметилбензол в количестве 9,00 г (50 ммоль) раствор ют в (60 мл) и перемешивают при лед ном охлаждении. После добавлени  14,4 г (,5 ммоль)дихлорметилметилового эфира добавл ют по капл м при перемешивании в течение 15 мин 13,8 мл (50x2,5 ммоль) четыреххлористого титана , растворенного в СН2С12 (30 мл). После перемешивани  еще в течение 15 мин при лед ном охлаждении лед ную баню удал ют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают в колотый лед (примерно 200 г) и интенсивно перемешивают в течение 30 мин. Слой СН С12промывают водой (3 раза) и сушат (ygS04) , из смеси выпаривают . Остаток перекристаллизовывают из смеси изопропилового эфира и гек- сана (1:1), получают 6,18 г 2,5-диме токси-3,4,6 триметилбензальдегида.. Маточный раствор концентрируют, остаток очищают хроматографией на колонке силикагел  (60 г) (эпюируют изопропи- ловым эфиром), получают 3,70 г 2,5-
диметокси-3, 4, 6-триметилбензальдег и- да. Выход 9,88 г (95%), т.пл.
К раствору 20 г (96 ммоль) 2,5-ди метокси-3,4,6-триметилбензальдегида в 200 мл этанола добавл ют 1,8 г (47,6 ммоль) боргидрида натри  и смес перемешивают в течение 30 мин. К реакционной смеси добавл ют соль и продукт экстрагируют этилацетатом. Экст- ракт промывают водой и сушат, из него выпаривают при пониженном давлении растворитель. Остаток эакристаллизо- вывают из иэопропилового эфира, получают 18,6 г (92,1%) 2,5 диметокси- 3,4,6-триметилбензилового спирта, т.пл.121-122°С.
Раствор 16,5 г (78,5 ммоль) 2,5- диметокси-3,4,6-триметилбензилового спирта в 90 мл тетрагидрофурана ох- лаждают до О С, к нему при перемешивании добавл ют 14,2 г (52,5 ммоль) трибромида фосфора. После перемешивани  при этой же температуре в течение 30 мин реакционную смесь разбавл ют водой и экстрагируют изопропиловым эфиром. Экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натри  и сушат, из полученной смеси выпаривают растворитель. Остаток перекрнс- таллизовывают из метанола, получают 17,2 г (80,0%) 2,5-диметокси-3,4,(- триметилбензилбромида, т.пл.71-72°С.
Раствор 15,5 г (98,1 ммоль) 3- бромпиридина в 200 мл этилового эфи- ра охлаждают до -78°С, к смеси по капл м добавл ют 61,3 мл (98,1 ммоль) н бутиллити  (1,6 моль/л раствор в гексане). В течение 20 мин после окончани  добавлени  смесь перемеши- вают при этой же темаературе, а затем добавл ют по капл м раствор 26,8 г (98,1 ммоль) 2,5-диметокси-3,4,6- триметилбензилбромида в 100 мл этилового эфира. После перемешивани  в те- чение 1 ч при температуре от -78°С до комнатной реакционную смесь разбавл ют водой и экстрагируют этилацетатом. Затем экстракт обратно экстрагируют с помощью 2 н. раствора сол ной кис- лоты, водный слой слегка подщелачивают насыщенным водным раствором бикарбоната натри  и провод т экстракцию этилацетатом. Экстракт промывают водой , сушат и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке си- ликагел  (этилацетат), получают 22,8 г (85,8%) 3-(2,5 диметокси 3,4,6- триметилбенэил)-пиридина.
Аналогичным способом ИСМРПЬ . - формип-1 , 4-диметокси- V-мп и пмфт шн в качестве исходного tujmecvn.i и промежуточные соединени  ( 1 , i-дм- метокси-3 метилнафт п 1 -метанол (т. пл. 122-1 21° С, и 2-(1 ,4 диметпкгп-1 метплнафтил) -метичбррмид (т.пл. 7(| 80°С) синтеризуют 3-Ј( ,4-димоток-- си-3 метилнафтил5 -метилпиридпн.
Пример 28. К рлствору 490мг (7,33 ммоль) имидазола и 2,0 г (7,33 ммоль) 2,5-диметокси },4,h-три- метилбензилбромидл в 12 мл димотил- фовмамида добавл ют 1,2 мл три-чтил- амина, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавл ют водой и экстрагируют этилацетатом. Ткстрлкт промывают водой и сушат, нч него выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на колонке снли-- кагел  (хлороформ:метанол 1:1) и по- рекристаллизовывают нч изопропипочогг. эфира, получают 0, г (47,37,) 1(/, .- диметокси-3, 4 , 6-трнметилбрнчил)нг1нд,1 зола, т.пл.82-83°С.
Пример 29, К перемошина м-му тетрагидрофурановому раствору (40 мл) 7-(2,5 диметокси-3,4,6-трн- метилфенил)-7-(3-пиридил)гентаиовой
кислоты (3,0 мг, 7,8 ммопь), полученному в примере 24, доблпл ют при лед ном охлаждении алюмогидрид лит1, t (450 мг, 11,9 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатном температуры и ее перемешивают в течение 30 мин. После этого к реакционной смеси осторожно добавл ют воду и продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают под вакуумом, получают . 7-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил) 7-(3-пиридил)гептанол (2,3 г, 79,6/0 в виде масла после хроматографирова- ни  неочищенного продукта на силика геле.
В табл.12 приведены результаты испытаний по биологической активности соединений 18, в табл.14 сравнительные данные по биологической активное- ти с известными соединени ми.
Таким образом, способ позвол ет получать хиноновые производные с низкой токсичностью и обладающие способностью ингибировать сннтетазы тром- боксан А, антагонизма рецептора тром- боксана Ал, поэтому могут они быть использованы в медицине дл  лечени 
и профилактики болезней у млекопитающих , таких как тромбоз, коронарные болезни вызванные сокращением или подергиванием артериальной гладкой мускулатуры в сердце, в легких, в мозгу и в почке, нефрит, легочна  недостаточность , бронхиальна  астма, псориаз, воспаление, немедленна  аллерги , артериосклероз, жирова  пе чень, гепатит, цирроз печени, гипер- чувствительный пневмонит, иммунодефицит , болезни сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, мозговой удар нефрит и т.д.), из-за нарушений тка- ней, ферментов и клеток, вызванных активными кислородными частицами (перекиси , гидроокисные радикалы, липо- идные перекиси и т.д.), и рак, причем они полезны в качестве таких лекарств как противотромботические средства, средства против сужени  сосудов, ан- тиастматическое средство, антиаллер- гические средства, терапевтические средства против псориаза, средства дл улучшени  де тельности сердца, мозга и сердечно-сосудистой системы, терапевтические средства дл  лечени  нефрита, средства удалени  активного кислорода, противораковые средства, средства дл  улучшени  контрол  продуктов арахидонового каскада и т.д.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  хиноновых произ- водных общей формулы
    з;
    CH-(CH2)n-tz-(CH2)
    R4
    где R и R - одинаковые или различные , метил, метокси или вместе образуют -СН СН-СН СН-;
    R 3 метил;
    R, - пиридил, имидазопил;
    R - водород COOri, CHjjOH, СН2ОСОСН3;
    s
    R
    где R - метил, водород; п 0-6;
    га 0-1 ;
    k 0,1;
    отличающий с   тем, что соединение общей формулы
    R7
    УУ
    R2-Y1-CH-(CH2)(CHz) OR6 Ьц
    где R||-R, n, m, k имеют указанные значени ,
    Rg - водород, метил;
    Rf - гидроксил метокси, подвергают взаимодействию с окисл ющим агентом.
    П р и о р и к а м:
    т е т по п р и з и а-
    30.01.86 при Z 40
    23.04.86 при Z
    JGL s
    C,gH,7N02;
    масло
    1,63 (ЗН, d, J 3,0 Гц); 1,97 СЗН, S); 2,00 (6Н, S): 4,50 (1Н, guartet, I 6 Гц); 7,27 (1Н, dd, J 7.S ,,.5 Гц); 7,67 (1Н, dt, J 7,5 (f, 1,5 Гц): Я,45 (1Н, dd, J 4,, 1,5 Гц); 8,4/ (1(1, d, J 1,5 Гц).
    Таблица 1
    C27H2rN04, масло
    C24H2,N04, 205-207°С
    Ct5 l«N04l 199-201°С
    , 82-84 С
    1,30 (ЗН, с, J 7,0 Гц); 1,92 (6Н, S); 1,97 (ЗН, S); 2,03 (ЗН, S); 2,10 (ЗН, d, J 1,5 Гц); 4,25 (2Н, q, J 7,0 Гц); 5,90 (1Н, S); 7,17 (2Н, ABd, J 7,5 Гц); 7,37 (2Н, ABd, J 7,5 Гц); 7,50 (1Н, dt, J 7,5,, 1,5 Гц); 7,67 (1Н, т); 8,47 (JH, d, J 1,5 Гц); 8,50 (1Н, dd, J 5,1,5 Гц)
    В лиметилсульфоксиде - d,.: 1,83(3H, S); 1,90 (ЗН, S); 1,93 (ЗН, 3, J 1,0 Гц); 2,50 (2Н, т); 2,70 (2Н, т); 5,80 (1Н, S); 7,03 (2Н. d, J 7,5 Гц); 7,18 (2Н, d, J - 7,5 Гц); 7,27 (1Н, dd, J 7,5о 4,5 Гц); 7,50 (1Н, dt, J 7,50, 1,5 Гц); 8,37 (211, т)
    2,03 (6Н, S); 2,13 (ЗН,d, J 1,0 Гц);
    5,90 (1Н, S); 7,17 (2Н,d, J 7,5 Гц);
    7,30 (1Н, dd, J 7 ,-58,4,5 Гц); 7,40 (2Н, d, J 7,5 Гц); 7,60 (1Н, dt, J 7,5(9; 1,5 Гп);
    7,77 (1Н, S); 8,47 (1Н,d, J 1,5 Гц);
    8,57 (Ш, dd, J 4,5$,1,5 Гц); 10,40 (1Н, широкий S)
    1,60 (2Н, т); 1,93 (ЗН, S); 1,97 (ЗН, S);
    2,10 (2Н, S); 2,25 (2Н, т); 2,38 (2Н, с,
    J 6,8 Гц); 4,30 (1Н, с, J 7,5 Гц);
    7,27 (HI, dd, J 7,5 .
    4,5 Гц); 7,75 (1H.dc, J 7,, 1,5 Гц);
    7,80 (1Н, широкий S); 8,43 (1Н, dd, J 4,5и,
    1,5 Гц); 8,53 (1Н, d, J 1,5 Гц)
    масло
    снгон
    с„и„1го,,
    104-105°С
    Таблице
    1,93 (ЗН, S), 2,00 (ЗН, S), 2,10 (ЗН,
    S), 2,20 (2Н, т), 4,23 (1Н, с, J - 7,5 Гц), 7,20 (1Н, dd, J - 7,56,
    4,5 Гц); 7,70 (1Н, dc, J - 7,5, 1,5 Гц);
    8,40 (1H, dd, J - 4,5&, 1,5 Гц), 8,47
    (1H, d, J - 1,5 Гц)
    1,10-1,80 (4H, т), 1.93 (ЗН. S): 1,97 (ЗН, S): 2,08 (ЗН, S); 2,0027
    снгосо
    Me
    С4, HtfN04, масло
    10
    соон
    с н„но4,
    68-69вС
    11
    снгон
    С лЛ FNCXJ масло
    СН2ОСОМе 6
    , ftn-fti r
    60-61е С
    13
    СООН6,9,12 С, H,j-N04,
    126-127°С
    14
    ClyHlS.NOt, 66-67°С
    15
    С,Н„М02, 57-56°С
    16
    А,7.9
    С,,Н,. 44-456С
    Н
    хлоргидрат
    C,6H,gN02Cl 188-191°С
    Н8
    хлор гид-- рат
    C,jH,6N02Cl, 164-167°С
    Ib7b442
    2Н Продолжение табл. 2
    2,АО (2Н, m); 3,60 (2H, с, Л - 6,0 Гц); 4,23 (1Н, с, J - 7,5 Гц); 7,23 (1Н, dd, J - 7,5fi, 4,5 Гц); 7,70 (1Н, dc, J -7 ,5J, 1,5 Гц); 8,37 (1Н, dd, J 4,5$, 1,5 Гц); 8,47 (1Н, d, Л - 1,5 Гц)
    1,20-1,80 (4Н, т); 1,97 (ЗН, S); 2,00 (ЗН, S); 2,03 (ЗН, S); 2,13 (3H.S); 2,00- 2,40 (2Н, га): 4,06 (2Н, с, J - 6,8 Гц); 4,27 (111, с, J - 7,5 Гц); 7,27 (1Н, dd, J - 7,5(9, 4,5 Гц); 7,75 (1Н, dc, J - 7,5#, 1,5 Гц), 8,47 (1Н, dd, J - 4,50, 1,5 Гц); 8,53 (Ш, d, J - 1,5 Гц)
    1,0-1,80 (4Н, т); 1,97 (ЗН, S) ; 2,00 (ЗН, S); 2,13 (ЗН, S); 1,90-2,40 (2Н, т); 2,33 (2Н, С, J - 6,8 Гц); 4,23(1Н, с J -7 ,5 Гц); 7,27 (1Н, dd, J 7,5, 4,5 Гц) 7,77 (1Н, dt. J 7,5$, 1,5 Гц); 8,50
    (1Н, dd, J ,5 , 1,5 Гц), 8,53 (1Н, d, J - 1,5 Гц); 8,80 (1Н, широкий S)
    1,20-1,70 (6Н, га); 1,97 (ЗН, S); 2,00 (ЗН, S); 2,13 (ЗН, S); 2,00-2,40 (2Н, га); 3,60 (211, с, Л 6,0 Гц); 4,27 (1Н, с, Л -7 ,5 Гц); 7,25 (1Н, dd, J - 7,5&, 4,5 Гц) 7,75 (Ш, dc, J - 7,5, 1,5 Гц); 8,47 (1Н, dd, J - 4,5 Н$, 1,5 Гц); 8,53 (1Н, d, Л «
    -1,5 Гц).
    1,10-1,80 (6Н, т); 1,97 (ЗН, S); 2,00 (ЗН, S); 2,03 (Н, S); 2,13 (ЗН, S) ; 1,80-2,30 (2Н, га); 4,03 (2Н, с, J - 6,0 Гц); 4,23 (2Н, с, J - 7,5 Гц); 7,23 (1Н, Jd, J - 7,5 4,5 Гц); 7,73 (Ш, dc, Л - 7,5Ј, 1,5 Гц); 8,47 (Ш, dd, J - 4,Si1, 1,5 Гц); 8,53- (1Н,
    d, Л - 1 ,5 Гц)
    1,10-1,80 (611, т); 1,93 (ЗН, S);1,98 (ЗН, 2,13 (ЗН, S); 1,90-2,40 (2Н, п); 2,30 (2Н, Л 6,8 Гц); 4,23 (1Н, с, Л - 7,5 Гц); 7,2 ( 1Н, dd, Л 7,5$, 4,5 Гц); 7,80 (1Н, dc, -7,5,, 1,5 Гц), 8,47 (Ш, dd, Л 4,,
    1,5 Гц); 8,53 (1Н, d, Л - 1,5 Гц); 9,85(1H
    2,03 (6Н, S); 2,10 (ЗН, S); 3,87 (2Н, S); 7,20 (1Н, dd, Л - 4.5S, 7,5 Гц); 7,53 (1Н, dt, Л - 7,5Ј, 1,5 Гц), 8,47 (1Н, dd, Л
    -4,5, 1,5 Гц); 8,52 (1Н, d, Л - 1,5 Гц)
    0,93 (ЗН, с, Л « 7,5 Гц); 1,97 (ЗН, S); 2,00 (ЗН, S); 2,10 (6Н, S); 2,27 (2Н, g, Л -7,5 Гц); 4,17 (1Н, t, Л 7,5 Гц); 7,23 (1Н, dd. Л 7,5}, 4,5 Гц); 7,70 (1Н, dt.
    с 7.5S, 1,5 Гц); 8,40 (1Н, dd, Л - 4,5, 1,5 Гц); 8,47 (1Н, d, Л 1,5 Гц)
    0,87 (ЗН, с, Л - 6,0 Гц); 1,30 (ЮН, т); 1,95 (ЗН, S); 2,00 (ЗН, 5); 2,10 (2Н, S); 4,23 (Ш, с, Л 7,5 Гц); 7,18 (1Н, dd,. Л - 7,5$, 4,5 Гц); 7,70 (1Н, dtf; Л -7 ,ьЈ, 1,5 Гц); 8,40 (1Н, dd, Л 4,5$, 1,5 Гц); 8,48 (1Н, d, Л 1,5 Гц)
    1,73 (3H, d, Л - 7,5 Гц); 1,90 (ЗН, S); 2,03 (ЗН, S); 2,20 (ЗН, S); 4,48 (1Н, q, Л 7,5 Гц); 7,93 (1Н, dd, Л - 7,5, 4,5 Гц); 8,40 (1Н, d, Л - 4,5 Гц); 8,67 (1Н, S); 8,70 (Ж, d, Л 4,5 Гц)
    2,00(ЗН,S); 2,03 (ЗН, S); 4,10 (2Н, S);
    7,92(1Н,dd, Л - 7,5$, 4,5 Гц); 8,36
    (1Н,d, Л- 4,5 Гц); 8,70 (1Н, S); 8,75
    (1Н,d, Л- 4,5 Гц)
    ч с л н u i t
    Примечание. Знаменатель представл ет собой число используемых крыс, а числитель - число крыо$ про в л ющих нарушение сердечной де тельности. Показатель испытани : X испытани , р 0,05; ,01.
    Таблица 5
    J3
    Ih Таблица 7
    Группа
    Доза, мг/кг, перорально
    Контрольна  группа Соединение 130
    Примечание. Кажда  группа состо ла из 5 опытов. Т - испытание по стьюденту: р 0,01.
    Контроль,(вода
    10 мл/кг/день пе-
    рорально, п 7)
    Полный белок в
    моче, мг/100 г/24 ч 72 ±2870 17
    Уринарный альбумин23 Ј10374-12
    Сывороточный холес-
    терин, мг/дл-Соединение 18 (50 мг/кг/день, перорально,
    Полный белок в
    моче, мг/100 г/
    /24 ч76 ±28
    55± 17 25 ±10
    Уринарный альбумин28 ±14
    Сывороточный холестерин , мг/дл
    Примачание. Спаренный Т-тест по отношению к неличине до обработки рЈ0,05; р 0,01. Т-тест Стьюдента по отношению к контрольному значению ,05.
    34
    Период времени до по  влени  ишемнческого приступа Т, мин
    122+20
    Таблица 8
    87 4-24
    51 ±17 131 4- 39
    55± 17 25 ±10
    59±9
    31 ±7
    4
    М
    Контрольна  группа (вода, 10 мл/кг/день, перорально, п 3)
    Полный белок в моче,
    мг/100 г/24 ч654 21
    Уринарный альбумин
    Группа соединени  18 (50 мг/кг/день, орально, п 4)
    Полный белок в моче, мг/100 г/24 ч75428 374- 8 48 ±16
    Уринарный альбумин
    Примечание. Спаренный по отношению к величине до обработки, ,05.
    Таблица Ю
    Примечание. Среднее значение Ј стандартна  ошибка.
    U 46619: (5Z, 9оЈ, 1Ы, 13Е, 15S)-15- ,11(эпоксиметано)проста -5,13- диен-1-кислота.
    Контроль: Среднее
    Статистическа  ошибка
    Соединение 18, 100 мг/кг:
    Среднее
    Статистическа  ошибка
    176,16,684 1,749 0,774 0,949 0,694
    3,8
    4,2
    0,166 0,033 0,017 0,038 0,032
    170,36,347 1,579 0,709 0,872 0,673
    0,222 0,106 0,023 0,025 0,030
    Таблица 9
    654 21
    33 Ј15
    60 ±20 744-9 31±15 3347
    45±21
    1715 24112
    Таблица 11
    0,166 0,033 0,017 0,038 0,032
    0,222 0,106 0,023 0,025 0,030
    Соединение 18, 300 мг/кг:
    Среднее
    Статистическа  ошибка
    162,06,2641,508 0,913 0,929 0,703
    8,3
    0,138 0,069 0,194 0,035 0,061
    Контроль:
    0,138 0,069 0,194 0,035 0,061
    Продолжение т бл. II
    39
    1М (контроль)0,5±0,1 51±4
    2М (соединение 18, 100 мг/кг/ /день)0,5± 0,0 47i 7
    ЗМ (соединение
    18, 300 мг/кг/ .
    /день)0,4tO,1 41+140,2840,02 149± 2119t1
    Ш (контроль) 111±27 57+612 ± 251 ± 103,44±0,Ю 1,65±0,07
    2М (соединение 18, 100 мг/кг/ /день)86±22 574613± 144 i 53,43 ±0,05 1,,05
    ЗМ (соединение 18, 300 мг/кг/ /день) 99+18 64f9I4i 152193,47 ±.0,13 1,73±0,07
    Примечание. Приведена.хими  крови (среднее ± стандартное отклонение).
    Продолжение табл. 12
    0,32 + 0,04 1981312041
    0,27+0,03 194±3220+1
    Селезенка
    Расширение красно пульпы
    Конгести  (расширение синуса)
    Эк страмедулл р-- ный гепопоэз
    Атрофи  белой пульпы
    Печень, изменение паренхим альных клеток
    Почка
    Расширение лоханки
    Сердце
    Изменение кардиал ных клеток
    Легкое Изменение Костный мозг
    Разрастание эритро- Власта
    Примечание. Значение оценки: - - отрицательно; + - слаба , ++ - умеренна , - сильна . Крыса Мб умерла
    ввиду ошибки в введении во врем  опыта. Использовали самцов крыс з возрасте 5 нед, они получали орально соединение 18 в течение 2 нед. Контрольные ;:рысы получали раствор аравийской камеди при дозе 10 мл на кг веса тела.
    /
    Н3с уусн3
    H3C Sr4CH-(CH2)}1-R5 ° Rl
    А (соеди- - нение 13) N
    COOH48
    Таблица 14
    87
    94
SU874028912A 1986-01-30 1987-01-29 Способ получени хиноновых производных SU1676442A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1954786 1986-01-30
JP9416886 1986-04-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1676442A3 true SU1676442A3 (ru) 1991-09-07

Family

ID=26356389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874028912A SU1676442A3 (ru) 1986-01-30 1987-01-29 Способ получени хиноновых производных

Country Status (16)

Country Link
US (3) US4851413A (ru)
EP (1) EP0234729B1 (ru)
JP (1) JPH0830061B2 (ru)
KR (1) KR870007119A (ru)
CN (1) CN87100723A (ru)
AT (1) ATE70828T1 (ru)
AU (1) AU601657B2 (ru)
CA (1) CA1285562C (ru)
DE (1) DE3775427D1 (ru)
DK (1) DK28687A (ru)
FI (1) FI870394A (ru)
HU (1) HU198908B (ru)
IL (1) IL81264A (ru)
NO (1) NO870379L (ru)
PT (1) PT84217B (ru)
SU (1) SU1676442A3 (ru)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3869692D1 (de) * 1987-07-29 1992-05-07 Takeda Chemical Industries Ltd Zellproliferationsinhibitor.
JPH08768B2 (ja) * 1989-08-24 1996-01-10 武田薬品工業株式会社 神経成長因子分泌誘導剤
IE920595A1 (en) * 1991-03-11 1992-09-23 Eisai Co Ltd Quinone derivatives
EP0560568A3 (en) * 1992-03-13 1994-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Hydroquinone derivatives and intermediates for production thereof
EP0600092A4 (en) * 1992-05-29 1994-09-21 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivative.
US5639770A (en) * 1992-05-29 1997-06-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives
AU3192795A (en) * 1994-08-12 1996-03-07 Takeda Chemical Industries Ltd. Use of quinone and hydroquinone derivatives for the teatment of cachexia
EP0719552A3 (en) * 1994-12-26 1997-08-20 Takeda Chemical Industries Ltd Pharmaceutical composition containing a quinone derivative or the hydroquinone thereof for the treatment of dermatitis
US7015230B1 (en) 1999-05-19 2006-03-21 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6908919B2 (en) * 1999-05-19 2005-06-21 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6653316B1 (en) * 1999-05-19 2003-11-25 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6750342B1 (en) * 1999-05-19 2004-06-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6906068B1 (en) 1999-05-19 2005-06-14 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl 1,2,4 - triazinones useful as anticoagulants
US6664255B1 (en) 1999-05-19 2003-12-16 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6458952B1 (en) * 1999-05-19 2002-10-01 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6716838B1 (en) 1999-05-19 2004-04-06 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils as anticoagulative agents
US6867217B1 (en) 1999-05-19 2005-03-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
WO2001024763A2 (en) 1999-10-01 2001-04-12 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6852761B2 (en) 2000-03-13 2005-02-08 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted benzenes useful for selective inhibition of the coagulation cascade
WO2001077079A2 (en) * 2000-04-05 2001-10-18 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 4-pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6875791B2 (en) 2000-04-05 2005-04-05 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 4-pyrones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
AU2001253363A1 (en) 2000-04-17 2001-10-30 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 1,4-quinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US7119094B1 (en) 2000-11-20 2006-10-10 Warner-Lambert Company Substituted polycyclic aryl and heteroarpyl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
WO2002042272A2 (en) * 2000-11-20 2002-05-30 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US7015223B1 (en) 2000-11-20 2006-03-21 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl 1,2,4-triazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US20030236257A1 (en) * 2001-04-04 2003-12-25 South Michael S. Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 4-pyridones useful for selective inhibition of the cogulation cascade
US20040082585A1 (en) * 2001-10-03 2004-04-29 Pharmacia Corporation Prodrugs of substituted polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
MXPA04003170A (es) * 2001-10-03 2004-07-08 Pharmacia Corp Compuestos policiclicos, sustituidos, provisto de 5 miembros, utiles para la inhibicion selectiva de la cascada de coagulacion.
JP2005519866A (ja) * 2001-10-03 2005-07-07 ファルマシア・コーポレーション 凝固カスケードの選択阻害に有用な６員複素環式化合物
MXPA04003167A (es) * 2001-10-03 2004-07-08 Pharmacia Corp Compuestos heterociclicos insaturados de 6 miembros utiles para la inhibicion selectiva de la cascada de coagulacion.
DE60222580T2 (de) * 2001-11-13 2008-06-12 Celator Pharmaceuticals, Inc. Lipidträgerzusammensetzungen und verfahren zur verbesserten wirkstoffzurückhaltung
US20040068113A1 (en) * 2001-11-20 2004-04-08 South Michael S. Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6653311B1 (en) 2002-06-25 2003-11-25 Board Of Supervisors Of Louisiana State University 5-lipoxygenase inhibitors: (2-azinylamino) quinone derivatives
US8101371B2 (en) 2007-10-18 2012-01-24 Musc Foundation For Research Development Methods for the diagnosis of genitourinary cancer
US8263094B2 (en) * 2008-09-23 2012-09-11 Eastman Chemical Company Esters of 4,5-disubstituted-oxy-2-methyl-3,6-dioxo-cyclohexa-1,4-dienyl alkyl acids and preparation thereof
EP2505583A1 (en) * 2011-03-29 2012-10-03 Centre National de la Recherche Scientifique Total synthesis of redox-active 1.4-naphthoquinones and their metabolites and their therapeutic use as antimalarial and schistomicidal agents
EP2970158B1 (en) * 2013-03-15 2019-02-20 BioElectron Technology Corporation Alkyl-heteroaryl substituted quinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3929880A (en) * 1971-08-21 1975-12-30 Merck Patent Gmbh Process for the preparation of oxocarboxylic acid amides and oxocarboxylic acids
US4201588A (en) * 1974-04-15 1980-05-06 Eastman Kodak Company Radiation sensitive co(III)complex photoreduction element with image recording layer
US4271083A (en) * 1974-05-02 1981-06-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. 6-Hydroxy-1,4-benzoquinone compounds
EP0003732B1 (en) * 1978-02-01 1983-10-19 The Wellcome Foundation Limited Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof
EP0004727B1 (en) * 1978-04-12 1981-08-12 Imperial Chemical Industries Plc Blood platelet aggregation inhibitory pyridine derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and processes for their manufacture
US4393075A (en) * 1980-04-14 1983-07-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone compounds and their use in suppressing the production of SRS-A in mammals
JPS58177934A (ja) * 1982-04-13 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾキノン誘導体
JPS5910541A (ja) * 1982-07-09 1984-01-20 Takeda Chem Ind Ltd キノン化合物
MX9203040A (es) * 1984-08-01 1992-07-31 Takeda Chemical Industries Ltd Derivados de quinona y composicion farmaceutica que los contiene.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Shi bouta et Biochera Pharmacol, 1979, 28,3601. Oxawa et al Annalytical Uiochera, 1979, 95,551. Европейский патент № 0171251, кл. С 07 С 66/00, опублик.1986, *

Also Published As

Publication number Publication date
US4985447A (en) 1991-01-15
ATE70828T1 (de) 1992-01-15
PT84217B (pt) 1989-09-14
EP0234729A2 (en) 1987-09-02
DK28687D0 (da) 1987-01-20
IL81264A0 (en) 1987-08-31
NO870379L (no) 1987-07-31
FI870394A (fi) 1987-07-31
EP0234729A3 (en) 1988-01-27
CA1285562C (en) 1991-07-02
AU6793387A (en) 1987-08-06
KR870007119A (ko) 1987-08-14
AU601657B2 (en) 1990-09-13
CN87100723A (zh) 1987-09-16
IL81264A (en) 1990-11-05
DK28687A (da) 1987-07-31
US5106858A (en) 1992-04-21
EP0234729B1 (en) 1991-12-27
DE3775427D1 (de) 1992-02-06
PT84217A (en) 1987-02-01
US4851413A (en) 1989-07-25
JPH0830061B2 (ja) 1996-03-27
HUT44504A (en) 1988-03-28
HU198908B (en) 1989-12-28
NO870379D0 (no) 1987-01-29
JPS6345257A (ja) 1988-02-26
FI870394A0 (fi) 1987-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1676442A3 (ru) Способ получени хиноновых производных
JP5755417B2 (ja) 肝細胞増殖因子（分散因子）活性のピラゾール誘導体モジュレーター
US8541607B2 (en) Disulfide, sulfide, sulfoxide, and sulfone derivatives of cyclic sugars and uses thereof
TW202039470A (zh) 一種THRβ受體激動劑化合物及其製備方法和用途
US4757084A (en) 2,5-diaryl tetrahydrothiophenes and analogs thereof as PAF-antagonists
US20040220186A1 (en) PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
JP2007277273A (ja) 哺乳類細胞の増殖を治療するためのハロゲン化芳香族を含有する医薬製剤
CN114149423B (zh) 四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN116082303A (zh) 新型氧代吡啶类化合物及其中间体和应用
JP2003514821A (ja) ホスホジエステラーゼｖｉｉ阻害剤として用いられるイミダゾール化合物
EP0154887B1 (en) New 2,5-diaryl tetrahydrothiophenes and analogs thereof as paf-antagonists
CN114516843B (zh) 嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CA2085687A1 (en) New bht ether compounds and their use as hypolipidemic and antiatherosclerotic drugs
US4788306A (en) Fluorooxirane carboxylates as hypoglycemic agents
CN114907432B (zh) 达玛烷型三萜及其制备方法与用途
JPH01213276A (ja) ベンゾフラン透導体
JPH02229168A (ja) ピラゾロン誘導体
PL226999B1 (pl) Azotan (III) 3 -karbamoilo -1-metylopirydyniowy, sposób jego otrzymywania izastosowanie
EP0238883A1 (en) Oxabicycloheptane derivatives, pharmaceutical composition and use
CN109694380B (zh) 二氢吡唑啉酮类化合物及其制备方法和医药用途
JPH0320264A (ja) ジェム置換チア複素環式カルボン酸およびその誘導体
KR20230014964A (ko) 대사질환 치료제로서의 신규한 퀴나졸리논 화합물
JP2021532190A (ja) 心不全の治療のための１７ベータ−複素環ジギタリス類似化合物
AU596890B2 (en) Fluorooxirane carboxylates
JPH0761951B2 (ja) 辛夷の成分を有効成分とする血小板凝集抑制及び血栓症治療剤