HU198471B - Process for producing quinolinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing quinolinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU198471B
HU198471B HU854334A HU433485A HU198471B HU 198471 B HU198471 B HU 198471B HU 854334 A HU854334 A HU 854334A HU 433485 A HU433485 A HU 433485A HU 198471 B HU198471 B HU 198471B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
chloro
mixture
preparation
compound
acid
Prior art date
Application number
HU854334A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40101A (en
Inventor
Tsutomu Irikura
Seigo Suzue
Keiji Hirai
Takayoshi Ishizaki
Original Assignee
Kyorin Seiyaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Seiyaku Kk filed Critical Kyorin Seiyaku Kk
Publication of HUT40101A publication Critical patent/HUT40101A/hu
Publication of HU198471B publication Critical patent/HU198471B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Materials Applied To Surfaces To Minimize Adherence Of Mist Or Water (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Table Devices Or Equipment (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás antibakteriális hatású, új kinolonkarbonsav-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R, R> és R- jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és Y jelentése klór- vagy brómatom - és hidrátjaik, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik.
1963 óta - amikor a nalidixsavat a Gram-negativ baktériumok okozta húgyúti fertőzések kezelésére a gyógyászatba bevezették - intenzív munka folyik a kinolon-karbonsav-származékok továbbfejlesztésére.
Néhány újabb vegyület - például a norfloxacin nemcsak Gram-negativ baktériumok, hanem Grampözitív baktériumok ellen is jelentős antibakteriális hatást, mutat. .
A fenti vegyületek hatása azonban Gram-pozitív baktériumolí ellen lényegesen gyengébb, mint Gramnegativ baktériumok ellen.
Újabban azonban sikerült olyan vegyületeket találni, amelyek Gram-pozitív baktréiumok ellen viszonylag erős hatással rendelkeznek, ezek viszont Gram-negativ baktériumok ellen mutatnak gyengébb hatást, mint az addig ismert vegyületek, például a norfloxacin vagy ciprofloxacin.
A 198986 lajstomszámú magyar szabadalmi leírásban közelebbről ismertettek olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
Y jelentése hidrogénatom vagy fluoratom.
A találmány szerinti eljárással előállított Y helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekkel azonban a 8-fluor-származékokhoz képest lényegesen magasabb szérum-szint biztosítható in vivő, azaz metabolitikus tulajdonságaik szempontjából előnyösebbek, mint az ismert vegyületek.
Vizsgálataink során az tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű új kinolonkarbonsav-származékok meglepő módon jelentős antibakteriális hatást mutatnak Gram-pozitív baktériumok ellen, anélkül, hogy az ismert vegyületekhez hasonlóan Gram-negativ baktériumok elleni aktivitásuk egyidejűleg csökkenne, így a kereskedelmi forgalomban lévő, vagy kutatás alatt álló hatóanyagoknál előnyösebb in vitro és in vivő antibakteriális aktivitással rendelkeznek, mind Gram-negativ, mind Gram-pozitív baktériumok ellen.
Erős antibakteriális hatásuk és mind aerob, mind anareob baktériumok elleni széles hatásspektrumuk következtében különösen előnyösek a találmány szerinti eljárással előállított 8-bróm- és 8-klór-származékok.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek erős antibakteriális hatásuk mellett emlős állatok sejtjeivel szemben igen alacsony toxicitást mutatnak.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek orális alkalmazás esetén jól felszívódnak, és a szövetekben megoszlanak.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tehát alacsony dózisban hatásosak Gram-pozitív és Gram-negativ baktériumok ellen, így növények, állatok és emberek fertőzéses betegségeinek kezelésére hatóanyagként használhatók.
A talámány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (H) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése halogénatom és R és Y jelentése a fenti - egy (ΠΊ) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 és R2 jelentése a fenti - reagáltatunk. A reakciót előnyösen úgy játszatjuk le, hogy a reaktánsokat megfelelő oldószerben - például vízben, alkoholokban, ecetonitrilben, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforsav-triamidban, piridinben, pikolinban vagy egyéb hasonló oldószerben -, vagy annak távollétében, kívánt esetben szervetlen vagy szerves savmegkötőszer - például alkálifém-karbonát, így kálium-karbonát, vagy egy terc-amin, így trietil-amin, vagy diaza-biciklo-bázis - jelenlétében, szobahőmérséklet és 200 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen szobahőmérséklet és 120 ‘C közötti hőmérsékleten melegítjük, a reakcióidő 1 óra és néhány óra között változhat. A (Π) általános képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatva a (ΙΠ) általános képletű szekunder amint előnyösen kis feleslegben (1-5 mól) használjuk, és annyi oldószert használunk, hogy a (Π) általános képletű vegyület feloldódása után az elegy homogén maradjon, (a (ΠΙ) általános képletű vegyület térfogatának közöl 2-10-szerese).
Ha kiindulási anyagként a helyén rövidszénláncú akilcsoportot tartalmazó (H) általános képletű vegyületet használunk, a reakcióterméket kívánt esetben a szokásos módon a megfelelő karbonsavvá hidrolizálhatjuk.
A fenti hidrolízist úgy játszatjuk le, hogy az R helyén rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (H) általános képletű vegyületet alkálifém-hidroxid-oldattal - például nátrium-hidroxid- vagy kálium-hidroxid-oldattal -, vagy ásványi savval - például sósavval vagy kénsavval - kezeljük, vízben, vizes elkohololdatban vagy más megfelelő oldószerben.
Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben savas kezeléssel gyógyászatilag elfogadható sókká alakíthatjuk. A savaddíciós sókat szerves vagy szervetlen savakkal - például hidrogén-kloriddal, kénsavval, foszforsavval , metánszulfonsawal, ecetsawal, oxálsavval és tejsavval - képezhetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek és hidrátjaikat, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat szokásos gyógyszerkészítmények formájában alkalmazhatjuk, amelyek például tabletták, kapszulák, porok, kenőcsök, kúpok, injekciók vagy szemcseppek lehetnek, attól függően, hogy a kezelést orálisan, parenterálisan, enterálisan vagy lokálisan kívánjuk elvégezni.
A találmány szerinti eljárást közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.
1. példa l-Ciklopropi[-6-fluor-l,4-dihidro-8-klór-7-(3-metil -amino-metil-1 -pirrolidinil)-4-oxo-kinolin-3-karbons av-hidrogén-klorid előállítása
0,4 g l-cilopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-klór-4oxo-kinolin-3-karbonsav, 0,17 g 3-metil-amino-metilpirrolidin és 0,2 g l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én elegyét 4 ml acetonitrilben 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat azaz a szabad bázis formájában lévő cím szerinti
HU 198471 Β terméket - leszűrjük. 0,5 g anyagot kapunk, melyet tömény sósav és metanol elegyében oldunk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot etanolból átkristályosítjuk. 0,3 g cím szerinti terméket kapunk, halványsárga prizmás kristályok formájában, olvadáspontja 206-210 ’C (bomlás közben). Elemanalízis eredmények a C19H21CIFN3O3.HCLI/3H2O összegképlet alapján:
számított: C = 52,30 %, H = 5,24 %,
N = 9,63 %;
talált: C = 52,05 %, H = 5,03 %, N = 9,45 %. A fenti példában a kiindulási anyag szintén új vegyület, amelyet a következő eljárás szerint szintetizálunk.
7. referenciapélda
N-(3-Klór-4-fluor-fenil facetamid előállítása
100 g 3-klór-4-fluor-anilinhez lassan 200 ml ecetsavhidridet adunk.Az elegyet 30 percen át állni hagyjuk, majd I liter vízbe öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük, és vizes etanolból átkristályosítjuk. 119,4 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 118— 119 ’C.
2. referenciapélda
N-(3-Klór-4-fluor-6-nitro-fenilfacetamid előállitása g N-(3-klór-4-fluor-fenil)-acetamid 165 ml tömény kénsavoldattal készült oldatához sós-jeges fürdőn való keverés közben, 5-10 ’C-on, egy óra alatt 154 ml 1,42 g/ml sűrűségű tömény salétromsavoldatot csepegtetünk. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel alaposan átmossuk és acetonitrilből átkristályosítjuk. 48,9 g cím szerinti terméket kapunk, sárga, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 114—115 ’C.
3. referenciapélda
3-Klór-4-fluor-6-nitro-anilin előállítása g N-(3-klór-4-fluor-6-nitro-fenil)-acetamid 50 ml tömény sósavoldattal és 200 ml etanollal készült oldatát 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyhez 300 ml jeges vizet adunk, és a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 24,9 g cím szerinti terméket kapunk, sárga, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 149,5-150 ’C. Elemanalízis eredmények a C6H4CIFN2O2 összegképlet alapján:
számított: C = 37,82 %, H = 2,11 %,
N = 14,70 %;
talált: C = 37,85 %, H = 2,03 %, N = 14,80 %.
4. referenciapélda
2,3-Diklór-4-f!uor-6-nitro-ani!in előállítása
14,3 g 3-klór-4-fluor-6-nitro-anilin 150 ml ecetsavval készült oldatába 18-20 ’C-on 70 percen át klórgázt buborékoltatunk. A reakcióelegyet 300 ml jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. 14,33 g cím szerinti terméket kapunk, sárga, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 161 ’C. Elemanalízis eredmények a C6H3CI2FN2O2 összegképlet alapján:
számított: C = 32,03 %, H = 1,34 %,
N = 12,45 %;
talált: C = 32,17 %, H = 1,26 %, N = 12,65 %.
5. referenciapélda
2,3,4-Triklór-5-fluor-l-nitro-benzol előállítása
13,58 g vízmentes réz (Il)-klorid és 12,4 g tercbutil-nitrit elegyéhez 100 ml vízmentes acetonitrilben részletekben 18,5 g 2,3-diklór-4-fluor-6-nitro-analint adunk, 60-62 ’C-on, 30 perc alatt. Az elegyet 6065 ’C-on 30 percen át keverjük, majd 300 ml hideg, 10 %-os sósavoldatba öntjük és benzollal extraháljuk. A szerves fázis híg sósavoldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot desztillálással tisztítva 17,26 g cím szerinti terméket kapunk, forráspontja 137142 ’C (3483 Pa nyomáson).
NMR-spektrum (CDCÍ3 δ:
7,65 (d, J=7,5 Hz).
6. referenciapélda
Klór-2,4,5-trifluor-1-nitro-benzol előállítása
64,9 g kálium-fluorid 230 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készült szuszpenziójához 140 ’C-on 54,4 g 2,3,4-triklór-5-fluor-l-nitro-benzolt adunk, és az elegyet a fenti hőmérsékleten 10 percen át keverjük. A reakcióelegyet 700 ml jeges vízbe öntjük és petroléterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, vizes kálium-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott maradékot desztillálva 9,7 g cím szerinti terméket kapunk, forráspontja 95-108 ’C (3870 Pa nyomáson).
NMR-spektrum (CDCI3) δ:
7,94 (ddd, J=6,7, 7,6 és 9,0 Hz).
7. referenciapélda
3-Klór-2-ciklopropil-amino-4,5-difluor-l-nitro-ben zol előállítása
2,8 g ciklopropil-amin és 5,1 g trietil-amin 20 ml vízmentes toluollal készült oldatát 3-5 'C-on, 40 pere alatt, keverés közben 9,7 g 3-klór-2,4,5-trifluor-l-nitro-benzol 30 ml vízmentes toluollal készült oldatába csepegtetjük. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 150 ml jeges vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást n-hexán és diklór-metán elegyével végezzük. 4,4 g cím szerinti terméket kapunk, vörös olaj formájában. NMR-spektrum (CDCI3) δ:
0,5-1,0 [4H, m, (a)], 3,0-3,2 [IH, m, (b)], 7,19 (IH, s, NH), 7,85 (IH, dd, J=8,2 és 9,9 Hz, 5-H).
referenciapélda
N-(2-Klór-3,4-difluor-6-nitro-fenil)-N-ciklopropilacetamid előállítása
4,4 g 3-klór-2-ciklopropil-amino-4,5-difluor-nitrobenzolhoz egyszerrel 15 ml ecetsavanhidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 100 ml jeges vízbe öntjük. Az ecetsavanhidrid feleslegét kálium-karbonát-porral elbontjuk, majd az elegyet egy éjszakán át 5 ’C-on állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és etil-acetát és n-hexán eiegyéből átkristályosítjuk. 2,7 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 98-99,5 ’C.
HU 198471 Β
Elemanalízis eredmények a C11H9CIF2N2O3 összegképlet alapján:
számított: C = 45,46 %, H = 3,12 %,
N = 9,64 %;
talált: C = 45,56 %, H = 3,00 %, N = 9,69 %.
9. referenciapélda
N-(2-Klór-3,4-difluor-fenil)-N-cik!opropil-acetamid előállítása
2,7 g N-(2-klór-3,4-difluor-6-nitro-fenil)-N-cíklopropil-acetamid és 0,5 g 10 % fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor elegyét 50 ml etanolban 2-3 ’C-on, jeges fürdőn való hűtés mellett, atmoszférikus nyomáson, 40 percen át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet koncentráljuk. A kapott kristályos maradékot szobahőmérsékleten, vákuumban 10 órán át szárítjuk. Az anyagot 15 ml vízmentes dimetil-formamidban oldjuk, és az oldatot 1,72 g tero-butil-nitrit 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához adjuk, 13 perc alatt. 50-52 ’C-on. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 5 percen át keverjük, majd jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, híg sósavoldattal, majd ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást n-hexán és etil-acetát elegyével végezzük. A kapott anyagot petroléterből átkristályosítjuk. 0,44 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 60,5-61,5 ’C.
Elemanalízis eredmények a C11H10CIF2NO öszszegképlet alapján:
számított: C = 53,78 %, H = 4,10 %,
N = 5,70 % kapott: C = 53,87 %, H = 4,02 %, N = 5,78 %.
10. referenciapélda
N-CiÚopropil-2-klár-3,4-difluor-anilin előállítása
0,44 g-(2-klór-3,4-difluor-fenil)-N-ciklopropil-acetamid 7 ml 20 %-os híg sósavoldattal készült oldatát 80-100 ’C-on 6 órán át keverjük, majd lehűtjük. A reakcióelegyet jeges vízbe Öntjük, vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázis vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szántjuk és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást petroléterrel végezzük. 100 mg cím szerinti terméket kapunk, narancssárga olaj formájában.
11. referenciapélda
8-KIór-l -ciklopropil-6,7-difluor-l ,4-dihidro-4-oxo -kinolin-3-karbonsav-etil-észter előállítása
100 mg N-cikIopropil-2-klór-3,4-difluor-anilin és 100 mg etoxí-metilén-malonsav-dietil-észter elegyét
10,5 órán át 100-135 ’C-on keverjük, miközben a képződő etanolt nitrogéngáz befuvatással eltávolítjuk, majd az elegyet lehűtjük. 1 g polifoszforsavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet 3 órán át 125-135 ’C-on keverjük. Az elegyet lehűtjük, majd jeges vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vizes kálium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen vékonyrétegkromatográflásan tisztítjuk, az eluálást éterrel végezzük. 11 mg cím szerinti terméket kapunk, színtelen, 4 tűs kristályok formájában, olvadáspontja 160162,5 ’C.
NMR-spektrum (CDCI3) δ:
1,0-1,5 [4H, m (a)], 1,40 (3H, t, J=7,0 Hz, -CH3),
4,1-4,4 [IH, m, (b)], 4,38 (2H, g, H=7 Hz,
-CH2-CH3),
8,22(1 H, dd, J=8,8 és 9,7 Hz, 5-H), 8,66 (IH, s,
2- H).
12. referenciapélda
23.4- Triklór-5-fluor-amlin előállítása
54.6 g vasport 60 ml vízben szuszpendálunk és intenzív keverés közben, 50-60 ’C-on, lassan 6,7 ml tömény sósavoldatot adunk hozzá. Hozzákeverünk 150 ml etanolt, majd a szuszpenzióhoz 50-60 ’C-on, 1 óra alatt több részletben 75,1 g 2,3,4-triklór-5-fluor-l-nitro-benzolt adunk. Az elegyet 80 ’C-on órán át keverjük, melegen szüljük és a szilárd anyagot 100 ml fonó etanollal, és 300 ml benzollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és jeges vízbe öntjük. A szerves fázis elválasztjuk és 200 ml benzollal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot n-hexánból átkristályosítjuk. 58,6 g cím szerinti terméket kapunk, halványbama, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 118-120 ’C.
13. referenciapélda
23.4- Triklór-5-fluor-benzonitril előállítása
43,8 g 2,3,4-triklór-5-fluor-anilin 300 ml tömény sósavval készült szuszpenziójához -2-0 ‘C-on, 20 perc alatt 21,1 g nátrium-nitridet adunk 50 ml vízben, intenzív keverés közben. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd 300 ml, 67,2 g nátrium-tetrafluorbortátot tartalmazó jeges vízbe öntjük, alaposan összekeverjük, majd 30 percen át jeges fürdőn állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, jéghideg vízzel, majd éténél mossuk. Az így kapott halványsárga csapadékot részletekben, 30 perc alatt, szobahőmérsékleten 36,5 g réz (I)-cianid, 53,0 g kálium-cianid és 11,1 g nátrium-karbonát 300 ml vízzel készült, intenzíven kevert oldatához adjuk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 300 ml benzolt adunk hozzá és az elegyet 15 percen át keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, és 150 ml benzollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, 20 %-os vizes kálium-cianid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott maradékot n-hexánból átkristályosítjuk. 27 g cím szerinti terméket kapunk, halványbama, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 97-99 ’C.
14. referenciapélda
3- K!ór-2,4,5-irifluor-benzomtri! előállítása
31.7 g kálium-fluoríd 100 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához keverés közben, 130 ’C-on 15 g
2,3,4-triklór-5-fluor-benzonitrilt adunk, majd az elegyet 1,5 órán át 140 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 300 ml jeges vízbe öntjük és diŰőrmetánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. 11.9 g cím szerinti terméket kapunk, halványbama olaj formájában.
HU 198471 Β
75. referenciapélda
3-Klór-2,4,5-trifluor-benzamid előállítása
11,9 g 3-klór-2,4,5-trifluor-benzonitril 150 ml 30 %-os ecetsavas hidrogén-bromiddal készült oldatát 80 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 350 ml jeges vízbe öntjük és éténél extraháljuk. Az éteres fázist 1 n kálium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen kromatografélva tisztítjuk, az eluálást n-hexán és etil-acetát elegyével végezzük. 3,97 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 110-113,5 ’C.
76. referenciapéláa
3-Klór-2,4,5-trifluor-benzonsav előállítása
3,97 g 3-klór-2,4,5-trifluor-benzamid és 20 ml 18 n kénsav elegyét 125-135 ’C-on 9 órán át keverjük, majd 100 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot leszűrjük. Az anyalugot éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szántjuk, koncentráljuk és a maradékot a fenti csapadékhoz adjuk. Az így nyert anyagot 150 ml diklór-metánban oldjuk, celite rétegen átszűrjük, és a szürletet koncentráljuk. 2,38 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 115-116,5 ’C.
Elemanalízis eredmények a C7H2CLF3O2 összegképlet alapján:
számított: C = 39,93 %, H = 0,96 %; talált: C = 40,18 %, H =0,80 %.
77. referenciapélda
3-Klór-2,4,5-triflitor-benzoil-klorid előállítása
2,38 g 3-klór-2,4,5-trifluor-benzoesav 10 ml tionil-kloriddal készült oldatát 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt fonaljuk, majd koncentráljuk. A kapott maradékot nitrogénatmoszférában desztillálva tisztítjuk. 1,99 g cím szerinti terméket kapunk, fonáspontja 88 C’ (2451 Pa nyomáson).
18. referenciapélda
3-Klór-2,4,5-trifliior-benzoil-malonsav-dietil-észter előállítása
1,5 ml vízmentes etanolhoz 0,22 g magnéziumforgácsot és 0,1 ml szén-tetrakloridot adunk. A szuszpenzióhoz keverés közben, 47-60 ’C-on, 28 perc alatt
1,4 g malonsav-dietil-észter és 2 ml vízmentes etanol 6 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 80 percen át keverjük, majd aceton-száraz jég fürdőn lehűtjük. Az oldathoz -12 —8 'C-on 1,99 g 3-klór2,4,5-trifluor-benzoil-klorid 2 ml vízmentes toluollal készült oldatát csepegtetjük, 13 perc alatt. Az elegyet -10--5 ’C-on 2 órán át keverjük, szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd 0,4 ml tömény kénsavat tartalmazó 6 ml jeges vízzel összekeverjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szántjuk és koncentráljuk. 3,05 g cím szerinti terméket kapunk, halványsárga olaj formájában.
19. referenciapélda
3-Klór-2,4,5-trifluor-benzoil-ecetsav-etil-észter előállítása
3,05 g 3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil-malonsav-dietilészter 4 ml vízzel készült emulziójához 4 mg p-toluol-szulfonsavat adunk, és az elegyet intenzív keverés közben 4 órán át visszafolyató hűtő alatt fonaljuk. Az elegyet lehűtjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot n-hexán és éter elegyéből átkristáiyosítjuk. 1,22 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 8083 ’C.
Elemanalízis eredmények a C11H8CIF3O3 összegképlet alapján:
számított: C = 47,08 %, H = 2,87 %; talált: C = 46,96 %, H = 2,77 %.
20. referenciapélda
2-(3-Klór-2,4f-tiiflitof-benzoil)-3-etoxÍ-akrilsav-et il-észter előállítása
1,22 g 3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil-ecetsav-etil-észter, 0,97 g ortohangyasav-etil-észter és 1,12 g ecetsav-anhidrid elegyét 118-143 ’C-on 3 órán át keverjük, majd koncentráljuk. 1,4 g cím szerinti terméket kapunk, sárga olaj formájában.
27. referenciapélda
2-(3-Klór-2,4,5-trifliior-benzoil)-3-cikIopropil-ami no-ahllsav-etil-észter előállítása
1,4 g 2-(3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-etil-észter 3 ml vízmentes etanollal készült oldatához 5-10 ’C-on, 15 perc alatt hozzáadjuk 0,26 g ciklopropil-amin 2 ml vízmentes etanollal készült oldatát. Az elegyet 5 ’C-on 1,5 órán át állni hagyjuk, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük. A szűrletet koncentráljuk, a maradékot a fenti csapadékkal egyesítjük és petroléterből átkristáiyosítjuk. 1,09 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 84-85,5 ’C.
Elemanalízis eredmények a C15H13CIF3NO3 összegképlet alapján:
számított: C = 51,81 %, H = 3,77 %,
N = 4,03 %;
talált: C = 51,76 %, H = 3,74 %, N = 4,03 %.
22. referenciapélda
8-Klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l ,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav-etil-észter előállítása
1,09 g 2-(3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil)-3-ciklopropil-amino-akrilsav-etil-észter 5 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához 0,21 g nátrium-fluoridot adunk. Az elegyet 130-156 ’C-on 3,5 órán át keverjük, majd 50 ml jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és etil-acetátból átkristáiyosítjuk. 0,96 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 158-159 ’C.
Elemanalízis eredmények a C15H12CIF2NO3 összegképlet alapján:
számított: C = 54,98 %, H = 3,69 %,
N = 4,27 %;
talált: C = 54,96 %, H = 3,57 %, N = 4,25 %.
23. referenciapélda
Klór-I-ciklopropil-6,7-dlfluor-l,4-dihidro-4-oxokino'rln-3-karbonsav előállítása
0,24 g 8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-észter, 2 ml ecetsav, 1,5 ml víz és 0,25 ml tömény kénsav elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt fonaljuk, majd jeges vízbe
HU 198471 Β öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük és vízzel, majd éterrel mossuk. 0,17 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 194-195 C.
Elemanalízis eredmények a C13H8CIF2NO3 öszszegképlet alapján:
számított: C = 52,11 %, H = 2,69 %,
N = 4,67 %;
talált: C = 52,00 %, H = 2,53 %,
N = 4,64 %.
2. példa
-Ciklopropil-1,4-dihidro-7-(3-etil-amino-metil-lpirrolidinit)-6-fluor-8-k!ór~4-oxo-kinolin-3 -karbonsav előállítása
0,4 g 8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 0,19 g 3-etil-amino-metilpirrolidin, és 0,2 g l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én elegyét 4 ml acetonitrilben 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszűrjük és kloroform és metanol elegyéből átkristályosítjuk. 0,39 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen, prizmás kristályok formájában, olvadáspontja 250-252 ’C (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a C20H23CIFN3O3.1 /2H2O összegképlet alapján:
számított: C = 57,62 %, H = 5,80 %,
N = 10,08 %;
talált: C = 57,48 %, H = 5,52 %, N = 10,07 %.
3. példa
1-Ciklopropil-1,4-dibidro-7-(3-amino-metil-l-pirr olidinil)-6-fhior-8-klór-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-liid rogén-klorid előállítása
0,35 g S-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 0,13 g 3-amino-metil-pirroiidin és 0,19 g l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én elegyét 4 ml acetonitrilben 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és kloroform, metanol és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kristályos terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tovább tisztítjuk, az eluálást kloroform, metanol és tömény, vizes ammóniaoldat 20:6:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 188 mg cím szerinti terméket kapunk, szabad bázis formájában. Az anyagot metanol és tömény sósavoldat elegyében oldjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etanol és acetonitril elegyéből, majd etanolból átkristályosítjuk. 14 mg cím szerinti terméket kapunk, halványsárga, prizmás kristályok formájában, olvadáspontja 238-247 ’C (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a C18H19CIFN3O3.HCI összegképlet alapján:
számított: C = 51,94 %, H = 4,84 %,
N = 10,09 %;
talált: C = 51,63 %, H = 5,01 %, N = 9,85 %.
4. példa
7-(3-Amino-metil-I-pirroIidiniI)-8-bróm-l-ciklopr opil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása
200 mg 8-bróm-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 60 mg 3-amino-metilpirrolidin és 90 mg diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-én elegyét 3 ml acetonitrilben egy órán át keverés 6 közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd további 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük és diklór-metánból átkristályosítjuk. 40 mg cím szerinti terméket kapunk, halványsárga prizmás kristályok formájában, olvadáspontja 222-230 ’C (bomlás közben).
Élemanalízis eredmények a Ci8Hi9BrFNO3.H2O összegképlet alapján:
számított: C = 48,80 %, H =4,79 %,
N = 9,50 %;
talált: C = 48,80 %, H = 4,74 %, N = 9,45 %.
A fenti példában használt kiindulási anyag szintén új vegyület, amelyet a következő eljárás szerint állítunk elő.
24. referenciapélda
2- Bróni-3-klór-4-fluor-6-nitro-anilin előállítása
200,3 g 3-klór-4-fluor-6-nitro-anilin 1,5 1 ecetsavval készült oldatához keverés közben, 50 ’C-on 80 perc alatt 339 g brómot adunk, majd az elegyet 2 órán át tovább keverjük. A reakcióelegyet 3 1 jeges v'zbe öntjük, a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és 300 ml tömény sósavoldat és 1,2 1 etanol eJegyéhez adjuk. Az elegyet 8,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 235,6 g cím szerinti terméket kapunk, sárga, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 146-147 ’C.
25. referenciapélda
3- Bróm-2,4-diklór-5-fluor-l-nitro-benzol előállítása
147 g vízmentes réz(II)-klorid és 235,6 g 2-bróm3-klór-4-fluor-6-nitro-anilin 1,5 1 vízmentes acetonitr.llel készült elegyéhez 60 ’C-on 70 perc alatt
135,2 g terc-butil-nitritet adunk. A reakcióelegyet 1,5 1 jégbehűtött, híg sósavoldatba öntjük és benzollal extraháljuk. A szerves extraktumot jégbehűtött, híg sósavoldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott maradékot desztillálással tisztítjuk. 218,8 g cím szerinti terméket kapunk, forráspontja 78—117 ’C, 258 Pa nyomáson. Az olajat metanolból kristályosítva sárga, prizmás kristályokat kapunk, olvadáspontja 65,5-67,5 ’C.
26. referenciapélda
3-Bróm-2,4-diklór-5-fluor-anilin előállítása
13,54 g vaspor 140 ml vízzel készült szuszpenziójához intenzív keverés közben, 50-60 ’C-on lassan 18 ml tömény sósavoldatot adunk. Az elegyhez 350 ml etanolt keverünk, majd a szuszpenzíóhoz részletekben, 52-76 ’C-on, egy óra alatt 218,8 g 3-bróm2,4-diklór-5-fluor-l-nitro-benzolt adunk. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 75 percen át keverjük, majd 500 ml benzol hozzáadása után a forró reakcióelegyet leszűrjük, és az oldahatatlan anyagot 100 ml forró etanollal, majd 200 ml benzollal mossuk. A szűrletetet és a mosófolyadékot egyesítjük. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott maradékot etanol-víz elegyből átkristályosítva 141,6 g cím szerinti terméket kapunk, halványbarna, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 126—
129,5 ’C.
HU 198471 Β
27. referenciapélda
3-Bróm-2,4-dikIór-5-fluor-benzonitril előállítása
141,6 g 3-bróm-2,4-diklór-5-fluor-anilin 900 ml tömény sósavoldattal készült szuszpenziójához intenzív keverés közben, - 2-0 ’C-on, 40 perc alatt 56,6 g nátrium-nitrit 120 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd 180 g nátrium-tetrafluor-borátot tartalmazó 700 ml jeges vízbe öntjük, 20 percen át intenzíven keverjük, majd 15 percen át jeges fürdőn állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és hideg vízzel mossuk. A kapott nyers tetra-fluor-borát nedves tömege 270,8 g. A borátot részletekben,45 perc alatt, 9-10 'C-on 98 g réz (I)-cianid, 142,4 g kálium-cianid, és 29 g nátrium-karbonát 800 ml vízzel készült, intenzíven kevert oldatához adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át tovább keveijük, majd a szuszpenzióhoz 700 ml benzolt és 71 g kálium-cianidot adunk, majd az elegyet 30 percen át keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és kétszer 300 ml benzollal mossuk.
A szűrletetet és a mosófolyadékokat egyesítjük és ötször mossuk telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. A kapott maradékot etanolból átkristályosítva 75,5 g cím szerinti tennéket kapunk, vörösesbarna, prizmás kristályok formájában, olvadáspontja
110,5-112,5 ’C.
28. referenciapélda
3-Bróm-2,4ő-trifluor-benzonitríl előállítása
123 g kálium-fluorid 400 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához keverés közben, 133 ’C-on 68,4 g 3-bróm-2,4-diklór-5-fluor-benzonitrilt adunk, és az elegyet 130 C-on 5 óra 20 percen át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 1 liter jeges vízbe öntjük és benzollal extraháljuk. A szerves fázis telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és desztilláljuk. 15,7 g cím szerinti tennéket kapunk, színtelen olaj formájában, forráspontja 82,5 ’C (1677 Pa nyomáson), illetve 80,0 C (129 Pa nyomáson).
29. referenciapélda
-Bróm-2,4,5-trifluor-benzoesav előállítása
13,9 g 3-bróm-2,4,5-trifluor-benzonitril 8 ml tömény kénsavval készült elegyét 20 percen át 100 C-os olajfürdőn melegítjük, majd 350 ml jeges vízbe öntjük. A kapott csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot diklór-metánnal háromszor extraháljuk. A diklór-metános fázis telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott maradékot a fent kapott csapadékkal együtt szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást diklór-metánból és 10:1 arányú diklór-metán-metanol elegyből kialakított gradienssel végezzük. 8,7 g 3bróm-2,4,5-trifluor-benzamidot kapunk.
8,7 g 3-bróm-2,4,5-trifluor-benzamid és 50 ml 18 n kénsavoldat elegyét 100 ’C-on 4 órán át keverjük, majd az elegyet 200 ml jeges vízbe öntjük. A kapott csapadékot leszűrjük és diklór-metán és n-hexán elegyéből átkristályositjuk. 6,9 g cím szerinti tennéket kapunk, olvadáspontja 125-127 ’C.
30. referenciapélda
3-Bróm-2,4,5-trifluor-benzoil-klorid előállítása
2.5 g 3-bróm-2,4,5-trifluor-benzoesav 10 ml tionil-kloriddal készült oldatát 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd koncentráljuk. A kapott maradékot Widmer frakcionáló oszlopon desztillálva tisztítjuk. 2,3 g cím szerinti terméket kapunk, forráspontja 98-102 ’C (2322 Pa nyomáson).
31. referenciapélda
3-Bróm-2,4f-trifluor-benzoil-ma!onsav-dietil-észt er előállítása
1.5 ml vízmentes etanolhoz 0,22 g magnéziumforgácsot és 0,1 ml szén-tetrakloridot adunk. A szuszpenzióhoz keverés közben, 50-60 ’C-on, 25 perc alatt 1,4 g malonsav-dietil-észter és 2 ml etanol 6 ml to’uollal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 40 percen át keveijük, majd lehűtjük. Az oldathoz -8 - -4,5 C’-on 28 perc alatt 2,27 g 3-bróm-2,4,5triflucr-benzoil-klorid 3 ml vízmentes toluollal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd jéghideg, híg kénsavoldattal elegyítjük. A kapott szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist négyszer 6 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. 3,25 g cím szerinti terméket kapunk, halványsárga olaj formájában.
referenciapélda
3-Bróm-2,4r5-trifuor-benzoil-ecetsav-etil-észter előállítása
3,25 g 3-bróm-2,4,5-trifluor-benzoil-malomsav-dietil-észter 4 ml vízzel készült emulziójához 4 mg p-toluolszulfonsavat adunk, és 3 órán át intenzív keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd négyszer 8 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázis telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot diklórmetán és n-hexán elegyéből átkristályositjuk. 1,51 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 8588 ’C.
33. referenciapélda
2-i3-Bróm-2,4f-trifluor-benzoil)-3-etoxi-akri!savetil-észter előállítása
1,5 g 3-bróm-2,4,5-trifluor-benzoil-ecetsav-etil-észter, 1,0 g ortohangyasav-etil-észter és 1,2 g ecetsavanhidrid elegyét 130 ’C-on 4,5 órán át keverjük, majd az elegyet koncentráljuk. 1,75 g cím szerinti tennéket kapunk, sárga olaj formájában.
34. referenciapélda
2-'3-Bróm-2,4,5-trifluor-benzoil)-3-cikIopropil-am ino-akrilsav-etil-észter előállítása
1,75 g 2-(3-bróm,-2,4,5-trifluor-benzoil)-3-etoxiakrilsav-etil-észter 5 ml vízmentes etanollal készült oldatához jeges hűtés közben, 30 perc alatt 0,32 g ciklopropil-amin 2 ml vízmentes etanollal készült oldatát adjuk. Az elegyet 5-20 ’C-on, 2,5 órán át keverjük, majd koncentráljuk. A maradékot petroléterből átkristályositva 1,36 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 74-76 ’C.
35. referenciapélda
8-Bróm-l-ciklopropil-6.7-difluor-l,4-dihidro-4-ox o-kinolin-3-karbonsav-etil-észter előállítása
1,35 g 2-(3-bróm,-2,4,5-trifluor-benzoil)-3-ciklo7
HU 198471 Β propil-amino-akrilsav-etil-észter 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 0,23 g nátriumfluoridot adunk. Az elegyet 97-108 ’C-on 7,5 órán át keverjük, majd 50 ml jeges vízbe öntjük és a kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és diklór-metán és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. 1,05 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen, prizmás kristályok formájában, olvadáspontja 163,5-168 ’C.
36. referenciapélda
8-Bróm-l -ciklopropil-6,7-difluor-l ,4-dihidro-4-ox o-kinolin-3-karbonsav előállítása
1,0 g 8-bróm-l-cikIopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-észter, 4 ml ecetsav, 3 ml víz és 0,5 ml tömény kénsav elegyét 90-100 °C-os olajfürdőn, keverés közben egy órán át melegítjük, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, végül 20 ml jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. 0,82 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 224-225,5 ’C.
5. példa
8-Bróm-l -cikIopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-7-(3-meti l-amino-metil-J-pirrolidinil)-4-oxo-kinolin-3-karbons av előállítása
200 mg 8-bróm-l-ciklopropil-6,7-difl uor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 90 mg 3-metil-aminometil-pirrolidin és 100 mg l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én elegyét 3 ml acetonitrilben keverés közben 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük és kloroform, metanol és ammónia elegyéből átkristályosítjuk. 160 mg cím szerinti terméket kapunk, halványsárga kristályok formájában, olvadáspontja 242,5-246 ’C (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a Ci9H2iBrFN3C>3 összegképlet alapján:
számított: C = 52,07 %, H = 4,83 %,
N = 9,59 %;
talált: C = 52,28 %, H = 4,85 %, N = 9,61 %.
6. példa
8-Bróm-í -ciklopropil-7- (3-etil-amino-metil-1 -pirrolidinil)-6-fluor-l ,4-dihidro-4-o.xo-kinolin-3-karbon sav előállítása
280 mg 8-bróm-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 90 mg 3-etil-amino-metil-pirrolidin és 90 mg l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec7-én elegyét 3 ml acetonitrilben keverés közben 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, A kivált kristályokat leszűrjük és kloroform, metanol és ammónia elegyéből átkristályosítjuk. 150 mg cím szerinti terméket kapunk, színtelen, prizmás kristályok formájában, olvadáspontja 258-260 ’C (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a C2oH23BrFN303 összegképlet alapján:
számított: C = 53,11 %, H = 5,12 %,
N = 9,29 %;
talált: C = 53,54 %, H = 5,11 %, N = 9,43 %.
7. példa
8-Klór-l-ciklopropil-7-(3-etil-amino-inetil-l -pírról idinil)-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav
-etil-észter előállítása
500 ing 8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4~oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-észter, 5 ml acetonítril, 296 mg 3-etil-amino-metil-pinolidin és 233 mg l,8-diaza-biciklo[5.4.0]-undec-7-én elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd koncentráljuk. A maradékhoz 20 ml jeges vizet adunk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. 800 mg cím szerinti terméket kapunk, barna olaj formájában.
IR-spektrum (cm'*):
3010, 1720, 1610, 1450, 1315;
NMR-spektrum (CDCI3) S:
0,9-1,3 [4H, m, (a)], 1,12 (3H, t, -NCH2CH3), l, 39 (3H, t, -OCH2CH3), 1,5-1,9 [IH, m, (c)],
2,0-2,2 [IH, m, (d)], 2,2-2,55 [IH, m, (e)],
2,68 [4H, m, (f)], 3,3-3,7 [4H, m, (g)], 4,17 [IH, m, (b)], 4,37 (2H, q, CH2CH3), 7,93 (IH, d, J-13,6 Hz, 5-H),
8,60 (IH, s, 2-H).
8. példa
8-Klór-l-ciklopropil-7-(3-etil-amino-metil-l-pírról idinil)-6 -β uor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása
800 mg 8-klór-l-ciklopropil-7-(3-etil-amino-metill-pirrolidinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-kar bonsav-etil-észter és 8 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét 80 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 4:1 térfogatarányú elegyével végezzük. Sárga, kristályos port kapunk, melyet acetonitrilben szuszpendálunk, majd szűrünk és kloroform és metanol elegyéből átkristályosítunk. 130 mg cím szerinti terméket kapunk, sárga, prizmás kristályok formájában, olvadáspontja 248-251 ’C (bomlás közben).
Elemanalízis eredmények a C20H23CIFN3O3. I/4H2O összegképlet alapján:
számított: C = 58,25 %, H = 5,74 %,
N = 10,19 %;
talált: C = 58,46 %, H = 5,65 %, N = 10,26 %.
9. példa
8-Klór-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-7-(3-dime til~amino-metil-l-pirrolidtnÍI)-4-0xo-kinolin-3-karbon sav előállítása
500 mg 8-klór-l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 330 mg 3-dimetil-amino-metil-pitTolidin, 250 mg l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én és 5 ml acetonitril elegyét egy órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és koncentráljuk. A maradékhoz metanolt adunk, és az elegyből a kristályos terméket szűréssel elválasztjuk, majd kloroform-metanol elegyből átkristályosítjuk. 430 mg cím szerinti terméket kapunk, sárga, prizmás kristályok formájában, olvadáspontja 175— 176 C’.
Elemanalízis eredmények a C20H23CIFN3O3 összegképlet alapján:
számított: C = 58,90, H = 5,68 %,
N = 10,30 %;
talált: C = 59,02 %, H = 5,70 %, N = 10,19 %.
HU 198471 Β
I. kísérlet
Antibakteriális aktivitás vizsgálata in vitro Az in vitro antibakteriális hatást Gram-pozitív és
Gram-negatív baktériumok esetén vizsgáljuk.
A minimális gátlási koncentrációt (MIC) a szokásos módon határozzuk meg [Japan Society of Chemotherapy].
Az eredményeket az 1. és 2. táblázatban foglaljuk össze.
A fenti eredmények alapján megállapíthatjuk, hogy a példák szerint előállított 8-klór- és 8-bróm-származékok antibakteriális hatása még a 8-fluor-homológok hatását is meghaladja, aerob Gram-pozitív baktériumok és anaerob baktériumok esetén.
1. táblázat: In vitro antibakteriális hatás (standard törzsek ellen)
Mikroorganizmus (106 sejt/ml) Gram MIC (pg/ml) Példa száma B 1
Bacillus subtilis PCI 219 + 0,0125 0,0125
Staphylococcus aureus 209 P 0,025 0,0125
S. aureus Smith + 0,025 0,025
S. aureus IID 670 (Terajima) + 0,025 0,025
S. epidermidis IID 866 + 0,05 0,025
Streptococcus pyogenes S-8 + 0,10 0,05
S. pyogenes IID 692 0,20 0,05
S. pneumoniae IID 552 + 0,10 0,05
S. faecalis IID 682 + 0,20 0,05
Escherichia coli NIHJ JC-2 - 0,025 0,025
E. coli ATCC 10536 - 0,025 0,025
E. coli ML 4707 - 0,025 0,025
Proteus vulgáris IFO 3167 - 0,025 0,025
P. mirabilis IID 994 - 0,05 0,025
Morganella morganii IID 602 - 0,10 0,10
Enterobacter cloacae IID 977 - 0,10 0,05
Citrobacter freundii IID 976 - 0,05 0,05
Klebsiella pneumoniae KY(GN)6445 - 0,05 0,05
Klebsiella pneumoniae 1-220S - 0,10 0,05
Salmonella entritidis IID 604 - 0,05 0,5
Shigella sonnei IID 969 - 0,025 0,025
Yersinia enterocolitica IID 981 - 0.10 0,05
Serratia marcescens IID 618 - 0,10 0,10
S. marcescens GN 7577 - 1,56 0,78
Pseudomonas aeruginosa V-l - 0,78 0,39
P. aeruginosa IFO 12689 - 1,56 0,78
P. aeruginosa IID 1210 - 3,13 1,56
Acinetobacter anitratus IID 876 - 0,05 0,05
Alcaligenes faecalis 0104002 - 0,10 0,39
Bacteroides fragilis GM 7000 - 1,56 0,20
B. fragilis 0558 - 0,78 0,10
B. fragilis 25285 - 0,78 0,10
Fusobacterium varium KYA 8501 - 1,56 0,39
Clostridium perfringens KYA 13123 + 0,39 0,10
C. ramosum + 0,78 0,39
C. difficile I-E + 0,78
Mikroorganizmus (106 sejt/ml) Gram MIC (pg/ml)
Példa száma
2 3 4 5 6
Bacillus subtilis PCI 219 + 0,0125 0,0125 0,0125 0,0125 0,0125
Staphylococcus aureus 209 P + 0,0125 0,0125 0,0125 0,0125 0,0125
S. aureus Smith + 0,025 0,0125 0,0125 0,0125 0,0125
S. aureus IID 670 (Terajima) + 0,025 0,0125 0,0125 0,025 0,025
S. epidermidis IID 866 + 0,025 0,0125 0,0125 0,025 0,025
Streptococcus pyogenes S-8 + . 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
S. pyogenes IID 692 + 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
S. pneumoniae IID 552 + 0,05 0,025 0,05 0,05 0,05
S. faecalis IID 682 + 0,05 0,05 0,10 0,05 0,05
HU 198471 Β
1. táblázat: In vitro antibakteriális hatás (standard törzsek ellen) (folytatás)
Mikroorganizmus (106 sejt/ml) Gram 2 3 MIC (pg/ml) Példa száma
4 5 6
Escherichia coli NIHJ JC-2 - 0,0125 0,0125 <0,0063 0,0125 0,0125
E, coli ATCC 10536 - 0,025 0,0125 0,0125 0,025 0,025
E. coli ML 4707 - 0,025 0,0125 0,025 0,025 0,025
Proteus vulgáris IFO 3167 - 0,025 0,025 0,0125 0,025 0,025
P. mirabilis IID 994 - 0,05 0,025 0,0125 0,025 0,025
Morganella morganii IID 602 - 0,10 0,05 0,10 0,10 0,20
Enterobacter cloacae IID 977 - 0,10 0,05 0,05 0,10 0,10
Citrobacter freundii IID 976 - 0,05 0,025 0,025 0,05 0,05
Klebsiella pneumoniae KY(GN)6445 - 0,05 0,025 0,025 0,05 0,05
Klebsiella pneumoniae 1-220S - 0,10 0,05 0,05 0,10 0,10
Salmonella entritidis IID 604 - 0,05 0,025 0,025 0,05 0,10
Shigella sonnei IID 969 - 0,025 0,0125 0,0125 0,025 0,025
Yersinia enterocolitica IID 981 - 0,10 0,05 0,05 0,10 0,10
Serratia marcescens IID 618 - 0,10 0,05 0,10 0,10 0,10
S. marcescens GN 7577 - 0,78 0,39 0,78 0,78 0,78
Pseudomonas aeruginosa V-l - 0,78 0,20 0,10 0,20 0,39
P. aeruginosa IFO 12689 - 1,56 0,39 0,78 1,56 3,13
P. aeruginosa IID 1210 - 1,56 0,39 0,78 1,56 1,56
Acinetobacter anitratus HD 876 - 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Alcaligenes faecalis 0104002 - 0,39 0,20 0,20 0,39 0,39
Bacteroides fragilis GM 7000 - 0,10 0,10 0,10 0,20 0,10
B. fragilis 0558 - 0,10 0,05 <0,05 0,10 <0,05
B. fragilis 25285 - 0,05 0,05 <0,05 0,10 <0,05
Fusobacterium varium KYA 8501 - 0,39 0,39 0,39 0,39 0,39
Clostridium perfringens KYA 13123 + 0,05 0,05 0,10 0,10 0,10
C ramosum + 0,20 0,39 0,39 0,39 0,39
C. difficile I-E +
Mikroorganizmus (106 sejt/ml) Gram MIC (pg/ml) Példa száma Összehasonlító anyag 7 A CFLX NFLX
Bacilus subtilis PCI 219 + 0,025 0,05 0,05 0,10
Staphylococcus aureus 209 P + 0,025 0,05 0,20 0,78
S. aureus Smith + 0,025 0,10 0,39 1,56
S. aureus IID 670 (Terajima) + 0,05 0,10 0,20 0,78
S. epidermidis DD 866 + 0,05 0,10 0,20 0,39
Streptococcus pyogenes S-8 + 0,05 0,20 0,78 1,56
S. pyogenes IID 692 + 0,10 0,39 0,78 3,13
s. pneumoniae IID 552 + 0,05 0,20 0,78 3,13
S. faecalis IID 682 + 0,10 0,20 0,78 1,56
Escherichia coli NIHJ JC-2 - 0,025 0,10 0,0125 0,025
E. coli ATCC 10536 - 0,025 0,10 0,025 0,05
E. coli ML 4707 - 0,05 0,10 0,0125 0,05
Proteus vulgáris IFO 3167 - 0,05 0,05 0,0125 0,025
P. mirabilis IID 994 - 0,05 0,20 0,025 0,05
Morganella morganii IID 602 - 0,20 0,78 0,05 0,05
Enterobacter cloacae LED 977 - 0,10 0,20 0,05 0,10
Citrobacter freundii IID 976 - 0,05 0,20 0,025 0,05
Klebsiella pneumoniae KY(GN)6445 - 0,05 0,20 0,025 0,05
A: l-etil-7-(3-etil-amino-metil-l-pÍmolidinil)-6,8-dÍfluor-l,4-dihÍdro-4-oxo-kÍnolin-3-karbonsav
CFLX: ciprofloxacin NFLX: norfloxacin
B: l-ciklopropil-7-(3-etil-amino-metil-l-pirrolidinil)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidrogén· klorid
-101
HU 198471 Β
1. táblázat: In vitro antibakteriális hatás (standard törzsek ellen) (folytatás)
Mikroorganizmus (106 sejt/ml) Gram MIC (pg/ml)
Példa száma Összehasonlító anyag
A CFLX NFLX
Klebsiella pneumoniae 1-220S 0,10 0,39 0,05 0,20
Salmonella entritidis IID 604 - 0,10 0,39 0,05 0,10
Shigella sonnei IID 969 - 0,05 0,10 0,0125 0,05
Yersinia enterocolitica IID 981 - 0,10 0,39 0,05 0,10
Serratia marcescens IID 618 - 0,10 0,39 0,05 0,05
S. marcescens GN 7577 - 1,56 6,25 0,78 1,56
Pseudomonas aeruginosa V-l - 0,39 6,25 0,39 0,78
P. aeruginosa IFO 12689 - 3,13 6,25 0,39 0,78
P. aeruginosa IID 1210 - 1,56 12,5 1,56 3,13
Acinetobacter anitratus IID 876 - 0,05 0,78 0,39 3,13
Alcaligenes faecalis 0104002 - 0,39 12,5 0,39 3,13
Bacteroides fragilis GM 7000 - 0,10 12,5 3,13 25
B. fragilis 0558 - <0,05 6,25 3,13 25
B. fragilis 25285 - <0,5 6,25 3,13 25
Fusobacterium varium KYA 8501 - 0,78 6,25 12,5 100
Clostridium perfringens KYA 13123 + 0,10 1,56 0,39 1,56
C ramosum + 0,39 6,25 3,13 50
C. difficile I-E + - - 12,5 50
A: 1 -etil-7-(3-etil-amino-metil-1 -pirrol idinil)-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav CFLX: ciprofloxacin NFLX: norfloxacin
B: l-ciklopropil-7-(3-etil-amino-metil-l-pirrolidinil)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-hidrogénklorid
2. táblázat: In vitro antibakteriális hatás (klinikai izolátumok ellen)
Mikroorganizmus (106 sejt/ml) Gram B 1 2 MIC (pg/ml) Példa száma 3 4 5 6 7
S. pneumoniae 15 0,05 0,05 0,025 0,025 0,05 0,05 0,05 0,05
S. pneumoniae 24 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 - - -
S. pneumoniae 28 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 - -
S. penumoniae 2054 + 0,10 0,05 0,05 0,05 0,10 0,05 0,05 0,10
S. pneumoniae 2950 0,10 - - - 0,05 0,05 0,05 0,05
S. pneumoniae 3227 0,10 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,10
S. pyogenes 3130 0,05 0,05 0,05 0,025 0,05 0,05 0,05 0,05
S. pyogenes 3102 0,05 0,05 0,05 0,025 0,05 0,05 0,05 0,05
S. pyogenes 3107 + 0,05 0,05 0,05 0,025 0,05 0,05 0,05 0,05
S. pyogenes 4340 0,10 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
S. pyogenes 4372 0,10 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,10
S. agalactiae 4394 0,20 0,10 0,10 0,10 0,20 0,10 0,10 0,20
S. agalactiae 4049 0,10 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,10
S. agalactiae 4342 + 0,10 0,05 0,05 0,05 0,10 0,05 0,05 0,10
S. agalactiae 4470 0,10 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,10
S. agalactiae 4368 0,10 0,05 0,025 0,05 0,06 0,05 0,05 0,05
S. agalactiae 4468 0,10 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,10
S. faecalis S. faecalis S. faecalis S. faecalis 49 214 401 402 + 0,20 0,20 0,20 0,20 0,05 0,10 0,10 0,10 0,05 0,10 0,10 0,10 0,05 0,05 0,05 0,05 0,20 0,20 0,20 0,20 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10
-111
HU 198471 Β
2. táblázat: In vitro antibakteriális hatás (klinikai izolátumok ellen) (folytatás)
Mikroorganizmus (IO6 sejt/ml) Gram MIC (pg/ml) Összehasonlító anyag A CFLX NFLX
S. pneumoniae 15 0,20 0,78 3,13
S. pneumoniae 24 - 1,56 12,5
S. penumoniae 28 - 0,78 6,25
S. penumoniae 2054 + 0,39 1,56 6,25
S. pneumoniae 2950 0,39 1,56 12,5
S. pneumoniae 3227 0,39 1,56 12,5
S. pyogenes 3130 0,20 0,39 1,56
S. pyogenes 3102 0,20 0,39 1,56
S. pyogenes 3107 + 0,10 0,39 1,56
S. pyogenes 4340 0,20 0,78 1,56
S. pyogenes 4372 0,20 0,78 1,56
S. agalactiae 4394 0,78 3,13 6,25
S. agalactiae 4049 0,39 0,78 6,25
S. agalactiae 4342 + 0,39 0,78 6,25
S. agalactiae 4470 0,39 0,78 6,25
S. agalactiae 4368 0,20 0,78 3,13
S. agalactiae 4468 0,39 0,78 3,13
S. faecalis S. faecalis S. faecalis S. faecalis 49 214 401 402 + 0,39 0,39 0,39 0,78 1,56 1,56 1,56 1,56 3,13 3,13 6,25 6,25
2. kísérlet
In vivő antibakteriális hatás szisztémás fertőzések esetén, egérben
Az egereket (ICR-S törzs) a kérdéses bakteri- 35 umtenyészet szuszpenziójának intraperitoneális injektálásával fertőzzük meg. A vizsgálandó vegyületeket a fertőzés után 1 órával orálisan adjuk az állatoknak.
Az 50 %-os hatásos dózist (ED50) — amely az állatok 50 %-át megvédi a fertőzés miatti pusztulástól - a dózisok és a túlélési arányok közötti összefüggésből határozzuk meg.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatékonyságát az ismert vegyülettel összehasonlítva a 3. táblázatban foglaljuk össze. Az eredmények alapján megállpíthatjuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen Gram-pozitív baktériumok ellen hatásosak, és a 2. és 6. példa szerint előállított vegyületek Gram-negatív baktériumok okozta fertőzések ellen is hatásosabbak, mint az ismert vegyületek vagy legalábbis hatásuk összemérhető a 8-fluor-származékéval.
3. táblázat: In vivő antibakteriális hatás szisztémás fertőzés ellen, egérben
Vegyület S. aureus Smitha> ED50 (mg/kg) S. pneumoniae S-4288b) E. coli ML4707c>
1. példa 0,5 6,5 1,9
2. példa 0,6 2,0 0,7
3. példa - - 5,4
4. példa - - 7,1
5. példa - - 1,9
6. példa - - 0,9
9. példa - - 2,1
A 5,0 62,2 10
B 0,9 4,6 0,8
CFLX >25 >100 1,8
a) : fertőző dózis: 6,0 x 105 sejt/egér
b) : fertőző dózis: 7,5 x 104 - 4,8 x 106 sejt/egér
c) : fertőző dózis: 2,7 x IO6 - 8,8 x 106 sejt/egér
-121
HU 198471 Β
3. kísérlet
In vitro antibakteriális hatás Mycoplasma ellen A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatását in vitro M. pneumonias Mac. ellen Nakamura és munkatársai [Antimicrob. Agents Chemother 23, 5 641-648 (1978)] módszere szerint vizsgáljuk. A minimális gátlási koncentráció-értékeket a 4. táblázatban ismertetjük.
Az eredmények alapján megállapíthatjuük, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek általában hatásosabbak, mint az összehasonlításra használt ismert vegyületek.
4. táblázat: In vitro antibakteriális aktivitás Mycoplasma ellen (M. pneumoniae Mac.)
Vegyület MIC‘(M/ml)
1. példa 0,05
2. példa 0,05
A 0,39
B 0,05
CFLX 0,78
NFLX 3,13
TC** 0,78
* MIC alatt azt a hatóanyag-koncentrációt értjük, amelynek jelenlétében 5 napos inkubálás után sem észlelhető baktériumszaporodás a táptalajban ** TC jelentése tetraciklin
4. kísérlet
Felszívódás, megoszlás és kiürülés vizsgálata
Éheztetett patkányoknak 10 mg/kg dózisban adjuk 25 a vizsgálandó vegyületet orálisan, és meghatározott időközökben megvizsgáljuk a vérben, szervekben, epében és vizeletben a hatóanyag mennyiségét, a meghatározát bakteriológiai módszerrel (cup-módszer) végezzük Y. Oomori és munkatársai [Chemotherapy 30 (Tokyo) 29 (Suppl. 4), 91-97 (1981)] módszere szerint,
E. coli NIHJ JC-2 mikroorganizmus segítségével. Az eredményeket az 5. és 6. táblázatban ismertetjük. Az eredmények alapján megállapíthatjuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek terápiás 35 hatása várhatóan nagyobb, mint az ismert vegyületeké, mivel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek koncentrációja az összehasonlító vegyületekéhez képest magasabb.
5. kísérlet
2. példa szerint előállított vegyület szérumszintjének összehasonlítása a B vegyületével, kutyán
Három kutyának orálisan adagoljuk 2 mg/kg dózisban a vizsgálandó vegyületet. Az állatokból meg- 45 határozott időközökben vérmintát veszünk, és a hatóanyag mennyiségét nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással meghatározzuk.
Az 1. ábrán ábrázoljuk a három állatban meghatározott átlagos koncentráció-értékeket az idő függvényében, a találmány szerinti eljárással előállított 2. példa szerinti vegyület (8-klór-származék), illetve a 196986 számú magyar szabadalmi leírás szerinti B vegyület(8fluor-származék) orális adagolása esetén. A vizsgálati eredményeket táblázatosán a 7. táblázatban foglaljuk össze.
Az 1. ábrából látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított 2. példa szerinti vegyület vérszintje lényegesen magasabb, mint az ismert B vegyületé, és felezési ideje is nagyobb. Mivel a nagyobb állatok metabolikus funkciója és állapota jobban emlékeztet az emberi testben lejátszódó folyamatokra, mint a kisebb állatoké (lásd
4. kísérlet), az 5. kísérlet eredményei azt bizonyítják, hogy a 8-klór-számrazék embergyógyászatban alkalmazva várhatóan hatásosabb, mint a 8fluor-származék.
5. táblázat: Vegyületek koncentrációja az egyes szervekben (Mg/ml vagy g) (átlagérték ± S.D., n=5)
Szerv Vegyület 0,5 Mintavétel ideje kezelés után (óra)
1 2 4 6 8
Szérum B vegyület 1,4740,19 1,3040,20 0,9040,19 0,4240,15 0,2640,09 0,1240,04
2. példa 1,7240,37 1,1240,30 0,5740,08 0,2340,04 0,1040,01 0,1440,08
CFLX 0,4740,28 0,3840,11 0,2540,05 0,0940,03 0,0540,0 1 0,0340,01
tüdő B vegyület 3,8440,42 2,9440,22 1,9240,33 1,1240,31 0,7840,19 0,3840,08
2. példa 3,1740,71 2,6640,42 1,5440,21 0,7040,08 0,4240,05 0,4540,15
CFLX 0,8640,58 0,6040,19 0,2940,02 0,1440,02 0,0740,03 0,0640,01
máj B vegyület 9,4840,44 6,2440,53 4,3240,43 2,3640,48 1,6240,29 0,8240,19
2. példa 7,7840,91 5,7140,63 3,1440,36 1,3440,12 0,8640,15 1,1340,52
CFLX 5,1742,53 3,2840,98 1,4940,37 0,3940,05 0,2140,11 0,1540,05 13
-131
HU 198471 Β
5. táblázat: Vegyületek koncentrációja az egyes szervekben (pg/ml vagy g) (átlagérték ± S.D., n=5)
Szerv Vegyület 0,5 Mintavétel ideje kezelés után (óra)
1 2 4 6 8
vese B vegyület 8,50+0,31 6,72±0,54 4,66±0,30 2,62±0,59 l,86±0,ll 0,98+0,22
2. példa 5,63+0,64 4,70+0,60 2,81+0,25 l,47±0,25 0,84±0,09 0,89+0,40
CFLX 3,58±2,61 2,05+0,64 1,12+0,34 0,21±0,02 0,10+0,04 0,06±0,02
ő.táblázat: Vegyületek kiürülése vizelettel és epével (átlagérték ± S.D., n=5)
Minta Vegyület Koncentráció (pg/ml) Visszanyerés (%)
0-3 óra 3-6 óra 6-24 óra 0-3 óra 0-6 óra 0-24 óra
vizelet B vegyület 44,2±27,9 114,8±61,0 22,1+9,8 3,5+2,0 6,7+4,3 13,5+4,6
2. példa 36,1+9,2 39,4±13,3 7,6+3,6 2,7±2,1 4,8±1,8 7,4+1,5
CFLX 101+36 57±19 12±6 3.9±2.9 6,6+2,2 8,9±1,8
epe B vegyület 17,1+10,0 16,1+6,2 10,1+2,3 2,4+1,6 4,3+2,1 9,7+3,1
2. példa 36,4+9,9 19,7+8,0 11,3+8,3 4,9±1,5 6,9±1,4 12,9±4,9
CFLX 11,1±4,4 5,9±2,6 1,5+0,6 1,3+0,7 1,9+0,5 2,5±0,8
7. táblázat: 2. példa szerinti vegyület és B vegyület szérumszintje kutyában, 2 mg/kg orális dózis
esetén (n = 3)
Szérum-koncentráció (pg/ml) átlag ae S. E.
Beadás utáni idő (óra)
Vegyület 1/2 1 2 3 5 7 9 24 32 48
B 0,10 0,17 0,31 0,30 0,28 0,27 0,23 0,09 0,06 0,04
vegyület 0,06 0,05 0,07 0,06 0,07 0,05 0,04 0,01 0,01 0,00
2. példa 0,18 0,40 0,57 0,60 0,57 0,50 0,43 0,15 0,10 0,06
szerinti 0,10 0,03 0,09 0,08 0,07 0,05 0,04 0,02 0,02 0,01
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletú kinolon-karbonsavszármazékok - a képletben R, R1, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport és
    Y jelentése klór- vagy brómatom - és hidrátjaik, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletú vegyületet - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1 - 5 szénatomos alkilcsoport,
    X jelentése halogénatom és
    Y jelentése klór- vagy brómatom egy (ΙΠ) általános képletú szekunder aminnal - a képletben
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 - 5 szénatomos alkilcsoport kondenzálunk, és kívánt esetben az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletú vegyületek előállítására egy kapott (ΓΫ) általános képletú vegyületet — a képletben Rl és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -5 szénatomos alkilcsoport,
    45 Y jelentése klór- vagy brómatom, és
    A jelentése 1 - 5 szénatomos alkilcsoport hidrolizálunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletú ve50 gyületet hidráttá és/vagy savaddíciós sóvá alakítunk.
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletú vegyületet - a képletben R, R1, és R2 és Y
    55 jelentése az 1. igénypontban megadott -, vagy annak hidrátját vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé ala60 kítjuk.
HU854334A 1984-11-13 1985-11-13 Process for producing quinolinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient HU198471B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59239124 1984-11-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40101A HUT40101A (en) 1986-11-28
HU198471B true HU198471B (en) 1989-10-30

Family

ID=17040142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU854334A HU198471B (en) 1984-11-13 1985-11-13 Process for producing quinolinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0183129B1 (hu)
JP (1) JPH0637490B2 (hu)
KR (2) KR920006236B1 (hu)
CN (1) CN1011587B (hu)
AT (1) ATE45354T1 (hu)
AU (1) AU591640B2 (hu)
CA (2) CA1290338C (hu)
DE (1) DE3572170D1 (hu)
DK (1) DK173185B1 (hu)
ES (2) ES8704929A1 (hu)
FI (1) FI83219C (hu)
GR (1) GR852758B (hu)
HU (1) HU198471B (hu)
IE (1) IE58356B1 (hu)
IN (2) IN162769B (hu)
MX (1) MX162894B (hu)
NO (1) NO163568C (hu)
NZ (1) NZ214156A (hu)
PH (1) PH21007A (hu)
PT (1) PT81476B (hu)
ZA (1) ZA858699B (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
IL77846A (en) * 1985-03-25 1989-08-15 Warner Lambert Co Process for the preparation of 7-amino-quinolin-4-oxy-3-carboxylic acid derivatives
JPS62108878A (ja) * 1985-11-05 1987-05-20 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
US4692454A (en) * 1986-02-03 1987-09-08 Warner-Lambert Company Opthalmic use of quinolone antibiotics
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
JPS63179856A (ja) * 1987-01-21 1988-07-23 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体
NO885426L (no) * 1987-12-11 1989-06-12 Dainippon Pharmaceutical Co Kinolinderivater, samt fremgangsmaate ved fremstilling derav.
US5233091A (en) * 1988-06-21 1993-08-03 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
US4885386A (en) * 1988-10-28 1989-12-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoic acid
DE3918544A1 (de) * 1989-06-07 1990-12-13 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 7-(3-amino- sowie 3-amino-methyl-1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- carbonsaeuren sowie -naphthyridoncarbonsaeuren
ES2018977A6 (es) * 1989-11-29 1991-05-16 Marga Investigacion Procedimiento de preparacion de n-ciclopropil-4-fluoroanilinas.
FR2673426B1 (fr) * 1991-03-01 1993-07-16 Bouchara Sa Nouvelles quinolones, leur procede de preparation et les compositions en refermant.
KR950014567B1 (ko) * 1991-08-01 1995-12-08 주식회사대웅제약 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체
CN1065802C (zh) * 1992-02-08 2001-05-16 大野家建 研磨机及其自动化装置
DE69509442T2 (de) * 1994-06-16 1999-09-02 Lg Chemical Ltd. Chinolincarbonsäurederivate mit 7-(4-Amino-methyl-3-oxim)-pyrrolidin-Substituenten und Verfahren zu ihrer Herstellung
MA24500A1 (fr) 1997-03-21 1998-10-01 Lg Life Sciences Ltd Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine .
US20020032216A1 (en) 1997-03-21 2002-03-14 Lg Chemical Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
GB9920917D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
GB9920919D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
KR100517638B1 (ko) 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3420743A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel

Also Published As

Publication number Publication date
IN162769B (hu) 1988-07-09
IE58356B1 (en) 1993-09-08
CA1282412C (en) 1991-04-02
HUT40101A (en) 1986-11-28
CN85109026A (zh) 1986-07-30
ES548800A0 (es) 1987-04-16
AU591640B2 (en) 1989-12-14
IN164295B (hu) 1989-02-11
KR930004652B1 (ko) 1993-06-02
FI83219C (fi) 1991-06-10
NO163568B (no) 1990-03-12
JPS61267573A (ja) 1986-11-27
FI854445A0 (fi) 1985-11-12
ES8704929A1 (es) 1987-04-16
ATE45354T1 (de) 1989-08-15
ES8802148A1 (es) 1988-04-01
NO163568C (no) 1990-06-20
KR920006236B1 (ko) 1992-08-01
DK519985D0 (da) 1985-11-12
DK519985A (da) 1986-07-01
GR852758B (hu) 1986-02-25
NO854522L (no) 1986-05-14
KR860004025A (ko) 1986-06-16
ES557306A0 (es) 1988-04-01
EP0183129A1 (en) 1986-06-04
KR860004049A (ko) 1986-06-16
ZA858699B (en) 1986-07-30
EP0183129B1 (en) 1989-08-09
FI854445A (fi) 1986-05-14
CA1290338C (en) 1991-10-08
PT81476B (pt) 1987-11-11
IE852790L (en) 1986-05-13
DE3572170D1 (de) 1989-09-14
CN1011587B (zh) 1991-02-13
JPH0637490B2 (ja) 1994-05-18
FI83219B (fi) 1991-02-28
MX162894B (es) 1991-07-08
DK173185B1 (da) 2000-03-06
AU4946185A (en) 1986-05-22
NZ214156A (en) 1988-06-30
PH21007A (en) 1987-06-23
PT81476A (en) 1985-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR940009525B1 (ko) 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법
HU198471B (en) Process for producing quinolinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient
KR950010325B1 (ko) 4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 유도체, 그의 제조방법
US4935420A (en) Benzoheterocyclic compounds
KR940007308B1 (ko) 8-알콕시퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법
US4753953A (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives and antibacterial pharmaceutical compositions thereof
SK3812000A3 (en) Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
FR2463771A1 (fr) Procede de preparation de derives d&#39;acide quinoleinecarboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, a activite antibacterienne
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
HU203231B (en) Process for producing antibacterial 5-amino and 5-hydroxyquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
KR930011036B1 (ko) 퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법
JPS61205258A (ja) キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法
BE899399A (fr) Derives d&#39;acide quinolone-carboxylique.
EP0178388A1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivatives
US4791118A (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
EP0216245B1 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and process for their preparation
JPH0564955B2 (hu)
EP0221541A2 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
KR950005201B1 (ko) 8-알콕시퀴놀론카복실산 유도체
KR950005200B1 (ko) 퀴놀론카복실산 유도체
KR100234546B1 (ko) 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법
KR0166179B1 (ko) 새로운 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그 제조방법
JPS62174077A (ja) ベンゾヘテロ環化合物及び該化合物を含有する抗菌剤
JPS62174055A (ja) 新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗菌剤
JPS6185382A (ja) 抗菌活性を有する７‐（ピリジニル）‐１‐アルキル‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸及びその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee