JPS6185382A - 抗菌活性を有する７‐（ピリジニル）‐１‐アルキル‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌用途を含む新規な７−（ピリジニル）−１
−アルキル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、その塩及びその製造法に関する。

英国特許第８２２，５８６号は、室温で、無水硝酸と他
の無機酸、例えば硫酸又はリン酸からなるニトロ化剤と
反応させることによって、］−］メチルー６−ニトロー
４−キノロン３−カルボン酸（別名］、４−ジヒドロー
１−メチル−６−ニトロ−４・オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸を製造する１−メチル−４−キノロン−３−カ
ルボン酸（別名Ｌ４−　）ヒト８０・１−メチル−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸）のニトロ化方法を示
している。

英国特許第８３０．８３２号は、抗菌剤として１−アル
キル−４−キノロン−３−カルボン酸を示している。開
示されている化合物の例は、１−エチル−６−ニトロ−
４−キノロン−３−カルボン酸（実施例３８）であり、
この化合物は、１−エチル−４−キノロン・３−カルボ
ン酸を室温で濃硝酸と濃硫酸の混合物でニトロ化するこ
とによって製造される。他の例は、１−エチル・６−フ
ルオロ−４−キノロン−３−カルボン酸（実施例１７）
（別名］　−エチル−１，４−ジヒドロ・６・フルオロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸）であり、この
化合物は、３−エトキシカルボニル−６−フルオロ−４
−ヒドロキシキノリンを水酸化ナトリウム水溶液中でジ
エチルスルフェートで加熱することによって製造される
。

米国特許第４７５＆９９３号は、抗菌剤として］−アル
ギル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７＝（ピリジニ
ル）−３・キノリンカルボン酸を示している。これらの
化合物の例は５　トエチル−１，４−ジヒドロ−７−（
２，６−シメチルー４・ピリジニル）−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸（実施例６Ａ、　　Ｗｉｎ　３５
．４３９　　としても知られている）であシ、この化合
物は次のように段階的に製造される：最初に、４−（３
−アミノフェニル）−２１６−シメチルピリジンをジエ
チルエトキシメチレンマロネートと反応させて、ジエチ
ル３（２６−：）メチル−４−ピリジニル）アニリノメ
チレンマロネート（実施例６Ｂ）を製造し、次に、後者
をジフェニル及びジフェニルエーテルの共融混合物（Ｄ
ｏｗｔｈθｒｍＡ）中で加熱することによって、エチル
Ｌ４−ジヒドロ−７−（２，６−シメチルー４−ピリジ
ニル）−３−キノリンカルボキシレート（実施例６ｃ）
を製造し、次に前記エステルを無水炭酸カルシウムの存
在下ジメチルホルムアミド中ヨー化エチルで加熱するこ
とによって、】−エチル・］、４・ジヒドロ−７・（２
６−シメチルー４−ピリジニル）−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸のエチルエステル（実施例６Ａ）を製
造し、この化合物を加水分解して、対応する酸を製造す
る。トエチル・Ｌ４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４
−ピリジニル）−３−キノリンカルボン酸は、本特許で
は実施例ＩＡとして示されておシ、現在レゾキサジン及
びＷｉｎ３５．２１３　として一般的に知られている。

米国特許第３，９０７，８０８号は、抗菌剤とじて１−
アルキル−１，４−ジヒト８０−４・オギンー５（又は
６）−（ハロ、イ氏級アルキル又は低粋アルコキシ）・
７−ピリジニル）−３−キノリンカルボン酸を示してい
る。とわらの化合物の例は７−（３，５・ジカルボキシ
・２６−シメチルー４・１リシニル）−１−エチル・６
・フルオロ・１．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸（実施例５７Ａ）であシ、この化合物は
、次のように２・フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒ
ドによって開始する６段階で製造される：］１２−フル
オロー５・ニトロペンズアルデヒｌ−ゞ、メチルアセト
アセテート、メタノール及び濃水酸化アンモニウムを含
有する混合物を還流して、ジメチル４・（２−フルオロ
−５・ニトロフェニル）・］。

］４−ジヒドロー２．６ジメチル・３，５−ピリジンジ
カルボキシレート（実施例５７Ｂ）を製造し、２）実施
例５７Ｂの生成物を４Ｎ硝酸と加熱することＫよって酸
化して、ジメチル４−（２−フルオロ−５−二トロフェ
ニル）−２，６・ジメチル。

３．５−ピリジンジカルボキシレート（実施例５７Ｃ）
を製造し、３）実施例５７Ｃを接触水素化することによ
って、ジメチル４−（５−アミノ−２−フルオロフェニ
ル）−２，６・ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキ
シレート（実施例５７Ｄ）を製造し：４）実施例５７Ｄ
をジエチルエトキシマロネートと反応させて、３−（ａ
５−ｔカルボメトキシ）−２６−シメチルー４・ピリジ
ニル）−４−フルオロアニリノメチレンマロネート（実
施例５７Ｅ）を製造し；５）実施例５７ＥをＤｏｗ　−
ｔｈｅｒｍ　Ａ　　中で加熱することによって、エチル
７−（３５−ジカルボキシキシ−２，６・ジメチル−４
・ピリジニル）−６・フルオロ・１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（実施例５７
Ｆ）を製造し；６）実施例５７Ｆ’を無水炭酸カルシウ
ムの存在下ジメチルホルムアミド中でヨー化エチルで加
熱し、生じた化合物をけん化することによって、７−（
３，５・ジカルボキシ−２，６−：）メチル−４・ピリ
ジニル）−１−エチル−６−フルオロ−Ｌ４−ジヒト８
０−４−オキソー３−キノリンカルボン酸（実施例５７
Ａ）を製造する。本特許の実施例５６Ｆは、Ｄｏｗｔｈ
ｅｒｍＡ中の加熱による４・（２−メトキシ−５−ニト
ロフェニル）−２６・ジメチル−３５−ヒ０リジンジカ
ルボン酸の４−（２−メトキシ−５・ニトロフェニル）
−２，５−′）メチルピリジンへの転化を示している。

又、実施例６４　Ｃｉｔ、、ジエチルフタレート中２４
０−２５５℃で加熱することによる７−（３，５−ジカ
ルボキシ−２，６−シメチルー４・ピリジニル）−１−
エチル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ・
３・キノリンカルボン酸の７・（３６−ジノグルー４−
ピリジニル）−１−エチル−１，４−：）ヒビ口・６・
メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸への転化
を示している。

米国特許第４．１４６．７１９号は、抗菌剤として１−
−［−１Ｆ−ル・６−フルオロ・１，４　・ジヒドロ−
４−オキソ・７−（１−ピペラジニル）−３−キノリン
カルボン酸（現在ノルフルオキサ７ンとして知られてい
る）及びその塩を示している。

米国特許第４，２９２，３１７号は、抗菌剤とじてトエ
チル−６−フルオロ・１．４−ジヒドロ・７−（４−メ
チル−トビ投うジニル）・４・オキソ・３−キノリンカ
ルボン酸（現在投フロキサンンとして知られている）を
含めた６・ハロ・１−置換・７−置換・アミノ−Ｌ４−
ジヒト８０−４−オキソー３−キノリンカルボン酸及び
その塩を示している。

本発明は、式ｌの１−エチル−６−フルオロ・Ｌ４−ジ
ヒトゞ口・４−オキソ−７−（ｚ６−：）メチル−４−
ピリジニル）−３・キノリンカルボン酸： 及び薬剤学的に受容できるその非毒性酸付加物又は陽イ
オン塩に関する。式Ｉの化合物及びその前記塩は、標準
細菌学的評価法によって調べた場合に、抗菌剤として有
効である。

式１の化合物は、好捷しくけ遊離な塩基形である。下記
に示すように、との化合物は、歯周疾患に関連した嫌気
性微生物を含めた広範囲ｆｒ、Ｗ！、生物に対して広範
な活性スイクトルを有する非常に効果的な抗菌剤である
。

細菌を撲滅する組成物は、抗角有効債の式１の１−エチ
ル・６−フルオロ−Ｌ４・ジヒ）”Ｉｍ！−７−（２６
−ｕメチル−４−ピリジニル）−４・オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、又は薬剤学的に受容できるその非毒性
酸付加物又は陽イオン塩と、１種類以上の薬剤学的に受
容できるビヒクル又は賦形剤からなる。細菌を撲滅する
方法は、前記の細菌の存在部位を式ｌの化合物又は薬剤
学的に受容できるその非毒性酸付加物又は陽イオン塩を
含有する組成物と接触させることからなる。

本発明の上記化合物を次のように製造することができる
： ａ　６−アミツートエチルー１，４　・ジヒドロ−７・
（２，６・ジメチル・４−ピリジニル）−４−オキソー
３−キノリ／カルボン酸をその６−：）アゾニウム塩を
介して転化することによって、１−エチル−６−フルオ
ロ−Ｌ４・ジヒト８０−７・（２，６−：）メチル−４
・ピリジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
を製造する。又はｂ　６−フルオロ−Ｌ４−ジヒドロ−
７−（２６−ジメチル・４−ピリジニル）−４・オキソ
−３・キノリンカルボン酸又はその低級アルキルエステ
ルをエチル化する、そして低級アルキルエステルとの反
応の場合には、これによって１−エチル−６−フルオロ
−Ｌ４−ジヒドロ−７・Ｃ２６−シメチルー４−ピリジ
ニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボ／酸の低級ア
ルキルエステルを製造し、前記エステルを加水分解する
ことによって、対応する酸を製造する、 そして、必要な場合には、得られた遊離塩基をその酸付
加塩へ転化する、又は得られた化合物を強無機塩基又は
有機塩基と反応させることによってその陽イオン塩へ転
化する。プロセスａ）による完全な系列は、１−エチル
−１，４−：）ヒドロ−７−（２，６−シメチルー４−
ピリジニル）−４・オキソ−３−キノリンカルボン酸の
トエチル・Ｌ４−ジヒドロ−７−Ｃ２，６−ジメチル・
４・ピリジニル）、６−ニトロ−４−オキソ−３・キノ
リ／カルボッ酸へのニトロ化、前記の６−二トロ化合物
の６−アミノ−１−エチル−１，４・ジヒト９０−７・
（２，６・ジメチル・４−ピリジニル）・４・オキソ−
３−キノリンカルボン酸への還元、前記６−アミン化合
物の６・ジアゾニウム塩を介する転化による前記・１−
エチル−６−フルオロ−１４−ジヒトゝロー７−（２，
６・ジメチル−４・ピリジニル）・４・オキソ−３−キ
ノリ／カルボン酸の製造からなる。還元段階では、好ま
しい還元剤は水性アルカリ媒質中の亜硫酸ナトリウムで
ある。

不純物として対応する６−ジスフルオロ及び６−ヒドロ
キシ化合物を含有する１−エチル−６・フルオロ−１，
４−）ヒドロ−７−（２，６−シメチルー４−ピリジニ
ル）−４−オキソ・３−キノリンカルボン酸の精製プロ
セスは、その対応する低級アルキル３−カルボキンレー
トへの転化、反応混合物からエステルの分離及びエステ
ルをけん化することによって、純粋な酸を製造すること
からなる。

対応する６−アミノ化合物を式ｌの６−フルオロ化合物
に転化させる場合には、最初に６−ジアゾニウムクロリ
ドを製造し、これにヘキサフルオロリン酸（すなわちＨ
ＰＦ６）を反応させて対応する６−ジアゾニウムへギサ
フルオロホスフエートを、好ましくはそのヒドロフルオ
ロホスフェートとして製造し、稜者を加熱して式ｌの６
−フルオロ化合物を製造することによって、転化を有利
に行うととができる。

本発明の′ｆＩＩ製プロセス態様では、エチル−３・カ
ルボキンレートを形成し、単離し、けん化して式ｌの精
製化合物を製造する。

プロセスｂによる好ましい方法は、４−（２−フルオロ
フェニル）−２６・ジメチル−４５−ピリジンジカルボ
ン酸を加熱して、４−（２・フルオロフェニル）−２６
−：）メチルヒリシ／ト２．４−ｔメチル−５Ｈ−（１
〕イ／ゾピラ／［３４、ｃ）ピリ′）／−５−オンの混
合物を製造し、この混合物の成分を分離し、このように
して得られた４・（２・フルオロフェニル）−２＋６・
ジメチルヒリシ／ヲニトロ化して、４・（２−フルオロ
−５＝ニトロフエニル）・２６−シメチルピリジ／を製
造することから成る。以下に示すように、４−（２−７
にオロー５−二トロフェニル）−２６−ｕメチルピリジ
／は対応する４・（５−アミノ−２−フルオロフェニル
）・２．６−）メｆルヒ’、　リ’）　７を非常に良い
収率で製造するだめの中間体として有用である。この４
−（５・アミン・２−フルオロフェニル）−２６−シメ
チルピリジンは４段階で（全てが非常に良い収率で）、
１−エチル−６−フルオロ−Ｌ４・ジヒドロ０・７−（
２，６・ジメチル・４・ピリジニル）・４・オキソ・３
−キノリ／カルボン酸に転化される。総合プロセスは前
記抗薗剤を大規模な量で製造するだめの改良された、好
都合な手段を提供する。

本発明はさらに次の式■： （式中、Ｑはニトロまたけニトロである）で表される化
合物またはその酸付加塩を含む。上述のように、これら
の化合物は効力の高い抗菌剤であるトエチル・６−フル
オロ−１，４・ジヒドロ・７・（２，６−ｔメチル−４
−ピリジニル）−４−オキソ−３・キノリ／カルボン酸
製造のＭ要な中間体として有用である。

式ｌと■の化合物は遊離塩基と酸付加塩の両方として有
用であり、両方の形態が本発明の範囲である。酸付加塩
は単に代替的な使用形態であシ、実際に、塩形の使用は
もっばら塩基形の使用である。式ｌとＨの化合物の酸付
加塩の製造に用いる酸は、遊離の塩基と結合した時に、
薬剤学的に受容できる塩、すなわち薬剤学的な塩の用景
でその陰イオンが動物有機体にとって比較的無害である
ような塩を形成するような酸であり、遊離塩基に固有な
有利な抗菌性がその陰イオ／に帰因するｆｒｔ１作用に
よって劣化しないような酸である。本発明の範囲に含ま
れる適当な薬剤学的に受容できる塩は、塩酸、シュウ酸
、偕酸、リン酸及びスルファミノ酸のような無機酸；及
び乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、−：ｙゼンスルホ７Ｂ、ｐ　−）ル
エ／スルホ／酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ
酸、等のような有機酸からＥ＋Ａｊ　導される塩であり
、これらの酸からはそれぞれ、地酸塩、シュウ酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、スルフアミ／酸塩、乳酸塩、酢酸塩、
クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタ／ス
ルホ／Ｆｌｉ、ベンゼンスルホンヘシ塩、ｐ−トルエ／
スルホ／酸塩、シクロヘギシルス＃　７アミン酸塩及び
キナ酸塩が誘導される。

式Ｉ及び汀の前記化合物の酸付力［Ｉ塩は、適当な酸を
含む水溶液、水性アルコール溶液または他の適当な溶媒
に遊離塩基を浴解し、溶液を蒸発させることによって塩
を単離することによって、またけ有機溶媒中で遊離塩基
と酸を反応させて、塩を直接分離させるもしくは溶液の
濃縮によって塩を得ることによって製造するこ七ができ
る。

式Ｉの前記化合物の薬剤学的に受容できる塩の他の例は
、例えば水酸化す）　ＩＪウム、水酸化カリウム、水酸
化トリメチルアンモニウムのよウナ、例えばそれぞれナ
トリウム塩、カリウム塩、トリメチルアンモニウム塩の
ような、対応陽イオン塩を形成し得る、無機または有機
の強塩基から誘導されるようす陽イオン塩である。

式■の前記塩基性化合物の薬剤学的に受容できる塩が好
ましいが、酸付加塩の全てが本発明の範囲に含まれる。

特定の酸付加塩自体は例えば塩を精製または同定のため
にのみ製造する場合、あるいはイオン交換法によって薬
剤学的に受容できる塩を製造する中間体として塩を用い
る場合に中間生成物としてのみ望ましいにすぎないきし
ても、全ての酸付加塩は遊離塩基形のソースとして有用
である。

式ｌの化合物、対応する中間体である６・ニトロ化合物
と６−アミン化合物及び式Ｈの化合物の分子構造は、赤
外線吸収スＲクトル、紫外線吸収スＲクトル、核磁気共
鳴吸収ス村りトル及び質−；１１ス投クトルによって、
元素分析の計算値と実験値の一致によって、ならびにこ
れらの化合物の製造方法によって与えられる証拠に基づ
いて定められる。

次に本発明の製造方法及び利用方法を製薬化学分野の技
術にたけた人が本発明を製造及び利用できるように１一
般的に説明する。

公知のトエチルー１．４−ジヒドロ−７−（２６−シメ
チルー４−ピリジニル）−４−オキソ−３−キノリ／カ
ルボン酸（米国特許第１７５３，９９３号）から対応す
る６−ニトロ化合物を製造するニトロ化は、この公知化
合物に濃硫酸の存在下で濃硝酸を反応させることによっ
て行われる。この反応は最初に反応物を周囲温度におい
て混合し、次に反応混合物を約９０℃〜１１０℃におい
て、便利には蒸気浴上で、加熱するととｋよって行われ
る。冷却した反応混合物を過剰な氷水中に注入し、この
酸性水溶液を濃水酸化アンモニウムによって一部中和し
く約５．５〜６．０のｐＨに）、沈殿した６−ニトロ化
合物を回収することによって、生成物が得られる。

１−エチル−Ｌ４−ジヒドロ−７・（２＋６−シメチル
ー４−ピリジニル）−６−ニトロ−４−オキソ−３・キ
ノリ／カルボ／酸から対応する６−アミン化合物への転
化は、対応する６−二トロ化合物を約９０℃〜１１０℃
において、便利には蒸気浴上において、例えばジメチル
ホルムアミド８のような有機溶媒含有のアルカリ性水溶
液媒質中でヒドロ亜硫酸ナトリウム（亜ニチオン酸ナト
リウムとも呼ばれる）とともに加熱することによって好
都合に行われる。溶液をアルカリ性にするには、炭酸水
素す）　ＩＪウムを用いるのが便利である。冷却した反
応混合物を好ましくは酢酸によって約１）Ｈ５，５に酸
性化し、沈殿した６−アミン化合物を回収することによ
って、６−アミノ化合物を単離した。この代シに、６−
ニトロ化合物から対応する６−アミン化合物への還元を
、触媒として木炭担体付き・ξラジウム及び溶媒として
酢酸を用いる接触水素化によって行うこともできる。

６・アミン・１−エチル−Ｌ４−ジヒドロ・７−（ａ６
−シメチルー４−ピリジニル）−４−オキソ−３−キノ
リ／カルボ／酸から対応する６・フルオロ化合物への転
化は、最初に６−ジアゾニウム塩、好ましくけクロリド
を製造し、これの水溶液を約・１０℃において（氷−塩
浴を用いて）へキサフルオロリフ酸によって処理しく注
意深く一度に加える）、沈殿した６・ジアゾニウム、ヘ
キサフルオロホスフェートをそのヒドロヘキサンルオロ
ホスフエートとして回収し、このジアゾニウム塩を適当
な溶媒（例えば、パラフィン油）中で約２００℃〜２４
０℃、好ましくは２２５℃〜２３５℃において力１；熱
し、冷却した反応混合物を水酸化アンモニウム水溶液（
例えば、５Ｎ）によって溶解し、溶液を沖過し、Ｐ液を
酢酸によって弱酸性化しく約５．５のｐＨまで）、沈殿
した６−フルオロ化合物（式ｌ）を回収することによっ
て行われた。この６−フルオロ化合物は約１０〜１５％
の６・デスフルオロ化合物（ジアゾニウム塩の分解中に
生じたもの）と痕跡量の対応６−ヒドロキシ化合物を含
有するものであった。この６−フルオロ化合物をその低
級アルキルエステル（好ましくはエチルエステル）へ転
化し、このエステルを６−デスフルオロ化合物と６一ヒ
トゝロキシ化合物の対応エステルから高圧液体クロマト
グラフィによって分離し、次にエステルをけん化するこ
とによって前記不純物から分離して、式ｌの精製６−フ
ルオロ酸を製造することができる。

下記の実施例３に示すように、最初にメタノール中の２
−フルオロはンズアルデヒトトアセト酢酸メチルの混合
物に濃ア／モニア水を加えてジメチル４−（２−フルオ
ロフェニル）　−１，４−ジヒドロ−２，６−：）メチ
ル・ａ５−ピリジ／ジカルボキシレートを製造し、この
先４−ジヒドロ化合物を４Ｎ−硝酸によって酸化してジ
メチル４−（２−フルオロフエニ＋）−ｇ６−シメチル
ー４５−ピリジ／ジカルボキシレートを製造し、この後
者のエステルを水性メタノール中で水酸化ナトリウムと
ともに約６０〜６５℃において加熱することによってけ
ん化して、４・（２・フルオロフェニル）−２６−、ジ
メチル−３，５・ピリジンジカルボン酸を製造すること
によって、プロセスｂに用いル中間体の４−（２・フル
オロフェニル）・２６−シメチルー３．５−ピリジンジ
カルボン酸を非常に良好な収率で製造した。

４−（２−フルオロフェニル）−２６・ジメチルピリジ
／を製造するだめの４−（２・フルオロフェニル）−２
１６−シメチルー４５−ピリジンジカルボン酸の脱炭酸
は、このジカルボン酸を適当な高沸点溶媒中で約２４０
°〜３００℃において、好ましくは約２４０℃〜２５５
℃において加熱し、好ましくはこのカルボ／酸をジフェ
ニルとジソエニルエステルの共沸混合物（Ｄｏｗｔｈθ
ｒｍＡ）中で還流加熱し、これによって４−　（２−フ
ルオロフェニル）−２６・ジメチルピリジ／と副生成物
としての種々な量の４４−ジメチル−５Ｈ−（ｘ：］ｋ
／ゾ２ラノ〔４４・Ｃ）＆クジ／−５・オ／を形成し、
冷却した反応混合物から副生成物を炉別して、目的生成
物を単離することによって、好都合に行うことができた
。副生成物を除去した後に、残漫の反応混合物を無機酸
（好ましくはＨＣＩ）水溶液で抽出し、酸性抽出物を好
ましくはアンモニア水でアルカリ性にし、生成物を例え
ばクロロホルム、エーテルまたはメチレンジクロリド９
のような適当な溶媒で抽出することＫよって、目的生成
物を単離する。Ｄｏｗｔｈｅｒｍ　Ａの代シに用いるこ
とのできる高沸点溶媒の他の例は鉱油、ジエチルフタレ
ート等である。好ましいＤｏｗｔｈｅｒｍ　Ａを用いる
場合には、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ　Ａの量が多ければ多いほ
ど、目的の４−（２−フルオロフェニル＞−ｚ６−ジメ
チルビリジ／の割合が多くなシ、前記副生成物の量が少
なくなることがわかった。Ｄｏｗｔｈｅｒｍ　Ａを循環
使用するまたは再使用する場合には、目的生成物の収量
が低下する。

４−（２−フルオロフェニル）−２，６−９メチ／ｌ／
　ヒＩＪ　＞　／カら４−（２・フルオロ・５・ニトロ
フェニル）−２６−ジメチルビリジ／への転化は、ａｌ
ｌな濃硫酸中の４−（２−フルオロフェニル）−２，６
−′）メチルピリジ／にモル当量またはやや過剰量の硝
酸金阿塩好せしくけ硝酸カリウノ、を加え、反応温度を
約０℃以下、好才し７くは氷−塩浴を用いて便利に達成
される約１０℃〜−１５℃に維持することによって行わ
れた。他の方法として、硝酸カリウムの代シに、硝酸の
他のアルカリ金属塩またはアルカリ土金属塩（例えば、
硝酸ナトリウムまたは硝酸力ルンウム）を用いることが
できる。

下記の実施例６に駁明するように、最初に４−（２−フ
ルオロ−５−二トロフェニル）−″２．６−シメチルビ
リジ／を接触水素化によって還元して４−（５−アミノ
−２−フルオロフェニル）・４６・ジメチルビリジ／（
３−（２，６−シメチルー４・ピリジニル）−４・フル
オロ（／ゼ／アミン（実施例５Ａ）と呼ばれることもあ
る〕を製造し、実ｍ例６Ａの５−アミノ−２・フルオロ
フェニル化合物に二低級アルキル（′）エチル）エトキ
ンメチレ／マロネー）（ＥＭＭＥ）を反応させて二低級
アルキル（ジエチル）３・＜２６−シメチルー４・ピリ
ジニル）−４・フルオロアニリノーメテレ／マロネート
（実施例４Ｂ）を製造し、実施例６ＢのＥＭＭＥアダク
ツをＤｏｗｔｈｅｒｍ　Ａ中で還流加熱して、低級アル
キル（エチル）６・フルオロ−Ｌ４・ジヒトゝ口・７・
（４６−シメチルー４−ピリジニル）−４・オキソ−３
・キノリ／カルボキンレート（実施例６Ｃ）を製造し、
実施例６Ｃの化合物を無水炭酸カリウム存在下の２メチ
ルホルムアミド中でエチル化剤、すなわち無機酸せたけ
有機強酸のエチルエステル（例えばヨウ化エチル）とと
もに加熱することによってエチル化して、エチル１−エ
チル−６・フルオロ−１，４−ジヒトゞロー７−（２，
６−シメチルー４・ピリジニル）・４−オキソ−３・キ
ノリ／カルボキンレート（実施例６Ｄ）を製造し、実施
例６Ｄの化合物をメタノール含有の水酸化す）　ＩＪウ
ム水溶液中での還流加熱によって加水分解してトエチル
−６−フルオロー１．４・ジヒト９Ｏ−７−（２６−ジ
メチル・４・ピリジニル）−４・オキンー３・キノリ／
カルボン酸（実施例５Ｅ）を製造することによって、４
−（２−フルオロ・５−二トロフェノール）−Ｚ６・ジ
メチルビリジ／を】−エチル・６−フルオロ・１４４−
ジヒドロ・７・（２６・ジメチル−４−ピリジニル）−
４−オキソ・３−キノリ／カルボ／酸へ非常に良好な収
率で転化することができる。カルボキンレートは上記の
好ましい方法に従ってエチル化されるが、実施例６Ｃで
得られた低級アルキルエステルを加水分解し、生成する
酸を前記の各腐食段階に対するのと実質的に同じ条件下
でエチル化することもできる。

次の実施例は本発明をさらに詳しく　８１２明するもの
であシ、本発明をこれに限定するものではない。

実施例１ ９５〜９８％Ｈ２ＳＯ４４４０ｍｅ中に７−（２，６・
ジメチル−４−ビリ２ニル）・トエチル・１゜４・ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリ／カルボ／酸を含む攪拌
した溶液に、９５〜９　ｓ　％　Ｈ２Ｓｏ４８０だｔ中
９０％ＨＮＯ３８０ＷＬｌ！の溶液を１時間にわたって
加えた。生成した溶液を室温においてさらに２０分間攪
拌し、次に蒸気浴上で８時間加熱した。反応混合物を室
温に一晩放置し、氷水６０００ゴ中に注入した。沈殿を
回収し、水約２０００ｉｌ中でスラリー化した。濃ＮＨ
４ＯＨを加えて、ｐＨを５．５〜６．０にした。固体を
回収し、少量のエタノールとエーテルで洗浄した。最初
の溶液を上述のようＫＮＨ４０Ｈで処理することによっ
て、さらに固体を得た。ジメチルホルムアミドからの再
結晶から得られた数回の収量は全体で１３５１（５９％
）であわ、融点範囲は２７４℃〜２９８℃であった。サ
ンプル２．８ｇをジメチルホルムアミド″’２０ｒｔｔ
ｌから再結晶し、エーテルで洗浄し、１２０℃、０．０
２ｗにおいて１６時間乾燥して、トエチルーλ４−ジヒ
ドロ−７−（２，６−シメチルー４−ピリジニル）−６
−ニトロ−４・オキソ−３−キノリ／カルボ／酸（融Ａ
、２８９〜２９１℃）を得た。

７−　（２，６−ジメチル・４−ピリジニル）−１−エ
チル−Ｌ４・ジヒドロ０−６・二１・口・７−（２６−
シメチルー４・ピリジニル）・４・オキソ・３−キノリ
／・カルボン［Ｐ、Ｊ３５Ｆ部を熱ジメチルホルムアミ
ド″３５０ｍ１．飽和ＮａＨＣＯａ　２８０ＷＬｌと水
７０ＷＬ６’の混合物に懸濁させ、この懸濁液を蒸気浴
上で攪拌しながら加熱した。水］００ゴ中亜硫酸水素ナ
トリウム５８ｇの混合物を２０分間にわたって少量ずつ
加えると、この間に反応混合物は透明な溶液になシ、次
に１１３色化した。さらに飽和ＮａＨＣｏ　ａ溶液（５
０ｍｅ）を加え、反応混合物を１６時間加熱したが、こ
れによって還元は完了しなかった。反応混合物にさらに
り、硫酸水素ナトリウムを直接加え、加熱を１時間就け
た後、還元は完了したように思われた（　Ｔ　Ｌ　Ｃに
よって）。

水（１００ｍｌ）を加え、溶液から析出した物質の幾ら
かを再溶解し、混合物をさらに９０分間加熱して、確実
に還元を完成させた。す／プル〔融点２８８〜２９０℃
（分ｔＱ＋））１．１５ｇをエタノールから再結晶させ
、１３０℃、高減圧下で１６時間乾燥させて％６−アミ
ツートエチル・１．４−ジエチル−７−（２，６−ジメ
チル・４・ピリジニル）−４−オキソ−３−キノリ／カ
ルボ／酸０．９ｇをその一水和物（融点〉３００℃）と
して得た。

６・アミノ・トエチルーＬ４・ジヒドロ・７・（２６−
シメチルー４−ピリジニル）−４・オキソ−３・キノリ
／カルボ／酸−水和物２ｏ、Ｂ’５を６Ｎ−ＨＣｊ　　
１００ｍＪ中に懸濁させ、氷／塩浴中に置いた。混合物
の温度が一１０℃に達したときに＝　Ｈ２Ｏ２０ｍＡ！
　’ｌ’　ＮａＮ０２　４．５　Ｉ　Ｏ冷溶液ヲ数分間
にわたって少量ずつ加えた。反応混合物を５〜１０分間
攪拌すると、この間に反応混合物は透明な溶液になった
。ヘキサフルオロリン酸（１８ｄ）を細心に一度に加え
ると、直ちに沈殿が析出し、温度がＯ℃Ｋ）昇し、その
後再び低下した。

添加後、反応混合物を３０分間攪拌し、次に沈殿を回収
し、水、少量の冷エタノール及び最後にエーテルで連続
的に洗浄した。生成物をＰ２Ｏ５の存在下、５０℃にお
いて４８時間真空乾燥させて、３−カルボキシ−１−エ
チル・Ｌ４・ジヒドロ・７−（２，６−ジメチル・４・
ピリジニル）・４−オキソ−６−キラリニルジアゾニウ
ムへギサフルオロホスフエート〔融点、２００〜２０５
℃（分解））２９．７１７８％）を得た。

攪拌機を倫え、窒素装置に連通した３首九底フラスコに
実施例３の２アゾニウム塩１９．６９部を入れた。これ
にパラフィン油（２００ｍＡ’）を加え、装置を排気し
て、窒素を満たした。次に２３０℃に予熱した油浴中に
、反応器を浸せきした。１０分後に、出発物質はゴム状
化し、球状物を形成し。

攪拌が困難になった。全体で２５分間加熱した後に、熱
い油を廃棄し、反応混合物を冷却した。次に、ｎ−へキ
サ／で洗浄し、乳棒で粉砕し、５Ｎ・ＮＨ４ＯＨ（約９
００ｍ／）中に溶解した。この溶液をケイソウ士パット
ゝを通して／７５過し、Ｐ液を濃酢酸によってｐＨ５，
５に酸性化した。−晩冷却した後、沈殿（６・フルオロ
化合物）を回収して調べたところ、痕跡量の対応する６
−ヒドロキシ化合物（証拠、ＭＳ）及び１０〜１５チの
対応する６−デスフルオロ化合物（証拠、ＮＭＲ）を含
むことがわかった。ジメチルホルムアミド９からの再結
晶によって、−次収量４．４ｉ４３％）と二次収量１．
５Ｆ（１５％）が得られた。数回のう／からの生成物を
一緒にし、Ｄ’ｂＡＦから２回再結晶させた後に％まだ
約１０％の６・デスフルオロ化合物が含まれていた。こ
の生成物をエチルエステルに転化し、高圧液体クロマト
グラフィによって６−ジスフルオロエチルエステルから
分子ｉｌ、次にけん化して酸に戻した。

実施例２ ニル）−４−オキンー３・キノリ／カルボキシレート 約１０チの６・デスフルオロ化合物を含イ１する６−フ
ルオロ化合物サンプル（すなわち、実Ｍ＋ｉ例ＩＤの最
納生成物＞　１．２．３　ｇと、他のう／の／″Ｊ液か
ら得られた純度の異なる同じ６・フルオロ化合物１２２
ｇを、存在する痕跡量の水を吸収するための小針のトリ
エチルオルトホーメートを含む１Ｎエタノール性ＨＣｌ
　　中で４８１１冒ｆｉｌ　還１（させることによって
、エチルエステル１４．８０に転化し／ζ（典型的な実
施例では、ＩＮエタノール件ＨＣ／６００ｍｅとトリエ
チルオルトホーメートをフルオロ酸５０ｇに対して用い
た）。アセト／６０Ｉ／ヘキザン４０Ｆの溶媒系を用い
る調製用ＨＰＬＣによってエステル１４８ｇを精製して
、純伜な６２フルオロエステル、スなわちエチルトエチ
ル−６・フルオロ・１，４・ジヒドロ・７・（２６・ジ
メチル・４−ピリジニル）・４・オキソ・３・キノリ／
カルポキ／レート８．３　、Ｐをイ１ハこれを泊接次の
段階（実施例２Ｂ）に用いた。

Ｂ、トエチル・６・フルオロ−１，４−ジヒドロ実施例
２Ａのエチルエステル８．３９　Ｆに、水２００＋＋／
と水酸化ナトリウム１．８　Ｎを加えた。混合物を蒸気
浴上で３時間半加熱したが、加水分解はまだ完了しなか
った。ＮａＯＨ（０，９９）を加え、加熱を１６時間続
けた。熱い反応混合物を沖過し、ろ液が冷却した後、濃
酢酸によってｐｎ　５〜５５まで酸性化した。沈殿を回
収し、水、エタノール及びエーテルで連続的に洗浄した
。生成物をジメチルホルムアミド９から再結晶して、ト
エチルー６−フルオローＬ４−ジヒドロ・７・（２６・
ジメチル−４−ピリジニル）−４・オキソ−３−キノリ
／カルボ／酸（融点〉３００℃）６．７１／（８８％）
を得た。

実施例３ ２−フルオロば／ズアルデヒ）”１１９．９．メタノー
ル６００ｍｇ及びメチルアセトアセデート２５５ＷＬｌ
を含む攪拌した溶液に、温水酸化ア／−Ｃニウム２００
ｒｎｌを加えたところ、発熱反応が生じた。反応混合物
を周囲温度において３０分間攪拌し、次に数時間還流さ
せた後、室温で一晩（約１５時間）放置した。析出した
黄色固体を回収し、エーテルで洗浄し、テンケータ内で
５０〜６０℃において乾燥させて、ジメチル４・（２・
フルオロフェニル）・１．４・ジヒドロ−２６・ジメチ
ル・４５・ピリジ／ジカルボキンレート（融点２０６〜
２０８℃）２０１Ｎを得た。母液を濃縮してさらに生成
物（融点２０４〜２０６℃）２６．４Ｐを得た。総合収
率は７４％であった。

一ト 約７０℃に加熱した９０％硝酸６００ｍ１に、ジメチル
４・（２−フルオロフェニル）・１．４−）ヒト９口・
２６−ジメチル・ａ５・ピリ′）／カルポキシレート３
０２．！ｌを攪拌しながら、２０分間にわたって加えた
。反応混合物を蒸気浴上で１時間加熱し、攪拌しながら
２時間冷却させた。次に反応溶液を冷却し、水酸化アン
モニウム溶液によってアルカリ性にした。生成した沈殿
を回収し、水で洗浄し、減圧デシケータ内で７５℃にお
いて乾燥させ、黄色固体３０２．８ｇを得た。この固体
を水中でスラリー化し、回収し、水で洗浄し、６５℃の
減圧デンケータ内で乾燥させ、生成物（融点８５〜８８
℃）２７３．７，１９０条）を得て、これを直接法の段
階（実施例Ｃ）に用いた。

生成物のサンプル２０ｇを７０℃において乾燥させ、ｎ
・ヘキサンから再結晶し、６５℃の減圧デシケータ内で
乾燥させて、ジメチル４−（２・フルオロフェニル）・
名６−ジメテルー４５・ピリジノジカルボキシレート（
融点、９４〜９６℃）１５．９．？を得た。

ル４−（２・フルオロフェニル）・２６−）メチル−３
５−ピリジノジカルボキシレート６９．９、メタノール
３００ｍ／及び３５チ水酸化ナトリウム水溶液１００ゴ
を含む混合物を攪拌しながら、５時間還流させ、室温に
おいて一晩放置した。回転蒸発器を用いてメタノールを
除去し、残留液体に水２００ｍＡ’を加えて濾過した。

Ｐ液を濃塩酸によって酸性化すると、乳白色固体が沈殿
した。この固体を水で洗浄し、８０〜８５℃において乾
燥させて、４−（２・フルオロフェニル）−２１６・ジ
メチル・ａ５・ピリジンジカルボン酸（融点〉２８５℃
）５″２．６．１８８％）を得た。

実施例４ ピリジノ ２４０〜２４５℃に加熱したＤｏｗｔｈｅｒｍ　Ａ１４
００ｍ１ＶＣ，４・（２−フルオロフェニル）・２６−
ジメチル・４５・ピリジンジカルボン酸１１３ｇを１０
分間にわたって加え１反応混合物を５０分間沸とうさせ
、冷却し、室温において一晩放置した。結晶性固体、下
記で同定する副生成物、を炉別し、ろ液を３Ｎ−塩酸７
００ｒｎｌで抽出し、次に３Ｎ塩酸３００耐によって二
次抽出を行った。−緒にした酸性抽出液を水酸化アンモ
ニウム水溶液の添加によってアルカリ性にし、アルカリ
性混合物をクロロホルム８００ｄによって抽出した。ク
ロロホルムを蒸発して、固体と液体の褐色混合物を得た
。この混合物Ｋｎ−ヘキサン３０〇−を加え、混合物を
冷却した。固体を炉別し、乾燥させた。この固体の副生
成物を上記固体の副生成物と一緒にして％Ｚ４−ジメチ
ルー５Ｈ・〔１〕インゾビラノ（ａ４−Ｃ）ピリジン・
５−オン（融点、１９４〜１９７℃）２５．４ｇ（２９
％）を得た。ろ液を蒸気浴上で蒸発乾固させた、残渣を
エタノールに溶解し、溶液を回転蒸発器上で濃縮して、
４−（２・フルオロフェニル）　−２６−ジメチルピリ
ジン５５．２１７０％）を液体として得た。

２−（２−フルオロフェニル）−２１６・ジメチル−４
５・ピリジンジカルボン酸１１３ｇと、回収Ｄｏｗｔｈ
ｅｒｍ　Ａ　（先行ランで使用）をケイソウ土を通して
濾過したもの１．１１プラス新しいＤｏｗｔｈｅｒｍＡ
３００＋／！とを用いて先行パラグラフと同様に行った
、別のランで、副生成物の３４−ジメチル−５Ｈ−（ｌ
〕−ベンゾビラ／〔ａ４−Ｃ）ピリジ／・５・オン（融
点、１９３〜１９６℃）２８．４１／（３２チ）と４・
（２−フルオロフェニル）−２６−ジメチルピリジン（
遊離塩基形）４４．８．ｌｌ’（５７チ）を液体として
得た。

別のランでは、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ　Ａ量の割合を少なく
して、すなわちＤｏｗｔｈｅｒｍ　Ａ　１．２００　ｒ
ｔｔｌと４−（２−フルオロフェニル・ｚ６・ジメチル
−３，５−ピリジ／ジカルボン１１２０（ｌを用いて、
大きい割合の量の前記生成物、すなわち２．４−ジメチ
ル−５Ｈ・〔１〕はンゾピラノ（３，４−Ｃ）ピリジ１
５７Ｆ（３６，７チ）と４−（２・フルオロフェニル）
−２６−ジメチルピリジン（遊離塩基形）４２、Ｆ（３
０％）を得た。

北記３バッチの副生成物を一緒にして、メタノールから
再結晶し、７０〜７５℃において乾燥させて、２４−）
メチル−５Ｈ・〔１〕インゾビラノ（ａ４−Ｃ）ピリジ
／−ｓ−：１ｒｙＣ融点２０４〜２０７℃〕を得た。

上記３バツチの４−（２−フルオロフェニル）−２，６
−ジメチルぎリジンを一緒にして、ｎ・ヘキサン４００
罰と３Ｎ塩酸水溶液６００ｍ１を充分に混合した。水層
を分離し、脱色用活性炭で処理し、回転蒸発器とで濃縮
乾固して、白色固体残渣を得た。との残渣の中の９ｇを
イソプロピルアルコールから再結晶させて、室温におい
てＰ２Ｏ５上テ乾燥すせ、４・（２−フルオロフェニル
）−ｇ６・ジメチルピリジン・ヒドロクロリド″′Ａ水
和物（融点、２００〜２０３℃）を得た。固体残渣の残
シを水７００ｍ１ｌＣ溶解し、溶液を水酸化アンモニウ
ム水溶液によって塩基性にし、生成するアルカリ溶液を
クロロホルム５００ａｔ１部で２回抽出した。クロロホ
ルムを除去すると、淡褐色液体として遊離塩基形の４・
（２・フルオロフェニル）・２６〜′）メチルピリジン
１４８．９が得られた。これを次の段階（実施例５）に
用いた。

実施例５ ４−（２−フルオロ・５・ニトロフェニル）−２塩−氷
浴で約−１０〜−１５℃に冷却した漱硫酸５５＋＋ｒｌ
に、硝酸カリウム１０．１９を５分間にわたって加えた
。混合物を１０分間攪拌し、次に４・（２・フルオロフ
ェニル）−２６・ジメチル２０１Ｊレジン８５ｇを３０
分間にわたって滴加すると。

ゴム状固体が分離し、粘性なスラリーが得られ、反応温
妾は約Ｏ℃まで上昇した。攪拌を容易にするために、濃
硫酸５０ｍ／部を１５分間にわたって滴加した。生成し
た混合物を塩・水浴内で攪拌し、約５時間攪拌を続ける
中に反応混合物の温要は室温まで上昇した。反応混合物
を大きく過ＭＳＩな氷の上に注入し、混合物に水酸化ア
ンモニウム水溶液を加えて中和した。生成した淡黄色の
ふわふわした沈殿を回収し、水で洗浄し、風乾させた。

次に固体をクロロホルム３００ｄ中に溶解し、脱色用活
性炭で処理して濾過した。ろ液を回転蒸発器上で濃縮し
、残渣をエーテル・ｎ・ヘキサン１：１２００ｍ／によ
ってスラリー化した。混合物を濾過し、回収した固体を
７０〜７５℃において乾燥させ、４・（２・フルオロ・
５−ニトロフェニル）−２６−シメチルヒ０リジン（融
点、１６９〜１７１℃）を得だ。

実施例６ ４−（２・フルオロ−５・ニトロフェニル）・２６−′
）メチルピリジン１８０ｙを等量の４部に分け、各部を
別々に次のように還元した。４・（２−フルオロ・５・
ニトロフェニル）・２．６−）メチルピリジン４５Ｉｉ
、酢酸２００ｍＣ及び二酸化白金８００ηを含む混合物
を水素吸収が止むまで約４時間接触水素化した。最後の
３０分間は殆んど水素吸収がなかった。形座を戸別し、
水３００ｒｕｇで洗浄し、ろ液に水酸化アンモニウムを
加えて塩基性にした。この溶液を冷却すると油状物質が
生じて固化した。固体を回収し、水で洗浄し、乾燥され
て目的のアミンを得た。残シの３つの４５ｙ部の４−（
２−フルオロ・５−二トｏフェニル）・２．６−ジメチ
ルビリジンを同様に還元し、−緒にしたアミ／生成物を
濃塩酸６００ｍ１中に溶解し、蒸気浴とで攪拌しながら
４時間半加熱し、次に脱色用活性炭で処理して、沖過し
た。Ｐ液にアンモニア水を加えて塩基性にし、生成した
混合物を冷却すると油状物が生成して結晶化した。結晶
性物質を回収し、水で洗浄し、デシケータ中で乾燥させ
てガム状固体１６４．９１／を彎た。この固体を５チメ
タノール含有エーテルに溶解シフ、溶液をシリカゲルに
通して沖過してゴム状不純物を除去した。

炉液のエーテル−メタノール溶媒を真空蒸発させて、残
渣をエーテル・イソプロ上０ルアルコールカら再結晶さ
せて、３〜（２６・ジメチル−４・ヒ０リジニル）−４
−フルオロベンゼノアミ／（融点１４２〜１４５℃”）
　８０．９　ｇを得た。母液を濃縮して、さらに生成物
（融点１４１〜１４４℃）４３．４ＩＩを得た。これに
よって総合収率は８２φになった。

ネート ３−（２，６−′）メチル−４−ピリジニル）−４−フ
ルオロベンゼンアミン１２２．９．ジエチルエトギシメ
チレ／マロネー）１３０Ｆ及びトルエ／１２０ｍ／！を
含む混合物を攪拌しながら１３０〜１３５℃において、
エタノールを反応混合物から駆除するためにニアコンデ
ンサーを用いながら、３時間半加熱した。反応混合物を
冷却し、沸とうｎ・ヘキサ７１１に溶解した。熱溶液を
ケインウ士パッドに通して濾過し、このパッドを熱ｎ−
へキサン（４００ｍ／）で洗浄し、炉液と洗液を一緒に
して室温において１８時間放置した。析出した白色固体
を回収し、ｎ・ヘキサ／で洗浄し、６０〜６５℃におい
て乾燥させて、４−フルオロ・３・（２６・ジメチル−
４−ピリジニル）アニリノメチン／マロネート（融点９
９〜１００℃）１５９．６．１７４％）を得た。母液か
らさらに６’ｌの粗生成物を得て、精製せずに次の実施
例４Ｃで環化して、実施例４Ｃの生成物（融点〉３００
℃）３５．２ｇを得た。

Ｃ，エチル−６・フルオロ・１．４−）ヒト９０−７（
Ｄｏ０−７（Ｄｏ　Ａの濡髪を約２６０〜２６５℃に維
持するために）アルミニウムホイルで包んだ２！−エー
レンマイヤー・フラスコ内の沸トウＤｏｗｔｈｅｒｍ　
Ａ　１３００　ｒｔｔｌに、ジエチル・４・フルオロ・
３−（２，６・ジメチル−４・ピリジニル）アニリノメ
チレ／マロネート１５４ｇ’＆５０間にわたって加えた
。約２０分間、同一反応温度を維持してから１反応混合
物を冷却させた。沈殿した黄褐色固体を回収し、エーテ
ルとエタノールによって連続的に洗浄し、９０〜９５℃
に２いて乾燥サセてエチル６−フルオロ−１，４−）ヒ
ト゛口・７−（Ｚ６−シメチルー４−ピリジニル）・４
・オキソ−３・キノリンカルボキンレート（融点〉３０
０℃）１０７．４ｇ（７９％）を得た。

ンレート エチル６−フルオロ・１．４−ジヒドロ−７−（４６−
シメチルー４・ピリジニル）・４・オキソ−３・キノリ
ンカルボキンレート３４ＬＩＬｉ＋ｆｌｌに粉砕した無
水炭酸カリウム及びジメチルホルムアミ）”２５０罰を
含む混合物を蒸気浴上で攪拌しながら２０分間加熱し、
次にヨウ化エチル９ｄを２０分間にわたって加えた。反
応混合物を蒸気浴とで攪拌しながら２腸時間加熱し、次
に回転蒸発器とで濃縮・乾固させた。残渣に水３００ｍ
Ｊとクロロホルム５００−を加えて充分に振とうした。

層を分離し、水層を新たなりロロホルム２００ｍＡ’部
で抽出した。−緒にしたクロロホルム抽出液を真空濃縮
して、クロロホルムを除去した。残留する固体を熱イソ
プロピルアルコール１５０ｍＪに溶解し、熱い溶液を脱
色用活性炭で処理してから濾過しだ。ろ液を回転蒸発器
で約５０ｍＡ’量になるまで濃縮し、これを濁シが生ず
るまでエーテルで希釈した。混合物を冷却させ、析出し
た結晶性固体を回収し、エーテルで洗浄し、８０〜８５
℃で乾燥させて、エチルトエチル・６・フルオロ・１．
４・ジヒドロ・７−（２６・ジメチル・４・ピリジニル
）−４・オキソ−３−キノリンカルボキシレート（融点
、２２１〜２２４℃）を得た。母液をさらに濃縮して生
成物（融点、２２０〜２２３℃）３．４１６０％）を得
た。これよシ大きいラン（０，３ｍｏｌ規模）では、Ｌ
配化合物（融点、２２２〜２２５℃）が８０チ収率で得
られた。

エチル１−エチル・６・フルオロ−１，４・ジヒドロ−
７−（２，６・ジメチル・４・ピリジニル）・４−オキ
ソ−３−キノリノカルボキンレート９８Ｆ、３５％水酸
化ナトリウム水溶液５０ｍ／、水５００耐及びメタノー
ル１００ｄを含有する化合物を攪拌しながら、９０分間
還流させ、生成した褐色溶液を酢酸で酸性化すると、淡
黄色沈殿が析出した。混合物で約２時間放置してから、
沈殿を回収し、連続的に水とエタノールで洗浄してから
、９０〜９５℃で乾燥させて、トエチル−６・フルオロ
・Ｌ４−ジヒト９０・７−（２，６・ジメチル−４−ピ
リジニル）−４−オキソ・３−キノリンカルボン酸（融
点〉３１０℃）８６８ｇ（９５チ）を得た。

１−エチル・６・フルオロ・１．４−）ヒト９０−７・
（２６−シメチルー４・ピリジニル）−４−オキソ・３
・キノリ／カルボン酸（以下でｉＷ工Ｎ５２．５２２と
呼ぶ式１１実験２Ｂ及び６Ｅの化合物）の、抗菌活性の
広範なス被りトルを有する高効力抗菌剤としての有用性
とその独特性は次の実験で実証されている。

実験１ の比較 Ｆ述したように、ＷＩＮ５２，５２２は式ｌの化合物、
すなわち下記の実験２Ｂの化合物である。

ＷＩＮ３５，４３９はその６・デスフルオロ同族体であ
る。

そのナトリウム塩として用いるメチシリ／〔ザ　メルク
　インデックス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ）第
１０版、、５８４２頁〕は６−（２，６−′）メトキン
ベンズアハド）（ニンラノ酸ナトリウム塩である。その
塩酸塩として用いるパンコマインノ〔ザ　メルク　イン
デックス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄ、ｅｘ）第１０
版、９７３１頁〕は両回性グリコにブナド抗菌剤である
。

ａｌｌ’　　Ｗ工Ｎ５２Ｎ３２５２２（値＜０．００８
から０．５ｍｃｑ／ｍ／まで）は、黄色ブトつ球菌（Ｓ
。

ａｎｒｅｕｓ入衣皮ブト９つ球ｋ　（Ｓ、ｅｐゴｄｅｒ
ｍｊＢ）及び連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）
　Ｍを含めた。幾つかのグラム陽性球菌に対して、イン
ビトロにおいてＷＩＮ３５，４３９よシも２〜８倍高い
効力を示した。Ｗ工Ｎ５２．５２２はブドウ球−０４（
Ｓｔａｐｈｙｌ　ｏ　−ｃｏｃｃｕｓ　）椙に対して、
インビトロにおいてメチシリン及びメンコマインンより
もそれぞれ３２〜＞８０００倍及び１６〜２５倍高い効
力を示した。

ＷＩＮ５２５２２は化膿連鎖球菌（Ｓ　ｐｈｏｇｅｎｅ
ｓ）と肺炎連鎖球菌（Ｓ、ｐｎｅｕｍｏｎｉａθ）に対
してはメチシリ／よシも２〜８倍低い効力を示したが、
糞便連鎖球菌（Ｓ、ｆａｅｃａｌｉｓ）に対してはメチ
シリ／よシも３２〜〉５００倍高い効力を示した。

ＷＩＮ５２，５２２は３９細菌試験菌株の全てに対して
抗菌性（ＭＢＣ／ＭＩＣ（４）であった。

はじめに　この研究は、ノドつ球菌と連鎖球菌の菌株に
対するＷＩＮ５２，５２２、Ｗ工Ｎ３５４３９、メチン
リン及びバノコマイン／のインビトロ抗菌活性を比較す
るように設定したものである。Ｗ工Ｎ３５，４３９のダ
ラム陰性園効力に比べて、ＷＩＮ５２，５２２のダラム
陰性菌効力を説明するために大腸菌（Ｅｅｃｈｅｒｉｃ
ｈｉａ　ｃｏｌｉ）と緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
　ａａｒｕｇｉｎｏｓａ）の試験菌株も試験した。

化合物製造　ＷＩＮ５２，５２２とＷＩＮ３へ４３９を
化合物１■につき０１扉ｌの０．５　ＮＮａＯＨに溶解
し、無菌蒸留水中に１６０　ｍｃｑ／　ｒｕｅまで希釈
した。０４５μｍ孔変の膜ソイルターを通す濾過によっ
て、ストック溶液を殺菌した。

培地 ムーラーーヒントｙ　（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ
）　　フィコ／（Ｍ　ＨＢ　）・ＢＢＬムーラー−ヒフ
トノ（Ｍｕｅｌｌｅｒ　−Ｈｌｎｔｏｎ　）　寒天（Ｍ
ＨＡ）−ＢＢＬ脳心臓浸出物（ＢＨＩ）ブイヨ／・Ｄｉ
ｆｃｏ　　脳心臓浸出物（ＢＨＩ）寒天−Ｄｉｆｃｏ　
　正常ウマ血清（ＮＨ８）　−Ｇｉｂｃ。

細菌培養物・表１（下記）にリストした細菌培養物を３
７℃において、連鎖球菌株以外の全ての培養物に対して
はＭＨＢ中で一晩増順させた。連鎖球菌株はＢＨＩ＋１
０多ＮＨ８中でカ、′１埴させた。

−晩おいたブイヨン培養物を無菌蒸留水中で光学密度０
．ｌ　Ｑ　（５５Ｑｎｍ、　ＢＬ　５ｐｅｃｔｒｏｎ１
．ｃ２０）に調節し、続いてＭ　ＨＢまたはＢ）（Ｉ＋
１％１ｑＨ８中で６．７Ｘ１０　　細胞／ａｔに希沢し
た。

連続２倍希釈物をＭＨＢ中で（連鎖球菌によるテストに
対してはＢＨＩ＋１％ＮＨ８中で）製造し、５ａｎｄｙ
　Ｓｐｒｉｎｇｓディス２ノサー（Ｂｅｌｌｃｏ　Ｇｌ
ａｓθＣｏ、）を用いて、０１ｍ１／孔の童で９６孔マ
イクロタイター・トレーに分配した。次にトレーに。

ＭＩＣ−２０００接種’７５　（Ｄｙｎａｔｅｃｈ　Ｃ
ｏｒｐ、　）　　を用いて適当な接種材料を６．７Ｘ１
０６細胞／ｍｌの濃度で含む懸濁液０．ＯＯ１５ｍＪを
接種して、約１×１０４細胞／孔すなわち１×１０５細
胞／扉ｇの最終接種材料を生じた。トレーを３７℃にお
いて１８〜２０時間イノキュベートし、肉眼で見える細
菌増殖を抑制する化合物の最小濃度として定義される最
小抑制濃度（ＭＩＣ）を記録した。

した後、マイクロタイター・トレーの内容物をＢθ１１
ＣＯミニオービタルシエイカー（Ｂｅｌｌｃ。

Ｇｌａｓｓ　Ｃｏ、　）　）：において８のセツティン
グで３分間、完全に混合した。各孔からの部ｑ（０，０
０１５・扉７りをＭＩＣ−２０００接種器によって、Ｍ
ＨＡ含有または（ＢＨＩ寒天＋１０％ＮＨ３）含有プレ
ートに移した。プレートを３７℃において１８〜２０時
間インキュベートした。寒天表面との識別可能なコロニ
ーの形成を阻止する化合物の最低濃度として定義される
最小細菌濃度（ＭＢＣ）を記録した。

結果及び考察　個々のテスト結果を表１及び要約形とし
て表２に示す。

表１から、ＷＩＮ５２，５２２が全てのダラム陽性及び
ダラム陰性試験菌株に対して殺菌性であることがわかる
（　！ｉ４　Ｂ　Ｃ／　Ｍ　Ｉ　Ｃ（４）。Ｗ　Ｉ　Ｎ
３５４３９は化膿連鎖球菌の３菌株に対して静菌性であ
った。メチシリンはＷＩＮ５２５２２に比べて効力が低
いが、グラム陽性球菌に対して殺菌性であった。バンコ
マイシンは肺炎連鎖球菌の１菌株及び認便連鎖球菌の４
菌株の全てに対して静菌性であった。

Ｗ工Ｎ５２，５２２はＷＩＮａへ４３９に比べて、グラ
ム陽性球菌と大腸菌に対してインビトロで２〜８倍高い
効力を有したが、緑膿菌に対しては同じ効力を示した。

これらの結果は、Ｗ工Ｎ５２．５２２が黄色ブトつ球菌
に対してはＷＩＮａ　５．４３９よシも３６（ｓ、ｃ、
ｌ〜３．９（ｐ、ｏ、）倍高い効力を有し、大腸菌感染
に対しては４６（ｓ、ｃ、ｌ〜２６（ｐ、ｏ、１倍高い
効力を有することを示しだインビボのマウス保護テスト
（下記実験３）と一致した。

Ｗ工Ｎ５２，５２２はブトゝつ球菌属に対してはメンリ
ンに比べて＞ｓ　ｏ　ｏ　ｏ倍高い効力をインビトロで
示し、糞便連鎖菌に対してはメチンリフに比べて３２〜
〉５００倍高い効力を示したが、化膿連鎖球菌と肺炎連
鎖球菌に対してはメチシリンに比べて２〜８倍低い効力
であった。

ＷＩＮ５２，５２２はグラム陽性球菌に対してバンコマ
イシンよシもインビトロで１６〜１２５倍高い効力を示
したが、但し１１　ＷＩＮ５２，５２２は肺炎連鎖球菌
Ｔｙｐｅ　ｒｎに対してはバノコマイン／よシも８倍低
い効力を示し、２）試験したエンテロコカス菌株の１つ
（菌株０−２・Ｂ）に対しては同じ効力を示した。

マウスにおけるメチンリン耐性黄色ブトつ球菌感染に対
して、ＷＩＮ５２，５２２がノ２ノコマイシ／及びメチ
シリンよシもそれぞれ１６倍及び〉１９倍高い効力を有
することを示すインビボテストの結果を、インビトロテ
ストの結果が支持している。

ことに報告したインビトロ結果及び下記に示すインビボ
結果（実験３）から、ＷＩＮ５λ５２２が深夜ブドウ球
菌性組織感染を殺すのにマイコマインンよりも効果的で
あることになる。バンコマイシンはイニンリナーゼ産生
黄色ズドつ球菌に対して選択すべき代替薬物であり〔ザ
　チョイスオフ　アンチミクロバイアル　ドラッグス　
メゾイカ／Ｉ／Ｌ／ター（Ｔｈｅ　Ｃｈｏｉｃｅ　ｐｆ
　ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＤｒｕｇｓ、　Ｍｅｄｉ
ｃａｌ　Ｌｅｔｔｅｒ）　３月５日、１９８２）、メチ
ンリン耐性黄色ブドウ球菌の治療に対して選択すべき薬
物である〔メチクリ／　レジスト　スタフイロコカス・
オウロイス（Ｍθｔｈｉｃｉｌｌｉｎ・ｒｅｓｉｓｔ　
５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）　、　
ユナイテッド　ステート　モルヴイデイテイ　アント９
　モルクリテイ　ウイークリイ　レボ−）　（Ｕｎｉｔ
θｄＳｔａｔｅｓ　Ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ　ａｎｄ　Ｍｏ
ｒｔａｌｉｔｙ　ＷｅｅｋｌｙＲｅｐｏｒｔ）　　１１
月２０日、１９８１年、３０巻、１６４５５５７頁〕。

実験２ びテトラサイクリンの抗菌活性 概要・ＷＩＮ５２，５２２は目標の嫌気性菌の１３種類
全てに対して高活性を有し、現在の選択すべき抗生物質
であるテトラサイクリ／と充分に匹敵することがわかっ
た。

はじめに　成る種の微生物が歯周疾患発症の一次病因で
あることは一般に認められている。〔ソクラ／スキイ（
Ｓｏｃｒａｎｓｋｙ　）等、プレゼント　スティタス　
オフ　スタディース　オ／　ザ　ミクロバイアル　エチ
オロギイ　オフ　ＳＩＪオドンタルデインーズス（Ｐｒ
ｅθｅｎｔ　５ｔａｔｕｓ　ｏｆ　５ｔｕｄｉｅｓｏｎ
　ｔｈｅ　Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ｅｔｉｏｌｏｇｙ　ｏ
ｆ　ＰｅｒｉｏｄｏｎｔａｌＤｉｓθａｓｅｓ）　　１
〜１４頁；アール・ゲンコとニス・メルゲ７　ハーゲン
（Ｒ，Ｇｅｎｃｏ　ａｎｄ、　Ｓ、　Ｍｅｒｇｅｎ−ｈ
ａｇｅｎ　）編集、ホスト−パラサイト　インターラク
ンヨ／ズ　イン　イリオドノタル　テインーズ／（（Ｈ
ｏｓｔ−Ｐａｒａｓｉｔｅ　Ｉｎｔｅｒａｃｔｌｏｎｓ
　ｔｎ　Ｐｅｒｉｏ−ｄｏｎｔａｌ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ
）　　１９８２、アメル、ツク。

ミクロ、ワシ／ト／、ディーシー（Ａｍｅｒ、　Ｓｏｃ
。

Ｍｉｃｒｏ、　Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ　ＤＣ））、　　
さらに＆特定の依生物が種々な形態の歯周疾患のそれぞ
れに関係するという説を支持する証拠は壕すまず多くな
ってきている〔ソクラ／スキイ（Ｓｏｃｒａｎｅｋｙ）
等の上述の文献〕。従って、これらの流行性疾患の予防
、抑制及び治療への抗菌剤の使用に対してｌ的根拠を与
えることが進められている。神々な抗体戦・質の投与が
歯肉炎の臨症徴候を減じ、侵襲性歯周疾患に付随する歯
槽骨の消失をも減じるという証拠が、釉々な動物モデル
で示されている〔ギノソ／（Ｇｉｂｓｏｎ）、　　アン
ティーバイオティックス　プント９　投すオドンタル　
デインーズ：ア　セレクテイプ　レヴユー（Ａｎｔｉｂ
ｉｏｔｉｃｓ　ａｎｄ　Ｐｅｒｉｏ−ｄｏｎｔａｌ　Ｄ
ｉｓｅａｓｅ：　Ａ　５ｅｌｅｃｔｉｖｅ　Ｒｅｖｉｅ
ｗ）、ジエイ・アメル・デ／ト、アソク。、（Ｊ、　Ａ
ｍθｒ。

Ｄｅｎｔ、　Ａｓ５ｏｃ、）　１０４　２１３−２１８
頁（１９８２））。ヒトに関しては、抗菌剤を従来の療
法の補充に用いるならば特に、抗菌剤が確立した疾患の
治療に特に有効であるという説をデータが支持するよう
に思われる〔ギノン／、上述文献〕。これに関して、テ
トラサイクリンとメトロニダゾールの抗生物質が特に有
用であることがわかっている〔ゲノコ（Ｇθｎｃｏ）　
　のザ　トリートメ７ト　オフ　ヒユーマン　ペリオド
８ノタール　ティシーズ（ｔｈｅ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
　ｏｆ　Ｈｕｍａｎ　Ｐｅｒｉｏｄ、ｏ−ｎｌ：ａＩＤ
ｉｓｅａｓｅ８）、　　ジエイ、イリオト９ノタル（、
ＩＰｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ）　５２．５４５〜５５８頁
（１９８１）参照〕。しかし、これらの薬物は疾患の経
過に関係すると考えられる全ての命生物にｚＪシて活性
であるとは限らないので、理想的であるとけ思われない
。さらに、歯周疾患のいわゆる一次病原菌の多くがこれ
らの薬物に対して大きな耐性の・ぐターフをすでに明示
していることを示す報告も増大している〔ギブソ／、と
述文献；ゲンコ、上述文献；ウィリアムス（Ｗｉｌｌｉ
ａｍｓ）等、サブギンギバル・ミクロフローラ・オフ・
はリオトゝンタル・ベエイシエント・オフ　テトラサイ
クリ／　テラビー（Ｓｕｂｇｉｎｇｉｖａｌ　Ｍｉｃｒ
ｏｆｌｏｒａ　ｏｆ　ＰｅｒｉｏｄＯｎｔａｌＰａｔｉ
ｅｎｔｓ　ｏｎ　Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ　Ｔｈｅｒ
ａｐｙ）、ジエイ、クリン、イリオドンタ／ｌ／　（Ｔ
、　Ｃ１１ｎ、　Ｐｅｒｉｏ−ｄｏｎｔａｌ）　６．２
１０−２１５頁（１９７９））。

従って、歯周疾患の予防／治療に有用な新しい抗菌剤を
発見し、開発する必要性が現在ひっ迫している。ここに
述べる研究はＷＩＮ５２，５２２が歯周疾患（で関係す
る多くの嫌気性微生物に対して非常に活性であると判明
したことを示す。

微生物・これらの研究に用いた微生物は下記の表Ａにリ
ストする。

培養粂注 １、保存　使用するまで、全ての■１株を凍結状態に維
持した。試験中は、培養物を５．０％（ｖ／ｖ　）脱フ
イズリン化家兎血清を補充した血液・寒天基底培地Ｅで
試験した。嫌気性雰囲気（ＧａｓＰａｋｊａｒ；　ＢＢ
Ｌ）　　中でインキュベートした全ての培養物に関して
、培養物移動を週に１回行った。

２　寒天培地　基底試験培地はトリブテイカーゼ大豆寒
天（４０，９）、酵母エキス（１ｇ）、グルコース（２
ｇ）及び蒸留水（１）Ｈ７，２）９６０ｍｌから朽成し
た〔マシモ（Ｍａｓｈｉｍｏ　）　　等％ジエイ。

クリン、ミクｏ　、　（Ｊ、　Ｃ］、ｉｎ、　Ｍｉｃｒ
ｏ、　）　１７゜１８７〜】９１頁（１９８３））殺菌
処理及び５０’Ｃ４での冷却に続いて、培地ＶＣ４８％
（Ｖ／ｖ）脱フィブリン化家兎血液と０５μｆ１／ｒｎ
ｌメナジオノ（ビタミンに３）を補充した。この時点で
評価すべき薬物も望ましい濃度になるまでかえた。プレ
ートへの注入後に、プレートを４℃で２４時間乾燥させ
た。

抑制濃度（ＭＩＣ）を寒天希釈法によって測定した。薬
物と適当な基準物質を３２μ９７ｎｌ　　から０００７
μＥ／ｍｌ　　までの範囲の濃度系列を形成するように
加えた。保存培地とで増殖させた９６時間培養物から接
極材料を調製した。純度を評価した後、コロニーを取υ
出し、メナジオ７５μｍ１７ｍｅと２％溶解家兎血液ろ
液を補充したトリプテイカーゼ大豆ブイヨン中に懸濁さ
せ、０，１のｏＤ６５゜（これは約１０８細胞／ｄに相
当）になるようにした。５ｔｅｅｒのレプリケータ（約
１０５細胞／スポツトを供給）を用いて、改良トリプラ
イカーゼ大豆血液寒天プレート上に好気的に接種した。

３０９＋を超えない時間プレートを乾燥させ、Ｎ２８０
％、Ｈ２１０％及びＣＯ２５％から成る雰囲気下、３７
℃において接種し、嫌気室（Ｃｏｙ　Ｍａｎｕｆａ・ｃ
ｔｕｒｉｎｇ　Ｃｏ、　）Ｋ　４８時間維持した。増相
を完全に抑ｊＰする最小濃度としてλ４ＩＣは定義され
ている。

薬物　水に溶解してテトラサイクリ／ストック溶液（１
，ｗｒｙ　／　ｍｌ！　）を製造した。他の試験化合物
のストック浩液白７Ｗ／ＩＩ＋７りは７１ｏＮＮａＯＨ
Ｋ溶解して製造した。適当な対照はＮａＯＨが使用レベ
ルにおいて試験微生物の生活力に、影響を与えないこと
を実証しだ。

結果　試験化合物の抗菌活性を−ｆｉＡに示す。

辰Ａ、試験化合物に対する特定の嫌気性微生物の感受性
エフ、モルホルム（Ｆ、ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｕｍ）　　
　　　　　　　　　　　　　＞］Ｏエイ、ヴイヒコザス
（Ａ、ｖｉｓｃｏｓｕｓ　）　　　　　　　　　　　　
　　　　　＞］　Ｏビ、メラニノゲニカス（Ｂ、ｍｅｌ
ａｎｉｎｏｇｅｎｉｃｕｓ）　　　　　　　　　　　　
８カプノサイトファガ、スプテイゲナ（Ｃａｐｎｏｃｙ
ｔｏｐｈａｇａ　ｓｕｐｔｉｇｅｎａ）　　　１ビ、イ
ンターメディウス（Ｂ、　ｉｎｔｅｒｍｅａｉｕｓ　）
　　　　　　　　　　　　　０．５アイケネラ、コロデ
ンス（Ｅｌにθｎｅｌｌａ　ｃｏｒｒｏａｅｎｓ）　　
　　　　　　　　８ビ、オラリス（Ｂ、ｏｒａｌｉｓ　
）　　　　　　　　　　　　　　　　　　＞：Ｉ　Ｏビ
、ギンギバリ、ｔ、　（Ｂ、ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ　）
　　　　　　　　　　　　　　　　）Ｉ　Ｏ略、アクチ
ノマイセテムコミタンス（Ａ、ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔ
ｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）　　　　　Ｑ。１２ビ、フラギ
リス（Ｂ、ｆｒａｇｉｌｉｅ）　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　＞：ＩＯエフ、ヌクレアトム（
Ｆ、ｎｕｃ’ｌｅａｔｕｍ）　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　＞’、ｔ。

ボリネラ、レクタ（Ｗｏｌｉｎｅｌｌａ　　ｒｅｃｔａ
）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
力ｈａ　ｏバクター、スプトルム（Ｃａｍｐｙｌｏｂａ
ｃｔｅｒ　　ｓｐｕｔｏｒｕｍ）　　　　　　　）１．
Ｏａ）ロサキサシ／ ｂｌ　Ｗ工Ｎ５２，５２２と同様な６−ジスフルオロＣ
）出願人の実施例２Ｂ ｄ）テトラサイクリノ θ）ノルフロキサシン ｆ）はフロキサシ／ Ｑ、１ｉＱ− Ｗｉｎ　　１６ μ９／１ｎｉ ４　　　　　０．５　　０．１２　　　）１０　　　　
　８８　　　　　１．０　　２．０　　　　＞１０　　
　　　＞１０８　　　　　　１、、ＯＯ，５４，０４０
，５０，０６１，００，５０，２５ ０，２５０，０６２，００，５０，５ ２，００，５２，０４，０４，０ ＞１０　　　　　４．０　　０．１２’　　　　　４．
０　　　　　４．０＞１．０　　　　２．０　　０．１
２　　　　４．０　　　　４．００．２５　　　　０，
１２　　１．０　　　　　０．０６　　　　　０．０６
）１０　　　　　４．０　　１．０　　　　＞１０　　
　　　　８．００４　　　　　　０．５　　　０，７５
　　　　　８，００　　　　　８．０００．５　　　　
　０．１２　　　　・　　　　　　０．１２　　　　　
０．２５＞１ｏ　　　　　　ｓ、ｏ　　　　　　　　　
　２．Ｏａ、。

ＷＩＮ５λ５２２はＷＩＮ３へ２１３とＷＩＮ３Ｅ４４
３９の両方よりも明らかにすぐれていると思われる。実
際、Ｗ　ｉＮ５２，５２２は現在の選択すべき抗生物質
のテトラサイクリンに充分に匹敵し得る、抗菌活性の広
範なスＲクトルを示した。

ＷＩＮ５Ｑ２９７とＷｉＮ５１５０は活性が低かった。

実験３ マウスにおける黄色フドウ球ｍ及び大腸菌感染に対する
、ＷｉＮ３へ４３９に比べたＷｉＮ５２．５２２のイ７
ビボ抗酌活性 概要　投ニンリン感受性及びメチンリン耐性黄色ブドウ
球菌株によってマウスに誘発された感染に対して、皮下
または経口投薬経路によってＷｉＮ５２．５２２はＷｉ
Ｎ３５，４３９よシも有効であると決定された。

材料及び方法 動物−ＩＣＲマウス、メス、体重１８〜２０．９、抗菌
剤−ＷｉＮ５ｇ５２２、ＷｉＮ３５，４３９、メチンリ
／（ＷｉＮＱ４１０）　　及びバノコマイン／（ＷｉＮ
３Ｑ５５６） 細菌培養物 大腸菌　Ｖｏｇｅｌ 培養培地 脳心臓浸出物寒天（ＤｉｆｃＯ） 脳心臓浸出物フイヨン（Ｄｉｆｃｏ） 胃ムチン　細菌学的等級、ロッ）、、％０６１７、Ｉ　
ＣＮ　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、　　Ｉｎｃ
　’Ｑ　、冷水道水４７５ゴに胃ムチン２５ｇを加える
ことによって、５％（ｖ／ｖ）　Ｄ濁液を製造した。こ
の懸濁液を０ｍｎ１　　ミキサーによって２０〜３０分
間混合し、４℃において一晩放置し、使用面前に、４０
％（ｗ／ｖ　）　ＮａＯＨによってｐＨ７，２に調節し
た。

抗菌剤溶液の調製　適肖量の薬物をＩ　Ｎ　−ＮａＯＨ
の０３〜０．４　ｍｌ！に溶解し、次にこの溶液に蒸留
水を加えて、望ましい量にすることによって、ＷｊＮ５
乙５２２とＷｉＮ　　３５．４３９の溶液を調製した。

メチシリンとパンコマインンは蒸留水中に直接溶解した
。

を５％胃ムチン２４７５尻ｌにカロえて、２．ｌＸ１０
’細胞／ｒｎｌを含む試験接種材料を製造した。

個の脳心臓浸出物寒天プレートドにストリークし、３７
℃において１６時間インキュベートした。各プレートか
ら食塩水５ｍｌによって細胞を洗い出し、細胞懸濁液を
Ｒインド・ンエーカーとでガラス玉を入れて２分間様と
うした。懸濁液を食増水によって希釈することによって
、１：１００希沢物は食塩水で校正したＢ　十Ｌ　　５
ｐｅｃｔｒｏｎｉｃ　２０（６５０ｎｍ））：で４４％
−Ｆの読取り値を示した。

ストック懸濁液を１＝２４倍に希沢しくストック懸濁液
１０ＷＬｌ＋５チムチン２３０ｍ／）、１．５５Ｘ１０
９細胞／ｍ！を含む試験接種材料を得た。

Ｃ３犬腸菌　Ｖｏｇｅｌ・培養物を脳心臓浸出物ブイヨ
ン１０１１！／に接触し、３７℃において１６時間、静
的に増埴させた。同じブイヨンの肪しい試験管に、１６
時間ブイヨン培養物の０．　ＩＷＬ１部を接種し、イン
キュイージョンを３７℃において５時間続けた。５時間
ブイヨン培養物を最後に食塩水で希釈して、４．０×１
０７細胞／ｍｌを含む試験接種材料を得た。

マウスの感染　マウスに細菌試験接種材料０．５　ｍｌ
を腹腔内接種した。

１、単回投与試験・マウスに感染ｖノ時間後に皮下また
は経口的に一回（０，５１Ｌｌ）を投薬した。

２４　　多数回投与試験・マウスに次の時間に皮下（０
，２ｔｎｌ）ｉたは経口的に（０，５ｄ）投薬した：感
染の６時間前と１時間前（２ｐ、ｍ、に感染）及びその
後連続して２日間、】日に２回（８ａ、ｍ。

と３　：　３０　ｐ、ｍ、） Ｂ、黄色ブト８つ球菌　３９８８１　　マウスに２回投
薬した：感染の半時間前と４時間前、薬物は皮下経路（
０２扉ｔ）と経口経路（０，５ｍｌ　）の両方によって
投与した。

Ｃ０大腸菌　Ｖｏｇｅｌ−マウスに感染の半時間前に皮
下または経口的に１回（０，５ｒｕｇ　）を投与した。

全ての試験に関して７日間毎日死亡を記録した。

５０チ保護基値（ＰＤ５ｏ）をプロビット分析を用いて
算定した〔サス　ユーザース　ガイド″’（ＳＡＳＵＵ
ｓｅｒｓ　Ｇｕｉｄｅｓ）　　：　スクテイスティック
ス（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ）　１９８２版、ＳＡＳ　Ｉ
ｎ５ｔｉｔｕｔｅＩｎＣ，、ソースカロライナ州カリー
〕結果 マウスにおける黄色ブドウ球菌Ｓｍ１ｔｈ感染に対する
ＷｉＮ　５２，５２２　　とＷｉＮ３５，４３９　のイ
ンビボ抗菌活性を表１と２に示す。

ＦＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　Ｃ→ヘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　ドＱ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　Ｉ）Ｃ１■　　ｃｏ　　　（ｏｃＱ　　ｕ’＋　　
　　　　　ａつ　　Ｉ）へ　　　　　　　　　　　　　
の　　　　　　　匪百　　　　　　　　　　　自　　　
　　薇感染の半時間後に単回量として投与した場合に、
Ｗｉｎ　　５２，５２２はＷｉｎ３５４３９に比べて３
６倍（ｓｃ）及び３．９倍（ｐｏ　）高い効力を示した
。多数回投与法で投与した場合には、同じ感染に対して
Ｗｉｎ５ｇ５２２はＷｉｎ　　３５，４３９に比べて３
９倍（ｓｃ）及び３４倍（ｐＯ）高い効力を示した。

マウスにおけるメチンリン耐性黄色ブトつ球菌感染に対
するＷｉｎ　　５２５２２によるＰＤ５ｏ値は。

表３に示すように、皮下投与及び経口投与に対して、そ
れぞれ１．１■／ｋｇと１゜６■／ｋｇであった。

Ｗｉｎ　　５２，５２２（ｓｃ）はこの感染に対して。

Ｗｉｎ　　３５．４３９とパンコマインンに比べてそれ
ぞれ４．５倍及び１６倍有効であった。

マウスにおける大Ｉｔｉ＆Ｗ？４Ｖｏｇｅｌ　　感染に
対するＷｉｎ　　５２．５２２とＷｉｎ　　３５４３９
のインビボ活性は表４に示す。

感染に対するＷｉｎ　　５２，５２２の皮下ＰＤ５゜と
経口ＰＤ５ｏは５．２７１１ｆ　／　ｋｌｉｌと８．２
　ｍｇ／　ｋｇであり、Ｗｉｎ　　３４２４３９の値の
約半分であった。

この試験の結果は、非経ロ的及経ロ的の両投与経路によ
るＷｉｎ　　５２，５２２が黄色ズトゝつ球菌のイニン
リン感受性菌株とメチシリン感受性菌株の両方によって
誘発されるマウスの感染症に対して非常に有効な抗菌剤
であることを実証している。

式Ｉの化合物及び薬剤学的に受容できる、その非毒性の
酸付加塩及び陽イオン塩は、通常の薬剤学的方法によっ
て使用に供することができる：すなわち非経口的及び経
口的投与用には、これらを薬剤学的に受容できるビヒク
ル、例えば水、水性アルコール、グリコール、油状溶液
、または油・水エマルジョンに溶解または顕濁させるこ
とによって；あるいはこれらの化合物を単独または通常
のアジュバントまたは、例えば炭酸カルシウム、殿粉、
ラクトース、滑石、ステアリン酸マグネンウム、アラビ
アゴム等のような賦形剤を併用して、経口投与用のカプ
セルまたは錠剤としての単位量形に甘とめることによっ
て用いられる。

（外５名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
   −７−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−オ
   キソ−３−キノリンカルボン酸または薬剤学的に受容で
   きる、その非毒性の酸付加塩もしくは陽イオン塩。 ２）１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７
   −（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−オキソ
   −３−キノリンカルボン酸である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３）（ａ）６−アミノ−１−エチル−１，４−ジヒドロ
   −７−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−オ
   キソ−３−キノリンカルボン酸をその６−ジアゾニウム
   塩を介して転化して、１−エチル−６−フルオロ−１，
   ４−ジヒドロ−７−（２，６−ジメチル−４−ピリジニ
   ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を製造する
   か；または （ｂ）６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（２，６
   −ジメチル−４−ピリジニル）−４−オキソ−３−キノ
   リンカルボン酸またはその低級アルキルエステルをエチ
   ル化する、低級アルキルエステルの反応の場合には、こ
   れによつて生ずる１−エチル−６−フルオロ−１，４−
   ジヒドロ−７−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）
   −４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の低級アルキル
   エステルを加水分解することによつて対応する酸を得；
   更に望ましい場合には得られた遊離塩基をその酸付加塩
   に転化するかまたは得られた化合物を無機塩基または有
   機塩基との反応によつてその陽イオン塩に転化する ことから成る特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造
   方法。 ４）ａ）において、１−エチル−１，４−ジヒドロ−７
   −（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−オキソ
   −３−キノリンカルボン酸をニトロ化して、１−エチル
   −１，４−ジヒドロ−７−（２，６−ジメチル−４−ピ
   リジニル）−６−ニトロ−４−オキソ−３−キノリンカ
   ルボン酸を製造し、該６−ニトロ化合物を還元すること
   によつて６−アミノ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−
   ７−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４−オキ
   ソ−３−キノリンカルボン酸を製造する特許請求の範囲
   第３項記載の方法。 ５）ｂ）において、４−（２−フルオロ−５−ニトロフ
   ェニル）−２，６−ジメチルピリジンを還元して、４−
   （５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２，６−ジメ
   チルピリジンを製造し、後者の化合物（実施例６Ａ）に
   ジ低級アルキルエトキシメチレンマロネートを反応させ
   て、ジ低級アルキル３−（２，６−ジメチル−４−ピリ
   ジニル）−４−フルオロアニリノメチレンマロネートを
   製造し、後者の化合物を還流させて、低級アルキル−６
   −フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（２，６−ジメチ
   ル−４−ピリジニル）−４−オキソ−３−キノリンカル
   ボキシレートを製造し、カルボン酸が望ましい場合には
   、このようにして得られた低級アルキルカルボキシレー
   トを加水分解することによつて、６−フルオロ−１，４
   −ジヒドロ−７−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル
   ）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を製造する特
   許請求の範囲第３項記載の方法。 ６）不純物として対応６−デスフルオロ化合物と６−ヒ
   ドロキシ化合物を含有する１−エチル−６−フルオロ−
   １，４−ジヒドロ−７−（２，６−ジメチル−４−ピリ
   ジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の精製
   方法において、これを対応する低級アルキル１−エチル
   −６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（２，６−ジ
   メチル−４−ピリジニル）−４−オキソ−３−カルボキ
   シレートに転化し、このエステルを反応混合物から分離
   してけん化することによつて精製された酸を製造する方
   法。 ７）低級アルキルがエチルである特許請求の範囲第６項
   記載の方法。 ８）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｑは水素またはニトロである〕 を有する化合物またはその酸付加塩。 ９）Ｑが水素である特許請求の範囲第８項記載の４−（
   ２−フルオロフェニル）−２，６−ジメチルピリジン。 １０）Ｑがニトロである特許請求の範囲第８項記載の４
   −（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−２，６−ジ
   メチルピリジン。 １１）４−（２−フルオロフェニル）−２，６−ジメチ
   ル−３，５−ピリジンカルボン酸を加熱して、４−（２
   −フルオロフェニル−２，６−ジメチルピリジンと２，
   ４−ジメチル−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔３，４−Ｃ
   〕ピリジン−５−オンの混合物を製造し、混合物の要素
   を分離して、４−（２−フルオロフェニル）−２，６−
   ジメチルピリジンを単離し、望ましい場合には後者の化
   合物をニトロ化して４−（２−フルオロ−５−ニトロフ
   ェニル）−２，６−ジメチルピリジンを製造することか
   ら成る特許請求の範囲第８項記載の化合物の製造方法。 １２）４−（２−フルオロフェニル）−２，６−ジメチ
   ルピリジンをニトロ化することから成る４−（２−フル
   オロ−５−ニトロフェニル）−２，６−ジメチルピリジ
   ンの製造方法。 １３）特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物
   の抗菌有効量と１種類またはそれ以上の薬剤学的に受容
   できるビヒクルまたは賦形剤とから成る抗菌用組成物。