KR950004041B1 - 벤조일아세트산 에스테르 유도체의 제조방법 - Google Patents

벤조일아세트산 에스테르 유도체의 제조방법 Download PDF

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교오린 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

벤조일아세트산 에스테르 유도체의 제조방법
본 발명은 약제 화합물, 특히 항균제 합성에 있어서 중간체로서 유용한 하기 일반식(I)의 신규한 벤조일아세트산 에스테르 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 저급 알킬 그룹이고, X는 할로겐 원자이며, Y는 염소 또는 브롬원자이다.
본 발명자들은 항균성 퀴놀론카복실산 동족체의 8-위치에 염소원자 또는 브롬원자를 도입시킴으로써 증진된 활성을 얻을 수 있음을 발견하게 되었다.
따라서, 8-클로로 또는 8-브로모-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-치환된 아미노-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 유도체가 유용한 항균제인 것으로 밝혀졌다.
본 발명 화합물은 마그네슘 알콜레이트 존재하에서 일반식(II)의 벤조일 클로라이드 유도체와 말론산 디알킬 에스테르를 축합시켜 벤조일 말론산 에스테르(III)를 수득한 다음 당해 에스테르(III)를 수성 산 용액으로 처리하여 탈카복실화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
상기식에서, R 및 R'는 각각 독립적으로 저급 알킬 그룹이고, X는 할로겐 원자이며, Y는 염소 또는 브롬원자이다.
축합 반응은 -50 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 -20 내지 실온에서 에테르, 톨루엔 등과 같은 불활성 용매중에서 상기 두 반응물을 처리하여 수행할 수 있다. 상기 조건하에서 반응은 10분 내지 20시간내에 완결될 수 있다.
탈카복실화 반응은 촉매량의 p-톨루엔설폰산 존재하에 30분 내지 20시간 동안 수용액 중에서 상기 에스테르(III)를 환류시켜 수행할 수 있다.
본 발명의 일반식(I) 화합물은 하기의 반응 도식에 따라 신규의 유용한 항균제로 전환시킬수 있다.
Figure kpo00003
하기의 실시예는 본 발명을 더 설명하기 위한 것이지만 발명을 이에 한정시키는 것은 아니다.
(실시예 1)
디에틸2-(2,3-디클로로-4,5-디플루오로벤조일)말로네이트
마그네슘 덩어리(0.77g) 및 사염화탄소(0.4ml)를 무수에탄올(5.3ml)에 가한다. 교반 현탁액에 20 내지 40℃에서 40분 동안 톨루엔(21.3ml)중의 디에틸 말로네이트(4.89g) 및 무수 에탄올(8.5ml)의 용액을 적가한다. 혼합물을 50 내지 60℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 아세톤-드라이아이스욕중에서 냉각시킨다. 무수 톨루엔(7.1ml)중의 2,3-디클로로-4,5-디플루오로벤조일 클로라이드(6.00g)의 용액을 -18 내지 -13℃에서 10분간 생성된 용액에 적가한다. 혼합물을 2시간 동안 실온까지 점차적으로 가온시킨 다음, 농 황산(1.lml)이 함유된 빙수(17ml)와 혼합한다. 생성된 유기 층을 수집하고 수층을 톨루엔으로 추출한다. 합한 유기 층을 수세하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 연 황색 오일 상의 표제 화합물(9.68g)을 수득한다.
(실시예 2)
에틸 2-(2,3-디클로로-4,5-디플루오로벤조일) 아세테이트
물(11.2ml)중의 디에틸2-(2,3-디클로로-4,5-디플루오로벤조일)말로네이트-(9.71g)의유화액에p-톨루엔 설폰산(11.2mg)을 가하고 격렬하게 교반하면서 3시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 7%탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음, 계속하여 수세하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 농축시킨다. 잔사를 n-헥산으로부터 재결정화시켜 분말 결정상의 표제 화합물(4.24g)을 수득한다, 융점 52 내지 53℃.
C1lH8Cl2F2O3의 원소분석(%) :
계산치 C ; 44.47, H : 2.71.
실측치 : C : 44.59, H : 2.65.
(실시예 3)
디에틸 2-(3-브로모-2-클로로-4,5-디플루오로벤조일) 말로네이트
마그네슘 에톡사이드(3.93g) 현탁액에 20 내지 25℃에서 25분 동안 무수 톨루엔(30ml)중의 디에틸 말로네이트(4.65g)의 용액을 적가한다. 혼합물을 50 내지 60℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 아세톤-드라이아이스 욕중에서 냉각시킨다. 무수 톨루엔(l5m1)중의 3-브로모-2-클로로-4,5-디플루오로벤조일 클로라이드(7,65g)의 용액을 25분 동안 -16 내지 0℃에서 생성되는 용액에 적가한다. 혼합물을 0℃이하에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 40분 동안 디 교반한 후, 농황산(lml)이 함유된 빙수(15ml)와 혼합한다. 생성된 유기충을 수집하고, 수층을 톨루엔으로 추출한다. 합한 유기층을 수세하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 연황색 오일 상의 표제 화합물(11.44g)을 수득한다.
(실시예 4)
에틸 2-(3-브로모-2-클로로 -4,5-디플루오로벤조일) 아세테이트
물(16ml)중의 디에틸 2-(3-브로모-2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)말로네이트(11.44g)의 유화액에p-톨루엔 설폰산(15mg)을 가하고 격렬하게 교반하면서 3시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 수세하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 디콜로로메탄-n-헥산(1 : 1)으로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피시켜 정제하여 표제 화합물(4.56g)을 수득한다 : 융점 47 내지 51℃.
C1lH8BrClF2O3의 원소분석(%) :
계산치 : C : 38.68, H : 2.36.
실측치 : C : 37.94, H : 2.19.
실시예 1 및 3에서 출발 물질은 하기 방법에 따라 합성한다.
(참조 실시예 1)
N -(3,4- 디플루오로페닐) 아세트아미드
3,4-디플루오로아닐린(28.2g)에 아세트산무수물(30ml)을 서서히 가한다. 30분간 정치시킨 후, 반응 혼합물을 빙수(100ml)에 붓는다. 생성된 침전물을 여과시켜 수집히고 물로 충분히 세척하여 무색 침상의 표제 화합물(34.7g)을 수득한다 : 융점 127 내지 l27.5℃
C8H7F2NO의 원소분석(%) :
계산치 : C : 56.14, H : 4.12, N : 8.18
실측치 : C : 56 15, H : 4.06, N : 8.00.
(참조 실시예 2)
4,5- 디플루오로-2-니트로아닐린
농황산(140ml)중의 N-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드(48g)의 용액에, 빙-염 욕중에서 교반하면서 50분동안 -1 내지 3℃에서 농질산 (d l.42, 56ml)을 적가한다. 3 내지 16℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수(560ml)에 붓는다. 생성된 침전물을 여과시켜 수집하고 냉각수로 충분히 세척하여 N-(4,5-디플루오로-2-니트로페닐)아세트아미드(55.3g) 를 수득한다.
농염산(110ml) 및 에탄올(440ml) 중의 N-(4,5-디플루오로-2-니트로페닐)아세트아미드(70g)의 용액을 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 빙수(1.5ι)에 붓고, 생성된 침전물을 여과수집하고 냉각수로 충분히 세척하여 황색 각주(角枉 : prism)상의 표제 화합물(53.2g)을 수득한다 ; 융점 109 내지 109.5℃.
C6H4F2N2O3의 원소분석(%) :
계산치 : C : 41.39, H : 2.32, N : 16.09.
실측치 : C : 41.29, H : 2.31, N : 15.96.
(참조 실시예 3)
2-클로로-3,4-디플루오로-6-니트로아닐린
아세트산(200ml)중의 4,5-디플루오로-2-니트릴아닐린(20g)의 용액에 45분 동안 13 내지 15℃에서 염소 기체를 버블시킨다. 반응 혼합물을 빙수(500ml)에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 6% 수성탄산나트륨으로 세척한 다음 수세하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄-n-헥산(1 : 4) 으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피시켜 정제하고, 추가로 헥산으로부터 재결정화시져 황색 침상의 표제 화합물(2.91g)을 수득한다 : 융점 86 내지 88℃
C6H3ClF2N2O2의 원소분석(%) :
계산치 : C : 34.56, H : l.45, N : 13.43.
실측치 : C : 34.58, H : 1.37, N : 13.41.
(참고 실시예 4)
2,3-디클로로-4,5-디플루오로니트로벤젠
무수 아세토니트릴(20ml)중의 무수 염화제 2구리(2.2g) 및 2-클로로-3,4-디플루오로-6-니트로아닐린(2.63g)의 혼합물에 9분 동안 46 내지 55℃에서 t-부틸니트라이트(2.0g)를 적가한다.
동일한 온도에서 13분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각된 10% 희염산(20ml)에 붓고 벤젠으로 추출한다. 유기층을 희염산으로 세척한 다음 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 농축시킨다. 생성된 잔사를 디클로로메탄-n-헥산(1:5)으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피시켜 정제하여 황색오일상의 표제 화합물(2.47g)을 수득한다.
NMR(CDCl3에서의 δ), 7.75(dd, J=7.0. 8.8Hz)
(참조 실시예 5)
2,3-디클로로-4,5-디플루오로아닐린
50 내지 60℃에서 격렬하게 교반하면서 물(3ml) 중의 철 분말(1.9g)의 현탁액에 서서히 농염산(0.4ml)을 가한다. 에탄올(7m)과 혼합한 우, 에탄올(3ml)중의 2,3-디클로로-4,5-디플루오로니트로벤젠(2.47g)을20분 동안 54 내지 66℃에서 현탁액에 적가한다. 동일한 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 벤젠과 혼합된 뜨거운 반응 혼합물을 여과하고 불용성 물질을 뜨거운 에탄올(5ml)로 세척한 다음 벤젠(20ml)으로 세척한다.
여액과 세척액을 합하고 빙수와 혼합한다. 생성된 유기층을 모으고 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시킨다. 생성된 잔사를 디클로로메탄-n-헥산(1 : 3)으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피시켜 정제하여 무색 침상의 표제 화합물(0.89g)을 수득한다. 융점 94 내지 97.5℃
NMR(CDCl3중에서의 ∂), 6.52(dd, J=7.0,11 4Hz)
(참조 실시예 6)
2,3-디클로로-4,5-디플루오로벤젠디아조늄
테트라플루오로레이트
격렬하게 교반하면서 42%플루오로붕산(10ml)중의 2,3-디클로로-4,5-디플루오로아닐린(0.88g)의 현탁액에 물(lml)중의 아질산나트륨(0.43g)을 14분 동안 -15 내지 0℃에서 가한다. 동일한 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과시켜 수집하고 42%플루오르붕산으로 세척한 다음, 에테르로 세척하여 백색 분말 결정상으로 표제 화합물(0.66g)을 수득한다 : 융점 21l℃ (분해).
IR (KBr, cm-1) 2300(CN)
(참조 실시예 7)
2,3-디클로로-4,5-디플루오로벤조니트릴
실온에서 격렬하게 교반하면서 2,3-디클로로-4,5-디플루오로벤젠디아조늄 테트라플루오로보레이트(0.65g)를 10분 동안 물(10ml)중의 시안화제 1구리 (0.4g), 시안화 칼륨(0.58g) 및 탄산나트륨(0.12g)의 용액에 조금씩 가한다. 혼합물을 2.8시간 동안 교반한 후, 벤젠(20ml)을 현탁액에 가하고 혼합물을 15분 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과시켜 수집하고, 벤젠으로 세척한다. 여액 및 세척액을 합하고 수세한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시킨다. 생성된 잔사를 디클로로메탄-n-헥산(1 : 3)으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피시켜 정제하여 표제 화합물)(0.15g)을 수득한다 : 융점 46.5 내지 49.5℃.
NMR(CDC13중에서의 ∂), 7.49(dd, J=7.3, 8.6Hz)
IR(KBr, cm-1) 2260(CN)
질량 m/e : 207(M+), 209(M++2), 211(M+4), C7HCl2F2N의 질량 계산치 207.99
(참조 실시예 8)
2,3-디클로로-4.5-디플루오로벤즈아미드
농황산(2.5ml)중의 2,3-디클로로,-4,5-디플루오로벤조니트릴(1.0g)의 용액을 30분 동안 90 내지 100℃에서 교반한 다음 냉각시킨다, 잔사를 빙수에 붓고, 생성된 침전물을 여과시켜 수집한 다음, 벤젠으로부터 재결정화시켜 무색 침상의 표제 화합물(0.51g)을 수득한다, 융점 153 내지 155℃.
C7H3C12F2NO 의 원소분석(%)
계산치 : C : 37.20, H : 1.34, N : 6.20.
실측치 : C : 37.24, H : 1.33, N : 6.15.
(참조 실시예 9)
2,3-디클로로-4,5-디플루오로벤조산
2,3-디클로로-4,5-디플루오로벤즈아미드(0.5g) 및 18N황산(2.5ml)의 혼합물을 9시간 동안 125 내지135℃에서 교반한 다음, 빙수에 붓는다. 밤새 정치시킨 후, 생성된 침전물을 여과시켜 수집하고 헥산-벤젠으로부터 재결정화시켜 무색 각주상의 표제 화합물(0.3g)을 수득한다.
C7H2C12F2O2의 원소분석(%)
계산치 : C : 37.04, H : 0,89.
실측치 : C : 37.23, H : 0.93.
(참조 실시예 10)
2,3-디클로로-4,5-디플루오로벤조일 클로라이드
티오닐 클로라이드(40ml) 중의 2,3-디클로로-4,5-디플루오로벤조산(9.3g) 및 디메틸 포름아미드(0.013ml)의 용액을 2.5시간 동안 횐류시킨 다음 농축시킨다. 생성된 잔사를 질소 대기하에서 증류시켜 정제하여 연황색 오일상의 표제 화합물(8.7g)을 수득한다, 비점 123 내지 126℃/40mmHg.
NMR(CDC13중에서의 ∂), 7.89(dd, J-7.5, 9.7Hz)
(참조 실시예 11)
2-브로모-3,4-디플루오로-6-니트로아닐린
아세트산(27ml)중의 4,5-디플루오로-2-니트로아닐린(3.7g)의 용액에 50 내지 56℃에서 브롬-(6.8g)을 적가하고. 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수(60ml)에 붓고 생성된 침전물을 여과시켜 수집한 다음, 충분히 수세하여 황색 각주상의 표제 화합물(4.7g)을 수득한다. 융점 105℃.
C6H3BrF2N2O2의 원소분석(%)
계산치 : C : 28.48, H : 120, N : 11.07.
실측치 : C : 28.62, H : 1.15, N :11.00
(참조 실시예 12)
3 -브로모-2 -클로로-4,5 -디플루오로니트로벤젠
무수 아세토니트릴(30ml)중의 무수 염화 제 2구리(3.lg) 및 2-브로모-3,4-디플루오로-6-니트로아닐린(4.6g)의 혼합물에 5분 동안 51 내지 56℃에서 t-부틸니트라이드(2.8g)를 적가한다. 동일한 온도에서 8분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각된 10% 희염산(30ml)에 붓고 벤젠으로 추출한다. 유기층을 희염산으로 세척한 다음 수세하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 농축시킨다. 생성된 잔사를 디클로로메탄-n-헥산(1 : 5)으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물(4.0g)을 수득한다.
NMR(CDCl3중에서의 ∂), 7.79(d, J=7.0, 8.8Hz).
(참조 실시예 13)
3-브로모-2-클로로-4,5-디플루오로아닐린
50 내지 60℃에서 격렬하게 교반하면서 물(40ml)중의 철 분말(38.6g)의 현탁액에 농염산(5ml)을 서서히 가한다. 에탄올(100ml) 과 혼합한 후, 3-브로모-2--클로로-4,5--디플루오로니트로벤젠(58.8g)을 60 내지75℃에서 30분 동안 현탁액에 조금씩 가한다. 70분간 교반한 후, 뜨거운 반응 혼합물을 여과하고 불용성 물질을 뜨거운 에탄올(30ml)로 세척한 다음, 벤젠(100ml)으로 세척한다. 여액 및 세척액을 합하고 빙수와 혼합한다. 생성된 유기층을 수세하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 농축시킨다. 생성된 잔사를 디클로로메탄-n-헥산(1 : 1)으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피시켜 정제하여 연갈색 각주상의 표제화합물(34.5g)을 수득한다 : 융점 83 내지 86℃.
(참조 실시예 14)
3-브로모-2-클로로-4,5-디플루오로벤젠디아조늄 테트라플루오로보레이트
격렬하게 교반하면서 42% 플루오로붕산(180ml) 중의 3-브로모-2-클로로-4,5-디플로오아닐린(30.lg)의 현탁액에-9 내지 1℃에서 40분 동안 물(30ml)중의 아질산나트륨(12g)을 가한다. 1.5시간 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과시켜 수집하고 42% 플루오로붕산으로 세척한 다음, 에테르로 세척하여 연황색 침상의 표제 화합물(35.6g)을 수득한다 : 융점 300℃.
IR(KBr. cm-1) , 2280(-N≡N)
(참조 실시예 15)
3-브로모-2-클로로-4,5-디플루오로벤조니트릴
실온에서 격렬하게 교반하면서 3-브로모 2-클로로-4,5-디플루오로벤젠디아조늄 네트라플루오로보레이트(35.6g)를 40분동안 물(200ml) 중의 시안화 제1구리(18.67g). 시안화칼륨(27.l4g) 및 탄산나트륨(5.52g)의 용액에 조금씩 가한다. 혼합물을 4.5시간 동안 교반한 후, 벤젠(250ml)을 현탁액에 가한 다음 혼합물을 25분간 교반한다. 불용성 물질을 여과시켜 수집하고 벤젠으로 세척한다. 여액 및 세척액을 합하고 수세한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시킨다. 생성된 잔사를 디클로로메탄-n-헥산 (1 : 3)으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피시켜 정제하고, 추가로 n-헥산-디클로로메탄으로부터 재결정화시켜 연황색 침상의 표제화합물(10.9g)을 수득한다, 융점 71 내지 72,5℃.
C7HBrClF2N의 원소분석(%)
계산치 : C : 33.31, H : 0.40, N : 5.55.
실측치 : C : 33.22, H : 0.31, N : 5.48,
(참조 실시예 16)
3 -브로모-2-클로로-4,5-디플루오로벤조산
농황산(10ml)중의 3-브로모-2-클로로-4,5-디클로오로 벤조니트릴(9.8g)의 용액을 100℃에서 35분동안 교반한다. 냉각시킨 후, 18N 황산 (50ml) 및 물(10ml)을 반응 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을100℃에서 4시간 동안 교반한 다음 빙수(300ml)에 붓는다. 생성된 침전물을 여과시켜 수집하고 물로 충분히 세척한 다음 디클로로메탄-n-헥산으로부터 재결정화시켜-무색 각주상의 표제 화합물(9.24g)을 수득한다. 융점 137.5 내지 139.5℃
C7H2BrClF2O2의 원소분석(%).
계산치 : C : 30.97, H : 0.74.
실측치 : C : 30,96, H : 0.7l.
(참조 실시예 17)
3-브로모-2-클로로-4,5-디플루오로벤조일 클로라이드
동안 환류시킨 다음 농축시킨다. 생성된 잔사를 중류에 의해 정제하여 표제 화합물(8.8g)을 수득한다 : 비점109℃/22mmHg.
NMR(CDC13중에서의 ∂), 7.93 (d, J=7.5, 9.7Hz),

Claims (1)

  1. 하기 일반식(II)의 화합물을 말론산 에스테르와 축합시켜 하기 일반식(III)의 벤조일말론산 에스테르유도체를 수득하고, 당해 에스테르(III)를 탈카복실화시켜 목적하는 화합물을 수득함을 포함하며, 하기 일반식(I)의 벤조일아세트산 에스테르 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00004
    Figure kpo00005
    Figure kpo00006
    상기식에서, R은 저급 알킬 그룹이고, X는 할로겐 원자이며, Y는 염소 또는 브롬 원자이고, R'는 독립적으로 저급 알킬 그룹이다.
KR1019870000410A 1986-01-20 1987-01-20 벤조일아세트산 에스테르 유도체의 제조방법 KR950004041B1 (ko)

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