KR970005191B1 - 퀴놀린카르복실산의 제조 방법 - Google Patents

퀴놀린카르복실산의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

내용없음

Description

퀴놀린카르복실산의 제조 방법
본 발명은 그 자체로, 또는 그의 에스테르, 염, 프로드럭(prodrug) 등의 형태로 사람 및 가축용 약제에서 향균제 및 면역 저항을 자극하는 약제로서 사용되는 퀴놀린카르복실산의 신규 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 하기 일반식(II)의 화합물을 용매를 사용하지 않고 20 내지 200oC의 온도에서, 필요에 따라서 가압 하에, 적합하기로는 약 0.99-197기압(1-200바아) 하에서 하기 일반식(III)의 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
Figure kpo00003
또는
Figure kpo00004
상기 식 중, R1은 시클로프로필, 비닐, 2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸, 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 페닐, 4-플루오로페닐 또는 2, 4-디플루오로페닐기이고, R2는 CN, COOR2[여기서, R2는 수소, C1-C4-알킬 또는 (5-메틸-2-옥소-1, 3-디옥솔-4-일)-메틸임]또는 CON(C1-C4-알킬)2이고, R3은
Figure kpo00005
[여기서, R4는 수고, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 2-히드록시에틸, 알릴, 프로파르길, 펜아실, 포르밀, CFCl2-S-, CFCl2-SO2-, CH3O-CO-S-, 밴질, 4-아미노벤질 또는
Figure kpo00006
이고, R5는 수소 또는 메틸이고, R6은 수소, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 페닐 또는 벤질옥시메이틸이며, R1과 함께 구조식 -O-CH2-CH-CH3, -S-CH2-CH-CH3또는 -CH2-CH2-CH-CH3의 다리를 형성할 수 있고, R7은 수소, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 히드록실 또는 히드록시메틸이고, R8은 수소, 메틸, 에틸 또는 염소임]와 같은 시클릭 아미노기이거나, 또는
Figure kpo00007
기{여기서, R9및 R10은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소이거나 또는 분지쇄 또는 직쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐기[이 기들은 탄소 원자수가 1 내지 12이고, 히드록실기, 알콕시, 알킬메르캅토 또는 디알킬아미노기(이 기들의 각 알킬기는 탄소 원자수가 1 내지 3임), 니트릴기, 알콕시카르보닐기(이 기의 알코올 부분은 탄소 원자수가 1 내지 4임)또는 아릴 또는 헤테로아릴기에 의해 임의로 치환될 수 있음]이거나 또는 C3-C6-시클로알킬임} 이고, X는 할로겐, 특히 불소 또는 염소, 또는 니트로 또는 C1-C4-알킬술포닐 또는 C1-C4-알킬술포닐옥시이고, Y는 할로겐, 특히 불소 또는 염소, 또는 니트로 또는 C1-C4-알킬술포닐 또는 C1-C4-알킬술포닐옥시이고, A는 N 또는 C-R11(여기서, R11은 수소이거나, 불소, 브롬 또는 염소와 같은 할로겐, 메틸 또는 니트로임)이다.
본 발명에 의한 방법에서 상기한 아민은 반응 물질인 동시에 용매이다. 아민이 실온에서 고체인 경우에는 이들을 용해시켜서 용융물로서 화합물(II)와의 반응을 행한다. 결정적으로 놀라운 점은 a) 화합물(II)와 아민과의 반응은 추가로 용매를 사용하는 경우보다 휠씬 높은 반응 속도로 진행된다는 점과, b) 반응은 보다 낮은 온도에서 진행되는데, 즉 보다 적은 부생선물이 생성된다는 점과, c) 과량의 아민에도 불구하고 X의 치환이 증가되지 않는다는 점이다. 특히 마지막 발견은 화합물(II)를 아민 중에 넣는 경우 적어도 반응 개시시에는 거의 무한정으로 큰 과량의 아민이 존재한다는 사실로 인해 더욱 놀라웁다. 본 발명에 의한 방법의 잇점은 다음과 같다. 즉
-보다 낮은 반응 온도로 인한 보다 순수한 생성물(보다 적은 부생성물)
-보다 높은 반응 속도로 인한 시간 절감
-부가의 용매를 사용하지 않음으로써 얻어지는 경제적인 잇점.
화합물(II) 대 아민의 비는 1 : 1 내지 1 : 50, 바람직하기로는 1 : 2 내지 1 : 10, 특히 바람직하기로는 1 : 3 내지 1 : 5일 수 있다. 반응 온도는 20 내지 200oC, 바람직하기로는 80 내지 180oC, 특히 바람직하기로는 120 내지 160oC이다.
본 발명에 따른 방법에 바람직하게 사용되는 아민은 하기 일반식으로 표시되는 화합물이다.
Figure kpo00008
상기 식 중, R9및 R10은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소이거나 분지쇄 또는 직쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐기[이 기들은 탄소 원자수가 1 내지 12이고, 히드록실기, 알콕시, 알킬메르캅토 또는 디알킬아미노기(이 기등의 각 알킬기는 탄소 원자수가 1 내지 3임), 니트릴기, 알콕시카르보닐기(이 기의 알코올 부분은 탄소 원자수가 1 내지 4임)또는 아릴 또는 헤테로아릴기에 의해 임의로 치환될 수 있음]이거나 또는 C3-C6-시클로알킬이다.
또한, 본 발명에 따른 방법에 특히 적합한 아민은 모르폴린, 피페리딘, 티오모르폴린, 피롤리딘, 피페라진, N-포르밀피페라진, N-에틸피페라진, N-(2-히드록시에틸)-피페라진, N-포르밀피페라진, 2-메틸피페라진, 1,2-디메틸피페라진, 시스-및 트랜스-2, 5-디메틸피페라진, 시스-및 트랜스-2,6-디메틸피페라진, 2-에틸피페라진, 2-프로필피페라진, 2-이소프로필피페라진, 2-이소부틸피페라진, 2-피페라지논, 1-메틸-2-피페라지논, 1-에틸-2-피페라지논, 2-시클로헥실피페라진, 2-페닐피페라진, 2-(4-클로로페닐)-피페라진, 2-(4-플루오로페닐)-피페라진, 2-(4-브로모페닐)-피페라진, 2-(4-메틸페닐)-피페라진, 2-(4-비페닐)-피페라진, 2-(4-메톡시페닐)-피페라진, 2-(4-벤질옥시페닐)-피페라진, 2-(4-히드록시페닐)-피페라진, 2-(4-니트로페닐)-피페라진, 2-(3-니트로페닐)-피페라진, 2-(4-피페리디노페닐)-피페라진, 2-(3,4-디메톡시페닐)-피페라진, 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-피페라진, 2-(3,4-디메톡시-6-메틸)-피페라진, 2-(2-티에닐)-피페라진 및 3-아미노피롤리딘 및 3-아미노메틸롤리딘과 같은 시클릭 아민이다. 일반식(II)의 퀴놀린카르복실산은 다음과 같은 방법으로 제조한다.
실시예 A
6-클로로-1-시클로프로필-7,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
Figure kpo00009
마그네슘 줄밥 15.7g(0.65 몰)을 에탄올 40ml와 사염화탄소 2ml 중에서 교반시키고, 반응이 개시된 후, 에탄올 80ml와 톨루엔 250ml 중의 디에틸 말로네이트 103g(0.64몰)을 50 내지 60oC에서 적가하였다. 이 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 계속해서 교반시키고, -5 내지 -10oC로 냉각시킨 후, 틀루엔 63ml 중에 용해시킨 5-클로로-2,3,4-트리플루오로벤조일 플루오라이드 138g(0.65 몰)의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 0oC에서 1시간 더 교반시킨 다음, 실온에서 철야 방치하였다. 그 후, 혼합물을 40 내지 50oC에서 2시간 더 가온시킨 후, 냉각시키고, 빙수 250ml와 진한 황산 38.5ml를 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 톨루엔 150ml씩으로 2회 추출한 후, 혼합된 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켰다.
잔류물에 물 200ml를 첨가하고(본 발명에서는 4-톨루엔술폰산 0.4g을 첨가하는 것이 유리함), 이 혼합물을 에톡시카르복실기를 제거하기 위해 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 이것을 염화메틸렌 200ml씩으로 3회 추출하고, 추출물을 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 높은 진공 하에 증류시켰다. 그 결과 비점이 110oC/0.9mmHg인 에틸(5-클로로-2,3,4-트리플루오로-벤조일)-아세테이트 103g(56.5%)을 얻었다.
생성된 에스테르 103g(0.37 몰)과 트리에틸오르토포르메이트 83g(0.56 몰)을 아세트산 무수물 95g과 함께 150 내지 160oC에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 이 혼합물을 120 내지 130oC앳 정상압 하에, 이어서 높은 진공 하에 농축시켰다. 그 결과 에틸 2-(5-클로로-2,3,4-트리플루오로-벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트 115g(이론치의 92%)을 오일로서 얻었다. 에탄올 170ml 중의 상기 화합물 84.1g(0.25몰)에 시클로프로필아민 14.8g(0.26몰)을 얼음으로 냉각시키면서 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 이것을 물 170ml와 함께 교반시키고, 얼음 중에서 냉각시킨 후, 분리된 침전물을 흡인 여과시키고, 물 및 소량의 메틴올로 세척한 다음 건조시켰다. 그 결과 융점이 71 내지 73oC인 에틸 2-(5-클로로-2,3,4-트리플루오로벤조일)-3-시클로프로필아미노-아크릴레이트 47g(54%)을 얻었다.1H-NMR 스펙트럼에 의하면, 시스-트랜스 혼합물이 존재하였다.
이 화합물 47g(0.14몰)을 디메틸포름아미드 230ml 중에서 불화나트륨 9.7g(0.23몰)과 함께 160 내지 170oC에서 2시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 빙수 400ml 중에 붓고, 침전물을 흡인 여과시킨 후, 물로 세척하고 건조시켰다. 그 결과 융점이 169 내지 172oC인 에틸 44g(99%)이 단리되었다.
진한 황산 33ml를 빙초산 300ml와 물 179ml 중의 퀴놀론카르복실산 에스테르 44g(0.13몰)에 첨가한 후, 이 혼합물을 150oC에서 2시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 빙수 400ml 중에서 교반시키고, 침전물을 흡인 여과시킨 후, 물로 세척하고 건조시켰다. 그 결과 융점이 200 내지 204oC인 6-클로로-1-시클로프로필-7,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 37g(이론치의 95%)이 단리되었다.
실시예 B
8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
Figure kpo00010
3-클로로-2,4,5-트리플루오로-벤조일 클로라이드를 실시예 A와 유사한 방법으로 다음과 같은 공정 단계를 거쳐서 반응시켰다. 에놀로서 에틸(3-클로로-2,4,5-트리플루오로-벤조일)-아세테이트(수율: 42%, 융점 72-75oC), 에틸 2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로-벤조일-3-에톡시-아크릴레이트(조 생성물의 수율 : 95% 오일), 에틸 2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤질)-3-시클로프로필-아미노아크릴레이트(수율:67%, 융점 78-80oC), 에틸 융점:154-157oC), 및 융점 189-192oC).
실시예 C
6,8-디클로로-1-시클로프로필-7-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
Figure kpo00011
3,5-디클로로-2,4-디플루오로-벤조일 플루오라이드를 실시예 A와 유사한 방법으로 다음과 같은 단계를 거쳐서 반응시켰다. 에틸(3,5-디클로로-2,4디플루오로-벤조일)-아세테이트(수율:43%, 비점 133oC/2.5mmHg), 에틸 2-(3.5-디클로로-2,4-디플루오로-벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트(조 생성물의 수율:91% 오일), 에틸 융점 71-74oC), 에틸 융점 215-217oC(분해)), 및 융점 204-206oC). 기타 퀴놀린카르복실산, 특히 시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산은 다음과 같은 반응식에 따라 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
상기 반응식에 따르면, 디에틸 말로네이트(2)를 마그네슘 에틸레이트의 존재하에 2,3,4,5-테트라플루오로벤조일 클로라이드(1)로 아실화시켜서 아로일 말로네이트(3)을 얻는다(Organicum, 제3판, 1964년, 제438페이지 참조). 화합물(1) 대신에 2,3,4,5-테트라플루오로벤조일 플루오라이드를 사용할 수도 있다. 화합물 (3)을 수성 매질 중에서 촉매량의 황산 또는 p-플루엔술폰산을 사용해서 부분 가수 분해 및 탈카르복실화하며 에틸 아로일아세테이트 (4)를 양호한 수율로 얻고, 이것을 트리에틸 O-포르메이트/아세트산 무수물을 사용해서 에틸 2-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트(5)로 전환시킨다.
화합물 (5)를, 예를 들면 염화메틸렌, 알코올, 클로로포름, 시클로헥산 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 시클로프로필아민과 반응시켜서 목적하는 중간 생성물(6)을 약간 발열 반응으로 얻는다. 환화 반응 (6)→(7)은 약 60 내지 300oC, 바람직하기로는 80 내지 180oC 범위의 온도에서 행한다. 사용할 수 있는 희석제는 디옥산, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 술폴란, 헥사메틸인산 트리아미드, 바람직하기로는 N,N-디메틸포름아미드이다.
이 반응 단계를 위해 사용가능한 산 결합제는 칼륨 t-부탄올레이트, 부틸-리튬, 리튬-페닐, 페닐-마그네슘 브로마이드, 소듐 메틸레이트, 수소화나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 특히 바람직하기로는 불화칼륨 또는 불화나트륨이다. 염기는 10 몰%의 과량으로 사용하는 것이 유리할 수 있다. 최종 단계로서 염기성 또는 산성 조건 하에 화합물 (7)을 에스테르 가수 분해시켜서 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다.
이 합성법의 출발 물질로서 사용된 2,3,4,5-테트라플루오로벤조일 클로라이드 (1)은 문헌[야콥슨(G. G. Yakobson), 오디노코브(V. N. Odinokov) 및 보로즈 흐쪼브(N. N. Vorozhtsov Jr.),Zh Obsh. Khim. 제36권, (1966년) 제139페이지 참조]에 공지되어 있는 2,3,4,5-테트라플루오로-벤조산으로부터 염화티오닐을 사용하여 통상의 방법으로 얻었다. 그의 비점은 75-80oC/17 밀리바이다. 2,3,4,5-테트라플루오로벤조일 플루오라이드의 비점은 46-47oC/20 밀리바(
Figure kpo00013
:1.4375)이다. 기타 퀴놀린카르복실산은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00014
상기 반응식에 따르면, 디에틸 말로네이트(VII)을 마그네슘 알코올레이트의 존재 하에 화합물 (IV)로 아실화시켜 아실 말로네이트(VII)을 얻는다(Organicum, 제3판, 1964, 제438페이지 참조). 화합물 (VIII)을 수성 매질 중에서 촉매량의 p-톨루엔술폰산으로 부분 가수분해 및 탈카르복실화하여 에틸 아로일 아세테이트(IX)를 양호한 수율로 얻고, 이것을 트리에틸 O-포르메이트/아세트산 무수물을 사용해서 에틸 2-(2,4-디클로로-5-플루오로벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트(X)로 전환시킨다. 화합물(X)를, 예를 들면 염화메틸렌, 알코올, 클로로포름, 시클로헥산 또는 톨로엔과 같은 용매 중에서 시클로프로필아민과 반응시켜서 목적하는 중간 생성물(VI)을 약간 발열 발응으로 얻는다. 환화 반응 (VI)→(II)(R1은 알킬임)은 약 60 내지 280oC, 바람직하기로는 80 내지 180oC 범위의 온도에서 행한다.
사용할 수 있는 희석제는 디옥산, 디메틸술폭시드, N-메틸-피롤리돈, 술폰란, 헥사메틸인산 트리아미드, 바람직하기로는 N,N-디메틸포름아미드이다. 이 반응 단계를 위해 사용가능한 산 결합제는 칼륨 t-부탄올레이트, 부틸리튬, 페닐리튬, 페닐마그네슘 브로마이드, 소듐 에틸레이트, 특히 바람직하기로는 수소화나트륨 또는 탄산칼륨이다. 염기는 10 몰%의 과량으로 사용하는 것이 유리할 수 있다. 이 합성법의 출발 물질로서 사용된 2,4-디클로로-5-플루오로-벤조일 클로라이드(IV) 및 대응하는 카르복실산 및 (IV)의 제조에 필요한 3-플루오로-4,6-디클로로톨루엔(XI)은 유럽 특허 제 A2-0,078,362호에서 공지되어 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조될 수 있는 화합물로서 바람직한 것은 유럽특허 제A2-078,362호 제4페이지 제10 내지 16행, 동 제A-10,049,355호 실시예 1 내지 19, 독일연방공화국 특허 공개 제3,420,743호 제35페이지 20행 내지 제37페이지 11행 및 동 제3,318,145호 제31페이지 1행 내지 제32페이지 13행에 기재되어 있다. 본 발명의 방법으로 제조될 수 있는 기타 화합물은 다음과 같다.
6-클로로-1-시클로프로필-7-(1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥트-4-일)-6-플루오로-1-
(4-플루오로에틸)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 7-(1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥트-4-일)
-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 7-
에틸 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸 1-시클로프로필-7-(1,4-디아자비시클로[3.1.1]헵트-4-일)
-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-7-(1,4
1-시클로프로필-7-(1,4-디아자비시클로
메틸 1-시클로프로필-7-(1,4-디아자비시클로[3.1
.1]헵트-4-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트, 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(8-메틸-3,8-
디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(8-메틸-3,8-디아자
비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 8-클로로-시클로프로필-6-플루오로-1,4
1-시클로프로필-7-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]
헵트-2-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[5-
(2-히드록시에틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-
7-[5-(2-옥소프로필)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(5-메틸-
2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(5-메틸-2,5-디아자
비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-7-
1-시클로프로필-7-(2,5디아자비시클로[2.2.2]옥트-
2-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 8-클로로-1-시클로프로필-7-
1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(5-메틸-
2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 8-클로로-1-
1-시클로프로필-7-
1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-
(7-히드록시-3,9-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-옥사-7,9-
디아자비시클로[3.3.1]논-7-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 염산염(융점 322oC), 헤미엠보네이트(융점 271oC), 염산염 수화물(융점 310oC), 1-시클로프로-7-(1,4
275-282oC), 1-시클로프로필-7-(1,4-
디아자비시클로[3.2.1]옥트-4-일)-1,4-디히드로-6-니트로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염(융점 303-307oC), 염산염(융점300oC), 염산염(융점 308-312oC), 염산염(융점355oC), 7-(
염산염(융점310-314
oC),oC). 이를 위해 필요한 다음과 같은 단계를 통하여 얻는다.
a)2,4-디클로로-5-플루오로-3-니트로-벤조산
Figure kpo00015
진한 질산40ml를 얼음으로 냉각 및 교반시키면서 진한 황산 34ml에 적가하였다. 이 니트로화 혼합물 중에 2,4-디클로로-5-플루올벤조산 20.9g을 조금씩 유입시키자, 온도가 45-50oC로 상승되었다. 이어서, 혼합물을 90-100oC에서 3시간 더 가열시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 빙수 350ml에 붓고, 침전물을 흡인 여과시킨 다음, 물로 세척하였다. 습한 조 생성물을 뜨거운 메탄올 30ml 중에 용해시킨 후, 이 용액에 물 150ml를 첨가하였다.
침전물을 차가운 상태에서 흡인 여과시키고, 메탄올/물로 세척한 후, 80oC에서 진공 중에 건조시켰다. 그 결과 조대한 2,4-디클로로-5-플루오로-3-니트로벤조산 21.2g을 얻었다. 이 생성물은 추가 반응을 위해 충분히 순수하였다. 툴루엔/석유 에테르로부터 재결정시킨 시료는 융점이 192oC인 결정이었다.
b) 2,4-디클로로-5-플루오로-3-니트로-벤조일 클로라이드
Figure kpo00016
2,4-디클로로-5-플루오로-3-니트로-벤조산 106.6g을 염화티오닐250ml와 함께 비점 온도에서 환류하에 2시간 동안 가열시켰다. 이어서 과량의 염화티오닐을 정상압 하에서 증류시킨 후, 잔류물을 미세 진공하에 분별시켰다. 110-115oC/0.08-0.09 밀리바에서 2,4-디클로로-5-플루오로-3-니트로-벤조일클로라이드 104.7g이 얻어졌다. 이것을 방치하자, 융점이 35 내지 37oC인 결정이 형성되었다.
c) 에틸 (2,4-디클로로-5-플루오로-3-니트로-벤조일)-아세테이트
Figure kpo00017
사염화탄소 2.1g을 에탄올 21ml 중의 마그네슘 줄밥 10.1g에 첨가한 후, 수소 방출이 시작되었을 때 디에틸 말로네이트 66.6g, 에탄올 40ml 및 톨루엔 150ml의 혼합물을 50-60oC에서 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 계속해서 1시간 동안 교반시킨 후, -5 내지 -10oC로 냉각시키고, 톨루엔 50ml 중에 2,4-디클로로-5-플루오로-3-니트로-벤조일 클로라이드 109.2g을 용해시킨 용액을 서서히 적기하였다. 그 후, 혼합물을 0oC에서 1시간 동안 교반시키고, 철야 방치하여 실온으로 만든 후, 40-50oCㄴ에서 2시간 더 가온시켰다. 이 반응 혼합물에 물 160ml와 진한 황산 10.4ml의 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 첨가한 후, 유기상을 분리하였다. 수성상을 톨루엔으로 추출시킨 후, 모은 유기 추출물을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 용매를 제거시켰다. 그 결과 조 생성물로서 디에틸 (2,4-디클로로-5-플루오로-3-니트로-벤조일)-말로네이트 144.5g을 얻었다. 여기에 물 200ml와 4-툴루엔술폰산 0.6g을 첨가한 후, 이것을 환류 하에 3시간 동안 가열시키고, 이 혼합물을 염화메틸렌으로 추출시킨 다음 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증류시켰다. 그 결과 조 생성물로서 치환된 벤조일 아세테이트 118g을 얻었다. 이것은 추가 반응을 위해 충분히 순수하였다.
d) 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4 -디히드로-8-니트로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
Figure kpo00018
에틸 (2,4-디클로로-5-플루오로-3-니트로벤조일)-아세테이트 244.8g을 트리에틸 오르토포트메이트 166g 및 아세트산 무수물 185g과 함께 150-160oC에서 3시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축시켜서 오일상 잔류물로서 에틸 (2,4-디클로로-5-플루오로-3-니트로벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트 270g을 얻었다.
에탄올 80ml 중의 상기 중간 생성물 38g을 시클로프로필아민 5.9g을 얼음으로 냉각시키면서 적가한 후, 혼합물을 20oC에서 1시간 동안 교반시켰다. 물 100ml를 첨가한 후, 침전된 생성물을 흡인 여과시키고, 에탄올/H2O(1 : 1)로 세척한 다음 건조시켰다. 그 결과 융점이 143-146oC인 에틸 (2,4-디클로로-5-플루오로-3-니트로-벤조일)-3-시클로프로필아미노-아크릴레이트 32.8g을 얻었다.
무수 디옥산 30ml 중의 상기 화합물 7.8g에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 3.1g을 첨가한 후, 혼합물을 100oC에서 4시간 동안 가열시켰다. 용매를 진공 중에서 증류시킨 후, 잔류물을 염화메틸렌/물 중에 용해시키고, 염화메틸렌상을 분리시킨 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 염화메틸렌을 증류시켰다. 그 결과 조 생성물로서 에틸 7.2g을 얻었다. 이세토니트릴로부터 재결정시킨 후 얻은 담갈색 결정은 융점이 174-175oC였다. 수율 : 6g. 205-214 7oC).
1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(8-페틸-3,8-디아자비시클로[3,2,1]옥트-3-일)-4-옥소-3-3-퀴놀린카르복실산(융점 273-278oC).
염산염(융점300oC).
196-199oC) 1.1g. 7-(1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥트-4-일)-6,8-디플루오-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(융점329-331oC). 염산염(융점 300-305oC).
본 발명에 따라 제조될 수 있는 기타 활성 화합물은 다음과 같다.
6-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-1,4-디히드로-7-
[3-(4-히드록시페닐)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 8-
8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-
4-옥소-7-[3-(2-티에닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산, 8-
7-(4-아세틸6-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-1,4-디히드로-7-(4-이소프로필-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-모르폴리노-3-퀴놀린카르복실산, 및 본 발명에 따르면, 대체로 먼저 유리 카르복실산을 얻고, 이어서 이것을 공지된 방법으로 염, 에스테르. 프로드럭 등으로 전환시킨다.
본 발명의 방법에 의해 특히 바람직하게 제조될 수 있는 화합물은 시프로플록사신 및 이에 대응하는 1-에틸-피페라진 유도체이다. 이하, 실시예에 의해 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명한다.
실시예
실시예 1
1-시클로프로필-7-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 606 중량부와 피페라진 575 중량부를 150 내지 160oC에서 적합한 반응기 중에 30분 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 약 98%의 순도 및 71%의 수율로 얻었다.
실시예 2
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 133 중량부와 피페라진 129 중량부를 실시예1에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 그 결과 98.5%의 순도 및 70%의 수율로 얻었다.
실시예 3
피페라진 143 중량부를 140 내지 150oC에서 가열시켰다. 이 용융물 중에 1-시클로프로필-7-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 94 중량부를 20분에 걸쳐서 넣었다. 혼합물을 100oC로 냉각시킨 후 물을 첨가하였다. 그 결과 97.2%의 순도 및 78%의 수율로 결정화되었다.
실시예 4
피페라진 150 중량부를 실시예3에 기재된 바와 같이 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 102 중량부와 반응시켰다. 그 결과 97.5%의 순도 및 76%의 수율로 얻었다.
실시예5
1-시클로프로필-7-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 60 중량부를 1-에틸-피페라진 122 중량부에 첨가하고, 이것을 140 내지 150oC에서 30분에 걸쳐서 가열시켰다. 이것을 100oC로 냉각시키고 물을 첨가한 후, 98.2%의 순도 및 76%의 수율로 결정화되었다.

Claims (10)

  1. 하기 일반식(II)의 화합물을 용매를 사용하지 않고 20 내지 200oC의 온도에서 필요에 따라서 가압 하에 하기 일반식(III)의 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00019
    또는
    Figure kpo00020
    상기 식 중, R1은 시클로프로필, 비닐, 2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸, 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 페닐, 4-플루오로페닐 또는 2,4-디플루오로페닐이고, R2는 CN,COOR2'[여기서, R2'는 수소, C1-C|4-알킬 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메틸임]또는 CON(C1-C4-알킬기)2이고, R3은
    Figure kpo00021
    [여기서, R4는 수소, 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬, 2-히드록시에틸, 알릴, 프로파르길, 펜아실, 포르밀, CFCl2-S-, CFCl2-SO2-CH3O-CO-S-, 벤질, 4-아미노벤질 또는
    Figure kpo00022
    이고, R5'는 수소 또는 메틸이고, R6'은 수소, 탄소 원자수 1 내지 4의 페닐 또는 벤질옥시메틸이며, R1과 함께 구조식
    Figure kpo00023
    의 다리를 형성할 수 있고, R7은 수소, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 히드록실 또는 히드록시메틸이고, R8은 수소, 메틸, 에틸 또는 염소임]과 같은 시클릭 아미노기이거나, 또는
    Figure kpo00024
    기{여기서, R9및 R10은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소이거나 또는 분지쇄 또는직쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐기[이 기들은 탄소 원자수가 1 내지 12이고, 히드록실기, 알콕시, 알킬메르캅토 또는 디알킬아미노기(이 기들의 각 알킬기는 탄소 원자수가 1 내지 3임), 니트릴기, 알콕시카르보닐기(이 기의 알코올 부분은 탄소 원자수가 1 내지 4임)또는 아릴 또는 헤테로아릴기에 의해 임의로 치환될 수 있음]이거나 또는 C3-C6-시클로알킬임}이고, X는 할로겐, 특히 불소 또는 염소, 또는 니트로 또는 C1-C4-알킬술포닐 또는 C1-C4-알킬술포닐옥시이고, Y는 할로겐, 특히 불소 또는 염소, 또는 니트로 또는 C1-C4-알킬술포닐 또는 C1-C4-알킬술포닐옥시이고, A는 N 또는 C-R11(여기에서 R11은 수소이거나, 불소, 브롬 또는 염소와 같은 할로겐, 메틸 또는 니트로임)이다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(II)의 화합물을 아민과 1 : 1 내지 1 : 50의 비로 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 일반식(II)의 화합물을 아민과 1 : 2 내지 1 : 10의 비로 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 일반식(II)의 화합물을 80 내지 180oC에서 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 일반식(II)의 화합물을 아민과 120 내지 160oC에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 1-시클로프로필-7-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 용매 없이 피페라진과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 피페라진과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 1-시클로프로필-7-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 140 내지 150oC로 가열한 피페라진 중에 넣고, 이 혼합물을 냉각시킨 후 물을 첨가하고 반응 생성물을 결정화시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서,출발 물질로서 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 1-시클로프로필-7-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 1-에틸피페라진, β-히드록시에틸피페라진 또는 1-메틸피페라진과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
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ZA (1) ZA879040B (ko)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN166416B (ko) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
CA2053926A1 (en) * 1989-04-28 1990-10-29 Genkichi Ohta Anti-hiv agent
US5385913A (en) * 1989-10-06 1995-01-31 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
WO1991004972A1 (en) * 1989-10-06 1991-04-18 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
JP2613139B2 (ja) * 1990-07-19 1997-05-21 エスエス製薬 株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
ES2050613B1 (es) * 1992-10-16 1996-03-16 Iteve S A Nuevo procedimiento para la preparacion de derivados del acido 1-ciclopropil-3-quinolincarboxilico.
US6034100A (en) * 1993-03-10 2000-03-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method for inhibiting cytokine secretion
WO1998042341A1 (fr) * 1997-03-25 1998-10-01 Sankyo Company, Limited Agent anti-vif
KR100454750B1 (ko) * 2002-06-20 2004-11-03 삼성에스디아이 주식회사 유기 전계 발광 소자용 청색 발광 화합물 및 이를 사용한유기 전계 발광 소자
CN100410249C (zh) 2003-09-10 2008-08-13 杏林制药株式会社 7-(4-取代-3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基)喹诺酮羧酸衍生物
CA2688008A1 (en) 2007-05-24 2008-11-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
CN101671302B (zh) * 2008-12-30 2011-03-30 广东海康兽药有限公司 禽畜用抗菌药恩诺沙星的生产工艺
CN101899044B (zh) * 2010-08-16 2012-07-18 常州市勇毅生物药业有限公司 吉米沙星主环化合物的合成方法
CN113912540A (zh) * 2021-12-15 2022-01-11 山东国邦药业有限公司 一种1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸的合成方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5365887A (en) * 1976-11-22 1978-06-12 Kyorin Seiyaku Kk Substituted quinoline*arboxylate and process for preparing same
DE2656574A1 (de) * 1976-12-10 1978-06-15 Schering Ag Neue 1,6-naphthyridincarbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
AU553415B2 (en) * 1983-09-19 1986-07-17 Abbott Japan Co., Ltd. 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids
IL74244A (en) * 1984-02-17 1988-06-30 Warner Lambert Co Quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3420743A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS61205258A (ja) * 1985-03-08 1986-09-11 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法

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