CS270577B2 - Method of quinoline carboxylic acids production - Google Patents
Method of quinoline carboxylic acids production Download PDFInfo
- Publication number
- CS270577B2 CS270577B2 CS878688A CS868887A CS270577B2 CS 270577 B2 CS270577 B2 CS 270577B2 CS 878688 A CS878688 A CS 878688A CS 868887 A CS868887 A CS 868887A CS 270577 B2 CS270577 B2 CS 270577B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- oxo
- cyclopropyl
- dihydro
- fluoro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 methoxy, amino, methylamino Chemical group 0.000 claims description 71
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- ISPVACVJFUIDPD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 ISPVACVJFUIDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006534 ethyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCSAPCNEJUEIGU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluoro-3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1Cl PCSAPCNEJUEIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWQMAOINYNKMSK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluoro-3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C(F)=CC(C(Cl)=O)=C1Cl BWQMAOINYNKMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- NMASXYCNDJMMFR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 NMASXYCNDJMMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZYEWNAMVVRPNJX-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl fluoride Chemical compound FC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1F ZYEWNAMVVRPNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- VZQWDTRNBPDEGB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-nitro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 VZQWDTRNBPDEGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHFGWIOLVRSZNQ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 ZHFGWIOLVRSZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N Danofloxacin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2CN1C)N2C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-amine Chemical compound NC1CCNC1 NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- NSMWYRLQHIXVAP-OLQVQODUSA-N (2r,5s)-2,5-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CN[C@H](C)CN1 NSMWYRLQHIXVAP-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- IFNWESYYDINUHV-PHDIDXHHSA-N (2r,6r)-2,6-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@@H]1CNC[C@@H](C)N1 IFNWESYYDINUHV-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- NSMWYRLQHIXVAP-WDSKDSINSA-N (2s,5s)-2,5-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CN[C@@H](C)CN1 NSMWYRLQHIXVAP-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)N1 IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- ARHYWWAJZDAYDJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1C ARHYWWAJZDAYDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDGJUVBOIQSLOE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,4-difluoro-5-(fluoromethyl)benzene Chemical compound FCC1=CC(Cl)=C(F)C(Cl)=C1F BDGJUVBOIQSLOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXWCOCIEGOAZOG-UHFFFAOYSA-N 1,5-dichloro-2-fluoro-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl JXWCOCIEGOAZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANHDTIZJXXMRCV-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F ANHDTIZJXXMRCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 1-Piperazinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCNCC1 MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITXLERDKFZOJPO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CN1CC2CC1CN2C(C=1F)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 ITXLERDKFZOJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNUTUHAUMNUZAG-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-(5-prop-2-ynyl-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3C4CCC(N(C4)CC#C)C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 JNUTUHAUMNUZAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMLVECGLEOSESV-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(5-methyl-2-aza-5-azoniabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound CN1CC2CC1CN2C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 QMLVECGLEOSESV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBAZKXNBWFVTFI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(5-methyl-2-aza-5-azoniabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound CN1CC2CCC1CN2C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 WBAZKXNBWFVTFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDXOBBWCDGYVPB-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-(1,4-diazabicyclo[3.2.1]octan-4-yl)-6-fluoro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C(=C12)C)N1CCN2CCC1C2)F)=O)C(=O)O BDXOBBWCDGYVPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEGBYBZWOAXYLK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(N3C4CCC(NC4)C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 YEGBYBZWOAXYLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGNYZYABUWGSJV-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3C4CCC(NC4)C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 JGNYZYABUWGSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-ZIEKVONGSA-N 1-ethylpiperazine Chemical class CCN1CCN[13CH2][13CH2]1 WGCYRFWNGRMRJA-ZIEKVONGSA-N 0.000 description 1
- SFKRXQKJTIYUAG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrafluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1F SFKRXQKJTIYUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWCKIXLTBNGIHV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=C(F)C(F)=C1F XWCKIXLTBNGIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZCWJHUTTSVCRO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl KZCWJHUTTSVCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPZXUSJCSDQNTE-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=C(Cl)C=C1Cl RPZXUSJCSDQNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFNWESYYDINUHV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpiperazine Chemical compound CC1CNCC(C)N1 IFNWESYYDINUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYYCSTYYULCJLQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropyl)piperazine Chemical compound CC(C)CC1CNCCN1 BYYCSTYYULCJLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXOHZOPKNFZZAD-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpiperazine Chemical compound CCC1CNCCN1 DXOHZOPKNFZZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBIXRKZHZQGKZ-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 HJBIXRKZHZQGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBCSNWKQNPKIHK-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylpiperazine Chemical compound CC(C)C1CNCCN1 HBCSNWKQNPKIHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNJWLOHHZVGUIX-UHFFFAOYSA-N 2-propylpiperazine Chemical compound CCCC1CNCCN1 FNJWLOHHZVGUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- MHTQOWXOYVNDMH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-2,4,5-trifluorophenyl)-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(Cl)=C1F MHTQOWXOYVNDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMBZGFRPRFOSCD-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylamino)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CNC1CC1 RMBZGFRPRFOSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEDMMCZBIKXEJP-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=C(F)C(Cl)=C1F IEDMMCZBIKXEJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UJSLOZAVHMSQNG-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-quinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)C=NC2=C1 UJSLOZAVHMSQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHNNGVSMMURMJ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrobenzo[h]quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C=CC=2CCC3=C(C1=2)C=CC=C3)C(=O)O PTHNNGVSMMURMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDPODBQAFOAFJY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,3,4-trifluorobenzoyl fluoride Chemical compound FC(=O)C1=CC(Cl)=C(F)C(F)=C1F HDPODBQAFOAFJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCABRFIMRVMGF-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-1-cyclopropyl-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(N3CCNCC3)=C(Cl)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 YDCABRFIMRVMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJMPQGMWKLZEC-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-1-cyclopropyl-7-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(F)=C(Cl)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 UMJMPQGMWKLZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWJDQEWXENHGMW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-cyclopropyl-7,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(Cl)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 KWJDQEWXENHGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQBLLVJGAAWYEN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-cyclopropyl-8-fluoro-4-oxo-7-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C1=C(Cl)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F RQBLLVJGAAWYEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URLFJCGEAZUVFK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-cyclopropyl-8-fluoro-7-[3-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1NCCN(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3C3CC3)=O)=CC=2Cl)F)C1 URLFJCGEAZUVFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHZDPJRHQVYKPA-UHFFFAOYSA-N 7-(2-aza-5-azoniabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(N3C4CC(NC4)C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 LHZDPJRHQVYKPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFACKXMBSZDJTQ-UHFFFAOYSA-N 7-(5-benzyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3C4CC(N(C4)CC=4C=CC=CC=4)C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DFACKXMBSZDJTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUVHVMBUDRXNKI-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-(3-phenylpiperazin-1-yl)quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(N3CC(NCC3)C=3C=CC=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 SUVHVMBUDRXNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVXLDPRRAAVKTB-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperidin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(N3CCCCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MVXLDPRRAAVKTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZMLPRJNWFWIIK-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-cyclopropyl-7-(4-ethyl-3-oxopiperazin-1-yl)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(=O)N(CC)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1Cl FZMLPRJNWFWIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OASCSOIVISTYGS-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-cyclopropyl-7-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl]-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1NCCN(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3C3CC3)=O)=CC=2F)Cl)C1 OASCSOIVISTYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCKMPJCQCAUMLM-UHFFFAOYSA-N C12=C(Cl)C(N3C4CN(C4)CC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 Chemical compound C12=C(Cl)C(N3C4CN(C4)CC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 CCKMPJCQCAUMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYCESUAAKCZKZ-UHFFFAOYSA-N C1C(N2)CC(O)CC2CN1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 Chemical compound C1C(N2)CC(O)CC2CN1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 OGYCESUAAKCZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISOXNKJOELNAKZ-UHFFFAOYSA-N CC(CCCCC)C1=NC2=CC=CC=C2C=C1C(=O)O Chemical compound CC(CCCCC)C1=NC2=CC=CC=C2C=C1C(=O)O ISOXNKJOELNAKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIUMVYUNAMACHR-UHFFFAOYSA-N CCC(CCCCC)C=1N(C2=CC=C(C=C2C(C1C(=O)O)=O)F)C1CC1 Chemical compound CCC(CCCCC)C=1N(C2=CC=C(C=C2C(C1C(=O)O)=O)F)C1CC1 UIUMVYUNAMACHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOVMCBGQQLGROS-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(CC1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)N1CCN2CCC1C2)F)=O)C(=O)O Chemical compound Cl.C1(CC1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)N1CCN2CCC1C2)F)=O)C(=O)O MOVMCBGQQLGROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate Chemical class CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- GYIWFHXWLCXGQO-UHFFFAOYSA-N barium(2+);ethanolate Chemical compound [Ba+2].CC[O-].CC[O-] GYIWFHXWLCXGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- QGPKADBNRMWEQR-UHFFFAOYSA-N clinafloxacin Chemical compound C1C(N)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1Cl QGPKADBNRMWEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004665 defense response Effects 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- ZKBBUZRGPULIRN-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(CC)C(=O)OCC ZKBBUZRGPULIRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCIIIXCSXZJNZ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2,4-dichloro-5-fluoro-3-nitrobenzoyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1Cl UMCIIIXCSXZJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCJYPXZGQIYKRF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3,5-dichloro-2,4-difluorobenzoyl)-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)C1=CC(Cl)=C(F)C(Cl)=C1F GCJYPXZGQIYKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNEXAOCXYOUGIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-chloro-2,3,4-trifluorobenzoyl)-3-(cyclopropylamino)prop-2-enoate Chemical compound C=1C(Cl)=C(F)C(F)=C(F)C=1C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1CC1 BNEXAOCXYOUGIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPFQNRNKNWYHK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-chloro-2,3,4-trifluorobenzoyl)-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)C1=CC(Cl)=C(F)C(F)=C1F KOPFQNRNKNWYHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVWQBJMHFWMKG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2,4-dichloro-5-fluoro-3-nitrophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1Cl JIVWQBJMHFWMKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIAZYLXGWMAOOA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3,5-dichloro-2,4-difluorophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC(Cl)=C(F)C(Cl)=C1F VIAZYLXGWMAOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFRMVIODHQKQP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(cyclopropylamino)-2-(3,5-dichloro-2,4-difluorobenzoyl)prop-2-enoate Chemical compound C=1C(Cl)=C(F)C(Cl)=C(F)C=1C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1CC1 UCFRMVIODHQKQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITQFPVUDTFABDH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC=CC(=O)OCC ITQFPVUDTFABDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCGILORQEAHNMB-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,8-dichloro-1-cyclopropyl-7-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(Cl)C(F)=C(Cl)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 FCGILORQEAHNMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUAYWVOLZVLIAX-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-1-cyclopropyl-7,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(Cl)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 UUAYWVOLZVLIAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- OQCUGPQOZNYIMV-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCNC1 OQCUGPQOZNYIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- CESKLHVYGRFMFP-UHFFFAOYSA-N sulfonmethane Chemical compound CCS(=O)(=O)C(C)(C)S(=O)(=O)CC CESKLHVYGRFMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXAWXZDXVOYLII-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC2 UXAWXZDXVOYLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
(57) ZpúSOti výroby sloučenin obecného vzorce I, vc kterém R1 znamená methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, vinyl, 2-hydroxyethyl, 2-fluor-ethyl, methoxy, amino, methylamino, dimethylamino, ethylamino, fenyl, 4-fluorfenyl, ,2,4-difluorfenyl, znamená CN nebo COOR^, kde R^ znamená vodík,
C, . -alkyl, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)- methyl·, dále R znamená CON(Cj_4-alkyl)2, R znamená cyklickou aminoskupinu vzorce (a) nebo (b), X znamená halogen, A znamená N nebo C-R^^, kde R^ znamená vodík, halogen, methyl nebo nitroskupinu, spočívající v tom, že se nechají reagovat sloučeniny vzorce II a aminy odpovídající skupinám (a) a (b) bez použití rozpouštědel při teplotách mezi 20 a 200°C, popřípadě za tlaku 0,1 až 20,0 MPa. Vyráběné sloučeniny mají antibakteriální vlastnosti a mohou se používat jako léčiva.
ϊ
Vynález sc týká nového způsobu výroby chinolinkarboxylových kyselin, které se mohou . používat jako takové nebo vo formě svých esterů, solí, prekursorů atd. Jako antlbakteriálnč účinné prostřodky v humánní a veterinární medicině, jakož i jako prostředky stimulující obrannou reakci.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I ,
(X) ve kterém
R^ znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, vinylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, fenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2,4-difluorfenylovou skupinu,
2 *
R znamená skupinu CN nebo skupinu COOR , kde *
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methylovou skupinu, · dále znamená skupinu C0N(alkyl)2, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, znamená cyklickou aminoskupinu zvolenou ze skupiny tvořené skupinami vzorců
přičemž '
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 2-hydroxyethylovou skupinu, allylovou skupinu, propargylovou skupinu, 2-oxopropylovou skupinu, 3-oxobutylovou skupinu, fenacylovou skupinu, formylovou skupinu, skupinu CFC12-S-,skupinu CFC12-SO2-, skupinu CH^O-CO-S-, benzylovou skupinu, 4-aminobenzylovou skupinu, skupinu vzorce
К** znamená vodík nebo methylovou skupinu, znamená vodík nebo alkylovou skupinu β 1 až 4 atomy uhlíku,
R znamená atom vodíku, aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, aminomethylovou skupinu, methylaminomethylovou skupinu, ethylaminomethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo hydroxymethylovou skupinu, g
R znamená vodík, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo atom chloru,
X znamená atom halogenu, zejména atom fluoru a chloru a
A znamená atom dusíku N nsbo skupinu C-R11, kde
R11 znamená atom vodíku, atom halogenu, jako atom fluoru, atom bromu nebo chloru, methylovou skupinu nsbo nitroskupinu, a symboly R6 společně s R1 mohou tvořit můstek vzorce
-0-CH2-CH^CHr -S-CH2-CH-CH3 nebo
-ch2-ch2-ch-ch3, který spočívá v tom, Že se na sloučeniny obecného vzorce II
O
ve kterém
2
R , R , А а X mají shora uvedený význam, a
Y znamená atom halogenu, zejména fluoru a chloru, nebo znamená nitroskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkyl• sulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, působí aminy zvolenými ze skupiny tvořené aminy vzorce
ve kterých , .
r\ R5, R6, R7 a R° mají shora uvedený význam, .
’ bez použití rozpouštědel při teplotách mezi 20 θθ a 200 °C, popřípadě za tlaku, výhodně při ? 0,1 až 20,0 MPa.
‘ Uvedené aminy jsou při postupu podle vynálezu reakční složkou a současně rozpouštěd* lem. Jsou-li takové aminy při teplotě místnosti pevnými látkami, pak se roztaví a reakce se sloučeninou vzorce II se provádí v tavenině,
Nutno označit za vysloveně překvapující skutečnost, že
a) reakce sloučenin vzorce ’ΓΙ 8 aminy probíhá mnohem vyšší rychlostí, že při použití přídavného rozpouštědla,
b) reakce probíhá při nižších teplotách, čímž vzniká menší množství vedlejších produktů a
c) navzdory nadbytku aminu nedochází к žádné další substituci skupiny X.
Posléze zjištěná skutečnost je o to překvapivější, vzhledem к tomu, že když se slouCenina vzorce II dávkuje do aminu, je přítomen alespoň na začátku téměř nekonečně vysoký nadbytek aminu, . Výhody postupu podle vynálezu jsou tudíž následujíoíi , · - Čistší produkt (menší množství vedlejšíoh produktů) v důsledku nižší reakční teploty ' - úspora Času v důsledku vyšší reakční rychlosti
- ekonomická výhoda v důsledku odpadnutí přídavného rozpouštědla. ,
Poměr sloučenin obecného vzorce II a aminů se může pohybovat v rozmezí od 1 ι 1 do X i 50, výhodně od 1 i 2 do 1 i 10» zoela zvláště výhodně od 1 i 3 do 1 ι 5.
Reakční teplota se pohybuje v rozmezí od 20 do 200 °C, výhodnš v rozmezí od 80 do 180 °C a zoela zvláště výhodně od 120 do 160 °C«
Při postupu podle vynálezu se jako aminů výhodně používá pyrrolidinu, piperazinu, N-methylpiperazinu, N-ethylpiperazinu, N-(2-hydroxyethyl)-piperazinu, N-formylpiperazinu, 2-methylpiperazinu, 1,2-dimethylpiperazinu, cis- a trans-2,5-dimethylpiperazinu, cis- a trans-2,6-dimethylpiperazinu, 2-ethylpiperazinu, 2-propylpiperazinu, 2-isopropylpiperazinu, 2-isobutylpiperazinu, 3-aminopyrrolidinu a 3-aminomethylpyrrolidinu.
Chinolinkarboxylové kyseliny vzorce II se vyrábějí dále popsaným způsobem.
Příklad A
6-chlor-l~cyklopropyl-7,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina
COOH
CS 270677 02
15,7 g (0,65 mol) hořčíkových třísek se rozmíchá ve 40 ml ethanolu a 2 ml tetrachlor-., methanu a po zahájení reakce se při teplotě 50 až 60 °C přikape 103 g (0,64 mol) diethylesteru malonové kyseliny v 80 ml ethanolu a 250 ml toluenu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při této teplotě, potom se ochladí na teplotu -5 až -10 °C, přikape se roztok 138 g (0,65 mol) · 5-chlor-2,3,4-třifluorbenzoylfluoridu v 63 ml toluenu, reakční směs se míchá ještě 1 hodinu při teplotě 0 °C a poté se ponechá přes noc v klidu. Poté se reakční směs zahřívá ještě 2 hodiny na teplotu 40 až 50 °C, potom se ochladí a přidá se к ní 250 ml ledové vody a 38,5 ml koncentrované kyseliny sírové. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se dvakrát extrahuje 150 ml toluenu, spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se.
Ke zbytku se přidá 200 ml vody (výhodný je zde přídavek 0,4 g 4-toluensulfonové kyseliny) a reakční směs se zahřívá za účelem desethoxykarboxylace po dobu 5 hodin к varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs třikrát extrahuje 200 ml dichlormethanu, dichlormethanový extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zahustí se a zbytek se destiluje za sníženého tlaku. Získá se 103 g (56,5 S teorie ethylesteru) (5-chlor-2,3,4-trifluorbenzoyl)octové kyseliny o teplotě varu 110 °C/120 Pa.
103 g (0,37 mol) získaného esteru a 83 g (0,56 mol) triethylesteru orthomravenčí kyseliny se spolu s 95 g acetanhydridu zahřívá 2 hodiny na teplotu 150 až 160 °C a potom se zahustí při teplotě 120 až 130 °C za atmosférického tlaku a nakonec se v zahušťování pokračuje ve vysokém vakuu. Získá se 115 g (92 \ teorie) ethylesteru 2-(5-chlor-2,3,4-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyakrylové kyseliny ve formě oleje.
К 84,1 g (0,25 mol) této sloučeniny ve 170 ml ethanolu se za chlazení ledem přikape
14,8 g (0,26 mol) cyklopropylaminu a reakční směs se míchá 2 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs rozmíchá se 170 ml vody, ochladí se v ledové lázni, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a malým množstvím methanolu a vysuší se. Získá se 47 g (54 S teorie) ethylesteru 2-(5-chlor-2,3,4-trifluorbenzoyl)-3-cyklopropylaminoakrylové kyseliny o teplotě tání 71 až 73 °C. Podle ^H-NMR spektra je produkt přítomen ve formě směsi s cis-trans-konfigurací. · g (0,14 mol) této sloučeniny se zahřívá ve 230 ml dimethylformamidu s 0,7 g (0,23 mol) fluoridu sodného po dobu 2 hodin na teplotu 160 až 170 °C. Reakční smés se potom vylije do 400 ml ledové vody, sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Izoluje se 44 g (99 4 teorie) ethylesteru 6-chlor-l-cyklopropyl-7,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny o teplotě tání 169 až 172 °C.
К 44 g (0,13 mol) esteru chinolonkarboxylové kyseliny ve 300 ml ledové kyseliny octové a 179 ml vody se přidá33 ml koncentrované kyseliny sírové a reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 150 °C. Poté se reakční směs vmíchá do 400 ml ledové vody, sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se 37 g (95 A teorie) 6-chlor-l-cyklopropyl-7,θ-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny o teplotě tání 200 až 204 °C.
Příklad В
8-chlor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina
O
COOH
CS 270577 82
3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylchlorid se nechá reagovat analogickým postupem jako v příkladu A, přičemž reakce probíhá přes následující stupně: .
ethyleeter (3-chlor-2,4,5-trlfluorbenzoyl)octové kyseliny ve formé enolu (výtěžeki 52 teorie; teplota tání 72 až 75 °C)j ethylester 2-(2-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyakrylové kyseliny (výtěžek surového produktu: 95 4 teorie; olej);
ethylester 2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzyl)-3-cyklopropylaminoakrylové kyseliny (výtěžek:
4 teorie; teplota tání 78 až 80 °C); * ethylester 8-chlor-l-cyklopropy1-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-phinolInkarboxylové kyseliny (výtěžek: 85 * teorie; teplota tání 154 ař 157 °C);
8-chlor-l-cyklopropy1-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxyΙονή kyselina (výtěžek:
97,6 % teorie; teplota tání 189 až 192 °C).
Příklade .
·. 6,8-dichlor-l-cyklopropyl-7-fluor-1,4-dihýdro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina
Cl
COOH
3,5-dichlor-2,4-difluorbenzylfluorid se nechá reagovat analogickým postupem jako je popsán v příkladu A, přičemž reakce probíhá přes následující stupně:
ethylester (3,5-dichlor-2,4-dlfluorbenzoyl)octové kyseliny (výtěžek: 43 4; teplota varu
133 °C/333 Pa)| ethylester 2-(3,5-dichlor-2,4-difluorbenzoyl)-3-ethoxyakrylové kyseliny (výtěžek surového produktu: 91 4 teorie; olej);
éthylester 2-(3,5-dichlor-2,4-difluorbenzoyl)-3-cyklopropylaminoakrylové kyseliny (výtěžek: 96 4 teorie; teplota tání 71 až 74 °C);
ethylester 6,8-dichlor-l-cyklopropyl-7-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny (výtěžek: 97 4 teorie; teplota tání 215 až 217 °C za rozkladu); .
6,8-dichlor-l-cyklopropyl-7-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-4-chinolinkarboxylová kyselina (výtěžek: 93 «í teorie; teplota tání 204 až 206 °C).
Oalší chinolinkarboxylové kyseliny, zejména cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4αχα-3-chinolinkarboxylové kyseliny se mohou vyrábět podle následujícího reakčního schématu:
(3)
О
2Н5
(б)
Podle toho se diethylester malonové kyseliny vzorce (2) acyluje v přítomnosti ethoxidu hořefinatého působením 2,3,4,5-tetrefluorbenzoylchlorldu vzorce (1) na ester aroylmalonové kyseliny vzorce (3) (srov. Organicum, 3. vydání, 1964, str. 438).
Místo sloučeniny vzorce (1) lze použít také fluoridu 2,3,4,5-tetrafluorbenzoové kyseliny.
Parciálním zmýdelněním a dekarboxylací sloučeniny vzorce (3) ve vodném prostředí katalytickým množstvím kyseliny sírové nebo kyseliny p-toluensulfonové se v dobrém výtěžku získá ethylester aroyloctové kyseliny vzorce (4), který působením smésl triethylesteru orthomravenčí kyseliny a acetanhydridu přechází na ethylester 2-(2,3,4,5-tetrařluorbenzoyl)-3-ethoxyakrylové kyseliny vzorce (5). Reakce sloučeniny vzorce (5) s cyklopropylaminem v rozpouštědle, jako například v methylenchloridu, alkoholu, chloroformu, cyklohexanu nebo toluenu vede při mírné exothermním průběhu к žádanému meziproduktu vzorce (6).
Cyklizační reakce sloučeniny vzorce (6) na sloučeninu vzorce (7) se provádí v rozmezí teplot od asi 60 do 300 °C, výhodně od 80 do 160 °C.
Jako ředidla se mohou používat dioxan, dimethylsulfoxid, N-methylpyrrolidon, eulfolan, hexamethyltriamid fosforečné kyseliny a výhodné N,N-dimethylformamid.
Jako činidla vázající kyselinu přiohézejíoí pro tento reakční stupeň v úvahu terč, butoxid draselný, butyllithium, fenyllithium, fenylmagnesiumbromld, methoxid sodný, hydrid sodný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný a zvláště výhodně fluorid draselný nebo fluorid sodný. Může býti výhodné používat nadbytku 10 molérních procent báze.
Hydrolýza esteru sloučeniny vzorce (7) probíhající v posledním stupni za bázických nebo kyselých podmínek vede к l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyselině.
2,3,4,5-tetrafluorbenzoylchlorid vzorce (1) používaný jako výchozí látka pro tento způsob syntézy se získá obvyklým způsobem z 2,3,4,5-tetrafluorbenzoové kyseliny, která Je známá z literatury (srov. 0. G. Yakobson, V.N. Odinokov a N.N. Vorozhtsov Jr., Žurnál obščij chimii 36, 139 (1966) a thionylchloridu. Získaný produkt má teplotu varu 75 až 80 °C/1700 Pa.
2,3,4,5-tetrafluorbsnzoylfluorid má teplotu varu od 46 do 47 °C/2000 Pa (ηθθ » 1,4375).
Další chinolln-karboxylové kyseliny se mohou vyrábět následujícím způsobem:
CH2
COOC2H5 (VII)
(VIII)
(IX)
| 0 J - C - COOCgHj | nh2 | |
| ΎΊ | Г г | - |
| >1 °°2Η5 |
(X)
Podle toho se diethylester malonové kyseliny vzorce VII acyluje sloučeninou vzorce IV v přítomnosti alkoxidu hořečnatého na ester acylmalonové kyseliny vzorce VIII (Organicum,
3. vydání, 1964, str. 438).
Parciálním zmýdelněním a dekarboxylací sloučeniny vzorce VIII ve vodném prostředí katalytickým množstvím p-toluensulfonové kyseliny se získá v dobrém výtěžku ethyloster aroyloctové kyseliny vzorce IX, který se působením směsi triethylesteru orthomravěnčí кувеИпу a acetanhydridu převede na ethylester 2-(2,4-dichlor-5-fluorbenzoyl)-3-ethoxyakrylové kyseliny vzorce X. Reakce sloučeniny vzorce X s cyklopropylaminem v rozpouštědle, jako například v methylenchloridu, alkoholu, chloroformu, cyklohexanu nebo toluenu vede při mírně exothermním průběhu к žádanému meziproduktu vzorce VI.
Cyklizační reakce sloučeniny vzorce VI na sloučeninu vzorce II (R1 c alkyl) se provádí v rozsahu teplot od asi 60 do 280 °C, výhodně od 80 do 180 °C·
Jako ředidla se mohou používat dioxan, dimethylsulfoxid, N-methylpyrrolidon, sulfonal, hexamethyltriamid fosforečné kyseliny a výhodně N,N-dimethylformamid.
Jako činidla vázající kyselinu přicházejí v úvahu pro tento účel reakce terč, butoxid draselný, butyllithium, fenyllithium, fenylmagnesiumbromid, ethoxid Bodný a zvláště výhodně hydrid sodný nebo uhličitan draselný. Může být také‘výhodné použít nadbytku báze ve výši 10 molárních procent.
2,4-dichlor-5-fluorbenzoylchlorid vzorce IV, který se používá jako výchozí látka pro tento způsob syntézy, jakož i odpovídající karboxylové kyselina a 3-fluor-4,6-dichlortoluen vzorce XI, potřebný pro výrobu sloučeniny vzorce IV, jsou známy z EP-A 2-0 078 362.
Výhodnými sloučeninami, které se mohou vyrábět postupem podle vynálezu jsou sloučeniny poopsané v EP-A2-0 078 362, str. 4, řádky 10 až 16, EP-A-1 0049 355, příklady 1 až 19, DE-OS 3 420 743, str. 35, řádek 20 až str. 37, řádek 11 a OE-OS 3 318 145, str. 31, řádek 1 až str. 32, řádek 13. '
Dalšími sloučeninami, které lze vyrábět postupem podle vynálezu jsou:
6-chlor-1-cyklopropy1-7-(1,4-diazabicyklo β,2,1] -okt-4-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarbo10
CS 270577 82 xylová kyselina, „*·
1-cyklopropy1-7-(1,4-diazabicyklo[3,2,13okt-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-3-chino1inkarboxy1ová kyselina,
7-(l,4-diazabicyklo (з,2,1J okt-4-y1)-6-fluor-1-(2-fluorethy1)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, . ·
7-(1,4-diazabicyklo £з,2,1] okt-4-yl)-6-f luor-1-(4-f luorfeny 1)-1,4-dihydro-4-oxo-3-c'hinolinkarboxylová kyselina,
1-cyklopropy1-7-(1,4-diazabicyklo |S,2,1J okt-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina,
7~(1,4-diazabicyklo ^3,2,1] okt-4-yl)-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,θ-naftyridin-3-кагboxylová kyselina, .
7-(l,4-diazabicyklo[j,2,lJ okt-4-yl)-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, *
7-(l,4-diazabicyklo [з,2,lJokt-4-yl)-9-fluor-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo i,j chinolin-2-karboxylová kyselina,
7- (l,4-diazabicyklo{3,2,lJ okt-4-yl)-6-fluor-1-(4-fluórfeny1)-1,4-dihydro-4-oxo-l,θ-naftyridin-3-karboxylová kyselina, ethylester l-cyklopropyl-7-(l,4-dlazabicyklo[3,2,l| -okt-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, (5-methy1-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl)ester 1-cyklopropy1-7-(1,4-diazabicyklo {S ,2,ljokt-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny ,
1-cyklopropy1-7-(1,4-diazabicyklo[з,1,1] hept-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-cyklopropyl-7-(l,4-diazabicyklo[3,l,1[ hept-4-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
8- chlor-l-cyklopropy 1-7-(1,4-diazabicyklo[*3,1,]J -hept-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-cyklopropyl-7-(l,4-diazabicyklo [з,1,1] hept-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-охо-З-chlnolinkarboxylová kyselina,
1-cyklopropy1-7-(1,4-diazabicyklo [з,1,1] hept-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina, methylester l-cyklopropyl-7-(l,4-diazabicyklo{3,l,1] -hept-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-
3-chinolinkarboxylové kseliny, ’ l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,3 okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
8-chlor-1-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-methy1-3,B-diazabicyklo[з,2, 3 okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
1-cyklopropy1-8-fluor-1,4-dihydro-7-(8-methy1-3,8-diazabicyklo |з,2,1] okt-3-yl)-4-oxo-l,8-nařtyridin-3-karboxylová kyselina,’
1-cyklop гору1-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methy1-3,8-diazabicyklo^3,2,13 okt-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
1-cyklopropy1-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-methy1-3,8-diazgbicyklo ,2,1J okt-8-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
8-chlor-1-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-methy1-3,8-diazabicyklo {з, 2,1J okt-8-yl)-
-4 oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
1-cyklopropy1-7-(2,5-diazabicyklo [2,2,1]hept-2-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-cyklopropyl-7-(2,5-diazabicyklo [2,2,1] hept-2-yl)-6,8-difluor-1,A-dlhydro-A-oxo^-chino^ linkarboxylová kyselina, ·*
8-chlor-l-cyklopropyl-7-(2,5-diazabicyklo ^2,2,1]-hept-2-yl)-7-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylová kyselina,
1-cyklopropy 1-7-(2,5-diazabicyklo (2,2,l]hept-2-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina, .
1-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-7- 5-(2-hydroxyethyl)-2,5-diazabicyklo [2,2,1] hept-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7- 5-(2-oxopropyl)-2,5-diazabioyklo [2,2,1] hept-2-yl -3-chinolinkarboxylová kyselina,
1-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-7-(5-methy1-2,5-diazabicyklo[2,2,1] hept-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
1-cyklopropy1-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(5-methy1-2,5-diazabicyklo[2,2,1] hept-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
8-chlor-l-cykloproPyl-6-tluor-l,4-dthydro-7-(5-methyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1| hept-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
1-cyklopropy1-7-(8-ethy1-3,8-diazabicyklo[з,2,1}-okt-3-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, , l-cyklopropyl-6-fludr-l,4-dihydro-4-oxo-7- 8-(3-oxobutyl)-3,8-diazabicyklo [з,2,1] okt-3-yl -
3-chinolinkarboxylová kyselina,
7- 8-(4-aminobenzyl)-3,8-diazabicyklo^,2,l] okt-3-yl -l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-cyklopropyl-7-(2,5-diazabicykloJ2,2,2] okt-2-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
1-cyklopropy1-7-(2,5-diazabicyklo [2,2,2]okt-2-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4- oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
8- chlor-1-cyklopropyl-7-(2,5-diazabicyklo [2,2,2]-jOkt-2-yl)-7-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3chinolinkarboxylová kyselina,
1-ucyklopropy1-7-(2,5-diazabicyklo [2,2,2] okt-2-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,O-naftyridin-3-karboxylová kyselina,
1-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-7-(5-methy1-2,5-diazabicyklo [2,2,2] okt-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
1-cyklopropy1-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(5-methyl-2,5-diazabicyklo Q,2,2]okt-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
B-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(5-methyl-2,5-diazabicyklo [2,2,2] okt-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
1-cyklopropy1-7-(3,9-diazabicyklo [5,3,1] non-3-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
1-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-7-(7-hydroxy-3,9-diazabicyklo [3,3,1] non-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
1-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-oxa-7,9-diazabicyklo [з,3,1] non-7-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
7-(5-ally1-2,5-diazabicyklo [2,2,1]hept-2-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- .
-chinolinkarboxylová kyselina,
1-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(5-propargy1-2,5-diazabicyklo [2,2,2] okt-2-yl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,
CS 270577 82 hydrochlorid l-cyklopropyl-7-(l,4-diazabicyklo [3,2,1J-okt-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- · ' -3-chinolinkarboxylové kyseliny o teplotě tání 322 °C, hemiembonát l-cyklopropyl-7-(l,4-diazablcyklo [3,2,1] -okt-4-yl)-6-fluor-1,4-dlhydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny od 271 °C, hydrát hydrochloridu B-chlor-l-cyklopropyl-7-(l,4-diazabicyklo[з,2,1] okt-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny o teplotě tání 310 °C,.
1-cyklopropy1-7-(1, 4-diazabicyklo ,2,1] okt-4-yl )-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina o teplotě tání 275 až 282 °C,’ hydrochlorid l-cyklopropyl-7-(l,4-diazabicyklo [3,2,lf-okt-4-yl)-l,4-dihydro-6-nitro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny o teplotě tání 303 až,307 °C,.
hydrochlorid l-cyklopropyl-7-(l,4-diazabicyklo[з,2,1| -okt-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny o teplotě tání nad 300 °C, hydrochlorid 7-(1,4-diazabicyklo[3,2,1] okt-4-yl)-l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny o teplotě tání 308 až 312 °C, hydrochlorid 10-(1, 4-diazabicyklo |з,2,1] okt-4-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido 1,2,3-del 1,4 benzoxacin-6-karboxylové kyseliny o teplotě tání 355 °C, hydrochlorid 7-(1,4-diazabicyklo J3,2,1Jokt-4-yl)-6, 8-difluor-1-(4-fluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny o teplotě tání 310 až 314 °C,
1-cyklopropy1-7-(1,4-diazabicyklo jT,2,lJokt-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-nitro-4-oxo-3-ohinolinkarboxylová kyselina o teplotě tání 215 až 232 °C.
7-chloř-1-cyklopropy1-6-fluor-1, 4-dihydro-8-nitro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
| která je nutná jako výchozí látka, se získá následujícím vícestupňovým postupem, a) 2,4-dichlor-5-fluor-3-nitrobenzoová kyselina | ||
| F | Γϊ | COOH X |
| - J | T | |
| no2 |
* Za chlazení ledem a za míchání se к 34 ml koncentrovaná kyseliny sírové přikape 40 ml koncentrované kyseliny dusičné, Do této nitrační směsi os po čéeteoh přidá 20,9 g 2,4-dichior-5-fluorbenzoové kyseliny, přičemž se teplota zvýší na 45 až 50 °C, Potom se reakční směs zahřívá ještě 3 hodiny na teplotu 90 až 100 °C, ochlazená směs se potom vylije na 350 ml ledové vody, sraženina so odfiltruje a promyje ee vodou. Vlhký eurový produkt se za horka rozpustí ve 30 ml methanolu а к získanému roztoku se přidá 150 ml vody.
Sraženina se za studená odfiltruje, promyje se směsí methanolu a vody a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě 80 °C. Získá se 21,2 g surové 2,4-dichlor-5-fluor-3-nitrobenzoové kyseliny. Získaná kyselina je dostatečně čistá pro další reakce. Vzorek překrystalovaný ze směsi toluenu a petroletheru skýtá krystaly o teplotě tání 192 °C.
b) 2,4-dichlor-5-fluor-3-nitrobenzoylchlorid
106,6 g 2,4-dichlor-5-fluor-3-nitrobenzoové kyseliny se zahřívá s 250 ml thionylchloridu po dobu 2 hodin к varu pod zpětným chladičem. Nadbytečný thionylchlorid se potom oddestiluje při atmosférickém tlaku a zbytek ee frakcionuje ve vakuu. Při teplotě 110 až 115 °C / 8 až 9 Pa přechází 104,7 g 2,4-dichlor-5-fluor-3-nitrobenzoylchloriduг Stáním se vytvoří krystaly o teplotě tání 55 až 37 °C.
c) Ethylester (2,4-dichlor-5-fluor-3-nitrobenzoyl)-octové kyseliny
К 10,1 g hořčíkových třísek v 21 ml ethanolu se přidá 2,1 g tetrachlormethanu a po začátku vývoje vodíku se přikape směs sestávající z 66,6 g diethylesteru malonové kyseliny, 4Ό ml ethanolu a 150 ml toluenu při teplotě 50 až 60 °C. Reakční'směs se dále míchá při té- . to teplotě po dobu 1 hodiny, potom se ochladí na teplotu -5 až -10 °C a pozvolna se к ní přikape roztok 109,2 g 2,4-dichlor-5-fluor-3-nitrobenzoylchloridu v 50 ml toluenu. Poté se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C, přes noc se nechá teplota vystoupit na teplotu místnosti a potom se ještě 2 hodiny zahřívá na teplotu 40 až 50 °C. К reakční směsi se za chlazení ledem přidá směs sestávající z 160 ml vody a 10,4 ml konoentrované kyseliny sírové a organické fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje toluenem a spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Ve formě surového produktu se získá 144,5 g diethylesteru (2,4-dichlor-5-fluor-3-nitrobenzoy1)malonové kyseliny. Tento produkt se po přidání 200 ml vody a 0,6 g 4-toluensulfonové kyseliny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, směs se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Získá se 110 g ethylesteru substituované benzoyloctové kyseliny ve formě surového produktu. Získaný produkt Je pro další reakce dostatečně čistý.
d) 7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-nitro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina
СООН
244,8 g ethylesteru (2,4-dlchlor-5-fluor-3-nitrobenzoýl)octové kyseliny se zahřívá s 166 g triethylesteru orthomravenčí kyseliny a 185 g acetanhydridu po dobu 3 hodin na teplotu 150 až 160 °C. Reakční směs se poté zahustí za sníženého tlaku a ve formě olejovitého zbytku se získá 270 g ethylesteru 2-(2,4-dlchlor-5*fluor-3-nltrobenzoyl)*3-ethoxyakrylovó kyseliny,
К 38 g tohoto meziproduktu v 80 ml ethanolu se za chlazení ledem přikope 5,9 g cyklopropylaminu a reakční směs ae míchá 1 hodinu při teplotě 20 °C. Vyloučený produkt se po přidání 100 ml vody odfiltruje, promyje se směsí ethanolu a vody v poměru 1:1a pak se vysuší, Získá se 32,8 g ethylesteru 2-(2,4-dichlor-5*fluor-3-nitrobenzoyl)-3-cyklopropylaminoakrylové kyseliny o teplotě tání 143 až 146 °C,
К 7,8 g shora uvedené sloučeniny ve 30 ml bezvodého dioxanu se přidá 3,1 g 1,8-diazabicyklo [5,4,oJundec-7-enu a reakční směs se zahřívá 4 hodiny na teplotu 100 °C. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se vyjme směsí methylenchloridu a vody, methylenchlorldová fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a methylenchlorid se oddestiluje, Získá se 7,2 g ethylesteru 7-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-nitro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve formě surového produktu. Po překrystalování s acetonitrilu tají světle hnědé krystaly při teplotě 174 až 175 °C. Výtěžek 6 g.
Analogickým způsobem se vyrobí následující sloučeniny:
7-(5-benzyl-2,5-diazabicyklo [2,2,1J hept-2-yl)-l-cyklopropyl-6-f luor-1 ,'4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina o teplotě tání 205 až 214 °C,
1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-methy1*3,B-diazabicyklo{j ,2,1]okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina o teplotě tání 273 až 278 °C, hydrochlorid l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(5-methyl-l,4-diazabicyklo [j,2,1]okt-4-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny o těplotě tání nad 300 °C, ethylester 1-cyklopropy1-7-(1,4-diazabicyklo [3,2,1] -okt-4-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny o teplotě tání 196 až 199 °C, hydrochlorid 7-(1,4-diazabicyklo [3,2,1]okt-4-yl)*6,8-difluor-l*(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny o teplotě tání 329 až 331 °C, hydrochlorid 7-(l,4-diazabicyklo [з ,2,1]okt-4-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-l-methylamino-4oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny o teplotě tání 300 až 305 °C.
Dalšími účinnými látkami, které se mohou vyrobit postupem podle vynálezu,jsou:
6-chlor-7-[з- (4-chlorfenyl)-1-piperazinyl]-l-cyklopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chi nolinkarboxylová kyselina,
6-chlor-l-cyklopropyl-8-fluor-7- jj-(4~fluorfenyl)-l-piperazinylj-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
CS 270577 82
7-Q-(4-bromfenyl)-l-piporaziny Г]-6-chlor-l-cyklopropу1-tí-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino1inkarboxylová kyselina,
6-chlor-l-cyklopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-8-[3-(4-methylfenyl)-l nolinkarboxylová kyselina,
7- j3-(4-bifenylyl)-l-plperaziny1J-6-chlor-l-cyklopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-Chino-
1inkarboxylová kyselina,
6- chlor-l-cyklopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-7- [3-(4-methoxyfenyl)-l-piperazinylJ-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, * ó-chlor-l-cyklopropyl-S-fluor-ls 4-dihydro-7-js-(4-hydroxyfenyl)-1-р1регаз1пуГ)-4-oxo-3~
-chinolinkaboxylová kyselina, ·
8- chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-feny1-1-piperazinyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina,
8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-^(4-nitrofenyl)-1-piperazinyf] -3-chinolinkarboxylová kyselina,
8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- Qí-(4-piperidinofenyl)-l-piperazinylJ-3-chinolinkarboxylová kyselina,
8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- |3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-piperazínyf) -3-chinolinkarboxylová kyselina,
8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- [}-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-l-piperazinyÍ]-3-chinolinkarboxylová kyselina,
8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- [j-(2-thienyl)-l-piperazinylJ-3-^chinolinkarboxylová kyselina,
8-chlor-1-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperidino-3-chinolinkarboxylová kyselina,
7- (3-amino-l-pyrrolidinyl)-8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-J-chinolinkarboxylová kyselina,
6,8-dichlor-l-cyklopropyl-l,4-dlhydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina , ,.
7-(4-acetуl-l-piperazínyl)-6,8-dichlor-1-cyklopropy1-1,4-dihydro-4-oxo-J-chinolinkarboxylová · . , kyselina,
7- (4-acetyl-l-piperazinyl)-6-chlor-l-cyklopropyl-8-řluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkorboxylová kyselina,
6-chlor-l-cyklopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-7-(4-isopropyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
6-chlor-l-cyklopropyl-8-fluor-l,4-dlhydro-4-oxo-7-morfolino-3-chinolinkarboxylová kyselina,
6-chlor-l-cyklopropyl-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-thiomorfolino-J-chinolinkarboxylová kyselina,
8- chlor-l-cyklopropy1-7-(4-ethyl-3-oxo-l-piperazinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina.
Postupem podle vynálezu se zpravidla získají nejdříve volné karboxylové kyseliny, které se poté mohou převádět na soli, estery, prekursory atd. podle známých metod.
Zcela zvláště výhodně se postupem podle vynálezu vyrábí Ciprofloxacin a odpovídající
1-ethylpiperazinderivát.
Příklady provedení
CS 270577 02
Přikladl
606 dílů hmotnostních l-cyklopropyl-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxyluvd kyoollny u 575 dílů hmotnostníoh piperazinu so zahřívá ve vhodném reaktoru 30 minut na teplotu 150 až 160 °C. Poté ee reakční směs zředí vodou, přičemž se v 71¾ výtěžku získá l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina и ob π a Iichii Čistě látky asi 90 4.
Příklad 2
133 dílů hmotnostních l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny a 129 dílů hmotnostních piperazinu se nechá reagovat stejným způsobem jako v příkladu 1. V 70¾ výtěžku se získá l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-(l-piperazinyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina s obsahem čisté látky 90,5 4.
Příklad 3 .
143 dílů hmotnostních piperazinu se zahřeje na teplotu 140 až 150 °C. Do této taveniny se během 20 minut přidá 94 dílů hmotnostních l-cyklopropyl-7-chlor-6-fluor-1,4 dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny. Reakční směs se ochladí na 100 °C a přidá se voda. Přitom vykrystaluje l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina v 78¾ výtěžku. Čistota produktu činí 97,2 %.
P ř í к 1 a d 4 .
150 dílů hmotnostních piperazinu se nechá reagovat se 102 díly hmotnostními 1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny způsobem popsaným v příkladu 3. Získá se l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina ve výtěžku 76 4. Čistota produktu činí 97,5 4.
P ř í к 1 a d 5
Ke 122 dílům hmotnostním 1-ethylpiperazinu, zahřátém na teplotu 140 až 150 °C, se během 30 minut přidá 60 dílů hmotnostních l-cyklopropyl-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny. Po ochlazení na teplotu 100 °C se přidá voda, přičemž vykrystaluje 1-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-ethyl-l-piperazinyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina v 76¾ výtěžku. Čistota produktu činí 98,2
P ř í к 1 a d 6
Ke 135 dílům hmotnostním 3-aminopyrrolidinu se při teplotě 140 až 150 °C přidá 100 dílů hmotnostních 1-cyklopropy1-7,8-dichlor-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny. Reakční směs se ochladí, přidá se к ní voda v 60¾ výtěžku se izoluje 7-(3-amino-l-pyrrol idiny1)-8-chlor-1-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina.
.Příklad 7.
Ke 174 dílům hmotnostním 3,5-dimethylpiperazinu se při teplotě 140 až 150 °C přidá 300 dílů hmotnostních l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoi-3-chinolinkarboxylové kyseliny. Reakční směs se ochladí, přidá se к ní voda a v 74¾ výtěžku ss izoluje 1-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(3,5-dimethyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina .
Claims (9)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby chinolinkarboxylových kyselin obecného vzorce I ve kterémR1 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, vinylovou skupinu,
- 2-fluorathylovou skupinu, methoxyekupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimsthylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, íenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2,4-diíluorfenylovou skupinu,2 2 *R znamená skupinu CN nebo skupinu COOR , kds2*R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methylovou skupinu déle znamená ekupínu C0N(alkyl)2, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, znamená cyklickou aminoskupinu zvolenou ze skupiny tvořené skupinami vzorcůCS 270577 02 přičemž ‘ .R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 2-hydroxyethylovou skupinu, allylovou skupinu, propargylovou skupinu, 2-oxopropylovou skupinu, 3-oxobutylovou skupinu, fenacylovou skupinu, fcrmylovou skupinu, skupinu CFC12-S-, skupinu CFČ12-SO2-, skupinu CH^O-CO-S-, benzylovou skupinu, 4-aminobenzylovou skupinu, skupinu vzorce znamená vodík nebo methylovou skupinu,R^ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R7 znamená atom vodíku, aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethyla_ minoskupinu, aminomethylovou skupinu, methylaminomethylovou skupinu, ethylaminomethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo hydroxymethylovou skupinu, gR .znamená vodík, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo atom chloruX znamená atom halogenu, zejména tom fluoru a chloru aA znamená atom dusíku N nebo skupinu C-R^^, kdeR^l znamená atom vodíku, atom halogenu, jako atom fluoru, atom bromu nebo chloru, methylovou skupinu nebo nitroskupinu, a xymboly R6 společně s R* mohou tvořit můstek vzorce nebo vyznačující se tím, že se na sloučeniny obecného vzorce IICS 27U577 82 ve kterém r\ R2, Л а X mají shora uvedený význam, aY ziiuiiiuiiú úlům huluuunu, zujmámi ťluufu ц uliluru, и I l riiukup I ii«i , íi I ky I tni I Гопу I <i vou skupinu в 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku» působí aminy zvolenými ze skupiny, která je tvořena ve kterých r\r5,R6,r7 a R8 mají shora uvedený význam, bez použití rozpouštědel, při teplotách mezi 20 °C a 200 °C, popřípadě za tlaku 0,1 až20,0 MPa.2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, dějí v reakci s aminy v molárním poměru 1 : 1 až
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, jí v reakci s aminy v molárním poměru 1 : 2 až 1
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3,.vyznačující se uvádějí v reakci s aminy při teplotách 60 až 1803. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se uvádějí v reakci s aminy při teplotách 120 až 16i
- 6. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se že se sloučeniny obecného vzorce II uvá1 : 50.že se sloučeniny obecného vzorce II uvádě: 10.tím, že se sloučeniny obecného vzorce II °c, tím, že se sloučeniny obecného vzorce III °C.tím, že se 1-cyklopropyl-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina uvádí v reakci s piperazinem za nepřítomnosti rozpouštědla v molárním poměru 1 : 1 až 1 : 50 při teplotách od 20 do 200 °C, popřípadě za tlaku 0,1 až 20,0 MPa.
- 7. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se l-cyklopropyl-6,7-di.fluor-1,4-dihydro-4-oxb-3-chinolinkarboxylová kyselina uvádí v reakci s piperazinem v molárním poměru 1 : 1 až 1 í 50 při teplotách od 20 do 200 °C, popřípadě za tlaku 0,1 až 20,0 MPa.
- 8.Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, Že se l-cyklopropyl-7-chlor-6-fluorCS 270577 02-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina přidává do piperazinu zahřátého na lup luku 140 až 150 °C, reakční směs se ochladí, přidá se voda a reakční produkt se nechá vykrystalovat.
- 9. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka používá 1-cyklopropyl-6,7-diíluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny.
- 10. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se l-cyklopropyl-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina uvádí v reakci se sloučeninou, vybranou ze souboru zahrnujícího 1-ethylpiperazin, O-hydroxyethylpiperazin nebo 1-methylpiperazin v molárním poměru 1 : 1 až 1 : 50 při teplotách od 20 do 200 °C, popřípadě za tlaku o,l až 20,0 MPa.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863641312 DE3641312A1 (de) | 1986-12-03 | 1986-12-03 | Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS868887A2 CS868887A2 (en) | 1989-11-14 |
| CS270577B2 true CS270577B2 (en) | 1990-07-12 |
Family
ID=6315377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS878688A CS270577B2 (en) | 1986-12-03 | 1987-11-30 | Method of quinoline carboxylic acids production |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0274033B1 (cs) |
| JP (1) | JPS63145268A (cs) |
| KR (1) | KR970005191B1 (cs) |
| CN (1) | CN87107230A (cs) |
| AT (1) | ATE73446T1 (cs) |
| AU (1) | AU593961B2 (cs) |
| CS (1) | CS270577B2 (cs) |
| DD (1) | DD270904A5 (cs) |
| DE (2) | DE3641312A1 (cs) |
| DK (1) | DK174929B1 (cs) |
| ES (1) | ES2038156T3 (cs) |
| FI (1) | FI875289A7 (cs) |
| GR (1) | GR3004301T3 (cs) |
| HU (1) | HU199823B (cs) |
| IE (1) | IE64261B1 (cs) |
| IL (1) | IL84627A (cs) |
| NO (1) | NO174199C (cs) |
| NZ (1) | NZ222736A (cs) |
| PH (1) | PH24489A (cs) |
| PL (1) | PL158614B1 (cs) |
| PT (1) | PT86252B (cs) |
| SU (1) | SU1482526A3 (cs) |
| UA (1) | UA8017A1 (cs) |
| YU (1) | YU45049B (cs) |
| ZA (1) | ZA879040B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN166416B (cs) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer | |
| AU5449590A (en) * | 1989-04-28 | 1990-11-29 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti-hiv drug |
| FI921475A7 (fi) * | 1989-10-06 | 1992-04-03 | Pfizer | 1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinijohdannaisia selektiivisesti toksisina n isäkkään antibakteerisina aineina |
| US5385913A (en) * | 1989-10-06 | 1995-01-31 | Pfizer Inc. | 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents |
| JP2613139B2 (ja) * | 1990-07-19 | 1997-05-21 | エスエス製薬 株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体 |
| ES2050613B1 (es) * | 1992-10-16 | 1996-03-16 | Iteve S A | Nuevo procedimiento para la preparacion de derivados del acido 1-ciclopropil-3-quinolincarboxilico. |
| US6034100A (en) * | 1993-03-10 | 2000-03-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for inhibiting cytokine secretion |
| AU6421898A (en) * | 1997-03-25 | 1998-10-20 | Sankyo Company Limited | Anti-fiv agent |
| KR100454750B1 (ko) * | 2002-06-20 | 2004-11-03 | 삼성에스디아이 주식회사 | 유기 전계 발광 소자용 청색 발광 화합물 및 이를 사용한유기 전계 발광 소자 |
| DK1666477T3 (da) | 2003-09-10 | 2013-07-29 | Kyorin Seiyaku Kk | 7-(4-trisubstitueret 3-cyclopropylaminomethyl-1- pyrrolidinyl)-quinoloncarboxylsyre-derivat |
| US8222407B2 (en) | 2007-05-24 | 2012-07-17 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position |
| CN101671302B (zh) * | 2008-12-30 | 2011-03-30 | 广东海康兽药有限公司 | 禽畜用抗菌药恩诺沙星的生产工艺 |
| CN101899044B (zh) * | 2010-08-16 | 2012-07-18 | 常州市勇毅生物药业有限公司 | 吉米沙星主环化合物的合成方法 |
| CN113912540A (zh) * | 2021-12-15 | 2022-01-11 | 山东国邦药业有限公司 | 一种1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸的合成方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5365887A (en) * | 1976-11-22 | 1978-06-12 | Kyorin Seiyaku Kk | Substituted quinoline*arboxylate and process for preparing same |
| DE2656574A1 (de) * | 1976-12-10 | 1978-06-15 | Schering Ag | Neue 1,6-naphthyridincarbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS53141286A (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-08 | Kyorin Seiyaku Kk | Novel substituted quinolinecarboxylic acid |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| AU553415B2 (en) * | 1983-09-19 | 1986-07-17 | Abbott Japan Co., Ltd. | 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids |
| IL74244A (en) * | 1984-02-17 | 1988-06-30 | Warner Lambert Co | Quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3420743A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS61205258A (ja) * | 1985-03-08 | 1986-09-11 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 |
-
1986
- 1986-12-03 DE DE19863641312 patent/DE3641312A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-11-17 NO NO874788A patent/NO174199C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-11-20 ES ES198787117130T patent/ES2038156T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-20 AT AT87117130T patent/ATE73446T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-20 EP EP87117130A patent/EP0274033B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-20 DE DE8787117130T patent/DE3777370D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-26 YU YU2156/87A patent/YU45049B/xx unknown
- 1987-11-27 IL IL84627A patent/IL84627A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-11-30 CS CS878688A patent/CS270577B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-11-30 NZ NZ222736A patent/NZ222736A/en unknown
- 1987-12-01 FI FI875289A patent/FI875289A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-12-01 DD DD87309727A patent/DD270904A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-01 JP JP62301624A patent/JPS63145268A/ja active Pending
- 1987-12-02 PL PL1987269185A patent/PL158614B1/pl unknown
- 1987-12-02 IE IE327987A patent/IE64261B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-02 KR KR1019870013716A patent/KR970005191B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-02 ZA ZA879040A patent/ZA879040B/xx unknown
- 1987-12-02 CN CN198787107230A patent/CN87107230A/zh active Pending
- 1987-12-02 HU HU875424A patent/HU199823B/hu unknown
- 1987-12-02 SU SU87A patent/SU1482526A3/ru active
- 1987-12-02 DK DK198706331A patent/DK174929B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-12-02 UA UA4203762A patent/UA8017A1/uk unknown
- 1987-12-02 PT PT86252A patent/PT86252B/pt unknown
- 1987-12-02 PH PH36159A patent/PH24489A/en unknown
- 1987-12-03 AU AU82177/87A patent/AU593961B2/en not_active Expired
-
1992
- 1992-04-08 GR GR920400663T patent/GR3004301T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0130931B1 (ko) | 항균제 | |
| KR920005112B1 (ko) | 7-아미노-1-시클로프로필-6,8-디할로게노-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조방법 | |
| KR900004995B1 (ko) | 항균성 카복실산류 | |
| JP4111431B2 (ja) | キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類 | |
| JPH05239051A (ja) | ７−イソインドリニル−キノロン−および−ナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| CS270577B2 (en) | Method of quinoline carboxylic acids production | |
| KR920000759B1 (ko) | 7-(3-아릴-1-피페라지닐)- 및 7-(3-시클로헥실-1-피페라지닐)-3-퀴놀론 카르복실산의 제조방법 | |
| JPH05213836A (ja) | シクロプロピルアミン類 | |
| JPH0323549B2 (cs) | ||
| FI90239B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-tetrahydronaftyridiini-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi | |
| JPH06247962A (ja) | キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| US4954507A (en) | 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine carboxylic acid antibacterial agents | |
| HU195954B (en) | Process for producing 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid ester derivatives and pharmaceutics comprising the same | |
| DE3811341A1 (de) | In 7-stellung c-verknuepfte chinolon- und 1,8-naphthyridin-4-on-carbonsaeure und ein verfahren zu ihrer herstellung | |
| JPS61238779A (ja) | キノリン‐３‐カルボン酸抗菌剤の製法 | |
| HU203753B (en) | Process for producing 1-terc-alkyl-substituted naphtiridine and quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions contianing them | |
| US4965273A (en) | Certain 1-tertiary-butyl-naphthyridone carboxylic acid derivatives anti-bacterial agents | |
| US5585491A (en) | Antibacterial agents | |
| FI100798B (fi) | Menetelmä antibakteeristen aineiden valmistuksessa käyttökelpoisten yh disteiden valmistamiseksi | |
| KR960011391B1 (ko) | 항균작용을 갖는 퀴놀론계 유도체와 그의 제조방법 | |
| JPS61282362A (ja) | キノロンカルボン酸エステル | |
| JPH01254666A (ja) | キノロンカルボン酸及び１，８−ナフチリジン‐４−オンカルボン酸、その製造方法及び中間体としてのそれらの使用 | |
| NZ239718A (en) | 2-(substituted phenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazoline derivatives and their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20071130 |