PT86252B - Processo para a preparacao de acidos quinolinocarboxilicos - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDOS QUINOLINOCARBOXILICOS que são utilizados como tais ou sob a forma dos seus ésteres, sais, pró-medicamentos, etc., como agentes anti-bacterianos em medicina humana e veterinária e também como agentes estimuladores da imunidade.
Na fórmula atrás representada R^ representa, por exemplo, metilo, etilo ou propilo; R? representa CN ou COOR , em que R significa H, C1-C4-alqui lo ou (5-metil-2-oxo-1,3-dioxi-4-i1)metilo, ou representa CON (C1-C^-alqui1)2; R representa um grupo amino, amino substituído ou amino cíclico; X representa halogénio, nitro, C1-C4-a1qui1sulfonilo ou C.-C^-alquilsulfoniloxi e A representa N ou C-R^, em que R representa H, halogénio, metilo ou nitro.
processo de preparação consiste em se fazer reagir um composto de fórmula (II)
(II) com uma amina adequada de modo a introduzir o radical R desejado, sem utilização de solventes, a temperaturas entre 20°C e 200°C, e, se adequado, sob pressão.
invento diz respeito a um novo processo para a preparação de ácidos quinolinocarboxí1icos que são usados como tais ou sob a forma dos seus ésteres, sais, prô-medicamentos e outros como agentes anti-bacterianos em medicina humana e veterinária e como agentes estimuladores da imunidade.
invento diz respeito a um processo para a preparação de compostos de fórmula (I)
(I) em que ί
R representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, vinilo, 2-hidroxietilo, 2-fluoroetilo, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, fenilo, 4-fluorofenilo ou 2,4-difluorofenilo,
R2 representa CN ou COOR2 em que
R2 representa hidrogénio, C^-C^-alquilo ou (5-meti1-2-oxo-1,3-dioxol-4-i1)-metilo, ou
R2 representa CON(C1-C^-alquilo)
R3 representa um grupo amino cíclico, tal como t
em que
R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, 2-hidroxietilo, alilo, propargilo, 2-oxo-propilo, 3-oxobutilo, fenacilo, formilo, CFC12-S-, CFC^-SC^-, CHgO-CO-S-, benzilo, 4-aminobenzilo, ou
R representa hidrogénio ou metilo,
R° representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo ou benziloximetilo,
R^ representa hidrogénio, amino, metilamino, etilamino, aminometilo, metilaminometilo, eti1aminoetilo, dimetilaminometilo, hidróxi ou hidroximetilo e
O
R representa hidrogénio, metilo, etilo ou cloro ou, R representa 0 grupo
R9\ r1°/N‘ em que
10
R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou um seu radical alquilo, alquemilo ou alquinilo de cadei ramificada ou não-ramifiçada com 1 a 12 átomos de carbono e que pode ser facultativamente substituído com grupos hidroxi, grupos alcoxi, alquiImercapto ou dialquilamino com 1 a 3 átomos de carbono em cada radical alquilo, o grupo nitrilo ou o grupo alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na fracção álcool, ou um radical arilo ou heteroarilo, ou representa ainda C3-Cg-cicloalquilo,
X representa halogénio, em particular flúor ou cloro, ou nitro ou C1-C^-alquiIsulfonilo ou C^-C^-alquilsulfoniloxi e
A representa N ou C-R em que
R representa hidrogénio, halogénio, tal como flúor, bromo ou cloro, metilo ou nitro, e fi 1
R em conjunto com R , podem formar uma ponte de estrutura
-o-ch2-çh-ch3, -s-ch2-çh-ch3 ou -ch2-ch2-ch-ch3 caracterizado por se fazer reagir compostos de fórmula (II)
(II)
em que
2
R , R , A e X têm o significado atrás referido e
Y representa halogénio, em particular flúor ou cloro, ou nitro ou C1 -C^-alquisulfoni lo ou C1 -C^-alquU sulfoniloxi, com aminas de fórmulas
N^N-H
em que
R4, R5, R6, R7, R8. R9, R10 e R11 têm os significados atrás referidos, dispensando o uso de solventes, a temperaturas compreendidas entre 209C e 2009C, caso seja apropriado sob pressão, de preferência compreendida entre 1 e 200 bar.
As aminas mencionadas são ao mesmo tempo o reagente e o solvente no processo de acordo com o invento. Se as aminas são sólidas à temperatura ambiente elas são fundidas e a reacção com (II) efectua-se então no produto fundido.
Deve ser considerado como decididamente surpreendente o facto de a) a reacção de (II) com as aminas se processar a uma taxa muito mais elevada do que aquela que se verifica quando se usa um solvente adicional, e de b) a reacção se processar a temperaturas mais reduzidas, o que significa a formação de menos produtos secundários e c) apesar do excesso de amina não se verificar um aumento da substituição de X.
Este último dado é tanto mais surpreendente quanto se, de facto (II) é doseado para dentro da amina, encontrar-se-á presente pelo menos no início, em excesso infinitamente grande de amina.
As vantagens do processo de acordo com o invento são, por consequência, as seguintes:
- um produto mais puro (menos produtos secundários) devido à reduzida temperatura da reacção.
- poupança de tempo devido à elevada taxa de rendimento da reacção
- vantagens económicas devido a prescindir-se de um solvente adicional.
A preparação dos compostos (II) para as aminas pode ser de 1:1 a 1:5, de preferência de 1:2 a 1:10 e, em particular, de 1:3 a 1:5. A temperatura da reacção está compreendida entre 20 e 200sC, encontrando-se, de preferência, na gama dos 80 a 180sC e, em particular, entre os 120 e os 160eC.
As aminas que são usadas, de preferência, no processo de acordo com o invento são as da fórmula
R9\
NH R1O/ em que
1 o
R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou um radical alquilo alquenilo ou alquinilo de cadeia ramificada ou não-ramifiçada com 1 a 12 átomos de carbono que pode ser facultativamente substituído com grupos hidroxi, grupos alcoxi, alquilmercapto ou dialquilamino com 1 a 3 átomos de carbono em cada radical alquilo, o grupo nitrilo, um grupo alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na fracção álcool ou um radical arilo ou heteroarilo, ou representam ainda Cg-Cg-cicloalquilo.
As aminas particularmente preferidas para o processo de acordo com o invento são as aminas cíclicas, tais como morfolina, piperidina, tiomorfolina, pir rolidina, piperazina, N-metilpiperazina, N-etilpiperazinna, N-(2-hidroxieti1)-piperazina, N-formilpiperazina, 2-metilpiperazina, 1,2-dimetilpiperazina, cis- e trans-2,5-dimetilpiperazina, cis- e trans-2,6-dimetilpiperazina, 2-etilpiperazina, 2-propilpiperazina, 2-isopropilpiperazina, 2-isobutil piperazina, 2-piperazinona, 1-meti1-2-piperazinona, 1-etil-2-piperazinona, 2-ciclohexiIpiperazina, 2-feniIpiperazina, 2-(4-clorofenil)-piperazina, 2-(4-fiuorofeni1)-piperazina, 2-(4-bromofeni1)-piperazina, 2-(4-metilfeni1)-piperazina, 2-(4-bifeni1)-piperazina, 2-(4-metoxifeni1)-piperazina, 2-(4-benziloxifeni1)-piperazina, 2-(4-hidroxifeni 1)-piperazina, 2-(4-nitrofenil)-piperazina, 2-(3-nitrofeni1)-piperazina, 2-(4-piperidinofenil)-piperaz.ina, 2-(3,4-dimetoxife ni 1 )-piperazina, 2-(3,4,5-trimetoxifeni1)-piperazina, 2(3,4-dimetoxi-6-meti1)-piperazina, 2-(2-tieni1)-piperazina e 3-aminopirrolidina e 3-aminometiIpirrolidina.
Os ácidos quinolinocarboxí1icos de fórmula (II) são preparados do modo a seguir descrito:
EXEMPLO A
Acido 6-cloro-1-ciclopropil-7,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxí1ico
OOH
Agitam-se 15,7 g (0,65 mol) de apa_ ras de magnésio em 40 ml de etanol e 2 ml de tetracloreto de carbono e após se ter iniciado a reacção adicionam-se go ta a gota, a uma temperatura de 50 a 602, 103 g (0,64 mol)
-lO-
de malonato de dietilo em 80 ml de etanol e 250 ml de tolue no. A mistura é em seguida agitada a essa mesma temperatura durante 1 hora e arrefecida para -5 a -102; adiciona-se gota a gota uma solução de 138 g (0,65 mol) de fluoreto de
5-cloro-2,3,4-trifluorobenzoilo em 63 ml de tolueno e agita-se a mistura a 0δ durante mais uma hora deixando-a de pois em repouso durante a noite à temperatura ambiente. Se guidamente a mistura é aquecida para 40 a 509 durante mais 2 horas e arrefecida, adicionando-se então 250 ml de gelo-água e 38,5 ml de ácido sulfúrico concentrado. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com 2 porções de 150 ml cada de tolueno, sendo as fases orgânicas combina, das lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sídio e concentradas. Adicionam-se 200 ml de água ao resíduo (é vantajoso neste caso a adição de 0,4 g de ácido 4-toluenossulfÓnico) e a mistura é aquecida ao reflucxo durante 5 horas para de-etoxicarboxila ção. Procede-se à extracção com 3 porções de 200 ml de cio reto de metileno, lavam-se os extractos com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se e destila-se o resíduo sob alto vácuo. Obtêm-se 103 g (56,5%) de (5-cloro-2,3,4-trifluorobenzoi1) acetato de etilo com um,ponto de ebulição de 110e/O,9 mm Hg.
Aquecem-se 103 g (0,37mol) do éster resultante e 83 g (0,56 mol) de ortoformato de trietilo a 150-1609 com 95 g de anidrido acético durante 2 horas e concentra-se depois a mistura a 120-1309 sob pressão nor mal e em seguida sob alto vácuo. Obtêm-se 115 g (92% do v£ lor teórico) de 2-(5-cloro-2,3,4-trifluoro-benzoi1 )-3-etoxi acetato de etilo sob a forma de um óleo.
Adicionam-se gota a gota 14,8 g (0,26 mol) de ciclopropilamina a 84,1 g (0,25 mol) deste composto em 170 ml de etanol, enquanto se arrefece com gelo e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, agita-se com 170 ml de água e arrefece-
-se em gelo, filtrando-se com sucção o pricipitado que se separou, lava-se com âgua e um pouco de metanol e seca-se. Obtem-se 47 g (54%) de 2-(5-cloro-2,3,4-trifluorobenzoil)-3-ciclopropilamino acrilato de etilo com um ponto de fuI são de 71-732. De acordo com o espectro de RMN- H esta-se na presença de uma mistura cis-trans.
Aquecem-se 47 g (0,14 mol) deste composto a 160-1702 em 230 ml de dimetilformamida com 9,7g (0,23 mol) de fluoreto de sódio durante 2 horas. A mistura da reacção é vertida sobre 400 ml de gelo-água e o precipitado ê filtrado com sucção, lavado com água e seco. Isolam-se 44 g (99%) de 6-cloro-1-ciclopropil-7,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato com um ponto de fusão de 169-1722.
Adicionam-se 33 ml de ácido sulfúrico comcentrado a 44 g (0,13 mol) de éster de ácido quino 1 i noca rboxí 1 i co em 300 ml de ácido acético glacial e 179 ml de água e aquece-se a mistura a 150eC durante 2 horas. A mistura de reacção é depois agitada em 400 ml de gelo-água e o precipitado ê filtrado com sucção, lavado com água e seco. Isolam-se 37 g (95% do valor teórico) do ácido 6-cloro-1-ciclopropil-7,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxí1ico com um ponto de fusão de 200 a 2042.
EXEMPLO B
Acido 8-cloro-1-ciclopropi1-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxí1ico
Faz-se reagir de forma idêntica à do Exemplo A o cloreto de 3-cloro-2,4,5-trifluoro-benzoilo, processo esse que passa pelas seguintes etapas: (3-cloro-2,4,5-trifluoro-benzoi1)-acetatode etilo sob a forma do enol (rendimento: 42%, ponto de fusão 72-759), 2- (3-cloro-2,4,5-trifluoro-benzoi1-3-etoxi)-acrilato de etilo (rendimento bruto: 95% óleo), 2-(3-cloro-2,4,5-trifluorobenzil)-3-ciclopropil-aminoacrilato (rendimento: 67%, ponto de fusão 78-80s), 8-cloro-1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo (rendimento: 85%, ponto de fusão 154-1579) e ácido 8-cloro-1-ciclopropi1-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico (rendimento:97,6%, ponto de fusão 189-1929).
EXEMPLO C
Acido 6,8-dicloro-1-ciclopropi1-7-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxi1ico
-13ί
Faz-se reagir de forma idêntica à do Exemplo A o fluoreto de 3,5-dicloro-2,4-difluoro-benzoilo, processo esse que passa pelas seguintes etapas: (3,5-dicloro-2,4-difluoro-benzoi1)-acetato de etilo (remdimento 43%, ponto de ebulição 1339/ 2,5 mm Hg), 2-(3,5-dicloro-2,4-difluoro-benzoi1)-3-etoxi-acrilato de etilo (rendimento bruto: 91% óleo), 2-(3,5-dicloro-2,4-difluoro-benzoil)-3-ciclopropil-aminoacrilato de etilo (rendimento: 96%, ponto de fusão 71-74®) 9 6,8-dic1 oro-1-cic1opropi1 -7-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo (rendimento: 97%, ponto de fusão 215-217®, com decomposição) e ácido 6,8-dicloro-1-ciclopropil-7-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-4-quinolino-carboxí1ico (rendimento: 93%, ponto de fusão 204-2069).
Podem ser preparados outros ácidos quinolinocarboxi1icos, em particular os ácidos ciclopropi 1-6 ,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílicos, de acordo com a equação que se segue:
-14COOCoHc / 2 * C»2
(1) cooc2h5 (2)
Mg(OEt)2
(4)
(5)
(7)
(II)
-15-V-V
De acordo com esta equação o malonato de dietilo (2) é acilado com cloreto 2,3,4,5-tetrafluorobenzoilo (1) na presença de etilo de magnésio para se obter o malonato de aroilo (3) (Organicum, 3â edição 1964, página 438).
Em lugar de (1) também se pode usar o fluoreto de 2,3,4,5-tetrafluorobenzoilo.
Com hidrólise parcial e descarboxilação de (3) em meio aquoso com quantidades catalíticas de ácido sulfúrico ou de ácido p-toluenossulfónico obtem-se um bom rendimento de aroil acetato de etilo (4) que é convertido no 2-(2,3,4,5-tetrafluorobenzoi1)-3-etoxi-acrilato de etilo (5) com o-formato de trietilo/anidrido acético. A reacção de (5) com ciclopropílamina num solvente tal como, por exemplo, cloreto de metileno, álcool, clorofórmio, ciclohexano ou tolueno, dá o produto intermédio desejado (6) através de uma reacção levemente exotérmica.
A reacção de ciclização (6) —> (7) efectua-se numa gama de temperaturas compreendidas entre cerca de 60 e 300sC, de preferência entre 80 e 180sC.
Os diluentes que podem ser usados são dioxano, sulfóxido dimetilo, N-metilpirrolidona, sulfolano, triamida de ácido hexametilfosfórico e, de preferência, Ν,Ν-dimeti1-formamida.
Os agentes de ligação de ácidos possíveis para esta etapa de reacção são t-butanolato de potássio, butil-lítio, 1ítio-fenilo, brometo de fenil-magnésio, metilato de sódio, hidreto de sódio, carbonato de sódio ou potássio, sendo particularmente preferidos o fluoreto de potássio ou sódio. Pode ser vantajoso usar um excesso de 10 mol% de base.
A hidrólise do éster de (7) que se efectua na última etapa em condição básicas ou ácidas conduz ao ácido 1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico.
cloreto de 2,3,4,5-tetrafluorobenzoilo (1) usado como material de partida para este processo de síntese foi obtido da maneira usual a partir do ácido 2,3,4,5-tetrafluoro-benzoico que é conhecido através da literatura da especialidade ( G.G. Yakobson, V.N. Odino kov e N.N. Voroshtsov Jr., Zh. Obsh. Khim. 36, 139 (1966)) com cloreto de tionilo. Tem um ponto de ebulição de 75-80sC/ 17 mbar. 0 fluoreto de 2,3,4,5-tetrafluorobenzoilo on tem um ponto de ebulição de 46-47sC/ 20 mbar (n^ : 1,4375).
Podem preparar-se outros ácidos quinolinocarboxí1icos do modo a seguir indicado:
VII
MgOEt
Ο
Γγν^-^0002 5
VIII
ο
-ch2cooc2h5
IX | £75^¾ cêCÚhr™’1
II
De acordo com esta equação o malonato de dietilo (VII) é acilado com IV na presença de alcoolato de magnésio a fim de se obter o malonato de acilo (VIII) (Organicum, 3â edição 1964, pag. 438).
Através da hidrólise parcial e da descarboxilação de VIII num meio aquoso com quantidades catalíticas de ácido p-toluenossulfónico obtém-se um bom rendimento de aroi1-acetato de etilo (IX) que ê convertido no 2-(2,4-dicloro-5-fluorobenzoi1)-3-etoxi-acrilato de etilo (X) com o-formato de trietilo/anidrido acético. A reacção de X com ciclopropilamina num solvente tal como, por exemplo, cloreto de metileno, álcool, clorofórmio, ciclohexano ou tolueno, conduz ao produto intermédio desejado VI numa reacção levemente exotérmica.
A reacção de ciclização VI —->11 (R = alquilo) realiza-se numa gama de temperaturas compreendida entre cerca de 60δ e 280sC, de preferência entre 802 e 180sC.
Os diluentes que podem ser usados são dioxano, sulfóxido dimetilo, N-meti1-pirrolidona, sulfolano, triamida de ácido hexametilfosfórico e, de preferência, N,N-dimetilformamida.
Os agente de ligação de ácidos possíveis para este passo da reacção são t-butanolato de potássio, butil-lítio, fenil-lítio, brometo de fenil-magnésio, etilato de sódio e, em particular, de preferência o hidreto de sódio ou o carbonato de potássio. Pode ser vantajoso usar um excesso de 10 mol% de base.
cloreto 2,4-dicloro-5-fluoro-benzoilo IV usado como material de partida para este esquema de síntese e o ácido carboxílico correspondente e também
o 3-fluoro-4,6-diclorotolueno XI necessário para a preparação de IV são conhecidos através da patente europeia A20.078.362.
Os compostos preferidos que podem ser preparados pelo processo de acordo com o invento, são descritos na patente europeia A2- 0.078.362, pag.4, linhas 10 a 16, patente europeia A-1 0.049.355 Exemplos 1 a 19, DE-OS (descrição alemã já publicada) 3.420.743, pag. 35, linha 20 até pag. 37, linha 11 e DE-OS (descrição alemã já publicada) 3.318.145, pag. 31, linha 1 a pag. 32, linha 13.
Os outros composto que podem ser preparados pelo processo de acordo com o invento são:
ácido 6-cloro-1 -ciclopropi1-7-(1,4-diazabiciclo/3.2.1 _7-oct-
4-il)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxí1ico, ácido 1-ciclopropi1-7-(1,4-diazabiciclo/3.2.l7-oct-4-il)-6-fluoro-1,4-di-hidro-8-metil-4-oxo-3-quino 1inocarboxí1ico, ácido 7-(1,4-diazabiciclo/3.2.1Joct-4-i1)-6-fluoro-1-(2-fluoroeti1)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxí1ico, ácido 7-( 1,4-diazabiciclo/‘3.2.1Joct-4-i 1 )-6-fluoro-1 -(4fluorofeni1)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quino 1inocarboxí1ico, ácido 1-ciclopropi1-7-(1,4-diazabiciclo/3.2.1Joct-4-il)-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxí1ico, ácido 7-(1,4-diazabiciclof3.2.1 Joct-4-i1)-1-eti1-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxí1ico, ácido 7-( 1,4-diazabiciclo/'3.2.1 /oct-4-i 1 )-1 -eti 1-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quino 1inocarboxí1ico, ácido 7-( 1,4-diazabicicloZ‘3.2.1 Joct-4-il )-9-fluro-6,7-di-hidro-5-meti 1-1-oxo-iH, ácido õH-benzofi,j7quinolino-2-carboxí1ico, ácido 7-( 1,4-diazabiciclof3.2.1Joct-4-i1)-6-fluoro-1-(4-fluorofeni1)-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftinidino-3-carboxí1 ico,
1-ciclopropi 1-7-( 1,4-diazabiciclo/‘3.2.1Joct-4-i 1 )-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílato de etilo,
5-meti 1-2-oxo-1,3-dioxol-4-i1-meti 1-1-ciclopropi1-7-(1,4di az abiciclo/3.2.1 7oct-4-i1)-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quino 1inocarboxílato, ácido 1-ciclopropi 1-7-(1,4-di azabiciclo/3.1. 1Jhept-4-i 1 )-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxí1ico, ácido 1-ciclopropi 1-7-(1,4-diazabiciclo/3.1. 1Jhept-4-i 1) -6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quino 1inocarboxílico, ácido 8-cloro-1-ciclopropi1-7-(1,4-diazabicic10^3.1 .Vhept-4-il)-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-qui no 1inocarboxí1ico, ácido 1 -ciclopropi 1-7- (1,4-d i az ab i c i c 1 o/3.1. 1„7hep t-4-i 1) -6-fluoro-1,4-di-h idro-8-meti1-4-oxo-3-quino 1inocarboxí1ico, ácido 1 -ciclopropi 1-7-(1,4-diazabiciclo/3.1.1_7hept-4-il )-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxí1ico, 1 -ciclopropi 1-7-( 1,4-diazabiciclo/3.1. 1Jhept-4-i 1)-6-f luoro-1 ,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílato de metilo, ácido 1-ciclopropi 1-6,8-difluoro-1,4-di-íiidro-7-(8-meti 1-3,8-diazabiciclo/3.2. l7oct-3-il)-4-oxo-3-quino 1inocarboxílico, ácido 8-cloro-1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-(8-meti1-3,8-diazabiciclo/3.2. l7oct-3-i1)-4-oxo-3-quinolinocarboxí 1 ico, ácido 1 -ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-(8-metil-3,8-diazabiciclo/3.2.1Joct-3-i1)-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxí1ico, ácido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-(3-meti1-3,8-diazabiciclofS.2.1/oct-8-i1)-4-oxo-3-quinolinocarboxí1ico, ácido 1-ciclopropi1-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-7-(3-meti1-3,8-diazabiciclo/3.2. l7oct-8-il-)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 8-cloro-1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-(3-metil-3,8-diazabiciclo/3.2.1Joct-8-il)-4-oxo-3-quinolinocarboxí 1 ico, ácido 1 -ciclopropi l-7-(2,5-diazabiciclo/’2.2. l7hept-2-i 1)-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quino 1inocarboxí1ico, ácido 1-ciclopropi1-7-(2,5-diazabicic1 o/2.2. l7hept-2-i1)-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxí1ico,
ácido 8-cloro-1-ciclopropil-7-(2,5-diazabiciclo/2.2.l7-hept-2-i 1-7-f luoro-1 ,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxí1 ico, ácido 1-ciclopropi 1-7-(2,5-d iazabic iclo/2.2. l7hept-2-il )-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxí1ico, ácido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-£5-(2-hidroxieti1)-2,5-diazabiciclo/2.2.1Jhept-2-i17-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, ácido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-/5-(2-oxopropi 1 )-2,5-diazabiciclo/”2.2.Ijhept-2-i -3-quinol inocarboxí1ico, ácido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-(5-metil-2,5-diazabiciclo/~2.2.1_7hept-2-i 1 )-4-oxo-3-qui nol inocarboxí 1 ico, ácido 1-ciclopropi1-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-7-(5-meti1-2,5-diazabiciclo/2.2. l7hept-2-i1)-4-oxo-3-quinolinocarboxí 1 ico, ácido 8-cloro-1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-(5-metil-2,5-diazabicic!o72.2.Vhept-2-il)-4-oxo-3-quinolinocarboxí 1 ico, ácido 1-ciclopropi 1-7 -(8-eti l-3,8-diazabiciclo/’3.2.1Joct-3-il)-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxí1ico, ácido 1-ciclopropil-6-f luoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-/'8-(3-oxobuti 1)-3,8-d iazabiciclo/'3.2.1Joct-3-i 17-3-qui nol inocarboxí 1 ico, ácido 7-/S-(4-aminobenzi 1 )-3,8-diazabiciclo73.2. l7oct-3-i 0-1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxí 1 ico, ácido 1 -ciclopropi1-7-(2,5-diazabiciclof2.2.27oct-2-i1 )-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxí1ico, ácido 1 -ciclopropi 1-7-(2,5-diazabiciclo/~2.2.27oct-2-il )-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxí1ico, ácido 8-cloro-1 -ciclopropi 1-7-(2,5-diazabiciclo/7.2.2.7oct-2-i1)-7-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxí1ico, ácido 1 -ciclopropi 1-7-( 2,5-d iazabic iclo/”2.2.2Joct-2-i 1 )-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxí1ico, ácido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-(5-meti1-2,5-diazabiciclo/l·.2.27oct-2-il)-4-oxo-3-quinolinocarboxí1ico,
âcido 1-ciclopropi1-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-7-(5-meti1-2,5-diazabicicloZ'2.2.2joct-2-i 1)-4-OXO-3-quino 1 inocarboxí1ico, ácido 8-c1 oro-1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-(5-meti l-2,5-diazabicicloZ*2.2.2_7oct-2-i 1)-4-oxo-3-qu inolonocarboxí1ico, ácido 1 -ciclopropi 1-7-( 3,9-di az abiciclo/3.3.1_7non-3-i 1 )-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxi1ico, ácido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-(7-hidroxi-3,9diazabicic 1 o£3.3.1_7non-3-i 1) -4-oxo-3-quinol inocarboxi 1 ico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-(3-oxo-7,9-diazabicicloZ3.3.1Jnon-7-i 1 )-4-oxo-3-qui nol inocarboxi 1 ico, ácido 7-(5-alil-2,5-diazabicicloZ^.2.Vhept-2-i 1)-1-ciclopropi 1 -6 -f luoro-1 ,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxi1ico, ácido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(5-propargi l-2,5-diazabicicloZ2.2.27oct-2-i 1)-3-quinolinocarboxí1ico, hidrocloreto do ácido 1-ciclopropi1-7-(1,4-diazabicicloZ3.2.1 7oct-4-i 1 )-6-f luoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinol inocarboxílico com um ponto de fusão de 3229C, hemiembonato do ácido 1-ciclopropil-7-(1,4-diazabicicloZ?3.2.1Joct-4-i 1 )-6-f luoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinol inocarboxílico com um ponto de fusão a partir de 2179C, hidrato do hidrocloreto do ácido 8-cloro-1-ciclopropi1-7-(1,4-diazabicicloZ3.2.1Joct-4-i 1)-6-f luoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxi1ico com um ponto de fusão de 3109C, ácido 1-ciclopropi 1-7-(1,4-diazabicicloZ”3.2.1Joct-4-il)-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxi1ico com um ponto de fusão de 275-2829C, hidrocloreto de ácido 1-ciclopropil-7-(1,4-diazabicicloZ~3.2.1Joct-4-i 1 )-1,4-d i-h i d ro-6-nitro-4-oxo-3-quinol inocarboxílico com um ponto de fusão de 303-3072C, hidrocloreto do ácido 1-ciclopropil-7-(1,4-diazabiciclo/3.2.l7oct-4-il)-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxí1ico com um ponto de fusão 3009C, hidrocloreto do ácido 7-(1,4-diazabicicloZ~3.2. t7oct-4-i 1)-1-eti1-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxi-23lico com um ponto de fusão de 308-3122C, hidrocloreto do ácido 10-(1,4-diazabiciclo/’3.2.Voct-4-il)-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-meti1-7-oxo-7H-pirido/Ί,2,3-deJ-/Ί,47-benzoxacina-6-carboxílico com um ponto de fusão de 3552C, hidrocloreto do ácido 7-(1,4-diazabiciclo/'3.2.l7oct-4-il)-6,8-difluoro-1-(4-fluorofeni1)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quino1inocarboxí1ico com um ponto de fusão de 310-3142C, ácido 1-ciclopropi 1-7-(1, 4-diazabicicloZ~3.2. l7oct-4-i1)-6-fluoro-1,4-di-hidro-8-nitro-4-oxo-3-quino 1inocarboxí1ico com um ponto de fusão de 215-2322C.
ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-8-nitro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico necessário para este processo é obtido através das seguintes etapas:
a) Acido 2,4-dicloro-5-fluoro-3-nitro-benzoico
Adiciona-se gota a gota 40 ml de ácido nítrico concentrado a 34 ml de ácido sulfúrico concen trado enquanto se arrefece com gelo e se agita. Introduz-se em porções 20,9 g de ácido 2,4-dicloro-5-fluorobenzóico ne£ ta mistura azotante, após 0 que a temperatura aumenta para 45-50sC. A mistura é aquecida em seguida a 90-1002C durante mais 3 horas, arrefecida para a temperatura ambiente e vertida sobre 350 ml de gelo-água e 0 precipitado é separado por filtração com sucção e lavado com água. 0 produto bruto húmido é dissolvido em 30 ml de metanol quente e adicionam-24-
-se 150 ml de água à solução.
precipitado ê separado por filtração com sucção a fio, lavado com metanol/água e seco a 809C no vácuo. Obtêm-se 21,2 g de ácido 2,4-dicloro-5-fluoro-3-nitrobenzóico bruto. 0 produto é suficientemente puro para reacções posteriores. Uma amostra recristalizada a partir de tolueno/êter de petróleo dá origem a cristais com um ponto de fusão de 192SC.
b) Cloreto 2,4-dicloro-5-fluoro-3-nitro-benzoilo
Aquecem-se 106,6 g de ácido 2,4-dicloro-5-fluoro-3-nitro-benzoico ao ponto de ebulição e sob refluxo com 250 ml de cloreto de tionilo durante 2 horas. Destila-se em seguida o excesso de cloreto de tionilo sob pressão normal e o resíduo é fraccionado sob um fino vácuo. 104,7 g de cloreto de 2,4-dicloro-5-fluoro-3-nitro-benzoilo passam a 110-115sC/ 0,08-0,09 mbar. Quando deixada em repouso formam-se cristais com um ponto de fusão de 35 a 37SC.
c) Acetato (2,4-dicloro-5-fluoro-3-nitro-benzoi 1) de etilo
Adicionam-se 2,1 g de tetracloreto de carbono a 10,1 g de aparas de magnésio em 21 ml de etanol e quando a solução de hidrogénio se inicia adiciona-se gota a gota a 50-60sC uma mistura de 66,6 g de malonato de dietilo, 40 ml de etanol e 150 ml de tolueno. A mistura é subsequentemente agitada a esta temperatura durante 1 hora e arrefecida para -5 a -109C e adiciona-se-lhe lentamente gota a gota uma solução de 109,2 g de cloreto de 2,4-dicloro-5-fluoro-3-nitro-benzoilo em 50 ml de tolueno. Em seguida agita-se a mistura a 0sC durante 1 hora, leva-se até à temperatura ambiente durante a noite e aquece-se a 40-509C durante mais 2 horas. Adiciona-se uma mistura de 160 ml de água e 10,4 ml de ácido sulfúrico concentrado à mistura da reacção enquanto se arrefece com gelo e se separa a fase orgânica. Extrai-se a fase aquosa com tolueno, lavam-se os extractos orgânicos combinados com uma solução saturada de cloreto de sódio secam-se com sulfato de sódio e o solvente é extraído. Obtêm-se 144,5 g de malonato de (2,4dicloro-5-fluoro-3-nitro-benzoi1) de dietilo sob a forma de produto bruto. Após a adição de 200 ml de água e de 0,6 g de ácido 4-toluenossulfónico a mistura é aquecida ao refluxo durante 3 horas e extraída com cloreto de metileno, o extracto ê seco com sulfato de sódio e o solvente ê destila do no vácuo. Obtêm-se 118 g de acetato de benzoilo substituído sob a forma de produto bruto, o qual é suficientemente puro para posteriores reacções.
-26d) Acido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-8-nitro-4-oxo-3-quinolinocarboxí1ico
Aquecem-se 244,8 g de (2,4-dicloro-5-fluoro-3-nitrobenzoi1) acetato de etilo a 150-160eC com 166 g de ortoformato de trietilo e 185 g anidrido acético durante 3 horas. A mistura é concentrada no vácuo para se obter 270 g de 2-(2,4-dicloro-5-fluoro-3-nitrobenzoi1)-3-etoxi-acrilato de etilo sob a forma de um resíduo oleoso.
Adicionam-se 5,9 g de ciclopropilamino gota a gota a 38 g deste passo intermédio em 80 ml de etanol enquanto se arrefece com gelo e a mistura é agitada a 203C durante 1 hora. 0 produto precipitado é filtrado por sucção, após a adição de 100 ml de água e lavado com etanol/ H20 (1:1) e seco. Obtêm-se 32,8 g de 2-(2,4-dicloro-5-fluoro -3-nitro-benzoi1)-3-ciclopropilamino-acrilato de etilo com um ponto de fusão de 143-1463.
Adicionam-se 3,1 g de 1,8diazabiciclof5.4.07undec-7-eno(DBU) a 7,8 g do composto atrás mencionado em 30 ml de dioxano anidro e aquece-se a mistura a 100sC durante 4 horas. 0 solvente é destilado no vácuo, o resíduo tomado em cloreto de metileno/âgua, a fase de cloreto de metileno é separada e seca com sulfato de sódio e o cloreto de metileno é destilado. Obtêm-se 7,2 g de 7-cloro-27-1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-8-nitro-4-oxo-3-quino1inocarboxilato de etilo sob a forma de produto bruto. Após recristalizaçao a partir de acetonitrilo obtêm-se cristais castanho claro com um ponto de fusão de 174-1752C.
Rendimento: 6 g
Acido 7-(5-benzil-2,5-diazabiciclo /2.2.17hept-2-i1)-1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-4oxo-3-quinolinocarboxílico com um ponto de fusão de 205-2142c.
Acido 1 -ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-(8-meti1-3,8-diazabicic10/3.2.t7oct-3-i1)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com um ponto de fusão de 273278SC.
Hidrocloreto do ácido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-(5-meti1-1,4-diazabiciclo/3.2.l7 oct-4-i1)-4-oxo-3-quinolinocarboxi1ico com um ponto de fusão >300sC.
1,1 g de 1-ciclopropíl-7-(1,4-diazabiciclo/3.2.1 7oct-4-i 1 )-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilato de etilo com um ponto de fusão de 196-199SC.
Hidrocloreto do ácido 7-(1,4-diazabicic10 /3.2.Voct-4-i1)-6,8-difluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxi1ico com um ponto de fusão de 329-3312C.
Hidrocloreto do ácido 7-(1,4-diazabicicl o/3.2. l7oct-4-i1)-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-1-meti 1amino-4-oxo-3-quinolinocarboxílico com um ponto de fusão de 300-305SC.
São os seguintes os outros compostos activos que podem ser preparados de acordo com o invento :
Acido 6-cloro-7-/3-(4-clorofeni1)-1 -piperazini 17-1 -ciclopropi 1-8-f luoro-1 ,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxí1ico, Acido 6-cloro-1-ciclopropil-8-fluoro-7-/3-(4-f luorofeni 1)-1-piperazini17-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocaeboxí1ico, Acido 7-/3-(4-bromofeni1)-1-piperazini 17-6-cloro-1-ciclopropi 1-8-f luoro-1 ,4-di-hidro-4-oxo-3-qui no 1inocarboxí1ico, Acido 6-cloro-1-ciclopropi1-8-fluoro-1,4-di-hidro-8-[3-(4metilfeni1)-1-piperazini 17-4-oxo-3-quinolinocarboxí 1 ico, Acido 7-/3-(4-bifeni1)-1-piperazinil7-6-cloro-1-ciclopropi1-8-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxí1ico, Acido 6-cloro-1-ciclopropi 1-8-fluoro-1,4-di-hidro-7-/’3-(4-metoxifeni1)-1-piperazini17-4-0X0-3-quino 1inocarboxí1ico, Acido 6-cloro-1 -ciclopropi 1-8-fluoro-1,4-di-hidro-7-/’3-(4-hidroxifeni1)-1-piperazini 17-4-oxo-3-quino 1inocarboxí1ico, Acido 8-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(3-feni1-1-piperazini1)-3-quino 1inocarboxí1ico,
Acido 8-cloro-1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-f(4-nitrofeni1)-1-piperazini 17-3-quinolinocarboxí1ico, Acido 8-cIoro-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-Z”3-(4-piperidino-feni 1 )-1-piperazini 17-3-quinolinocarboxí1 ico,
Acido 8-c1oro-1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-/3-(3,4-dimetoxi-feni1)-1-piperazini 17-3-quinolinocaeboxí1 ico
Acido 8-cloro-1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-f3-(3,4,5-trimetoxi-feni1)-1-piperazini 17-3-quinolinocarboxí 1 ico,
Acido 8-cloro-1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-/3-(2-tieni1)-1-piperazini 17-3-quinolinocarboxí1ico,
Acido 8-cloro-1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-piperidino-3-quinolinocarboxí1ico,
Acido 7-(3-amino-1-pirrolidini 1)-8-cloro-1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxí1ico,
Acido 6,8-dicloro-1-ciclopropi1-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(1-piperazini1)-3-quino1inocarboxí1 ico,
Acido 7-(4-aceti1-1-piperazini 1)-6,8-dicloro-1-ciclopropi1 -1,4-di-hidro-4-oxo-3-quino 1inocarboxí1ico,
Acido 7-(4-eceti1-1-piperazini 1)-6-cloro-1-ciclopropil-8-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quino 1inocarboxí1ico, Acido 6-cloro-1-ciclopropil-8-fluoro-1,4-di-hidro-7-(4-isopropi 1-1 -piperazini 1 )-4-oxo-3-quino 1inocarboxí1ico, Acido 6-cloro-1-ciclopropi1-8-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7morfolino-3-quinolinocarboxí1ico,
Acido 6-cloro-1-ciclopropil-8-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-tiomorfolino-3-quinolinocarboxí1ico, e
Acido 8-cloro-1-ciclopropi1-7-(4-etil-3-oxo-1-piperazini1)-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quino 1inocarboxí1ico.
De acordo com o invento obtêm-se inicialmente, em regra, os ácidos carboxílicos livres que são depois convertidos em sais, ésteres, pró-medicamentos, etc., através de métodos conhecidos.
Os compostos que podem, de preferência, ser preparados especialmente pelo processo de acordo com o invento são a ciprofloxacina e os derivados 1-eti1-piperazina correspondentes.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1
Aquecem-se 606 partes em peso de
1-ciclopropi1-7-cloro-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quino 1inocarboxílico e 575 partes em peso de piperazina a 150-160sC
num recipiente de reacção adequado durante 30 minutos. A mistura da reacção ê diluída com água, obtendo-se o ácido
1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(1-piperazini1)-3-quinolinocarboxí1ico com um rendimento de 77% e um teor de cerca de 98%.
EXEMPLO 2
Faz-se reagir, tal como no Exemplo
1, 133 partes em peso de ácido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico e 129 partes em peso de piperazina. Obrem-se o ácido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinocarboxí1ico com um rendimento de 70% e um teor de 98,5%.
EXEMPLO 3
Aquecem-se 143 partes em peso de piperazina a 140-1502C. No espaço de 20 minutos doseiam-se para dentro deste produto fundido 94 partes em peso de ácido 1-ciclopropi1-7-cloro-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico. Arrefece-se a mistura para 1 002C e adiciona-se água. Isto faz cristalizar o ácido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(1-piperazini1)-3-quinolinocarboxí lico com um rendimento de 78% e um grau de pureza de 97,2%.
Faz-se reagir como no Exemplo 3 150 partes em peso de piperazina com 102 partes em peso de ácido 1-ciclopropi1-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxi1ico. Obtemdo-se o ácido 1-ciclopropi1-6-fluoro-1 ,4-di-hidro-4-oxo-7-(1-piperazini1)-3-quinolinocarboxilico com um rendimento de 76% e um grau de pureza de 97,5%.
EXEMPLO 5
No espaço de 30 minutos adicionam-se 60 partes em peso de ácido 1-ciclopropil-7-cloro-6-fluoro-1 ,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico a 122 partes de 1-eti1-piperazina que foi aquecida a 140-150sC. Depois de se arrefecer para 100sC adiciona-se água obtendo-se por cristalização o ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(4-eti1-1-piperazini1)-3-quinolinocarboxi1ico com um rendimento de 76% e um grau de pureza de 98,2%.
Claims (10)
- REIVINDICAÇOES:1â. - Processo para a preparação de compostos de formula (I)RR1 (i) em queR representa metilo,etilo, propilo, isopropilo, ciclopropili, vinilo, 2-hidroxietilo, 2-fluoroetilo, metoxi, amino, meti lamino, dimetilamino, etilamino, fenilo, 42-fluorofeni lo ou 2,4-difluorofenilo, R representa CN ou C00R2', em queR representa hidrogénio, C1 -C^-alquilo ou (5-meti1-2-oxo-1s3-dioxo1-4-i1)-meti1 o ouR2 representa CONCC^-C^-alqui1)2.R3 representa um grupo amino cíclico, tal como, em queR representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, 2-hidroxietilo, alilo, propargilo, 2-oxopropilo,3-oxobutilo, fenacilo, formilo, CFClg-S-, CFClg-SOz-, CH^O-CO-S, benzilo, 4-aminobenzilo, ouR representa hidrogénio ou metilo;cR representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo ou benziloximetilo. R7 representa hidrogénio, amino, metilamino, etilamino, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroxi ou hidroximetilo, e ·R representa hidrogénio, metilo, etilo ou cloro, ouR representa o grupo em que9 10R e R , são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou um radical alquilo, alquenilo, ou alquinilo ramificado ou não ramificado contendo 1 a 12 átomos de carbono e que pode ser facultativamente substituído com grupos hidroxi alcoxi, alquilmercapto ou dialquilamino, comtendo 1 a 3 átomos de carbono em cada radical alquilo, o grupo alcoxicarbonilo contendo 1 a 4 átomos de carbono na fracção álcool ou um radical arilo ou heteroarilo, ou representa ainda Cg-Cg-cicloalquilo,X representa halogénio, em particular fluor ou cloro, ou nitro, ou C1-C^-alquilsulfoni lo, ou -C^-a1qui 1 sulfoniloxi, eA representa N ou C-R , em que1 1R representa hidrogénio, um halogénio tal como flúor,6 1 bromo ou cloro ou nitro, e R juntamente com R podem formar uma ponte de estrutura caracterizado por se fazer reagir compostos de fórmula (II) (II) iI em que1 2R , R , A e X têm os significados atras referidos e, Y representa um halogênio, em particular, flúor ou cloro, ou nitro, ou C1-C^-alquilsulfonilo ou C1-C^-alqui lsulfoniloxi, com aminas de fórmulas ouN^N-HL=J · r » em queR4, r5, R6 *, r7, r8, r9, r^9 θ R^ têm os significados atrás referidos, prescindindo da utilização de solventes, a temperaturas, compreendidas entre 202C e 2002C, caso seja apropriado, sob pressão.
- 2-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir os c compostos de fórmula (II) com as aminas numa proporção de 1:1 a 1:50.
- 35. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir compostos de fórmula (II) com as aminas numa proporção de 1:2 a 1:10.
- 43. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado por se fazer reagir compostos de fórmula (II) com as aminas a temperaturas de 80 a 1809C.
- 5S. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado por se fazer reagir compostos de fórmula (II) com as aminas a temperaturas de 120 a 1602C.
- 6â. - Processo de acordo com as reivindicações 1, a 5, caracterizado por se fazer reagir o ácido 1-ciclopropil-
- 7-cloro-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxi1ico com piperazina na ausência de um solvente.a » ê-377-. - Processo de acordo com as reivindincações 1 a 5, caracterizado por se fazer reagir o ácido 1-cic1opropi1-6s7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxi1ico com piperazina.
- 83. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado por o ácido 1-ciclopropil-7-cloro-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quino 1inocarboxilico ser doseado para dentro da piperazina que foi aquecida a temperaturas de 140 a 150sC, por se arrefecer a mistura, se adicionar água e se separar por cristalização o produto da reacção.
- 9S. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se usar o ácido 1-ciclopropi1-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxilico como substancia de partida.
- 10s. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterízado por se fazer reagir o ácido 1-ciclopropil-7-cloro-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxi 1 ico com 1-eti 1-piperazina, jl-hidroxietiIpiperazina ou 1-metilpiperazina.
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| IN166416B (pt) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer | |
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| US5385913A (en) * | 1989-10-06 | 1995-01-31 | Pfizer Inc. | 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents |
| WO1991004972A1 (en) * | 1989-10-06 | 1991-04-18 | Pfizer Inc. | 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents |
| JP2613139B2 (ja) * | 1990-07-19 | 1997-05-21 | エスエス製薬 株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体 |
| ES2050613B1 (es) * | 1992-10-16 | 1996-03-16 | Iteve S A | Nuevo procedimiento para la preparacion de derivados del acido 1-ciclopropil-3-quinolincarboxilico. |
| US6034100A (en) * | 1993-03-10 | 2000-03-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for inhibiting cytokine secretion |
| WO1998042341A1 (en) * | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Sankyo Company, Limited | Anti-fiv agent |
| KR100454750B1 (ko) * | 2002-06-20 | 2004-11-03 | 삼성에스디아이 주식회사 | 유기 전계 발광 소자용 청색 발광 화합물 및 이를 사용한유기 전계 발광 소자 |
| SI1666477T1 (sl) | 2003-09-10 | 2013-10-30 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivati 7-(4-substituiran 3-ciklopropilaminometil-1-pirolidinil) kinolonkarboksilne kisline |
| US8222407B2 (en) | 2007-05-24 | 2012-07-17 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position |
| CN101671302B (zh) * | 2008-12-30 | 2011-03-30 | 广东海康兽药有限公司 | 禽畜用抗菌药恩诺沙星的生产工艺 |
| CN101899044B (zh) * | 2010-08-16 | 2012-07-18 | 常州市勇毅生物药业有限公司 | 吉米沙星主环化合物的合成方法 |
| CN113912540A (zh) * | 2021-12-15 | 2022-01-11 | 山东国邦药业有限公司 | 一种1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸的合成方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5365887A (en) * | 1976-11-22 | 1978-06-12 | Kyorin Seiyaku Kk | Substituted quinoline*arboxylate and process for preparing same |
| DE2656574A1 (de) * | 1976-12-10 | 1978-06-15 | Schering Ag | Neue 1,6-naphthyridincarbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS53141286A (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-08 | Kyorin Seiyaku Kk | Novel substituted quinolinecarboxylic acid |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| AU553415B2 (en) * | 1983-09-19 | 1986-07-17 | Abbott Japan Co., Ltd. | 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids |
| CA1285279C (en) * | 1984-02-17 | 1991-06-25 | Joseph P. Sanchez | 7-amine derivatives of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine- 3-carboxylic acidsas antibacterial agents |
| DE3420743A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS61205258A (ja) * | 1985-03-08 | 1986-09-11 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 |
-
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