DK174929B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af quinolincarboxylsyrer eller derivater deraf - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af quinolincarboxylsyrer eller derivater deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK174929B1 DK174929B1 DK198706331A DK633187A DK174929B1 DK 174929 B1 DK174929 B1 DK 174929B1 DK 198706331 A DK198706331 A DK 198706331A DK 633187 A DK633187 A DK 633187A DK 174929 B1 DK174929 B1 DK 174929B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- oxo
- cyclopropyl
- dihydro
- fluoro
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
Description
DK 174929 B1 i
Opfindelsen angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstiling af quinolincarboxylsyrer, som anvendes som sådanne eller i form af deres estere, salte, pro-medikamenter osv. som antibakterielle midler i human-5 og dyremedicin samt som immunforsvarsstimulerende midler.
Fra de europæiske offentliggørelsesskrifter nr. 195.-^ 841 og 167.763 kendes allerede fremgangsmåder til fremstil ling af quinoloncarboxylsyrederivater, der i 7-stillingen er substituerede med cycliske aminer. Ved disse fremgangsmå-10 der anvendes de cycliske aminer dog ikke i ren form, dvs. uden opløsningsmiddel og hydratvand. Det ved disse fremgangsmåder opnåede udbytter og produktrenheder er ikke tilfredsstillende. Overraskende har det nu ifølge opfindelsen vist sig, at fuldstændigt afkald på tilsatte opløsningsmidler 15 og anvendelse af den rene hydrat- eller krystalvandfrie amin medfører forskellige fordele.
Genstand for opfindelsen er en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen (_l_)_____ 20
O
Ytr 2 5 R1 hvori 30 R betyder methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, vinyl, 2-hydroxyethyl, 2-fluorethyl, methoxy, amino, methylamino, dimethylamino, ethvlamino, phenyl, 4-fluorphenyl, 2,4-difluorphenyl, 2 21 21 35 R betyder CN eller COOR , hvori R har betydningen hydrogen, C^_4-alkyl, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4--yl)-methyl, eller betyder CON(C^-alkylT^, betyder en cyclisk aminogruppe, såsom DK 174929 B1 2 t>· (Za· -Κ>· s R8 f“
Ov_^N- ( s' \l- , R4-N^\Jn-, 10 /-\ N^N-
LJ . LJ
hvori 4 15 R betyder hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, 2- -hydroxyethyl, allyl, propargyl, 2-oxopropyl, 3--oxobutyl, phenacyl, formyl, CFC^-S-, CFCl2~SC>2“/ CH^O-CO-S-, benzyl, 4-aminobenzyl, CHo 20 T 3 ?>V'CH2- .
- R^ betyder hydrogen, methyl, ZO g R betyder hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, phenyl , benzyloxymethyl, 7 R betyder hydrogen, amino, methylamino, ethylamino, aminomethyl, methylaminomethyl, ethylaminomethyl, dimethylaminomethyl, hydroxy og hydroxymethyl, J U g *.
R° betyder hydrogen, methyl, ethyl eller chlor, eller R^ betyder gruppen Λ N-R10/ 35 DK 174929 B1 3 hvori 9 10 R og R er ens eller forskellige og betyder hydrogen, en forgrenet eller ligegrenet alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe med 1-12 carbonatomer, som eventuelt 5 kan være substitueret med hydroxylgrupper, alkoxy-, alkylmercapto- eller dialkylaminogrupper med 1-3 car-. bonatomer i hver alkylgruppe, nitril-, alkoxycarbo- nylgruppen med 1-4 carbonatomer i alkoholdelen samt en aryl- eller heteroarylgruppe og betyder endvidere 10 C3_6-cycloalkyl, X betyder halogen, især fluor og chlor eller nitro eller C^_^-alkylsulfonyl eller C^_^-alkylsulfo-nyloxy, og 15 A betyder N eller CH, som er ejendommelig ved, at man omsætter forbindelser med formlen (II) 20 Χ'νΐί^'-^γ'Τ!2 i.
25 hvori 1 2 R , R , A og X har de ovenfor angivne betydninger, og Y betyder halogen, især fluor og chlor, eller nitro eller C^_^-alkylsulfonyl eller C^_^-alkylsulfonyloxy, med aminer med formlerne 30 F7 ^ ] Vh, ( Vh. hq-/ Vh, B4-N_N-H, R» (/ \?-H , 5^ \)-H, R4-N^_^N-H, R4-N^_^-H, 35 4 DK 174929 B1
,-v N^^N-H N-H
Nv_^N-H, I | , I I
5 eller R9\
H-H
10 hvori R / R , R , R , R , R9, R 0 og R^ har de ovenfor angivne betydninger, 15 hvor der udelades anvendelse af opløsningsmidler ved en temperatur, ved hvilken aminen R3H er flydende, eventuelt under tryk, fortrinsvis ved 1-200 bar.
De nævnte aminer er ved den her omhandlede fremgangsmåde både reaktant og opløsningsmiddel. Hvis aminerne er 20 faste ved stuetemperatur, opsmeltes de, og reaktionen med (II) gennemføres derpå i smelten.
Det må betegnes som udpræget overraskende, at a) reaktionen af (II) med aminerne forløber med meget højere hastighed end ved anvendelse af et yderligere opløsningsmid-25 del, at b) der dannes færre biprodukter, og at c) der på trods af overskuddet af amin ikke finder forøget substitution af X sted.
Det senere undersøgelsesresultat er så meget mere overraskende, fordi der nemlig, når (II) doseres i aminen, 20 foreligger i det mindste i begyndelsen et næsten uendeligt større overskud af amin.
Fordelene ved den her omhandlede fremgår gsmåde er således: - Et renere produkt (færre biprodukter), 35 - tidsbesparele ved højere reaktionshastighed og 5 DK 174929 B1 - økonomisk fordel ved bortfald af et yderligere opløsningsmiddel .
Forholdet mellem forbindelserne (II) og aminerne kan andrage 1:1 til 1:50, fortrinsvis 1:2 til 1:10, ganske 5 særlig foretrukket 1:3 til 1:5.
Fortrinsvis anvendes der i den her omhandlede fremgangsmåde aminer med formlen 10 :n „10^ hvori 9 10 15 R og R er ens eller forskellige og betyder hydrogen, en forgrenet eller ligekædet alkyl-, alkenyl- eller alky-nylgruppe med 1-12 carbonatomer, som eventuelt kan være ___________substitueret med hydroxylgrupper, alkoxy-, alkylmercapto- eller dialkylaminogrupper ned 1-3 carbonatomer i hver al-20 kylgruppe, nitril-, alkoxycarbonylgruppen med 1-4 carbonatomer i alkoholdelen samt en aryl- eller heteroarylgruppe og endvidere betyder C^^-cycloalkyl.
Særlig foretrukne er til den her omhandlede fremgangsmåde også cycliske aminer, såsom morpholin, piperidin, 25 thiomorpholin, pyrrolidin, piperazin, N-methylpiperazin, N-ethylpiperazin, N-(2-hydroxyethyl)-piperazin, N-formylpi-perazin, 2-methylpiperazin, 1,2-dimethylpiperazin, cis- og trans-2,5-dimethylpiperazin, cis- og trans-2,6-dimethyl-piperazin, 2-ethylpiperazin, 2-propylpiperazin, 2-isopropyl-30 piperazin, 2-isobutylpiperazin, 2-piperazinon, l-methyl-2--piperazinon, l-ethyl-2-piperazinon, 2-cyclohexylpiperazin, 2-phenylpiperazin, 2-(4-chlorphenyl)-piperazin, 2-(4-fluor-phenyl)-piperazin, 2-(4-bromphenyl)-piperazin, 2-(4-methyl-phenyl)-piperazin, 2-(4-biphenyl)-piperazin, 2-(4-methoxy-35 phenyl)-piperazin, 2-(4-benzyloxyphenyl)-piperazin, 2-(4- 6 DK 174929 B1 hydroxyphenyl)-piperazin, 2-(4-nitrophenyl)-piperazin, 2-(3-nitrophenyl)-piperazin, 2-(4-piperidinophenyl)--piperazin, 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-piperazin, 2-(3,4,5--trimethoxyphenyl)-piperazin, 2-(3,4-dimethoxy-6-methyl)-5 -piperazin, 2-(2-thienyl)-piperazin og 3-aminopyrrolidin og 3-aminomethylpyrrolidin.
Quinolincarboxylsyrerne med formlen (II) fremstilles ligesom i det følgende: 10 15 20 25 30 35
O
7 DK 174929 B1
O
il ^cooc2h5 ηΤΤ°=1· chTOOC2H5 η90ΕΙ fXX'C!^coc2h5
- <^ooc2h5 — Cl^X^Cl IV VII VIII
10 8 8 F^y^y^C-C-C00C2H5 __ Fs^V^C-CH^OOC^s CH Cl^^Cl oc2h5
15 X IX
[>-NH2
O
20 ^ JL
'YY^c-coor»
II
CH
HN-^ 25 I V1 o 30
II
35 3 DK 174929 B1
O
Dertil acyleres malonsyrediethylester (VII) med IV i nærværelse af magnesiumalkoholat til acylmalonesteren VIII (Organicum, 3. oplag, 1964, s. 438).
Ved partiel hydrolyse og decarboxylering af VIII 5 i vandigt medium med katalytiske mængder p-toluensulfonsyre fås i godt udbytte aroyleddikesyreethylesteren IX, som med o-myresyretriethylester/eddikesyreanhydrid omdannes til 2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-3-ethoxy-acryl-syreethylesteren X- Omsætningen af X med cyclopropylamin 10 i et opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, alkohol, chloroform, cyclohexan eller toluen fører i let eksoterm reaktion til det ønskede mellemprodukt VI.
Cycliseringsreaktionen VI —^ II (R^ = alkyl) gennemføres inden for et temperaturområde på ca. 60-280°C, for- 15 trinsvis 80-180°C.
Som fortyndingsmiddel kan anvendes dioxan, dimethyl-sulfoxid, N-methyl-pyrrolidon, sulfolan, hexamethylphosphor-syretriamid og fortrinsvis Ν,Ν-dimethylformamid.
Som syrebindemiddel kan til disse reaktionstrin næv-
PQ
nes kalium-t.butanolat, butyllithium, phenyllithium, phe-nylmagnesiumbromid, natriumethylat og særlig foretrukket natriumhydrid eller kaliumcarbonat. Det kan være fordelagtigt at anvende et overskud af 10 molprocent base.
Det som udgangsmateriale til denne syntesemåde anvendte pc 2,4-dichlor-5-fluor-benzoylchlorid IV og den tilsvarende carboxylsyre samt den til fremstillingen af IV nødvendige 3-fluor-4,6-dichlortoluen XI er kendt fra europæisk offentliggørelsesskrift nr. 78.362.
Foretrukne forbindelser, som kan fremstilles ved den her omhandlede fremgangsmåde, er beskrevet i europæisk of fentliggørel. sesskrift nr. 78,362, side 4, 1. 10-16, europæisk offentliggørelsesskrift nr. 49.355, eksemplerne 1-19, tysk offentliggørelsesskrift nr. 3.420.743, side 35, 1. 20- side 37, 1. 11 og tysk offentliggørelsesskrift nr. 3.318.145, side 31, 1.
35 1 til side 32, 1. 13.
9 DK 174929 B1
Yderligere forbindelser, som kan fremstilles ifølge opfindelsen, er: 6- Chlor-l-cyclopropyl-7-(1,4-diazabicyclo[3.2.1]-oct-4--yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 5 7-(1,4-diazabicyclo[3.2.l]oct-4-yl)-6-fluor-l-(2-fluor * ethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 7- (1,4-diazabicyclo[3-2.1]oct-4-yl]-6-fluor-l-(4-fluor-phenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, l-cyclopropyl-7-(1,4-diazabicyclo[3.2.1Joct-4-yl)-6- 10 fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 7-(1,4-diazabicyclo[3.2.1]oct-4-yl)-1-ethyl-6-fluor-1,4--dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 7-(1,4-diazabicyclo[3.2.1]oct-4-yl)-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 15 7-(1,4-diazabicyclo[3.2.1]oct-4-yl)-9-fluor-6,7-dihydro- -5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo[i,j]quinolin-2-carboxylsyre, 7-(1,4-diazabicyclo[3.2.1]oct-4-yl]-6-fluor-l-(4-fluor- phenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre,______ l-cyclopropyl-7-(1,4-diazabicyclo[3.2.l]oct-4-yl)-6-20 -fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyreethylester, l-cyclopropyl-7-(1,4-diazabicyclo[3.2.1]oct-4-yl)-6-fluor--1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-(5-methyl-2-oxo--1,3-dioxol-4-yl-methyl)-ester, l-cyclopropyl-7-(1,4-diazabicyclo[3.1.l]hept-4-yl)-6-25 -fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyr»i, i-cyclopropyl-7-(1,4-diazabicyclo[3.1.1]hept-4-yl]-6--fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, l-cyclopropyl-7-(1,4-diazabicyclo[3.1.1]hept-4-yl)-6-rluor - 1,4—dihydro—4 —oxo — 3—quinolincarboxy1syrernethy1— • τ n ester, i-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxyl-syre, 35 l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(3-methyl-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 10 DK 174929 B1 l-cyclopropyl-7-(2 f 5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-6--fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, l-cyclopropyl-7-{2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-6--fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 5 l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-[5-(2-hydroxyethyl)- -2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-oxo-3-quinolincarbo-xylsyre, l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[5-(2-oxo-propyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-quinolincar-10 boxylsyre, 1-cyclopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-7- (5-me ..hyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, l-cyclopropyl-7-(8-ethy1-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3--yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 15 l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-[8-(3-oxo-butyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.l]oct-3-yl(-3-quinolincar-boxylsyre, 7-[8-(4-aminobenzyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.lloct-3-yl]-1--cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarbo-20 xylsyre, l-cyclopropyl-7-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-6--fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, L-cyclopropyl-7-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, l-cyclopropyl-7-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-6--fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.2]oct-2-yl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, l-cyclopropyl-7-(3,9-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-6--fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(7-hydroxy-3,9--diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-oxa-7,9-diaza-bicyclo[3.3.1]non-7-yl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre,
** C
J 7- (5-allyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1-cyclo- propyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin.carbo xylsyre,
DK 174929 B1 I
11 I
l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(5-propargyl- I
-2,5-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-3-quinolincarboxylsyre, I
l-cyclopropyl-7-(1,4-diazabicyclo[3.2.1]oct-4-yl)-6- I
-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre- I
5 hydrochlorid med smeltepunkt 322°C, I
l-cyclopropyl-7-{l,4-diazabicyclo[3.2.1]oct-4-yl)-6- I
-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-semi- I
embonat med smeltepunkt fra 271°C, I
l-cyclopropyl-7-(1,4-diazabicyclo[3.2.1]oci-4-yl)-1,4- I
10 -dihydro-6-nitro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-hydrochlorid I
med smeltepunkt 303-307°C, I
l-cyclopropyl-7-(1,4-diazabicyclo [3.2.l]oct-4-yl)-6- I
-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre- I
hydrochlorid med smeltepunkt> 300°C, I
·.· 10- (1,4-diazabicyclo [3.2. l]oct-4-yl) -9-fiuor-2,3-di-hydro- I
-j-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6- I
-carboxylsyre-hydrochlorid med smeltepunkt 355°C, I
7-(5-benzyl-2,5-dia zabicyclo [2.2.11 he p t - 2 -yJLL-1-c.y cl o------------I
Γ -propyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre I
IC med smeltepunkt 205-214°C, I
l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8- I
-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-4-oxo-3-quinolincarboxyl- I
syre med smeltepunkt 273-278°C, I
l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(5-methyl-l,4- I
I -- -diazabicyclo[3.2.1]oct-4-yl)-4-oxo-3-quinolincarboxyl- I
I =yre-hydrochlorid med smeltepunkt )300°C, I
I Ifølge opfindelsen fås i reglen først de frie 1
I · carboxylsyrer, som derpå ved omdannes til salte, estere, I
I promedikamenter osv. ved kendte metoder. I
I · 30 I
I De ganske særlig foretrukne ved fremgangsmåden ifølge I
I opfindelsen fremstillelige forbindelser er ciprofloxacin og I
I det tilsvarende 1-ethyl-piperazinderivat. I
I 35 I
12 DK 174929 B1
Eksempel 1 606 vægtdele l-cyclopropyl-7-chlor-6-fluor-l,4-di-hydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre og 575 vægtdele pipera-zin opvarmes i en egnet reaktor i 30 minutter til 150-160°C.
5 Reaktionsblandingen fortyndes med vand, hvorved der i 71%'s udbytte fås l-cyclo-propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre med et indhold på ca. 98%.
10 Eksempel 2 133 vægtdele l-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4--oxo-3-quinolincarboxylsyre og 129 vægtdele piperazin omsættes ligesom i eksempel 1. Der fås i 70%'s udbytte 1--cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-15 -3-quinolincarboxylsyre med et indhold på 98,5%.
Eksempel 3 143 vægtdele piperazin opvarmes til 140-150°C. Til denne smelte sættes 94 vægtdele l-cyclopropyl-7-chlor-6-20 -fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre i løbet af 20 minutter. Der afkøles til 100°C, og vand tilsættes. Herved udkrystalliserer l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo--7-(1-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre i 78%'s udbytte med en renhed på 97,2%.
25
Eksempel 4 150 vægtdele piperazin omsættes med 102 vægtdele l-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-carboxylsyre ligesom i eksempel 3. Der fås 1-cyclopropyl-30 -6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolin carboxylsyre i et udbytte på 76% med en renhed på 97,5%.
Eksempel 5
Til 122 vægtdele 1-ethyl-piperazin, som opvarmes til 35 140-150^0, sættes i løbet af 30 minutter 60 vægtdele 1- -cyclopropyl-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoiin- DK 174929 B1 13 carboxylsyre. Efter afkøling til 100°c tilsættes vand.- hvor-ved der udkrystalliserer l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro--4-OXO-7-(4-ethyl-l-piperazinyl)-3-quinolincarboxylsyre i 76%'s udbytte og 98,2%'s renhed.
5 10 15 20 25 30 35
Claims (8)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser· med formlen (I) 5 10 rCOCnJ^ R1 18 hvori R^ betyder methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, vinyl, 2-hydroxyethyl, 2-fluorethyl, methoxy, amino, methylamino, dimethylamino, ethylamino, phenyl, 4-fluorphenyl, 2,4-difluorphenyl, 2 21 21 20 betyder CN eller COOR , hvor R^ betyder hydrogen, C^_4~alkyl, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methyl, eller betyder CON (C-^^-alkyl) 2 » R^ betyder en cyclisk aminogruppe, såsom 25 p7 p6 )D·-· O-· ηοΌ~’ β4·\3"· R8 R o' V, s' V, y—s, n^-n- Cj i—1 35 DK 174929 B1 O hvori 4 R betyder hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, 2--hydroxyethyl, allyl, propargyl, 2-oxopropyl, 3-oxobutyl, phenacyl, formyl, CFCl2~S-, CFC^-SC^"* • 5 CH^O-CO-S-, ben2yl, 4-aminobenzyl, c«3 ,ο j^ch2-,
15 R^ betyder hydrogen, methyl, betyder hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, phenyl, benzyloxymethyl, 7 -------------------r------betyder—hyd-regen-7—am-i-ne-,—methyi-amino-,—e-feh-y-l-am-i-no-,----- aminomethyl, methylaminomethyl, ethylaminomethyl, 20 dimethylaminomethyl, hydroxy, hydroxymethyl, O R betyder hydrogen, methyl, ethyl eller chlor, eller 3 R betyder gruppen 25 o f1\ N- eio^ 10 30 hvori R og R er ens eller forskellige og betyder hydrogen, en forgrenet eller ligekædet alkyl-, alkenyl-eller alky.nylgruppe med 1-12 carbonatomer, som eventuelt kan være substitueret med hydroxylgrupper, alkoxy-, alkylmercapto- eller dialkylaminogrupper med 35 1-3 carbonatomer i hver alkylgruppe, nitril-, alkoxycarbonylgruppen med 1-4 carbonatomer i alkohol- DK 174929 B1 delen samt en aryl- eller heteroarylgruppe, og betyder endvidere C^g-cycloalkyl, X betyder halogen, især fluor og chlor, eller nitro eller C^_4~alkylsulfonyl eller C^_4-alkylsulfonyloxy og A betyder N eller CHf • 15 kendeteg net ved, at man omsætter forbindelser med formlen (II) XXjr1 i* 25 hvori 1 2 R , R , A og X har de ovenfor angivne betydninger, og Y betyder halogen, især fluor og chlor, eller nitro eller C1_4-alkylsulfonyl eller C1_4~alkylsulfonyloxy, 30 med aminer med formlen 1 35 DK 174929 B1 _ R*_ I Vh, O-h. »O, XA-H_^N-H,· • θ' ^N-H, s[ Vh, r€-h^>-h, 10 /-V N^N-H ^N-H N^N*H’ I_J * LJ eller P9\
15 N-H pio/ hvori
20 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 og R11 har de ovenfor angivne betydninger, ved at undlade at bruge opløsningsmidler ved en temperatur, ved hvilken aminen R3H er flydende, eventuelt under tryk.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 25 ved, at man omsætter forbindelser med formlen (II) med aminerne i forholdet 1:1 til 1:50.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet . ved, at man omsætter forbindelserne med formlen (II) med aminerne i forholdet 1:2 til 1:10. ' 1
4. Fremgangsmåde ifølge kravene 1-3, kendeteg net ved, at man omsætter l-cyclopropyl-7-chlor-6-fluor--1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre opløsningsmiddelfrit med piperazin.
5. Fremgangsmåde ifølge kravene 1-3, kendeteg-35 net ved, at man omsætter l-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4--dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre med piperazin. DK 174929 B1
6. Fremgangsmåde ifølge kravene 1-3, kendetegnet ved, at man tilsætter l-cyclopropyl-7-chlor-6-fluor--l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre til piperazin, som er opvarnet til 140-150°C, afkøler og tilsætter vand og 5 udkrystalliserer reaktionsproduktet.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6,kendetegnet ved, at man anvender l-cyclopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro--4-oxo-3-quinolincarboxylsyre som udgangsprodukt.
8. Fremgangsmåde ifølge kravene 1-3, kendeteg-10 net ved, at man omsætter l-cyclopropyl-7-chlor-6-fluor--1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre med 1-ethylpipe-razin, β-hydroxyethylpiperazin eller l-me'rhylpiperazin. 15 20 25 ψ 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3641312 | 1986-12-03 | ||
| DE19863641312 DE3641312A1 (de) | 1986-12-03 | 1986-12-03 | Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK633187D0 DK633187D0 (da) | 1987-12-02 |
| DK633187A DK633187A (da) | 1988-06-04 |
| DK174929B1 true DK174929B1 (da) | 2004-03-01 |
Family
ID=6315377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198706331A DK174929B1 (da) | 1986-12-03 | 1987-12-02 | Fremgangsmåde til fremstilling af quinolincarboxylsyrer eller derivater deraf |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0274033B1 (da) |
| JP (1) | JPS63145268A (da) |
| KR (1) | KR970005191B1 (da) |
| CN (1) | CN87107230A (da) |
| AT (1) | ATE73446T1 (da) |
| AU (1) | AU593961B2 (da) |
| CS (1) | CS270577B2 (da) |
| DD (1) | DD270904A5 (da) |
| DE (2) | DE3641312A1 (da) |
| DK (1) | DK174929B1 (da) |
| ES (1) | ES2038156T3 (da) |
| FI (1) | FI875289A (da) |
| GR (1) | GR3004301T3 (da) |
| HU (1) | HU199823B (da) |
| IE (1) | IE64261B1 (da) |
| IL (1) | IL84627A (da) |
| NO (1) | NO174199C (da) |
| NZ (1) | NZ222736A (da) |
| PH (1) | PH24489A (da) |
| PL (1) | PL158614B1 (da) |
| PT (1) | PT86252B (da) |
| SU (1) | SU1482526A3 (da) |
| UA (1) | UA8017A1 (da) |
| YU (1) | YU45049B (da) |
| ZA (1) | ZA879040B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN166416B (da) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer | |
| WO1990013542A1 (fr) * | 1989-04-28 | 1990-11-15 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicament anti-hiv |
| WO1991004972A1 (en) * | 1989-10-06 | 1991-04-18 | Pfizer Inc. | 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents |
| US5385913A (en) * | 1989-10-06 | 1995-01-31 | Pfizer Inc. | 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents |
| JP2613139B2 (ja) * | 1990-07-19 | 1997-05-21 | エスエス製薬 株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体 |
| ES2050613B1 (es) * | 1992-10-16 | 1996-03-16 | Iteve S A | Nuevo procedimiento para la preparacion de derivados del acido 1-ciclopropil-3-quinolincarboxilico. |
| US6034100A (en) * | 1993-03-10 | 2000-03-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for inhibiting cytokine secretion |
| AU6421898A (en) * | 1997-03-25 | 1998-10-20 | Sankyo Company Limited | Anti-fiv agent |
| KR100454750B1 (ko) * | 2002-06-20 | 2004-11-03 | 삼성에스디아이 주식회사 | 유기 전계 발광 소자용 청색 발광 화합물 및 이를 사용한유기 전계 발광 소자 |
| US7514451B2 (en) | 2003-09-10 | 2009-04-07 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-(4-Substituted-3-cyclopropylaminomethyl-1 pyrrolidinyl) quinolonecarboxylic acid derivative |
| US8222407B2 (en) | 2007-05-24 | 2012-07-17 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position |
| CN101671302B (zh) * | 2008-12-30 | 2011-03-30 | 广东海康兽药有限公司 | 禽畜用抗菌药恩诺沙星的生产工艺 |
| CN101899044B (zh) * | 2010-08-16 | 2012-07-18 | 常州市勇毅生物药业有限公司 | 吉米沙星主环化合物的合成方法 |
| CN113912540A (zh) * | 2021-12-15 | 2022-01-11 | 山东国邦药业有限公司 | 一种1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸的合成方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5365887A (en) * | 1976-11-22 | 1978-06-12 | Kyorin Seiyaku Kk | Substituted quinoline*arboxylate and process for preparing same |
| DE2656574A1 (de) * | 1976-12-10 | 1978-06-15 | Schering Ag | Neue 1,6-naphthyridincarbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS53141286A (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-08 | Kyorin Seiyaku Kk | Novel substituted quinolinecarboxylic acid |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| AU553415B2 (en) * | 1983-09-19 | 1986-07-17 | Abbott Japan Co., Ltd. | 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids |
| IL74244A (en) * | 1984-02-17 | 1988-06-30 | Warner Lambert Co | Quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3420743A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS61205258A (ja) * | 1985-03-08 | 1986-09-11 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 |
-
1986
- 1986-12-03 DE DE19863641312 patent/DE3641312A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-11-17 NO NO874788A patent/NO174199C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-11-20 AT AT87117130T patent/ATE73446T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-20 DE DE8787117130T patent/DE3777370D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-20 ES ES198787117130T patent/ES2038156T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-20 EP EP87117130A patent/EP0274033B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-26 YU YU2156/87A patent/YU45049B/xx unknown
- 1987-11-27 IL IL84627A patent/IL84627A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-11-30 CS CS878688A patent/CS270577B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-11-30 NZ NZ222736A patent/NZ222736A/en unknown
- 1987-12-01 FI FI875289A patent/FI875289A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-12-01 JP JP62301624A patent/JPS63145268A/ja active Pending
- 1987-12-01 DD DD87309727A patent/DD270904A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-02 PT PT86252A patent/PT86252B/pt unknown
- 1987-12-02 SU SU87A patent/SU1482526A3/ru active
- 1987-12-02 KR KR1019870013716A patent/KR970005191B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-12-02 HU HU875424A patent/HU199823B/hu unknown
- 1987-12-02 PL PL1987269185A patent/PL158614B1/pl unknown
- 1987-12-02 ZA ZA879040A patent/ZA879040B/xx unknown
- 1987-12-02 IE IE327987A patent/IE64261B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-02 CN CN198787107230A patent/CN87107230A/zh active Pending
- 1987-12-02 PH PH36159A patent/PH24489A/en unknown
- 1987-12-02 DK DK198706331A patent/DK174929B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-12-02 UA UA4203762A patent/UA8017A1/uk unknown
- 1987-12-03 AU AU82177/87A patent/AU593961B2/en not_active Expired
-
1992
- 1992-04-08 GR GR920400663T patent/GR3004301T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174929B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af quinolincarboxylsyrer eller derivater deraf | |
| DK172796B1 (da) | 1-Substituerede 7-(N-diazabicycloalkyl (eller 3-amino-8-azabicycloalkyl))-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-quinolin (eller 1,8-na | |
| KR870000961B1 (ko) | 치환된 가교결합-디아자비시클로알킬 퀴놀론 카복실산의 제조방법 | |
| JP2986154B2 (ja) | ２，４，５−トリフルオロ−６−アルキル安息香酸の製造方法 | |
| KR880012593A (ko) | 5-치환 퀴놀론- 및 나프티리돈 카르복실산 유도체 | |
| EP0266576A2 (en) | 1-Tert-alkyl-substituted naphthyridine and quinoline carboxylic acids as antibacterial agents | |
| US4954507A (en) | 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine carboxylic acid antibacterial agents | |
| KR860008163A (ko) | 항균제인 퀴놀린-3- 카복실산의 개량된 제법 | |
| WO1988002627A1 (en) | 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine- and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents | |
| US4965273A (en) | Certain 1-tertiary-butyl-naphthyridone carboxylic acid derivatives anti-bacterial agents | |
| KR900014380A (ko) | 피리돈카르복실산의 아제티딘 유도체, 그의 제조방법 및 의약품으로 응용 | |
| SK280877B6 (sk) | Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie | |
| FI100798B (fi) | Menetelmä antibakteeristen aineiden valmistuksessa käyttökelpoisten yh disteiden valmistamiseksi | |
| Petersen et al. | The chemistry of the quinolones: chemistry in the periphery of the quinolones | |
| KR930021633A (ko) | 항균 활성을 갖는 피리돈카르복시산의 신규한 아제티딘 유도체 | |
| JPH0859656A (ja) | キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| IE19970856A1 (en) | 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions | |
| KR920019788A (ko) | 카바페넴 화합물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |