EA022939B1 - Производные индола - Google Patents

Производные индола Download PDF

Info

Publication number
EA022939B1
EA022939B1 EA201300541A EA201300541A EA022939B1 EA 022939 B1 EA022939 B1 EA 022939B1 EA 201300541 A EA201300541 A EA 201300541A EA 201300541 A EA201300541 A EA 201300541A EA 022939 B1 EA022939 B1 EA 022939B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
indol
chloro
oxadiazol
cyclopropyl
Prior art date
Application number
EA201300541A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300541A1 (ru
Inventor
Дьюла Беке
Дьюла Аттила Бенеи
Иштван Борза
Эва Бозо
Шандор Фаркаш
Каталин Хорнок
Андреа Пап
Иштван Ваго
Моника Ваштаг
Original Assignee
Рихтер Гедеон Нирт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рихтер Гедеон Нирт. filed Critical Рихтер Гедеон Нирт.
Publication of EA201300541A1 publication Critical patent/EA201300541A1/ru
Publication of EA022939B1 publication Critical patent/EA022939B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение касается производных индола формулы (I), где определения R- Rи X даны в формуле изобретения, и их оптических антиподов или рацематов и/или солей, которые являются селективными антагонистами брадикинина В1, способа получения указанных соединений, содержащих их фармакологических композиций и их применения в терапии или профилактике болевых и воспалительных состояний.

Description

Настоящее изобретение касается новых индольных производных формулы (I) и их оптических антиподов или рацематов и/или солей, которые выступают в роли селективных антагонистов брадикинина 1. Настоящее изобретение также касается способа получения таких соединений. Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, содержащих такие соединения, и применения таких соединений в методах лечения или предотвращения нарушений, включающих боль и воспаление. В настоящем изобретении также описан способ производства лекарственных средств, пригодных для лечения или предотвращения таких нарушений.
Предшествующий уровень техники
Кинины представляют собой эндогенные пептиды, образующиеся в плазме и периферийных тканях после протеолитического расщепления прекурсоров - кининогена ферментом калликреином (В1оо1а, Рйагтасо1. Реу. 1992, 44, 1-80). Их биологическое действие опосредуется двумя сопряженными с Обелком мембранными рецепторами, именуемыми В1 и В2 (КедоН апй ВагаЬе, Рйагтасо1. Реу. 1980, 32, 146, Магсеаи е! а1., Рйагшасо1. Реу. 1998, 50, 357-386).
Первый набор кининов, брадикинин (ВК) и каллидин (ЬукВК) участвуют в остром физиологическом процессе сердечно-сосудистой, почечной, нервной и иммуниой системы (Сайх1о е! а1., Рат, 2000, 87, 1-5). Они действуют преимущественно через стимуляцию конституитивно экспрессированных и быстро десенсибилизирующихся В2 рецепторов, которые широко распространены во многих тканях.
С другой стороны, второй набор кининов, активные карбоксипептидазные метаболиты ВК и ЬукВК, йе§Агд9ВК (ПАВК) и ЬукйекАгд’ВК (ЬукПАВК) в патологических условиях активируют индуцируемые В1 рецепторы в нескольких типах клеток эктодермального (например, нейроны, глия), мезодермального (например, клетки эндотелия, клетки гладких мышц, клетки крови, стромальные клетки) и эндодермального (например, клетки эпителия дыхательных путей) происхождения (ЬееЬ-ЬиийЬегд е! а1., Рйагтасо1. Реу. 2005, 57, 27-77). В целом, В1 рецепторы, которые редко экспрессируются в непатологических условиях, быстро появляются после травм различной природы (травмы тканей, инфекции и т.д.), но в отличие от В2 рецепторов вызывают незатухающий ответ вследствие ограниченной десенсибилизации и интернализации при очень низкой диссоциации лигандов (Сои!иге е! а1., Еиг. 1. о! Рйагтасо1., 2001, 429, 161176).
Таким образом, представляется, что стимуляция В1 рецептора является частью универсального ответа в виде воспаления и боли, который включает локальное соэкспрессирование (в конечном итоге стимулирование) ферментов, рецепторов, физиологически активных веществ, цитокинов и хемокинов, которые, как известно, играют ключевые роли в ранних и более поздних ответах тканей на различные типы травм. На животных моделях было показано, что имеет место переключение в доминировании функций от В2 к В1 рецептору при состояниях хронической воспалительной боли. В то время как В2 рецептор участвует в острой фазе воспалительного ответа и ответа в виде боли, В1 рецептор вовлечен в хроническую фазу этого ответа.
Участие кининовых рецепторов в передаче воспаления и боли подтверждается результатами исследований на мышах, не имеющих рецепторов брадикинина В1. В1 рецептор-дефицитные мыши отличаются от мышей дикого типа по сенсорным функциям, демонстрируя повышенные болевые пороги в отношении вредоносных химических и тепловых стимулов, резкое уменьшение накопления полиморфоядерных лейкоцитов в местах воспаления, а также подавление спинального рефлекса (Рекциего е! а1., РИА8, 2000, 97, 8140-8145). Уменьшение нейропатической боли, вызванной поражением нервов, также было подтверждено у мышей с выключенным рецептором брадикинина В1 (Реггеиа е! а1., 1. Ыеигокаепсе, 2005, 25, 2405-2412). Кроме того, у мышей с выключенным рецептором брадикинина В1 развивалась гипергликемия, а не гиперальгезия, в ответ на введение 8ΤΖ (ОаЬга, Кед. Рер!., 2005,127, 245-248).
Растущее число фактов подтверждает важную роль рецепторов брадикинина В1 в патологических состояниях, таких как воспаления (например, формирование эдемы, транспортировка лейкоцитов), инфекции, ишемических реперфузионных поражениях, росте раковых опухолей и метастазах. Также было подтверждено участие В1 рецепторов в возникновении боли центральной и периферической природы, такой как острая, хроническая, нейропатическая и раковая боль (Сайх!о е! а1., Вг. 1. о! Рйагтасо1., 2004, 143, 803-818, Соп1еу е! а1., Еиг. I. РЬагтасо1., 2005, 527, 44-51, 8е\с1к е! а1., I Раш, 2005, 6, 771-775). Рецептор брадикинина В1 играет стратегическую роль в развитии и поддержании хронических воспалительных заболеваний, таких как астма, диабет, ревматоидный артрит (Сои!иге е! а1., Еиг. 1. Рйагтасо1. 2001, 429, 161-176, ОаЬга е! а1., Вю1. С1ет., 2006, 387, 127-143, Са551т е! а1., К1еита!о1оду, 2009, 48, 490496). Рецепторы брадикинина В1 могут быть терапевтическими мишенями при неврологических расстройствах, таких как эпилепсия, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера (Кой1 е! а1., Сиг. Рйагт. Пе81дп 2005, 11, 1313-1326, РгеФдег е! а1., Ыеигокаепсе, 2008, 151, 631-643).
В нескольких патентах и заявках на патенты описаны антагонисты рецептора брадикинина В1, имеющие различную химическую структуру. Заявка на международный патент νθ 09124733 касается замещенных сульфонамидных производных. В νθ 09036996 и νθ 09013299 раскрыто широкое разнообразие малых молекул с различной химической структурой, имеющих ценные свойства. В заявке на международный патент νθ 07101007 раскрыты арилсульфонильные гетероциклы и их производные.
- 1 022939
Согласно заявке на международный патент ЖО 05004810 некоторые Ν-арилсульфонамидные производные также известны в качестве антагонистов брадикинина или обратных агонистов, которые могут применяться в лечении или профилактике таких симптомов, как боль и воспаление, связанных с контролируемым брадикинином В1 биологическим путем. В ЖО 04054584 описаны производные 2хиноксалинона, а ЖО 02099388 касается бензодиазепиновых соединений. В ЖО 02076964 описаны производные ^(арилсульфонил)-З-аминокислот, содержащие замещенную аминометильную группу. Описанные в перечисленных источниках соединения могут применяться для модулирования активности рецептора брадикинина ΐπ νίνο и ΐπ уйго и могут применяться в лечении у млекопитающих состояний, чувствительных к модулированию В1, включая боль и воспаление. Но ни в одном из перечисленных источников из предшествующего уровня техники не описано какое-либо соединение из класса соединений, описанных ниже в настоящем тексте.
Сущность изобретения
Авторы настоящего изобретения идентифицировали класс индольных производных, имеющих высокое сродство к рецепторам брадикинина В1 и селективность в сравнении с рецепторами брадикинина В2, что позволяет им играть уникальную роль в лечении хронической боли и воспалительных процессов и расстройств. Кроме того, нацеливание на индуцируемый рецептор, который играет небольшую или вообще нулевую физиологическую роль в гомеостазе, дает гарантию от нежелательных побочных эффектов, связанных с конституитивными В2 рецепторами. Настоящее изобретение касается соединений, являющихся селективными антагонистами рецептора брадикинина В1, и их синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения расстройств, включающих воспаление и боль.
Настоящее изобретение касается производных индола формулы (I)
где К1 представляет собой атом водорода, атом галогена или С1-С4 алкоксигруппу;
К2 представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-С4 алкильную группу или цианогруппу;
К3 выбран из (1) -СООК; (2) -ΟΝ; (3) -СОМСК;
К4 представляет собой атом водорода или атом галогена;
К5 представляет собой атом водорода или С1-С4 алкильную группу;
К6 выбран из (1) С3-С6 циклоалкила;
(2) необязательно замещенного пяти- или шестичленного ароматического цикла с двумя атомами азота;
(3) необязательно замещенного пиридила;
(4) необязательно замещенного пятичленного ароматического цикла с одним гетероатомом, выбранным из О или δ;
(5)-СРз; (6) -СН2-СР3; (7) -СН2-СН2-ОСН; (8) -СН2-СН2-СН(СНз)2;
- 2 022939
К представляет собой СГС4 алкильную группу;
Ка и Кь независимо друг от друга представляют собой атом водорода; СГС4 алкильную группу или пирролидин-1-ильную группу;
Кс представляет собой атом водорода; С1-С4 алкил или С1-С4 алкоксигруппу;
Ка представляет собой атом водорода; С1-С4 алкил или С3-С6 циклоалкильную группу;
Ке и Кг независимо друг от друга представляют собой атом водорода; атом галогена; С1-С4 алкильную группу; С1-С4 алкокси; -СР3; -СЧ или -ΝΗ2 группу;
и их оптические антиподы или рацематы и/или соли.
Настоящее изобретение также касается фармацевтических композиций, содержащих соединения формулы (I) или их оптические антиподы или рацематы и/или соли в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящее изобретение касается синтеза соединений формулы (I) и их оптических антиподов или рацематов и/или солей, содержащих их фармацевтические композиции, и химического и фармацевтического производства лекарственных средств, содержащих данные соединения, а также способов лечения данными соединениями, что означает введение подвергающемуся лечению млекопитающему, включая человека, страдающему от нарушений, включающих боль и воспаление, эффективного количества соединений формулы (I) и их оптических антиподов или рацематов и/или солей по настоящему изобретению как таковых или как лекарственного средства.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение касается производных индола формулы (I)
где К1 представляет собой атом водорода, атом галогена или С1-С4 алкоксигруппу;
К2 представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-С4 алкильную группу или цианогруппу; К3 выбран из (1) -СООК; (2) -С\; (3) -С( )\ИаИь
- 3 022939
К4 представляет собой атом водорода или атом галогена;
К5 представляет собой атом водорода или С1-С4 алкильную группу;
К6 выбран из (1) С3-С6 циклоалкила;
(2) необязательно замещенного пяти- или шестичленного ароматического цикла с двумя атомами азота;
(3) необязательно замещенного пиридила;
(4) необязательно замещенного пятичленного ароматического цикла с одним гетероатомом, выбранным из О или 8;
(5) -СРз; (6) -СН2-СР3; (7) -СН2-СН2-ОСН; (8) -СН2-СН2-СН(СНз)2;
К представляет собой С1-С4 алкильную группу;
Ка и Кь независимо друг от друга представляют собой атом водорода; С1-С4 алкильную группу или пирролидин-1-ильную группу;
Кс представляет собой атом водорода; С1-С4 алкил или С1-С4 алкоксигруппу;
Ка представляет собой атом водорода; С1-С4 алкил или С3-С6 циклоалкильную группу;
Ке и Кг независимо друг от друга представляют собой атом водорода; атом галогена; С1-С4 алкил; С1-С4 алкокси; -СР3; -СИ или -ΝΗ2 группу;
и их оптические антиподы или рацематы и/или соли.
Когда К6 представляет собой необязательно замещенный шестичленный ароматический цикл с двумя атомами азота, термин необязательно замещенный означает, что данный цикл может иметь один заместитель, выбранный из атома галогена, С1-С4 алкила, -СР3 или -8СН3 групп.
Когда К6 представляет собой необязательно замещенный пятичленный ароматический цикл с двумя атомами азота, термин необязательно замещенный означает, что данный цикл может иметь в качестве заместителя С1-С4 алкильную группу.
Когда К6 представляет собой необязательно замещенный пятичленный ароматический цикл с одним гетероатомом, выбранным из О или 8, термин необязательно замещенный означает, что данный цикл может иметь один заместитель, выбранный из С1-С4 алкила или 8-(С1-С4) алкильной группы.
Когда К6 представляет собой необязательно замещенную пиридильную группу, термин необязательно замещенный означает, что она может иметь один или два заместителя, выбранных из атома галогена, С1-С4-алкила или -СР3 группы.
- 4 022939
Термин галоген или гало в настоящем тексте при использовании отдельно или в качестве части другой группы, означает хлор, бром, фтор и иод.
Термин С1-С4 алкил в настоящем тексте относится к разветвленным или линейным алкильным группам, содержащим от одного до четырех атомов углерода, включая метил, этил, пропил, н- и изопропил и различные бутильные группы.
Термин С3-С6 циклоалкил в настоящем тексте относится к карбоциклическим группам, содержащим от 3 до 6 атомов углерода соответственно; например циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин С1-С4 алкокси в настоящем тексте относится к разветвленным или линейным алкильным группам, содержащим от одного до четырех атомов углерода, связанных через атом кислорода, включая (но не ограничиваясь только ими) метокси, этокси, пропокси и т-бутокси.
В настоящем тексте, термин селективный антагонист брадикинина-1 относится к веществу, например к органической молекуле, которое является потенциальным полным антагонистом человеческого рецептора В1 и показывает по меньшей мере 50-кратную селективность в сравнении с В2 рецепторами.
Термин млекопитающее в настоящем тексте относится к любому представителю класса Млекопитающие, включая человека, но не ограничиваясь только им.
Термин соль означает нетоксичные кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению, которые в целом получают реакцией основания с подходящей органической или неорганической кислотой. В типичном случае соли по настоящему изобретению представляют собой фармацевтически приемлемые соли, включая, например, гидрохлоридные и гидробромидные соли.
В объем настоящего изобретения включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений формулы (I), включая соединения, обладающие более чем одним типом изомерии, и смеси одного или более из них.
цис/транс-Изомеры можно разделить по обычным методикам, хорошо известным квалифицированным специалистам в данной области техники, например, хроматографией или дробной кристаллизацией.
Обычные методики для получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с применением, например, хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Термин фармацевтически приемлемый описывает ингредиент, который может применяться в приготовлении фармацевтической композиции и является в целом безопасным, нетоксичным и не нежелательным в биологическом или каком-либо ещё смысле и включает ингредиенты, приемлемые для применения в ветеринарии, а также в фармацевтике для человека.
Термин фармацевтически эффективное количество означает количество активного ингредиента, которое вызывает биологический или медицинский ответ ткани, системы или животного, необходимый исследователю или врачу.
Термин фармацевтическая композиция означает смесь соединения по настоящему изобретению с другими химическими компонентами, такими как фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, например разбавители или носители. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения субъекту.
Термин вспомогательное вещество означает химическое соединение, которое облегчает введение соединения в клетки или ткани.
В настоящем тексте термин лечение означает применение эффективной терапии для уменьшения, смягчения или снятия симптомов, вызванных нарушениями, включающими боль и воспаление.
В качестве другого аспекта настоящего изобретения описывается синтез соединений формулы (I).
Соединения по настоящему изобретению были синтезированы согласно синтетическим путям и схемам, описанным ниже.
Соответственно, соединения формулы (I) по настоящему изобретению можно синтезировать одним из описанных далее методов.
Метод а)
- 5 022939
Введение в реакцию индольного производного формулы (II)
где значения К1, К2 и К3 соответствуют указанным выше для формулы (I), с бороновой кислотой формулы (III)
где значения К4 и К5 соответствуют указанным выше для формулы (I), затем с полученного таким образом индольного производного формулы (IV)
где значение К1, К2, К3, К4 и К5 соответствуют указанным выше для формулы (I), снимают защиту, получая аминопроизводное формулы (V)
(V)
- 6 022939 где значения К1, К2, К3, К4 и К5 соответствуют указанным выше для формулы (I), и, наконец, последнее соединение вводят в реакцию с кислотой формулы (VI)
(VI) где значение К6 соответствует указанным выше для формулы (I), и полученное индольное производное формулы (I) и его оптические антиподы или рацематы и/или соли, в каждом конкретном случае можно превратить в другое соединение формулы (I) и его оптические антиподы или рацематы и/или соли путем введения новых заместителей и/или модификацией или удалением существующих заместителей.
Метод Ь)
затем полученное таким образом индольное производное формулы (VIII)
ридом гидроксиламина, получая индольное производное формулы (IX)
- 7 022939
где значения К1, К2 и К3 соответствуют указанным выше для формулы (I), последнее соединение гидри-
где значения К6 соответствуют указанным выше для формулы (I), и полученное индольное производное формулы (I), и его оптические антиподы или рацематы и/или соли, в каждом конкретном случае можно превратить в другое соединение формулы (I) и его оптические антиподы или рацематы и/или соли путем введения новых заместителей и/или модификацией или удалением существующих заместителей.
Аминопроизводные формулы (V) или формулы (X), полученные по методике, описанной в методе а) и методе Ь), вводят в реакцию с производным аминокислоты формулы (XI)
и с полученного таким образом индольного производного формулы (XII)
- 8 022939
где значения К1, К2, К3, К4 и К5 соответствуют указанным выше для формулы (I), снимают защиту, получая аминопроизводное формулы (XIII)
где значения К1, К2, К3, К4 и К5 соответствуют указанным выше для формулы (I), и, наконец, последнее вещество вводят в реакцию с кислотой формулы (XIV)
О (XIV) где значения К6 соответствуют указанным выше для формулы (I), и полученное индольное производное формулы (I), и его оптические антиподы или рацематы и/или соли, в каждом конкретном случае можно превратить в другое соединение формулы (I) и его оптические антиподы или рацематы и/или соли путем введения новых заместителей и/или модификацией или удалением существующих заместителей.
Реакцию индольного производного формулы (II) с бороновой кислотой формулы (III) или с бороновой кислотой формулы (VII) предпочтительно проводят в подходящем растворителе, предпочтительно в присутствии соли меди(П). Прохождение реакций отслеживают методом тонкослойной хроматографии. Необходимое время реакции составляет 20-70 ч. Обработку реакционной смеси можно проводить описанными далее методами.
Реакционную смесь фильтруют через целит и продукт выделяют из фильтрата экстракцией или колоночной хроматографией. Колоночную хроматографию проводят на нормальной фазе, применяя К1езе1де1 60 в качестве адсорбента, и с различными системами растворителей, например н-гексан/этилацетат, хлороформ/метанол/уксусная кислота, дихлорметан/этилацетат или хлороформ/ацетон в качестве элюентов.
Структуру продуктов определяют методами ИК, ЯМР и масс-спектрометрии.
Снятие защиты с индольных производных формулы (IV) и формулы (XII) можно осуществлять в подходящем растворителе с применением органических или неорганических кислот, например трифторуксусной кислоты или хлороводорода.
Образование амидной связи предпочтительно проводят путем получения активного производного карбоновой кислоты формулы (VI), (XI) или (XIV), которое вводят в реакцию с амином формулы (V), (X) или (XIII), соответственно, предпочтительно в присутствии основания.
Превращение карбоновой кислоты в активное производное можно осуществлять т зйи во время образования амидной связи в подходящем растворителе (например, в Ν,Ν-диметилформамиде, диметилсульфоксиде, ацетонитриле, хлорированных углеводородах или в углеводородах или в их смесях). Активными производными могут быть активные сложные эфиры (например, полученные из карбоновой кислоты с гидроксибензотриазолом (НОВ!) и №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид гидрохлоридом (ΕΌΟ) или О-(7-азабензотриазол-1-ил-НН^,№-тетраметилурония гексафторфосфатом (НАТи) или О-бензотриазол-1-ил-НН^,№тетраметилурония гексафторфосфатом (НВТИ) в присутствии основания, например, триэтиламина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина). Активные производные можно получать при температуре в диапазоне от 0°С до комнатной температуры. Подходящий амин формулы (V), (X) или (XIII) добавляют в виде свободного основания или соли, образованной с неорганической кислотой, в полученный таким образом раствор или суспензию в присутствии основания, например триэтиламина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина, необходимого для высвобождения амина. Прохождение реакций конденсации отслеживают методом тонкослойной хроматографии. Необходимое время реакции составляет 6-20 ч. Обработку реакционной смеси можно проводить различными методами.
а) Реакционную смесь выливали в воду и продукт выделяли фильтрованием или экстракцией под- 9 022939 ходящим органическим растворителем, и в отдельных случаях очищали кристаллизацией или колоночной хроматографией. Колоночную хроматографию проводили на нормальной фазе, применяя К1е§е1де1 60 в качестве адсорбента и различные системы растворителей, например н-гексан/этилацетат, толуол/метанол, хлороформ/метанол или толуол/ацетон, в качестве элюентов.
Ь) Реакционную смесь напрямую очищали колоночной хроматографией, как описано выше, получая чистый продукт.
Строение продуктов определяли методами ИК, ЯМР и масс-спектрометрии.
Полученные индольные производные формулы (I) и их оптические антиподы или рацематы и/или соли независимо от способа получения в отдельных случаях можно превращать в другое соединение формулы (I) и его оптические антиподы или рацематы и/или соли путем введения дополнительных заместителей и/или модифицирования и/или удаления существующих заместителей.
Например, И-(трет-бутоксикарбонильную) группу можно отщепить органическими или неорганическими кислотами (например, трифторуксусной кислотой или хлороводородом).
Большинство индольных производных формулы (II) либо коммерчески доступны, либо могут быть синтезированы различными известными методами. Синтез некоторых новых индольных производных формулы (II) описан в примерах. По описанным методикам можно также получить другие индольные производные формулы (II).
Соединения по настоящему изобретению и их оптические антиподы или рацематы и/или соли могут применяться сами по себе или, при необходимости, в форме фармацевтических композиций.
Настоящее изобретение также касается фармацевтических композиций, содержащих соединения формулы (I) или их оптические антиподы или рацематы и/или соли в качестве активного ингредиента для лечения определенных нарушений, связанных с активностью рецептора брадикинина В1.
Подходящие способы введения могут включать, например, пероральное, ректальное, трансмукозальное или желудочно-кишечное введение; парэнтеральное введение, включая внутримышечное, подкожное, внутривенное, инъекции в костный мозг, а также внутрисуставные, внутриоболочечные, прямые внутрижелудочковые, интраперитонеальные, интраназальные или внутриглазные инъекции и глазные капли.
Альтернативно, можно вводить соединение локально, а не системно, например инъекцией соединения непосредственно в почечную или сердечную область, часто в форме депонированных препаратов или препаратов с замедленным высвобождением. Кроме того, можно вводить лекарственное средство в виде системы направленной доставки лекарств, например, в составе липосом, покрытых тканеспецифическим антителом. Такие липосомы нацелено направляются и селективно усваиваются определенным органом.
Фармацевтические композиции можно вводить разнообразными путями и в виде разных дозированных форм. Соединение по настоящему изобретению можно вводить либо по отдельности, либо в виде комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, в виде одной или нескольких доз. Дозировка, необходимая для достижения терапевтического эффекта, может варьировать в широких пределах и в каждом конкретном случае должна соответствовать конкретным требованиям в зависимости от стадии заболевания, состояния и веса тела пациента, нуждающегося в лечении, а также от восприимчивости пациента к активному ингредиенту, способа введения и количества приемов в сутки. Необходимую и безопасную дозировку активного ингредиента может определить квалифицированный лечащий врач пациента, нуждающегося в лечении.
Для простоты применения, фармацевтические композиции могут иметь вид дозированных форм, содержащих такое количество активного ингредиента, которое нужно принимать за один раз, или нужно принимать несколько таких форм, или половину, третью часть или четверть дозированной формы. Такими дозированными формами являются, например, таблетки, которые можно измельчить в порошок, снабженные бороздками, по которым таблетку можно разламывать на половинки или на четвертинки, чтобы можно было точно принять необходимое количество активного ингредиента.
Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент по настоящему изобретению, обычно содержат от 0,01 до 500 мг активного ингредиента в одной единице дозировки. Разумеется, допустимо, чтобы количество активного ингредиента в некоторых композициях превосходило описанные выше верхний или нижний пределы.
В другом аспекте настоящего изобретения описано фармацевтическое производство лекарственных средств, содержащих соединения формулы (I) или их оптические антиподы или рацематы и/или соли.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получать известными способами, например путем обычного смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, включения или таблетирования.
Фармацевтические композиции для применения по настоящему изобретению могут, таким образом, включаться в состав препарата обычным образом, с применением одного или более физиологически приемлемых наполнителей и вспомогательных веществ, которые облегчают изготовление из активных ингредиентов препаратов, которые могут применяться в фармацевтической практике. Конкретный вид препарата зависит от выбранного способа введения. Могут использоваться любые хорошо известные в дан- 10 022939 ной области техники подходящие методики, носители и вспомогательные вещества.
Подходящими вспомогательными веществами являются, например, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропил метилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон (ПВП). При желании можно добавлять разрыхлители, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соли, такие как альгинат натрия.
Описанные выше ингредиенты и различные пути производства служат только для иллюстрации. Могут также применяться другие вещества, а также методы обработки и т.д., хорошо известные в данной области техники.
Соединения по настоящему изобретению представляют собой антагонисты рецептора брадикинина, в частности селективные антагонисты рецептора брадикинина В1, и поэтому могут применяться в лечении и профилактике нарушений, включающих боль и воспаление, которые включают введение млекопитающему, подвергающемуся лечению, эффективного количества соединений формулы (I) по настоящему изобретению, в чистом виде или в виде лекарственного средства.
Данные соединения эффективны в лечении соматической мышечно-скелетной боли и нарушений, включающих боль и нарушения в костях и суставах (например, артрит, включая ревматоидный и другие типы воспалительного артрита, остеоартрит, спондилит и инфекционный артрит, артрит, возникающий вследствие подагры или псевдоподагры, аутоиммунные и сосудистые нарушения суставов, такие как системная красная волчанка, ревматическая полимиалгия, множественный артрит, остеопороз), боль внизу спины, заболевания, вызванные повторяющимися движениями (например, теносиновит, тендонит, эпикондилит, бурсит, сухожильный ганглий, синдром запястного канала, синдром щелкающего пальца), миофасциальный болевой дисфункциональный синдром и фибромиалгия. Соединения по настоящему изобретению могут также применяться для лечения воспалительных заболеваний кожи, таких как псориаз, дерматит и экзема, повреждений кожи, включая ожоги и солнечные ожоги (например, УФ-эритема и боль), зуда и порезов.
Соединения представляются эффективными в лечении висцеральной боли и нарушений грудной клетки и брюшной полости (стенокардия, язвенный колит, панкреатит, холецистит, заболевания печени, нефрит, гастрит, аппендицит, синдром раздраженного кишечника, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона), висцеральные боли в тазу (цистит, гиперактивный мочевой пузырь, менструация). Они могут применяться в качестве мягкого мышечного релаксанта для лечения спазмов желудочнокишечного тракта или матки, а также спазмов и боли в желчевыводящих протоках и мочеиспускательной системе. Такие соединения могут применяться в терапии для лечения воспалительных заболеваний дыхательных путей, например хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), синдрома острой дыхательной недостаточности (СОДН), бронхита, пневмонии, плеврита и астмы. Они могут применяться для контроля, смягчения или вызывания обратного развития астмы, для лечения наследственной и приобретенной бронхиальной астмы, включая аллергическую астму (включая атопическую и неатопическую), профессиональной бронхиальной астмы, астмы, отягощенной вирусным или бактериальным заболеванием, других видов неаллергической астмы, влажных хрипов у младенцев, а также бронхоспазмов, вызванных физической нагрузкой. Они могут эффективно работать против пневмокониоза, включая алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз. Кроме того, данные соединения могут применяться для лечения поражений, нарушений сосудов и таких воспалительных состояний, как отек Квинке, атеросклероз, септический шок, например средства против геморрагического шока и/или анти-гипотензивные средства, против ишемически-реперфузионного повреждения. Соединения могут применяться для лечения воспалительной боли различного происхождения (например, аллергического ринита, вазомоторного ринита, увеита, ретинита, гингивита), атопических и аллергических заболеваний. Соединения могут применяться для облегчения глаукомы, зубной боли и лихорадки.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения нейропатической боли (например, невралгии, повреждений нервов, фантомной боли, мононевропатии, полиневропатии, неврита и радикулита). Соединения представляются эффективными в лечении болезненной периферической невропатии, такой как инфекционный опоясывающий лишай (например, постгерпетическая невралгия), вызванные ВИЧ невропатии, пищевой недостаточности, токсины. Соединения представляются эффективными в лечении болей, вызванных раковыми заболеваниями, и побочных эффектов при химиотерапии, радиационных поражений или хирургических поражений. Соединения могут применяться в лечении фиброзных заболеваний (например, фиброз легких, фиброз почек, фиброз печени), гиперплазии (например, доброкачественная гиперплазия предстательной железы) и рака (например, рака молочной железы). Соединения представляются эффективными при иммунологических нарушениях (аутоиммунные заболевания, гиперчувствительность, отторжение транспланта, иммунная недостаточность). Соединения представляются эффективными в лечении периоперационной боли (например, при общей хирургии, гинекологических операциях), постоперационной боли (послеоперационный болевой синдром), посттравматических болей (например, при растяжении или переломе). Соединения также представляются эффективными в лечении травматических повреждений мозга. Соединения по настоящему изобретению могут
- 11 022939 являться полезными анальгетиками, применяемыми во время общей и управляемой анестезии. Кроме того, соединения представляются эффективными в лечении боли и нарушений, вызванных диабетом (например, диабетическая невропатия, диабетическая нефропатия, диабетическая васкулопатия, диабетическая ретинопатия, остеопатия, посткапиллярная резистентность или диабетические симптомы, связанные с инсулитом (например, гипергликемия, диурез, протеинурия и повышенное выделение нитритов и калликреина с мочой).
Кроме того, они могут быть эффективны при некоторых нейрологических нарушениях, например в случае множественного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, эпилепсии, инсульта, отека головного мозга, головной боли, включая кластерную головную боль, мигрень, включая профилактическое использование и применение в острых случаях, а также при закрытых травмах головы.
Биологическое исследование
Функциональный анализ.
Оценка антагонистического потенциала к В1 рецепторам ίη νίΐτο путем измерения концентрации ионов кальция в цитозоле с использованием флуориметра для чтения планшетов в клетках, экспрессирующих рекомбинантные В1 рецепторы человека.
Клеточная культура.
Клетки яичника китайского хомячка (СНО), стабильно экспрессирующие рекомбинантные В1 рецепторы человека (СНО-В1, Еитозстееп) выращивали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (ИМЕМ), содержащей 10% эмбриональной телячьей сыворотки (РС8), 100 ед/мл пенициллина, 0,1 мг/мл стрептомицина, 0,25 мкг/мл амфотерицина В, 1% минимальной эссенциальной среды Игла (МЕМ), раствор не незаменимых аминокислот, 600 мкг/мл 0418. Клетки выращивали при 37°С в увлажняемом инкубаторе в атмосфере 5% СО2/95% воздух и пересеивали 1:4 три раза в неделю. Клетки помещали в стандартный 96-луночный микропланшет в концентрации 1,5-2,5х104 клеток/лунку, измерения концентрации ионов кальция (|Са2'|,) в цитозоле проводили через 1-2 дня после помещения клеток в микропланшет.
Флуориметрическое измерение концентрации ионов кальция в цитозоле.
Измерения концентрации |Са2'|, проводили на СНО-В1 клетках, устойчиво экспрессирующих В1 рецепторы человека, соответственно. Клетки выращивали в стандартных 96-луночных микропланшетах и перед измерением в лунки добавляли флуоресцентный Са2+-сензитивный краситель, йио-4/АМ (2 мкМ), после удаления среды для выращивания культур клеток к клеткам добавляли краситель (растворенный в буфере для проведения анализа: 145 мМ №С1. 5 мМ КС1, 2 мМ МдС12, 2 мМ СаС12, 10 мМ НЕРЕ8, 20 мМ Ό-глюкозы, 2 мМ пробенецид, 100 мкл/лунку) и клетки инкубировали при 37°С в увлажняемом инкубаторе в атмосфере 5% СО2/95% воздух в течение 40-120 мин. Для остановки процесса клетки с добавленным красителем дважды промывали буфером для проведения анализа. После промывки в каждую лунку добавляли различные концентрации испытуемых соединений (разбавленных во внеклеточной среде из стоковых растворов в ДМСО, конечная концентрация ДМСО <0,1%) или буферный раствор в зависимости от модели постановки эксперимента. После инкубирования при 37°С в течение 20-25 мин на флуориметре для чтения планшетов (Ииотоккап Азсей, йаЬ5у51ет5) колонка за колонкой измеряли фоновые и спровоцированные агонистом изменения [Са2+]1. Возбуждение и детектирование испускания осуществляли снизу планшета. Использовали фильтры для Р1ио-4: фильтр возбуждающего излучения - 485 нм, эмиссионный фильтр - 538 нм. Весь процесс измерения проводили при 37°С и контролировали с помощью разработанного по заказу программного обеспечения. Ингибирующую способность испытуемых соединений оценивали путем измерения уменьшения вызванного агонистом роста [Са2+]1 в присутствии различных концентраций соединений. Агонистом для СНО-В1 клеток служил ЬузΌΑΒΚ. Агонист применяли в ЕС50 концентрации; значения ЕС50 вычисляли из ежедневно фиксируемых кривых зависимости ответа от дозировки. Данные флуоресценции выражали в виде АЕ/Р (изменение флуоресценции, нормализованное по базовой линии). Все обработки на одном планшете проводили в нескольких повторах. Данные для всех лунок с одной и той же обработкой усредняли и для анализа использовали усредненные данные. Ингибирующую способность соединения в отдельной точке концентрации выражали как процент ингибирования ответа на агонист в контрольном эксперименте. По полученным данным (по меньшей мере трех независимых экспериментов) строили сигмоидальные кривые зависимости ингибирования от концентрации, и значения 1С50 вычисляли как концентрацию, которая обеспечивает половину максимального ингибирования, вызываемого соединением.
В функциональных тестах и тестах связывания были протестированы следующие референсные соединения:
1) 4-{2-[(2,2-дифенилэтил)амино]-5-{4-[4-[(4-метил-1-пиперазинил)карбонил]-1-пиперидинил] сульфонил}бензоил}морфолин (ΝνΡ-8ΑΑ164, Вг. ί. Рйагтасо1.144 (2005), 889-899); К1 8 нМ; 1С50 : 33 нМ;
2) (К.)А-[2,3-дигидро-2-оксо-5-(2-фенилэтил)-1-пропил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-№-{4-[4-(4пиридинил)-1-пиперазинил]фенил}мочевина (ί. Мей. Сйет. 46 (2003), 1803-1806); К1 0,59 нМ; 1С50 1,9 нМ;
3) Ю[4-(,4'-бипиперидин)-Г-илфенил]-№-[(3К)-2,3-дигидро-5-(4-метилфенил)-2-оксо-1-пропил-1Н1,4-бензодиазепин-3-ил]мочевина (1. Мей. Сйет. 46 (2003), 1803-1806); К1 13,4 нМ; 1С50 64,5 нМ.
- 12 022939
Определенные нами значения Κι и 1С50 для референсных соединений находятся в хорошем соответствии с литературными данными.
В табл. I перечислены соединения по настоящему изобретению, подвергнутые функциональному тестированию.
Таблица I
Пример В1 функ. Пример В1 функ.
1 +++ 102 +++
2 +++ 103 +++
3 +++ 104 +++
4 +++ 105 +++
5 +++ 106 +++
6 ++ 107 +++
7 +++ 108 +++
8 +++ 109 +++
9 +++ 110 +++
10 +++ 111 +++
11 +++ 112 +++
12 +++ 113 +++
13 +++ 114 +++
14 +++ 115 +++
15 +++ 116 ++
16 +++ 117 +++
17 +++ 118 +++
18 +++ 119 +++
19 +++ 120 +++
20 +++ 121 ++
21 +++ 122 ++
22 +++ 123 +++
23 +++ 124 ++
24 +++ 125 +++
25 ++ 126 ++
26 +++ 127 +++
27 +++ 128 +++
28 +++ 129 +++
29 +++ 130 +++
30 +++ 131 ++
31 +++ 132 +++
32 +++ 133 +++
33 + 134 +++
34 ++ 135 ++
35 ++ 136 ++
36 +++ 137 +++
37 +++ 138 ++
38 ++ 139 +++
39 +++ 140 +++
40 +++ 141 +++
41 +++ 142 ++
42 +++ 143 +++
43 ++ 144 ++
44 +++ 145 ++
- 13 022939
Пример В1 функ. Пример В1 функ.
45 +++ 146 +++
46 +++ 147 ++
47 +++ 148 ++
48 +++ 149 ++
49 +++ 150 ++
50 +++ 151 +
51 +++ 152 ++
52 +++ 153 +++
53 +++ 154 +++
54 +++ 155 ++
55 +++ 156 +++
56 + 157 ++
57 ++ 158 +++
58 +++ 159 +++
59 +++ 160 +++
60 +++ 161 ++
61 +++ 162 +++
62 +++ 163 +++
63 +++ 164 +++
64 +++ 165 +++
65 +++ 166 +++
66 +++ 167 ++
67 +++ 168 ++
68 +++ 169 +++
69 ++ 170 ++
70 +++ 171 ++
71 +++ 172 +++
72 +++ 173 ++
73 +++ 174 +++
74 +++ 175 ++
75 +++ 176 ++
76 +++ 177 +++
77 +++ 178 -Н-+
78 +++ 179 ++
79 +++ 180 +++
80 +++ 181 +++
81 +++ 182 +++
82 +++ 183 ++
83 +++ 184 +++
84 +++ 185 +++
85 +++ 186 +++
86 +++ 187 ++
87 +++ 188 +++
88 +++ 189 +++
89 +++ 190 +++
90 +++ 191 +++
91 +++ 192 +++
92 +++ 193 +++
93 ++ 194 +++
Пример В1 функ. Пример В1 функ.
94 +++ 195 +++
95 +++ 196 ++
96 +++ 197 +++
97 ++ 198 +++
98 ++ 199 +++
99 +++ 200 +++
100 +++ 201 +++
101 +++
+ ΣΟ50 между 0,1 и 0,5 мкМ ++ ΣΟ50 между 20 и 100 нМ +++ ТС50 < 20 нМ
- 14 022939
Исследование связывания с рецептором.
Оценка связывания лиганда с В1 и В2 рецепторами ίη νΐίΓΟ методом конкурентного радиолигандного связывания.
1. Связывание с рекомбинантным человеческим рецептором брадикинина В1.
Исследование связывания проводили на рекомбинантных человеческих рецепторах брадикинина В1 (экспрессированы в СНО клетках, ЕВ1-А5) согласно Еигозсгееп ТесЬп1са1 1)а1а 8йее1 (Са1. Νο. Е8-091). 20 мкг белка на пробирку инкубировали с [3,4-пролил-3,4-Н^)]-[Пе8-Аг£10]каллидином в качестве радиолиганда. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ Бу§-бе8-Агд9-брадикинина. Конечный инкубируемый объем составил 250 мкл. Образцы инкубировали в течение 15 мин при 25°С, затем быстро фильтровали под вакуумом через ОЕ/Β фильтры, предварительно вымоченные в течение по меньшей мере 1 ч в 0,5% ΡΕΙ. Радиоактивность определяли методом жидкостной сцинтилляционной спектроскопии.
Замещение лиганда тестируемыми соединениями определяли, используя как минимум семь концентраций в трехкратном повторении, и эксперименты повторяли по меньшей мере два раза. Специфическое радиолигандное связывание определяют как разницу между общим связыванием и неспецифическим связыванием, определяемым в присутствии избытка немеченого лиганда. Результаты выражены в процентах ингибирования специфического связывания, полученных в присутствии КОН-478 или референсного лекарственного средства. Значения 1С50 (т.е. концентрацию соединения, обеспечивающую 50%-ное ингибирование специфического связывания) вычисляли по кривым концентрация-замещение, приведенным к сигмоидальной форме, с помощью программы ОгарйРаб Рпзш 8оИ\уаге 4.0. Значения Κι (т.е. константы ингибирования) вычисляли с помощью уравнения Ченга-Прусофа. Ко определяли из графика Скэтчарда (Ебйог-т-сЫе£: Еппа, З.Е апб ^ййашз, М. Сштеп1 рго1осо1§ ίη рйагшасо1о§у νοί. 1. .1оИп ^’Пеу & §оп§ 1пс., 1998).
В табл. ΙΙ приведены соединения по настоящему изобретению, прошедшие анализ связывания.
Таблица II
- 15 022939
+ К! между 0,1 и 0,5 мкМ ++ К, между 20 и 100 нМ +++ К < 20 нМ
2. Связывание с рекомбинантным человеческим рецептором брадикинина В2.
Исследование связывания проводили на рекомбинантных человеческих рецепторах брадикинина В2 (экспрессированы в СНО клетках) согласно Кесер1ог Вю1о§у Тесйшса1 Иа1а Зйее! (Са1. Νο. КВНВ2М) с небольшими изменениями. 8,4 мкг белка на пробирку инкубировали с [2,3,-пролил-3,4-3НА)]брадикинином в качестве радиолиганда. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 5 мкМ брадикинина. Конечный инкубируемый объем составил 200 мкл. Образцы инкубировали в течение 90 мин при +4°С, затем быстро фильтровали под вакуумом через СР/В фильтры, предварительно вымоченные в течение по меньшей мере 1 ч в 0,5% ΡΕΙ. Радиоактивность определяли методом жидкостной сцинтилляционной спектроскопии. Соединения тестировали в тестовой концентрации 5 мкМ.
Специфическое радиолигандное связывание определяют как разницу между общим связыванием и неспецифическим связыванием, определяемым в присутствии избытка немеченого лиганда. Результаты выражены в процентах ингибирования специфического связывания, полученных в присутствии КСН-478 или референсного лекарственного средства. Значения 1С50 (т.е. концентрацию соединения, обеспечивающую 50%-ное ингибирование специфического связывания) вычисляли по кривым концентрация- 16 022939 замещение, приведенным к сигмоидальной форме, с помощью программы ОгарНРаб Ргбш 8оП\\аге 4.0. Значения К1 (т.е. константы ингибирования) вычисляли с помощью уравнения Ченга-Прусофа. Кс определяли из графика Скэтчарда. (Еббог-ш-сЫеТ Еппа, 8.1. апб ^ббатз, М. Сиггей ргоФсоИ ίη рНагтасо1о§у νοί. 1. 1оНп \УПеу & 8оп8 Фс.. 1998).
Исследованные соединения продемонстрировали высокое сродство и селективность (>50-кратное) в отношении человеческого рецептора В1 по сравнению с человеческим рецептором В2 согласно данным анализа связывания.
Настоящее изобретение будет далее проиллюстрировано приведенными ниже неограничивающими примерами.
Сравнительный пример 1. 3-Фтор-4-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенилбороновая кислота.
a) 4-Аминометил-3-фторфенилбороновая кислота.
Перемешиваемую смесь 5 г (27,33 ммоль) 3-фтор-4-(гидроксииминометил)фенилбороновой кислоты (\νϋ 2006/38100) и 0,6 г 10% Рб/С в 80 мл этанола и 4,6 мл (54,7 ммоль) концентрированной хлористо-водородной кислоты гидрировали при комнатной температуре в течение 3 ч. Начальный экзотермический период контролировали, погружая реакционную колбу в водяную баню. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток растирали в смеси диэтилового эфира и этилацетата, осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (2x15 мл) и сушили, получая 5,47 г (97%) указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого вещества. М8 (ЕЦ
153.1 ([Μ-ΝΗ]+).
b) 3-Фтор-4-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенилбороновая кислота.
К раствору 5 г (29,6 ммоль) 4-аминометил-3-фторфенилбороновой кислоты в 30 мл воды и 50 мл тетрагидрофурана добавляли раствор 6,7 г (30,5 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната в 15 мл тетрагидрофурана, после чего добавляли 15,5 мл (88,8 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Значение рН раствора доводили до 6 при 0°С путем добавления 2М раствора хлористо-водородной кислоты и разделяли органическую и водную фазы. Водную фазу промывали 3x20 мл этилацетата, объединенные органические слои промывали 10 мл воды и 2x10 мл насыщенного раствора соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток растирали в гексане и перемешивали в течение 2 ч. Твердый осадок отфильтровывали и сушили, получая 5,44 г (68%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. М8 (ЕЦ
292.1 |М+№|'.
Сравнительный пример 2. (Р)-4-(1-трет-Бутоксикарбониламиноэтил)фенилбороновая кислота.
В атмосфере аргона к раствору 119,74 г (400 ммоль) трет-бутилового эфира [(Р)-1-(4-бромфенил) этил]карбаминовой кислоты в 1500 мл сухого тетрагидрофурана прикапывали 800 мл 2,5 М раствора нВиЫ в гексане (2 моль) при -78°С в течение 1,5 ч. После перемешивания смеси при -78°С в течение 20 мин, прикапывали 125 мл (545 ммоль) триизопропилбората в течение 0,5 ч. Полученную таким образом смесь оставляли нагреваться до -20°С и перемешивали при этой температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 500 мл насыщенного раствора хлорида аммония (рН ~8) и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток перемешивали с 500 мл н-гексана в течение ночи, затем фильтровали и сушили, получая 65,75 г (62%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. М8 (ЕЦ 288,2 |М+№|'.
Сравнительный пример 3. 6-(трет-Бутоксикарбониламинометил)-3-пиридинбороновая кислота.
a) Пинакол 6-(трет-бутоксикарбониламинометил)-3-пиридинборонат.
К раствору 8,7 г (38,7 ммоль, дигидрохлорид) пинакол 6-(аминометил)-3-пиридинбороната (Вюогд. Меб. СНеш. Ьей., 2006, 16, 1277-81) в 45 мл воды и 135 мл тетрагидрофурана добавляли раствор 8,5 г (38,9 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната в 10 мл тетрагидрофурана, после чего добавляли 27 мл (155 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Разделяли органическую и водную фазы, водную фазу промывали этилацетатом (3x160 мл). Объединенные органические слои промывали 80 мл воды и 80 мл насыщенного раствора соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая 9,64 г (74%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. М8 (ЕЦ 253,2 (производное бороновой кислоты [252,07]Н+).
b) 6-(трет-Бутоксикарбониламинометил)-3-пиридинбороновая кислота.
К раствору 9,64 г (26,26 ммоль) пинакол 6-(трет-бутоксикарбониламинометил)-3-пиридинбороната в 190 мл ацетона добавляли 5,63 г (73 ммоль) ацетата аммония в 90 мл воды, после чего добавляли 18,8 г (87,8 ммоль) периодата натрия. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и разбавляли, добавляя 180 мл этилацетата. Жидкую фазу декантировали с нерастворенного остатка и процесс повторяли с 20 мл этилацетата. Разделяли органическую и водную фазы, водную фазу промывали 2x10 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 3x30 мл воды, 2x50 мл насыщенного раствора соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в ва- 17 022939 кууме. Остаток растворяли в 90 мл воды, значение рН в суспензии доводили до 6 путем добавления 1М водного раствора гидроксида натрия и полученную таким образом смесь промывали 150 мл этилацетата. Органический слой промывали 2x50 мл воды и 2x50 мл насыщенного раствора соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученную желтую пену растирали в смеси гексана и диэтилового эфира и полученную суспензию перемешивали в течение ночи. Твердый осадок отфильтровывали, промывали гексаном и сушили, получая 3,55 г (48%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. М8 (Е^ 253,2 (МН').
Сравнительный пример 4. 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(2-метил-2Нтетразол-5 -ил)индол-1 -ил] бензиламид гидрохлорид.
a) 3-Хлор-1Н-индол-2-карбоновая кислота.
Смесь 40,0 г (0,248 моль) 1Н-индол-2-карбоновой кислоты, 33,6 г (0,251 моль) Ν-хлорсукцинимида в 800 мл ацетонитрила кипятили в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали, упаривали в вакууме и остаток перемешивали с 500 мл воды. Выпавший в осадок продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили, получая 42,21 г (87,0%) указанного в заголовке соединения. Т.пл.: 192-193°С.
b) Амид 3-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Смесь 42,2 г (0,215 моль) 3-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, 42,2 мл (0,580 моль) тионилхлорида, 0,17 мл Ν,Ν-диметилформамида в 710 мл хлороформа кипятили в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°С, выливали в смесь 420 мл 25%-го раствора аммиака и 1500 г льда, после чего перемешивали в течение 2 ч. Выпавший в осадок продукт отфильтровывали и промывали водой, получая 25,29 г (60,2%) указанного в заголовке соединения. Т.пл.: 191-192°С.
c) 3-Хлор-1Н-индол-2-карбонитрил.
Смесь 28,05 г (144 ммоль) амида 3-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, 67,36 мл (722 ммоль) оксихлорида фосфора и 525 мл хлороформа кипятили в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°С, выливали в смесь 40 мл 37%-ной хлористо-водородной кислоты и 1000 г льда, затем перемешивали в течение 2 ч. Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали 500 мл хлороформа. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором карбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали. Остаток кристализовали из 1:1 смеси 2-пропанола и воды, получая 20,89 г (82,1%) указанного в заголовке соединения. Т.пл.: 150-154°С.
ά) 3-Хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол.
Смесь 23,31 г (132 ммоль) 3-хлор-1Н-индол-2-карбонитрила, 9,32 г (143 ммоль) азида натрия и 7,95 г (148 ммоль) хлорида аммония в 240 мл Ν,Ν-диметилформамида кипятили в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°С, затем добавляли 12,0 мл (192 ммоль) иодметана и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в 500 мл воды, выпавший в осадок продукт отфильтровывали и перекристаллизовывали из 2-пропанола, получая 13,95 г (45,2%) указанного в заголовке соединения. Т.пл.: 197-199°С.
е) трет-Бутиловый эфир {4-[3-хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]бензил}карбаминовой кислоты.
Смесь 5,85 г (25 ммоль) 3-хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-1Н-индола, 9,4 г (37,4 ммоль) 4-(третбутоксикарбониламинометил)фенилбороновой кислоты, 7,6 г (50 ммоль) ацетата меди(П), 17,6 мл (100 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина, 12,2 г молекулярных сит 3А в 200 мл Ν,Ν-диметилформамида интенсивно перемешивали при комнатной температуре, пропуская через смесь воздух, в течение 24 ч и добавляли ещё 2,0 г (7,9 ммоль) 4-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенилбороновой кислоты. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре, пропуская через смесь воздух, в течение 48 ч, затем фильтровали через целит. Фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией, используя в качестве адсорбента К1е§е1де1 60 (0,015-0,040 мм) (Мегск) и смесь гексан:этилацетат = 4:1 в качестве элюента, получая 11,8 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ί) 4-[3-Хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]бензиламина гидрохлорид.
Ранее полученный продукт (~25 ммоль) растворяли в 60 мл 10%-ного раствора хлороводорода в этилацетате и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Выпавший в осадок продукт отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром, получая 9,34 г (99%) указанного в заголовке соединения. Т.пл.: 225-228°С.
д) трет-Бутиловый эфир 1-{4-[3-хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил} циклопропил)карбаминовой кислоты.
Смесь 6,0 г (16 ммоль) 4-[3-хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]бензиламина гидрохлорида, 3,3 г (16,4 ммоль) 1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропанкарбоновой кислоты, 4,8 мл (34,5 ммоль) триэтиламина, 6,3 г (16,6 ммоль) НВТИ [О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-теΊраметилурония гексафторфосфат] и 75 мл Ν,Ν-диметилформамида перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, используя в качестве адсорбента К1е§е1де1 60 (0,015-0.040 мм) (Мегск) и смесь толуол:метанол = 4:1 в качестве элюента, получая 6,42 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
к) 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]
- 18 022939 бензиламида гидрохлорид.
Ранее полученный продукт (~16 ммоль) растворяли в 50 мл 10%-ного раствора хлороводорода в этилацетате и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток кристаллизовали из диэтилового эфира, получая 4,22 г (62,5%) указанного в заголовке соединения. Т.пл.: 70-80°С.
Сравнительный пример 5. 4-[2-(2-Метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-ил]бензиламина гидрохлорид.
a) 2-(2Н-Тетразол-5-ил)-1Н-индол.
Смесь 1,0 г (7,04 ммоль) 1Н-индол-2-карбонитрила (I. Вог/а а! а1. Βίοοτ§. Меб. СНет. Ьеб. 2005, 15, 5439-5441), 1,5 г (7,28 ммоль) триметилолова азида и 50 мл толуола кипятили в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°С и выпавший в осадок продукт отфильтровывали, получая 2,22 г комплекса олова с указанным в заголовке соединением. Т.пл.: 236-240°С.
b) 4-[2-(2Н-Тетразол-5-ил)индол-ил]бензальдегид.
Смесь 0,4 г (1,4 ммоль) 2-(2Н-тетразол-5-ил)-1Н-индола, 0,31 г (2,06 ммоль) 4-формилфенилбороновой кислоты, 0,42 г (2,77 ммоль) ацетата меди(11), 0,98 мл (5,6 ммоль) Ν,Νдиизопропилэтиламина, 0,7 г молекулярных сит 3А в 15 мл Ν,Ν-диметилформамида интенсивно перемешивали при комнатной температуре, пропуская через смесь воздух, в течение 14 ч. Полученную смесь фильтровали через целит. Фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией, используя в качестве адсорбента Кте8е1де1 60 (0,015-0,040 мм) (Мегск) и смесь хлороформ:метанол:уксусная кислота = 10:1:0.1 в качестве элюента, получая после кристаллизации из 2пропанола 0,12 г (19%) указанного в заголовке соединения. Т.пл.: 210-212°С.
c) 4-[2-(2-Метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-ил]бензальдегид.
Смесь 0,7 г (2,4 ммоль) 4-[2-(2Н-тетразол-5-ил)индол-ил]бензальдегида, 0,2 мл (3,2 ммоль) подметана, 1,0 г (7,2 ммоль) карбоната калия и 50 мл ацетонитрила кипятили в течение 0,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°С, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, используя в качестве адсорбента Кте8е1де1 60 (0,015-0,040 мм) (Мегск) и смесь толуол:метанол = 4:1 в качестве элюента, получая 0,238 г (32.4%) указанного в заголовке соединения (К£: 0,8) и 0,21 г (28,6%) 4-[2-(1-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-ил]бензальдегида (К£: 0,7).
б) 4-[2-(2-Метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-ил]бензальдегида оксим.
Смесь 0,238 г (0,78 ммоль) 4-[2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-ил]бензальдегида, 0,07 г (1,0 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина, 0,09 мл (1,1 ммоль) пиридина и 10 мл этанола кипятили в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°С, упаривали в вакууме и остаток обрабатывали водой. Выпавший в осадок продукт отфильтровывали, получая 0,19 г (75,6%) указанного в заголовке соединения. Т.пл.: 159-161°С.
е) 4-[2-(2-Метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-ил]бензиламина гидрохлорид.
Смесь 0,19 г (0,59 ммоль) 4-[2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-ил]бензальдегида оксима, 20 мл метанола, 1 мл 36%-ной хлористо-водородной кислоты и 0,05 г 10% Рб/С катализатора гидрировали в течение 6 ч. Катализатор отфильтровывали, фильтрат упаривали в вакууме и остаток обрабатывали диэтиловым эфиром, получая 0,192 г (94,5%) указанного в заголовке соединения. Т.пл.: 289-290°С.
Сравнительный пример 6. 4-[3-Хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]-2-фторбензиламина гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-1Н-индола (сравнительный пример 4б) и 3-фтор-4-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенилбороновой кислоты (сравнительный пример 1) по методикам, описанным в сравнительном примере 4е и 4ί. Т.пл.: 268-269°С.
Сравнительный пример 7. 4-[3-Хлор-2-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)индол-1-ил]бензиламина гидрохлорид.
a) Ν'-ацетилгидразид 3-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Смесь 1,5 г (0,76 ммоль) 3-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (сравнительный пример 4а), 0,6 г (0,81 ммоль) ацетгидразида, 1,2 мл (0,86 ммоль) триэтиламина, 3,0 г (0,79 ммоль) НВТи и 45 мл Ν,Νдиметилформамида перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, используя в качестве адсорбента Кте8е1де1 60 (0,015-0,040 мм) (Мегск) и смесь толуол:метанол = 4:1 в качестве элюента, получая после кристаллизации из 2-пропанола 1,1 г (57,0%) указанного в заголовке соединения. Т.пл.: 253-255°С.
b) 3-Хлор-2-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-индол.
Смесь 1,1 г (4,37 моль) Ν'-ацетилгидразида 3-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и 13,19 мл оксихлорида фосфора кипятили в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°С, выливали в 100 г льда, перемешивали в течение 2 ч, после чего экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором карбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, используя в качестве адсорбента К1е§е1де1 60 (0,015-0,040 мм) (Мегск) и смесь толуол:метанол = 4:1 в качестве элюента, получая после кристаллизации из диэтилового эфира 0,38 г (37,0%) указанного в заголовке соединения. Т.пл.: 267-268°С.
c) 4-[3-Хлор-2-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)индол-1-ил]бензиламина гидрохлорид.
- 19 022939
Указанное в заголовке соединение получали из 3-хлор-2-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-индола по методикам, описанным в сравнительном примере 4е и 4£. Т.пл.:265-272°С.
Сравнительный пример 8. 4-[2-(1-Метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-ил]бензиламина гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[2-(1-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-ил]бензальдегида (сравнительный пример 5с) по методикам, описанным в сравнительном примере 5й и 5е. Т.пл.: 91107°С.
Сравнительный пример 9. 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил] бензиламид.
a) 3-Хлор-Л-гидрокси-1Н-индол-2-карбоксамидин.
Смесь 14,95 г (84,65 ммоль) 3-хлор-1Н-индол-2-карбонитрила (сравнительный пример 4с), 7,65 г (110,04 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина, 11,38 г (135,44 ммоль) гидрокарбоната натрия и 440 мл метанола перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь выливали в 300 мл воды и перемешивали в течение 1 ч, выпавший в осадок продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили, получая 17,19 г (96,8%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
b) 3-Хлор-2-(5-метил[1.2.4]оксадиазол-3-ил)-1Н-индол.
Смесь 15,19 г (72,46 ммоль) 3-хлор-Л-гидрокси-1Н-индол-2-карбоксамидина, 306 мл уксусной кислоты и 17,07 мл (180 ммоль) уксусного ангидрида перемешивали при 90°С 10 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток перекристаллизовывали из 1:1 смеси метанола и воды, получая сырой продукт, который перекристаллизовывали из 2-пропанола, получая 12,29 г (72,6%) указанного в заголовке соединения.
c) 4-[3 -Хлор-2-(5 -метил[1.2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил]бензиламина гидрохлорид.
К перемешиваемой смеси 10,0 г (42,7 ммоль) 3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Н-индола, 21,49 г (85,5 ммоль) 4-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенилбороновой кислоты и 12,98 г (85,5 ммоль) ацетата меди(11) в 520 мл ДМСО добавляли 29,8 мл (310 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 20 г молекулярных сит 3А. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре, пропуская через смесь воздух, в течение 6 дней. Полученную смесь фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли, добавляя 1000 мл этилацетата и промывали 2x500 мл 25%-ного раствора гидроксида аммония. Органический слой промывали 500 мл 1М раствора лимонной кислоты, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в 350 мл 10%-ного раствора хлороводорода в этилацетате и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Выпавший в осадок сырой продукт отфильтровывали, промывали холодным этилацетатом и перекристаллизовывали из 2-пропанола, получая 14,2 г (88,7%) указанного в заголовке соединения.
й) трет-Бутиловый эфир (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)карбаминовой кислоты.
Смесь 14,0 г (37,3 ммоль) 4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламина гидрохлорида, 200 мл ДМСО, 9,0 г (44,8 ммоль) 1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропанкарбоновой кислоты, 19,0 г (44,8 ммоль) НВТи и 13,0 мл (74,6 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в 2000 мл воды и перемешивали в течение 1 ч. Выпавший в осадок продукт отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из 1:1 смеси 2-пропанола и воды, получая 13,2 г (67,7%) указанного в заголовке соединения.
е) 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1ил]бензиламид.
Смесь 29,5 г (56,5 ммоль) трет-бутилового эфира (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил) индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)карбаминовой кислоты и 450 мл 10%-ного раствора хлороводорода в этилацетате перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 500 мл 20%-ного раствора гидроксида натрия. После перемешивания в течение 20 мин органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, получая 23,5 г (98%) указанного в заголовке соединения. Μδ (ΕΙ) 422,2 (МН+).
Сравнительный пример 10. 4-[3-Хлор-5-фтор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]бензиламина гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-фтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты по методикам, описанным в сравнительном примере 4а-£. Т.пл.: 216-220°С.
Сравнительный пример 11. 4-[3,5-Дихлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]бензиламина гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты по методикам, описанным в сравнительном примере 4а-£. Т.пл.: 267-270°С.
Сравнительный пример 12. 4-[3-Хлор-5-фтор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]-2-фторбензиламина гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-фтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и 3-фтор-4(трет-бутоксикарбониламинометил)фенилбороновой кислоты (сравнительный пример 1) по методикам, описанным в сравнительном примере 4а-£. Т.пл.: 176-178°С.
Сравнительный пример 13. 4-[3,5-Дихлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]-2-фторбензил- 20 022939 амина гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и 3-фтор-4(трет-бутоксикарбониламинометил)фенилбороновой кислоты (сравнительный пример 1) по методикам, описанным в сравнительном примере 4а-£. Т.пл.: 186-189°С.
Сравнительный пример 14. 1-(4-Аминометилфенил)-3-хлор-1Н-индол-2-карбонитрила гидрохлорид.
a) трет-Бутиловый эфир [4-(3-хлор-2-цианоиндол-1-ил)бензил]карбаминовой кислоты.
К перемешиваемой смеси 0,353 г (2,0 ммоль) 3-хлор-1Н-индол-2-карбонитрила (сравнительный пример 4с), 0,753 г (3 ммоль) 4-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенилбороновой кислоты и 0,606 г (4 ммоль) ацетата меди(11) в 24 мл ДМСО добавляли 1,4 мл (8 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре, пропуская через смесь воздух, в течение 6 дней. Полученную смесь разбавляли, добавляя 60 мл этилацетата, и промывали 2x50 мл 25%ного раствора гидроксида аммония. Органический слой промывали 50 мл 1М раствора лимонной кислоты, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя в качестве адсорбента К1е5е1де1 60 (0,015-0,040 мм) (Мегск) и смесь гексан:этилацетат = 4:1 в качестве элюента, получая 0,428 г (56%) указанного в заголовке соединения. М8 (ΕΙ) 404,1 [М+№]+.
b) 1-(4-Аминометилфенил)-3-хлор-1Н-индол-2-карбонитрила гидрохлорид.
К раствору 0,428 г (1,121 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(3-хлор-2-цианоиндол-1-ил)бензил]карбаминовой кислоты в 12 мл этилацетата добавляли 24 мл 10%-ного раствора хлороводорода в этилацетате и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляли диэтиловым эфиром, выпавший в осадок продукт отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили, получая 0,32 г (90%) указанного в заголовке соединения. М§ (ΕΙ) 282,1 (МН+).
Сравнительный пример 15. (К)-1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]фенил} этиламина гидрохлорид.
a) трет-Бутиловый эфир (К)-(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]фенил] этил)карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Н-индола (сравнительный пример 9Ь) и (К)-4-(1-трет-бутоксикарбониламиноэтил)фенилбороновой кислоты (сравнительный пример 2) по методике, описанной в примере 1е. М§ (ΕΙ) 475,2 |М+№| +
b) 1Н-1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[12,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]фенил}этиламина гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира (К)-(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил [1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]фенил}этил)карбаминовой кислоты по методике, описанной в сравнительном примере 14Ь. М§ (ΕΙ) 353,1 (МН+).
Сравнительный пример 16. 1-(4-Аминометилфенил)-5-хлор-1Н-индол-2-карбонитрила гидрохлорид.
a) трет-Бутиловый эфир [4-(5-хлор-2-цианоиндол-1-ил)бензил]карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-хлор-1Н-индол-2-карбонитрила (I. Вог/а а£ а1. Βίοогд. Меб. СЬет. Ьей. 2005, 15, 5439-5441) по методике, описанной в сравнительном примере 14а. М§ (Е^
404,1 [М+№]+.
b) 1-(4-Аминометилфенил)-5-хлор-1Н-индол-2-карбонитрила гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира [4-(5-хлор-2-цианоиндол-1ил)бензил]карбаминовой кислоты по методике, описанной в сравнительном примере 14Ь.
Сравнительный пример 17. 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-(2-циано-5-метоксииндол1-ил)бензиламида гидрохлорид.
a) 1-(4-Аминометилфенил)-5-метокси-1Н-индол-2-карбонитрила гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-метокси-1Н-индол-2-карбонитрила (I. Вог/а а£ а1. ΒίοοΓ§. Меб. СЬет. ЬеЬ. 2005, 15, 5439-5441) по методикам, описанным в сравнительном примере 14а и 14Ь. М8 (ЕЦ 261 [(М-1МН2)]+.
b) 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-(2-циано-5-метоксииндол-1-ил)бензиламида гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-аминометилфенил)-5-метокси-1Н-индол-2карбонитрила гидрохлорида по методике, описанной в сравнительном примере 4д и 4Ь. М8 (Е^ 361,2 (МН+).
Сравнительный пример 18. 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-(2-циано-5-фториндол-1ил)бензиламид гидрохлорид.
a) 1-(4-Аминометилфенил)-5-фтор-1Н-индол-2-карбонитрила гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-фтор-1Н-индол-2-карбонитрила (I. Вог/а а£ а1. ΒίοοΓ§. Меб. СЬет. ЬеЬ. 2005, 15, 5439-5441) по методикам, описанным в сравнительном примере 14а и 14Ь. М8 (ЕЦ 249,1 [(М-^2)]+.
b) 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-(2-циано-5-фториндол-1-ил)бензиламида гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-аминометилфенил)-5-фтор-1Н-индол-2карбонитрила гидрохлорида по методикам, описанным в сравнительном примере 4д и 4Ь. М8 (Е^ 349,2
- 21 022939 (МН+).
Сравнительный пример 19. 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[5-фтор-2-(5-метил [1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламида гидрохлорид.
a) 5 -Фтор-2-(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил) -1Н-индол.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-фтор-1Н-индол-2-карбонитрила (I. Вог/а а1 а1. Βίοοτ§. Меб. СНст. Ьей. 2005, 15, 5439-5441) по методикам, описанным в сравнительном примере 9а и 9Ь.
b) 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[5-фтор-2-(5-метил[1.2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1ил]бензиламида гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Ниндола по методикам, описанным в сравнительном примере 9с-е. М8 (ΕΙ) 406,2 (МН+).
Сравнительный пример 20. 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-5-метокси-2-(3метил[ 1,2,4] оксадиазол-5 -ил)индол-1 -ил] бензиламида гидрохлорид.
a) 3-Хлор-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты по методике, описанной в сравнительном примере 4а.
b) Метиловый эфир 3-хлор-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
К перемешиваемой смеси 24,63 г (109,3 ммоль) 3-хлор-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты в 1200 мл метанола добавляли 20 мл концентрированной серной кислоты и реакционную смесь кипятили в течение 40 ч. Реакционную смесь упаривали до 300 мл и в смесь добавляли порциями 38 г карбоната натрия при охлаждении смесью воды и льда. Затем реакционную смесь разбавляли, добавляя 300 мл этилацетата, значение рН раствора доводили до 8 добавлением 40%-ного раствора гидроксида натрия. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали 3x100 мл этилацетата, объединенные органические слои промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали, получая 23,68 г (90,4%) указанного в заголовке соединения.
c) Метиловый эфир 1-[4-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил]-3-хлор-5-метокси-1Н-индол-2карбоновой кислоты.
К перемешиваемой смеси 4,8 г (20 ммоль) метилового эфира 3-хлор-5-метокси-1Н-индол-2карбоновой кислоты, 7,53 г (30 ммоль) 4-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенилбороновой кислоты и 6,0 г (40 ммоль) ацетата меди(11) в 150 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 14 мл (80 ммоль) Ν,Νдиизопропилэтиламина и 10 г молекулярных сит 3А. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре, пропуская через смесь воздух, в течение 6 дней. Полученную смесь фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли, добавляя 500 мл этилацетата, и промывали 2x200 мл 25%-ного раствора гидроксида аммония. Органический слой промывали 200 мл воды, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток растирали в 2-пропаноле, твердый кристаллический осадок отфильтровывали и сушили, получая 4,28 г (48%) указанного в заголовке соединения. М8 (ΕΙ) 467,2 [М+№]+.
6) трет-Бутиловый эфир {4-[3-хлор-5-метокси-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]бензил}карбаминовой кислоты.
Перемешиваемую смесь 4,28 г (9,6 ммоль) метилового эфира 1-[4-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил]-3-хлор-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, 1,07 г (14,4 ммоль) Ν-гидроксиацетамидина, 3,58 г (25,9 ммоль) карбоната калия и 100 мл толуола кипятили в течение 20 ч, затем фильтровали и фильтрат упаривали, получая 4,23 г (94%) указанного в заголовке соединения. М8 (ΕΙ) 491,1 [М+№]+.
е) 4-[3-Хлор-5-метокси-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]бензиламина гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира {4-[3-хлор-5-метокси-2-(3метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]бензил}карбаминовой кислоты по методике, описанной в сравнительном примере 14Ь. М8 (ΕΙ) 352,1 [(М-ЛН2)]+.
ί) трет-Бутиловый эфир (1-{4-[3-хлор-5-метокси-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)карбаминовой кислоты.
Смесь 3,94 г (9,7 ммоль) 4-[3-хлор-5-метокси-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]бензиламина гидрохлорида, 2,93 г (14,7 ммоль) 1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропанкарбоновой кислоты, 4,43 г (11,4 ммоль) НЛТИ [О-(7-азабензотриазол-1-ил-Ы>да-тетраметилурония гексафторфосфат], 7,6 г (43,7 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина, 70 мл дихлорметана и 2 мл Ν,Ν-диметилформамида перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, после чего разбавляли, добавляя 100 мл воды, и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток растирали в 2-пропаноле, твердый кристаллический осадок отфильтровывали и сушили, получая 4,22 г (79%) указанного в заголовке соединения. М8 (ΕΙ) 574,2 |М+№|'.
д) 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-5-метокси-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5ил)индол-1-ил]бензиламида гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира (1-{4-[3-хлор-5-метокси-2- 22 022939 (3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)карбаминовой кислоты по методике, описанной в сравнительном примере 14Ь. Μδ (ΕΙ) 452,2 (МН').
Сравнительный пример 21. 1-(4-Аминометилфенил)-3-хлор-5-метокси-1Н-индол-2-карбонитрила гидрохлорид.
a) 3-Хлор-5-метокси-1Н-индол-2-карбонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты по методикам, описанным в сравнительном примере 4а-с.
b) 1 -(4-Аминометилфенил)-3 -хлор-5-метокси-1Н-индол-2-карбонитрила гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-хлор-5-метокси-1Н-индол-2-карбонитрила по методикам, описанным в сравнительном примере 14а и 14Ь. Μδ (ΕΙ) 295,1 |(Μ-Ν42)|'.
Сравнительный пример 22. 4-[5-Хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламина гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-хлор-1Н-индол-2-карбонитрила (I. Вог/а а! а1. Βίοогд. Мей. СЬет. Ьей. 2005, 15, 5439-5441) по методикам, описанным в сравнительном примере 9а-с. Μδ (ΕΙ) 322,1 [(Μ-ΝΉ2)]+.
Сравнительный пример 23. Метиловый эфир 1-(4-аминометил-3-фторфенил)-3-хлор-1Н-индол-2карбоновой кислоты гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из метилового эфира 3-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и 3-фтор-4-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенилбороновой кислоты (сравнительный пример 1) по методике, описанной в сравнительном примере 9с. Μδ (ΕΙ) 333,1 (МН').
Сравнительный пример 24. 4-[3-Хлор-5-метокси-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламин.
a) Амид 5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
К суспензии 10 г (52,3 ммоль) 5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты в 300 мл дихлорметана и 1 мл Ν,Ν-диметилформамида прикапывали 8,85 мл (104,6 ммоль) оксалилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем охлаждали на ледяной бане и медленно добавляли 56 мл концентрированного водного раствора гидроксида аммония. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выпавший в осадок продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме, получая 9,8 г (98,5%) указанного в заголовке соединения. Μδ (ΕΙ)
191.1 (МН+).
b) Амид 3-хлор-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
К перемешиваемой суспензии 9,9 г (52,3 ммоль) амида 5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты в 500 мл ацетонитрила добавляли 7,68 г (57,5 ммоль) Ν-хлорсукцинимида. Реакционную смесь кипятили в течение 3 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры. Выделившийся твердый кристаллический осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и перекристаллизовывали из 2-пропанола, получая 7,96 г (68%) указанного в заголовке соединения. Μδ (ΕΙ) 225,1 (МН').
c) 3-Хлор-5-метокси-1Н-индол-2-карбонитрил.
К перемешиваемой суспензии 5,5 г (24,2 ммоль) амида 3-хлор-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты в 200 мл 1,4-диоксана добавляли 17 мл (183 ммоль) оксихлорида фосфора. Реакционную смесь кипятили в течение 3 ч. Полученный темный раствор охлаждали до комнатной температуры и выливали на измельченный лед. Ледяную смесь перемешивали 30 мин и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы экстрагировали водой, 10%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме, получая 3,33 г (66,6%) указанного в заголовке соединения. Μδ (ΕΙ) 207,1 (МН').
й) 3-Хлор-^гидрокси-5-метокси-1Н-индол-2-карбоксамидин.
К перемешиваемому раствору 2,2 г (10,6 ммоль) 3-хлор-5-метокси-1Н-индол-2-карбонитрила в 50 мл этанола одновременно прикапывали раствор 1,5 г (21,2 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина в 30 мл воды и раствор 2,4 мл (17 ммоль) триэтиламина в 20 мл этанола. Полученную смесь кипятили 3 ч, охлаждали до комнатной температуры, затем упаривали в вакууме. Остаток растирали в воде, твердый кристаллический осадок отфильтровывали и полученный сырой продукт перекристаллизовывали из 1:1 смеси 2-пропанола и воды, получая 1,6 г (63%) указанного в заголовке соединения. Μδ (ΕΙ) 241,1 (ΜΙΤ).
е) 3-Хлор-5-метокси-2-(5 -метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Н-индол.
К раствору 1,6 г (6,7 ммоль) 3-хлор-^гидрокси-5-метокси-1Н-индол-2-карбоксамидина в 40 мл дихлорметана добавляли 2 мл (13,4 ммоль) диметилацеталя Ν,Ν-диметилацетамида и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли, добавляя дихлорметан, и экстрагировали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали через слой силикагеля, осадок на фильтре промывали хлороформом и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата, получая 1,37 г (81%) указанного в заголовке соединения. Μδ (ΕΙ)
264.1 (МН').
ί) трет-Бутиловый эфир (4-[3-хлор-5-метокси-2-(5-метил[1,2.4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензил]карбаминовой кислоты.
К раствору 1 г (3,79 ммоль) 3-хлор-5-метокси-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Н-индола в 50 мл
- 23 022939
Ν,Ν-диметилформамида добавляли 1,14 г (4,55 ммоль) 4-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенилбороновой кислоты, 1,2 г (7,58 ммоль) ацетата меди(11), 2,6 мл (15,2 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 2 г молекулярных сит 3А. Реакционную смесь интенсивно перемешивали и пропускали поток сухого воздуха при комнатной температуре в течение 6 ч. Полученную смесь фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали Ν,Ν-диметилформамидом и хлороформом, объединенные фильтраты упаривали в вакууме. Остаток растворяли в хлороформе и последовательно промывали насыщенным водным раствором гидроксида аммония, водой, 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией, используя в качестве адсорбента К1е§е1де1 60 (0,040-0,063 мм) (Мегск) и смесь гексан:этилацетат = 2:1 в качестве элюента, получая 0,98 г (57,6%) указанного в заголовке соединения. М§ (ΕΙ) 491,1 (М+№)+.
д) 4-[3-Хлор-5-метокси-2-(5-метил[1.2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламин.
К охлажденному льдом раствору 0,9 г (1,9 ммоль) трет-бутилового эфира {4-[3-хлор-5-метокси-2(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензил}карбаминовой кислоты в 20 мл дихлорметана добавляли 2 мл (27 ммоль) трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 48 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток растворяли в дихлорметане и экстрагировали насыщенным водным раствором карбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме, получая 0,467 г (67%) указанного в заголовке соединения. М§ (ΕΙ) 369,1 (МН+).
Сравнительный пример 25. Метиловый эфир 1-(4-аминометилфенил)-3-хлор-4-фтор-1Н-индол-2карбоновой кислоты.
a) Метиловый эфир 3-хлор-4-фтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
К перемешиваемой суспензии 1,1 г (5,7 ммоль) метилового эфира 4-фтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты в 60 мл ацетонитрила добавляли 0,836 г (6,26 ммоль) Ν-хлорсукцинимида. Реакционную смесь кипятили в течение 6 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры. Выделившийся твердый кристаллический осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и сушили в вакууме. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из 2-пропанола, получая 1,05 г (81%) указанного в заголовке соединения.
b) Метиловый эфир 1-[4-трет-бутоксикарбониламинометил)фенил]-3-хлор-4-фтор-1Н-индол-2карбоновой кислоты.
К раствору 0,75 г (3,3 ммоль) метилового эфира 3-хлор-4-фтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты в 30 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 1,1 г (4,4 ммоль) 4-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенилбороновой кислоты, 1,0 г (6,4 ммоль) ацетата меди(11), 2,2 мл (12,7 ммоль) Ν,Νдиизопропилэтиламина и 1,4 г молекулярных сит 3А. Реакционную смесь интенсивно перемешивали и пропускали через нее поток сухого воздуха при комнатной температуре в течение 36 ч. Полученную смесь фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали Ν,Ν-диметилформамидом и хлороформом и объединенные фильтраты упаривали в вакууме. Остаток растворяли в хлороформе и последовательно промывали концентрированным водным раствором гидроксида аммония, водой, 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, применяя К1е§е1де1 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента и смесь гексан:этилацетат = 2:1 в качестве элюента, получая 0,695 г (49%) указанного в заголовке соединения. М§ (ΕΙ) 453,2 (М+№)+.
c) Метиловый эфир 1-(4-аминометилфенил)-3-хлор-4-фтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
К охлажденному льдом раствору 0,18 г (0,416 ммоль) метилового эфира 1-[4-(третбутоксикарбониламинометил)фенил]-3-хлор-4-фтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты в 10 мл дихлорметана добавляли 0,8 мл (10,4 ммоль) трифторуксусной кислоты.
Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток растворяли в дихлорметане и экстрагировали насыщенным водным раствором карбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме, получая 0,138 г (100%) указанного в заголовке соединения.
Сравнительный пример 26. 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[5-фтор-2-(3-метил [1,2,4] оксадиазол-5 -ил)индол-1 -ил] бензиламид.
а) 5-Фтор-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-1Н-индол.
К перемешиваемому раствору 2,70 г (14,29 ммоль) метилового эфира 5-фтор-1Н-индол-2карбоновой кислоты в 150 мл толуола добавляли 1,59 г (21,4 ммоль) Ν-гидроксиацетамидина и 3,0 г (21,7 ммоль) карбоната калия. Реакционную смесь кипятили в течение 24 ч, после чего охлаждали и разбавляли, добавляя 60 мл этилацетата и 60 мл воды. Полученную смесь отделяли, органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме, получая 2,95 г (97%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
- 24 022939
b) трет-Бутиловый эфир {4-[5-фтор-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]бензил]карбаминовой кислоты.
К раствору 1,5 г (6,9 ммоль) 5-фтор-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-1Н-индола в 80 мл Ν,Νдиметилформамида добавляли 2,6 г (10 ммоль) 4-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенилбороновой кислоты, 2,1 г (13,8 ммоль) ацетата меди(П), 4,8 мл (27,6 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 3 г молекулярных сит 3А. Реакционную смесь интенсивно перемешивали и пропускали через нее поток сухого воздуха при комнатной температуре в течение 120 ч. Полученную смесь фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали Ν,Ν-диметилформамидом и хлороформом и объединенные фильтраты упаривали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и последовательно промывали концентрированным водным раствором гидроксида аммония, водой, 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией, применяя 1<1С5с1дс1 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента и смеси гексан:этилацетат в качестве элюента, получая 1,456 г (50%) указанного в заголовке соединения.
c) трет-Бутиловый эфир (1-{4-[5-фтор-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)карбаминовой кислоты.
К охлажденному раствору 1,456 г (3,45 ммоль) трет-бутилового эфира {4-[5-фтор-2-(3-метил [1.2.4] оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]бензил}карбаминовой кислоты в 40 мл дихлорметана добавляли 3 мл (3,9 ммоль) трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток растворяли в 80 мл дихлорметана и промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. К полученному перемешиваемому раствору 4-[5-фтор-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]бензиламина добавляли 0,73 г (3,63 ммоль) 1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропанкарбоновой кислоты и 0,995 г (5,2 ммоль) БОС при 5°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь промывали 15 мл воды, 2x15 мл 5%-ного водного раствора лимонной кислоты, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме, получая 1,54 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде белой пены.
ά) 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[5-фтор-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1ил]бензиламид.
К охлажденному раствору 1,43 г (2,83 ммоль) трет-бутилового эфира (1-{4-[5-фтор-2-(3-метил [1.2.4] оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)карбаминовой кислоты в 50 мл дихлорметана добавляли 6 мл (7,8 ммоль) трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме, получая 1,06 г (92%) указанного в заголовке соединения.
Сравнительный пример 27. 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[3,5-дихлор-2-(5-метил [1.2.4] оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил] бензиламид.
a) 4-[3,5-Дихлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламин.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты по методикам, описанным в сравнительном примере 24а-д. М§ (Е^ 322,1 [(Μ-ΝΗ2)]+.
b) 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[3,5-дихлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол1-ил]бензиламид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[3,5-дихлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламина по методикам, описанным в сравнительном примере 9ά и 9е. М§ (Е^ 422,2 (МН').
Сравнительный пример 28. 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил [1.2.4] оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил] бензиламид.
a) 4-[3 -Хлор-5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил]бензиламин.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-фтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты по методикам, описанным в сравнительном примере 24а-д. М§ (Е^ 357,1 (МН').
b) 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1 -ил] бензиламид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[3,5-дихлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)индол-1-ил]бензиламина по методикам, описанным в сравнительном примере 9ά и 9е. М§ (Е^ 440,1 (МН').
Сравнительный пример 29. 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[5-метокси-2-(5-метил [1.3.4] оксадиазол-2 -ил)индол-1 -ил] бензиламид.
а) 4- [5 -Метокси-2 -(5 -метил[1,3,4] оксадиазол-2-ил)индол-1 -ил] бензиламина гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты по методикам, описанным в сравнительном примере 7а-с. М§ (Е^ 318,2 |(М-ХН2)|'.
- 25 022939
Ь) 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[5-метокси-2-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)индол1-ил]бензиламид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[5-метокси-2-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)индол-1-ил]бензиламина гидрохлорида по методикам, описанным в сравнительном примере 9й и 9е. М8 (ΕΣ) 418,2 (МН+).
Сравнительный пример 30. 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[5-метокси-2-(3метил[ 1,2,4] оксадиазол-5 -ил)индол-1 -ил] бензиламид.
a) Метиловый эфир 5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Смесь 9,6 г (0,050 моль) 5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и 4,5 мл концентрированной серной кислоты в 250 мл метанола кипятили в течение 6 ч.
Реакционную смесь охлаждали, упаривали в вакууме и к остатку добавляли 200 мл воды и 200 мл дихлорметана. Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали 100 мл дихлорметана. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, упаривали и сушили, получая 10,17 г (98,7%) указанного в заголовке соединения. Т.пл.: 178-181°С.
b) 5-Метокси-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-1Н-индол.
Смесь 5,5 г (26,8 ммоль) метилового эфира 5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, 3,0 г (40,5 ммоль) Ν-гидроксиацетамидина и 10 г (72,3 ммоль) карбоната калия в 150 мл толуола кипятили в течение 18 ч, после чего добавляли ещё 2,0 г (27 ммоль) Ν-гидроксиацетамидина и 5 г (36,1 ммоль) карбоната калия. Реакционную смесь кипятили в течение 20 ч, охлаждали до 20°С, фильтровали, фильтрат упаривали и сушили, получая 5,45 г (98,7%) указанного в заголовке соединения. Т.пл.: 141-142°С. М8 (ЕЦ
230,2 (МН+).
c) трет-Бутиловый эфир (1-(4-[5-метокси-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-метокси-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-1Ниндола по методике, описанной в сравнительном примере 4е-д. Т.пл.: 212-214°С. М8 (ЕЦ 418,2 [(МВос)]+.
й) 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[5-метокси-2-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол1-ил]бензиламид.
Смесь 1,56 г (3,0 ммоль) трет-бутилового эфира (1-{4-[5-метокси-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил) индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)карбаминовой кислоты, 15 мл трифторуксусной кислоты и 25 мл дихлорметана перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали и к остатку добавляли 100 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 100 мл дихлорметана. Органический слой отделяли и экстрагировали водную фазу 50 мл дихлорметана. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, используя в качестве адсорбента К1е§е1де1 60 (0,015-0,040 мм) (Мегск) и смесь толуол:метанол = 4:1 в качестве элюента. Полученный таким образом продукт кристаллизовали из диизопропилового эфира, получая 0,99 г (78,9%) указанного в заголовке соединения. Т.пл.: 145-146°С. М8 (ЕЦ 418,2 (МН+).
Сравнительный пример 31. Метил 1-[4-(аминометил)фенил]-3-хлор-1Н-индол-2-карбоксилата гидрохлорид.
a) Метил 3-хлор-1-(4-формилфенил)-1Н-индол-2-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали из метил 3-хлор-1Н-индол-2-карбоксилата Хепеса Ышйей Ра1еп1: И86288103 В1, 2001) по методике, описанной в сравнительном примере 5Ь. М8 (ЕЦ 314,1 (МН+).
b) Метил 3-хлор-1-{4-[(Е)(гидроксиимино)метил]фенил}-1Н-индол-2-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали из метил 3-хлор-1-(4-формилфенил)-1Н-индол-2карбоксилата по методике, описанной в сравнительном примере 5й. М8 (ЕЦ 329,1 (МН').
c) Метил 1-[4-(аминометил)фенил]-3-хлор-1Н-индол-2-карбоксилата гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из метил 3-хлор-1-{4-[(Е)-(гидроксиимино)метил]фенил}-1Н-индол-2-карбоксилата по методике, описанной в сравнительном примере 5е. М8 (ЕЦ 315,1 (МН').
Сравнительный пример 32. 1-(4-Аминометилфенил)-3-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты амида гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-хлор-1Н-индол-2-карбоксамида (сравнительный пример 4Ь) по методике, описанной в сравнительном примере 9с. М8 (ЕЦ 283,1 [(М-ХН2)]+.
Сравнительный пример 33. (1К)-1-{4-[3-хлор-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-1-ил]-2фторфенил)этанамина гидрохлорид.
а) 3 -Фтор-4-(К)-1 -(2-метилпропан-2-сульфиниламино)этил] фенилбороновая кислота.
В атмосфере аргона к раствору 6,42 г (19,9 ммоль) 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты прикапывали [(К)-1-(4-бром-2-фторфенил)этил]амид (8.Ό. Кийик е! а1. 1. Мей. Скет., 2007, 50, 272-282) и 4,4 мл (30 ммоль) ТМЕЭА (тетраметилэтилендиамин) в 520 мл сухого диэтилового эфира и 38,5 мл 2,5М
- 26 022939 раствора н-бутиллития в гексане (39,8 ммоль) при -78°С в течение 1,5 ч. После перемешивания смеси при -78°С в течение 20 мин, прикапывали 125 мл (545 ммоль) триизопропилбората в течение 0,5 ч. Полученную таким образом смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре 18 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 500 мл насыщенного раствора хлорида аммония (рН ~8) и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промывали 100 мл 1М раствора лимонной кислоты и водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток перемешивали с 50 мл н-гексана в течение ночи, затем фильтровали и сушили, получая 3,2 г (56%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. М8 (ΕΙ) 288.1 (МН').
Ь) (1К)-1-(4-[3-хлор-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-1-ил]-2-фторфенил}этанамина гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-фтор-4-[(К)-1-(2-метилпропан-2-сульфиниламино) этил]фенилбороновой кислоты по методике, описанной в сравнительном примере 9с. М8 (ΕΙ) 354,1 [(МΝΉ2)]+.
Сравнительный пример 34. 4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]-2-фторбензиламина гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-фтор-4-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенилбороновой кислоты (сравнительный пример 1) по методике, описанной в сравнительном примере 9с. М8 (ΕΙ) 340,1 [(М-]МН2)]+.
Сравнительный пример 35. 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(3-метил [1.2.4] оксадиазол-5 -ил)индол-1 -ил] бензиламид.
a) 3 -Хлор-2-(3 -метил[1,2,4]оксадиазол-5 -ил)-1Н-индол.
Указанное в заголовке соединение получали из метилового эфира 3-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты по методике, описанной в сравнительном примере 206. М8 (ΕΙ) 234,1 (МН').
b) 4-[3-Хлор-2-(3-метил[1,2.4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]бензиламина гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-хлор-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-индола по методике, описанной в сравнительном примере 9с. М8 (ΕΙ) 339,1 (МН').
c) трет-Бутиловый эфир (1-{4-[3-хлор-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[3-хлор-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1ил]бензиламина гидрохлорида по методике, описанной в сравнительном примере 9б. М8 (ΕΙ) 422,2 [(МВос)]+.
6) 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1ил]бензиламид.
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира (1-{4-[3-хлор-2-(3-метил [1.2.4] оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)карбаминовой кислоты по методике, описанной в сравнительном примере 9е. М8 (ΕΙ) 422,2 (МН').
Сравнительный пример 36. 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил] бензиламид.
a) 2-(5-Метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Н-индол.
Указанное в заголовке соединение получали из Кгидрокси-1Н-индол-2-карбоксамидина (Мегск 8йагр и Пойте Ыб. Ра1еп1: И8 4952587 А1, 1990;) по методике, описанной в примере 9Ь. М8 (ΕΙ) 200,0 (МН').
b) -[2-(5-Метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламина гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Н-индола по методике, описанной в сравнительном примере 9с. М8 (ΕΙ) 305,2 (МН').
c) трет-Бутиловый эфир (1-{4-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил)циклопропил)карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил] бензиламина гидрохлорида по методике, описанной в сравнительном примере 9б. М8 (ΕΙ) 388,2 [(МВос)]'.
б) 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламид.
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира (1-{4-[2-(5-метил [1.2.4] оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)карбаминовой кислоты по методике, описанной в сравнительном примере 9е. М8 (ΕΙ) 388,2 (МН+).
Сравнительный пример 37. 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]бензиламид.
a) 2-(3-Метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-1Н-индол.
Указанное в заголовке соединение получали из метилового эфира 1Н-индол-2-карбоновой кислоты по методике, описанной в сравнительном примере 20б. М8 (ΕΙ) 200,0 (МН+).
b) 4-[2-(3 -Метил[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1 -ил]бензиламин.
- 27 022939
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-индола по методикам, описанным в сравнительном примере 9с. М8 (Е^ 288,2 [(Μ-ΝΗ2)]+.
с) трет-Бутиловый эфир (1-(4-[2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил)циклопропил)карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил] бензиламина гидрохлорида по методике, описанной в сравнительном примере 96. М8 (ЕЦ 388,2 [(МВос)]+.
6) 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]бензиламид.
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира (1-{4-[2-(3метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)карбаминовой кислоты по методике, описанной в сравнительном примере 9е. М8 (Е^ 388,2 (МН+).
Сравнительный пример 38. 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-(2-цианоиндол-1-ил)бензиламид.
a) 1-[4-(Аминометил)фенил]-1Н-индол-2-карбонитрила гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1Н-индол-2-карбонитрила (I. Вог/а а! а1. Вюогд. Ме6. СЬет. ЬеЬ. 2005, 75, 5439-5441) по методике, описанной в сравнительном примере 9с. М8 (ЕЦ 231,1 [(Μ-ΝΗ2)]+.
b) трет-Бутиловый эфир {1-[4-(2-цианоиндол-1-ил)бензилкарбамоил]циклопропил}карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-[4-(аминометил)фенил]-1Н-индол-2-карбонитрила гидрохлорида по методикам, описанным в сравнительном примере 96. М8 (Е^ 331,2 [(М-Вос)]+.
c) 1-Аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-(2-цианоиндол-1-ил)бензиламид.
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира {1-[4-(2-цианоиндол-1-ил) бензилкарбамоил]циклопропил}карбаминовой кислоты по методикам, описанным в сравнительном примере 9е. М8 (И) 331,2 (МН+).
Сравнительный пример 39. 4-[3,5-Дифтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламина гидрохлорид.
a) 3,5-Дифтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Н-индол.
К смеси 0,941 г (4,33 ммоль) 5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Н-индола (сравнительный пример 19а) и 30 мл ацетонитрила при перемешивании добавляли 1,535 г (4,33 ммоль) 8е1ес1йиог [1хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2,2,2]октана бис(тетрафторборат)] и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя в качестве адсорбента К1е§е1де1 60 (0,015-0,040 мм) (Мегск) и смесь гексан:этилацетат = 2:1 в качестве элюента, получая 0,335 г (32,9%) указанного в заголовке соединения в виде желтого кристаллического твердого вещества. М8 (Е^ 236,1 (МН+).
b) трет-Бутиловый эфир (4-[3,5-дифтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензил}карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из 3,5-дифтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Ниндола по методике, описанной в сравнительном примере 4е. М8 (ЕЦ 463,2 |М+№|'.
c) 4-[3,5-Дифтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламина гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира {4-[3,5-дифтор-2-(5-метил [1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензил}карбаминовой кислоты по методике, описанной в сравнительном примере 4£. М8 (Е^ 341,1 (МН+).
Пример 1. 1-(2,2,2-Трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(2-метил2Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]бензиламид.
К перемешиваемому раствору 4,0 г (8,7 ммоль) 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]бензиламида гидрохлорида (сравнительный пример 4) и 3,6 мл (25,8 ммоль) триэтиламина в 180 мл дихлорметана прикапывали 1,36 мл (9,8 ммоль) трифторуксусного ангидрида при температуре ниже 20°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем в смесь добавляли 100 мл воды, органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, используя в качестве адсорбента К1е§е1де1 60 (0,015-0,040 мм) (Мегск) и смесь толуол:ацетон = 2:1 в качестве элюента, получая после кристаллизации из 2-пропанола 2,2 г (48,7%) указанного в заголовке соединения. М8 (И) 518,2 (МН+).
Пример 2. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил) индол-1-ил]бензилкарбамоил]циклопропил)амид.
Смесь 0,16 г (0,42 ммоль) 4-[3-хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]бензиламина гидрохлорида (сравнительный пример 4), 0,107 г (0..47 ммоль) 1-[3-метоксиизоксазол-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (Ρ.Ό. О'8Ьеа е! а1. к Огд. СЬет. 2009, 74, 4547-4553), 0,15 мл (1,07 ммоль) триэтиламина, 0,192 г (0,5 ммоль) НВТи и 5 мл Ν,Ν-диметилформамида перемешивали при комнатной
- 28 022939 температуре в течение 24 ч, после чего упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией, используя в качестве адсорбента Юе8е1де1 60 (0,015-0,040 мм) (Мегск) и смесь толуол:метанол = 4:1 в качестве элюента, получая после кристаллизации из диэтилового эфира 0,12 г (51,5%) указанного в заголовке соединения. М8 (ΕΙ) 548,1 (МН').
Пример 3. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1ил]бензилкарбамоил)циклопропил)амид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-ил]бензиламина гидрохлорида (сравнительный пример 5) по методике, описанной в примере 2. М8 (ΕΙ) 513,2 (МН').
Пример 4. 1-(2,2,2-Трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(2-метил2Н-тетразол-5 -ил)индол-1 -ил] -2 -фторбензиламид.
Смесь 0,197 г (0,50 ммоль) 4-[3-хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]-2-фторбензиламина гидрохлорида (сравнительный пример 6), 0,105 г (0,53 ммоль) 1-(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты (М.К. Шскеу е1 а1. 8уи1ей. 2005, 255-258), 0,15 мл (1,07 ммоль) триэтиламина, 0,2 г (0,53 ммоль) НВТи и 4 мл Ν,Ν-диметилформамида перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, используя в качестве адсорбента К1е§е1де1 60 (0,015-0,040 мм) (Мегск) и смесь гексан:этилацетат = 4:1 в качестве элюента, получая 0,14 г (52,2%) указанного в заголовке соединения. М8 (ΕΙ) 536,2 (МН').
Пример 5. 3-Метокси-Ы-[1-({4-[3-хлор-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-индол-1-ил]бензил) карбамоил)циклопропил]изоксазол-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[3-хлор-2-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)индол-1ил]бензиламина гидрохлорида (сравнительный пример 7) по методике, описанной в примере 2. М8 (ΕΙ)
547.2 (МН').
Пример 6. 1-(2,2,2-Трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(5-метил [1.3.4] оксадиазол-2 -ил)индол-1 -ил] бензиламид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[3-хлор-2-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)индол-1ил]бензиламина гидрохлорида (сравнительный пример 7) по методике, описанной в примере 4. М8 (ΕΙ)
518.2 (МН+).
Пример 7. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-(4-[3-хлор-2-(1-метил-1Н-тетразол-5ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил)циклопропил)амид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[2-(1-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-ил]бензиламина гидрохлорида (сравнительный пример 8) по методике, описанной в примере 2. М8 (ΕΙ) 547,1 (МН').
Пример 8. 1-(2,2,2-Трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(1-метил1Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]бензиламид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[2-(1-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-ил]бензиламина гидрохлорида (сравнительный пример 8) по методике, описанной в примере 4. М8 (ΕΙ)
518.1 (МН+).
Пример 9. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид.
Смесь 23,0 г (54,5 ммоль) 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(5-метил [1.2.4] оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламида (сравнительный пример 9), 350 мл ДМСО, 9,4 г (65,4 ммоль) 3-метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты, 24,8 г (65,4 ммоль) НВТИ и 11,4 мл (65,4 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в 3000 мл воды и перемешивали в течение 2 ч. Выпавший в осадок продукт отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из 2-пропанола, получая 22,5 г (75,4%) указанного в заголовке соединения. М8 (ΕΙ) 547,1 (МН').
Пример 10. Метиловый эфир 3-хлор-1-[4-({[1-(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбонил] амино)метил)фенил] -1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из метил 1-[4-(аминометил)фенил]-3-хлор-1Н-индол-2карбоксилата гидрохлорида (сравнительный пример 31) по методике, описанной в примере 4. М8 (ΕΙ)
494.1 (МН').
Пример 11. Метиловый эфир 3-хлор-1-{4-[({1-[(3-метоксиизоксазол-5-карбонил)амино]циклопропанкарбонил)амино)метил]фенил}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из метил 1-[4-(аминометил)фенил]-3-хлор-1Н-индол-2карбоксилата гидрохлорида (сравнительный пример 31) по методике, описанной в примере 2. М8 (ΕΙ)
523.1 (МН').
Пример 12. 1-(2,2,2-Трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-5-фтор-2-(2метил-2Н-тетразол-5 -ил)индол-1 -ил] бензиламид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[3-хлор-5-фтор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]бензиламина гидрохлорида (сравнительный пример 10) по методике, описанной в примере 4. М8 (ΕΙ) 536,2 (МН+).
- 29 022939
Пример 13. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-(4-[3-хлор-5-фтор-2-(2-метил-2Нтетразол-5 -ил)индол-1 -ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[3-хлор-5-фтор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5ил)индол-1-ил]бензиламина гидрохлорида (сравнительный пример 10) по методике, описанной в примере 2. М8 (И) 365,2 (МН+).
Пример 14. Метиловый эфир 1-{4-[({1-[(3-метоксиизоксазол-5-карбонил)амино]циклопропанкарбонил)амино)метил]фенил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из метилового эфира 1Н-индол-2-карбоновой кислоты по методикам, описанным в сравнительном примере 5Ь, 5ά, 5е и примере 2. М8 (Е^ 489,2 (МН').
Пример 15. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-(4-[3-хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил) индол-1-ил]-2-фторбензилкарбамоил}циклопропил)амид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[3-хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]2- фторбензиламина гидрохлорида (сравнительный пример 6) по методике, описанной в примере 2. М8 (И) 565,2 (МН+).
Пример 16. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-(4-[3-хлор-2-(1,3-оксазол-5-ил)индол-1ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид.
a) 3-Хлор-2-оксазол-5-ил-1Н-индол.
Смесь 1,2 г (6,68 ммоль) 3-хлор-1Н-индол-2-карбальдегида, 1,32 г (6,76 ммоль) толуолсульфонилметил изоцианида, 1,2 г (8,69 ммоль) карбоната калия и 30 мл метанола кипятили в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°С, упаривали в вакууме, остаток очищали колоночной флэшхроматографией, используя в качестве адсорбента К1е§е1де1 60 (0,015-0,040 мм) (Мегск) и смесь гексан:этилацетат = 2:1 в качестве элюента, получая 1,2 г (82%) указанного в заголовке соединения. Т.пл.: 131-134°С.
b) 4-(3-Хлор-2-оксазол-5-ил-индол-ил)бензиламина гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-хлор-2-оксазол-5-ил-1Н-индола по методикам, описанным в сравнительном примере 4е и 4ί. Т.пл.: 183-189°С.
c) 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(1,3-оксазол-5-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил)циклопропил)амид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-(3-хлор-2-оксазол-5-ил-индол-ил)бензиламина гидрохлорида по методике, описанной в примере 2. М8 (Е^ 532,2 (МН').
Пример 17. 1-(2,2,2-Трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3,5-дихлор-2-(2метил-2Н-тетразол-5 -ил)индол-1 -ил] бензиламид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[3,5-дихлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1ил]бензиламина гидрохлорида (сравнительный пример 11) по методике, описанной в примере 4. М8 (Е^
552.1 (МН').
Пример 18. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3,5-дихлор-2-(2-метил-2Н-тетразол5 -ил)индол-1 -ил] бензилкарбамоил}циклопропил)амид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[3,5-дихлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1ил]бензиламина гидрохлорида (сравнительный пример 11) по методике, описанной в примере 2. М8 (Е^
581.1 (МН+).
Пример 19. 1-(2,2,2-Трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-5-фтор-2-(2метил-2Н-тетразол-5 -ил)индол-1 -ил] -2 -фторбензиламид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[3-хлор-5-фтор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]-2-фторбензиламина гидрохлорида (сравнительный пример 12) по методике, описанной в примере 4. М8 (И) 554,1 (МН+).
Пример 20. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-5-фтор-2-(2-метил-2Нтетразол-5 -ил)индол-1 -ил] -2-фторбензилкарбамоил)циклопропил)амид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[3-хлор-5-фтор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]-2-фторбензиламина гидрохлорида (сравнительный пример 12) по методике, описанной в примере 2. М8 (И) 583,2 (МН+).
Пример 21. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-(4-[3-циано-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол3- ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил]циклопропил)амид.
a) 2-(5-Метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-3-карбальдегид.
К перемешиваемой смеси 2 мл Ν,Ν-диметилформамида и 10 мл дихлорметана прикапывали 0,7 мл (7,5 ммоль) оксихлорида фосфора при 0°С и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем прикапывали в реакционную смесь 1,0 г (5,0 ммоль) 2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Ниндола (сравнительный пример 36а) в 25 мл дихлорметана и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем в реакционную смесь добавляли 20 г льда и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Выпавший в осадок продукт отфильтровывали, получая 1,1 г (96,5%) указанного в заголовке соединения. Т.пл.: 228-230°С.
b) 2-(5-Метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-3-карбонитрил.
Смесь 1,1 г (4,8 ммоль) 2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-3-карбальдегида, 2,38 г (29,0
- 30 022939 ммоль) ацетата натрия, 2,6 мл (36,2 ммоль) нитроэтана и 8 мл уксусной кислоты кипятили в течение 8 ч. Выпавший в осадок продукт отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из изопропанола, получая 0,68 г (62,9%) указанного в заголовке соединения. Т.пл.: 209-212°С.
с) 1-(4-Аминометилфенил)-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-3-карбонитрила гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-3карбонитрила и 4-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенилбороновой кислоты по методике, описанной в сравнительном примере 4е и 4Г. Т.пл.: 201-204°С.
б) 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-(4-[3-циано-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1 -ил]бензилкарбамоил} циклопропил)амид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-аминометилфенил)-2-(5-метил [1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Н-индол-3-карбонитрила гидрохлорида по методике, описанной в примере 2. М8 (ΕΙ) 538.2 (МН+).
Пример 22. 1-(2,2,2-Трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3,5-дихлор-2-(2метил-2Н-тетразол-5 -ил)индол-1 -ил] -2 - фторбензиламид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[3,5-дихлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1ил]-2-фторбензиламина гидрохлорида (сравнительный пример 13) по методике, описанной в примере 4. М8 (ΕΙ) 570,1 (МН+).
Пример 23. 1-(2,2,2-Трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(5-метил [ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил] бензиламид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1ил]бензиламина гидрохлорида (сравнительный пример 9с) по методике, описанной в примере 4. М8 (ΕΙ)
518,1 (МН+).
Пример 24. 5-Циклопропилизоксазол-3-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол5-ил)индол-1 -ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид.
Смесь 23,0 мг (0,15 ммоль) 5-циклопропилизоксазол-3-карбоновой кислоты, 30 мкл (0,21 ммоль) триэтиламина, 63,2 мг (0,18 ммоль) 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(2-метил-2Нтетразол-5-ил)индол-1-ил]бензиламида (сравнительный пример 4), 60,0 мг (0,16 ммоль) НЛТИ и 1 мл Ν,Ν-диметилформамида перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь очищали методом колночной хроматографии, применяя К1е§е1§е1 60 (Мегск) в качестве адсорбента и смесь гексан:этилацетат = 4:1 в качестве элюента, получая 26 мг (31%) указанного в заголовке соединения. М8 (ΕΙ) 557,2 (МН+).
Соединения в табл. 1 получали из 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(2-метил2Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]бензиламида (сравнительный пример 4) по методике, описанной в примере 24.
_ _ Таблица 1
Пример Название М8 (ΕΙ) (МН+)
25 5-Метил-пиразин-2-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(2-метил2Я-тетразол-5-ил)-индол-1 -ил]-бензил карбамоил} -циклопропил)амид 542.2
26 5-Метил-изоксазол-З-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(2метил-2Я-тетразол-5 -ил)-индол-1 -ил] -бензилкарбамоил } циклопропил )-амид 531.2
27 2-хлор-Я-( 1 - {4-[3-хлор-2-(2-метил-2Я-тетразол-5-ил)-индол-1 -ил]бензилкарбамоил} -циклопропил)-никотинамид 561.2
28 Я-(1-{4-[3-хлор-2-(2-метил-2Я-тетразол-5-ил)-индол-1-ил]- бензилкарбамоил}-циклопропил)-2-фтор-изоникотинамид 545.2
29 1 -(3,3,3 ,-трифтор-пропиониламино)-циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(2-метил-2Я-тетразол-5-ил)-индол-1 -ил]бензиламид 532.2
30 Я-( 1 - {4-[3-хлор-2-(2-метил-2Я-тетразол-5-ил)-индол-1 -ил]бензилкарбамоил } -циклопропил)-5 -трифторметил-никотинамид 595.2
31 Я-( 1 - {4- [3 -хл ор-2-(2-метил-2Я-тетразол-5 -ил)-индол-1 -ил] бензилкарбамоил}-циклопропил)-3-фтор-бензамид 544.2
Пример 32. Метиламид 3-хлор-1-[4-(1-{[1-(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбонил]амино}этил)фенил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
а) Метиламид 3-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
К перемешиваемой суспензии метиламида 0,8 г (4,6 ммоль) 1Н-индол-2-карбоновой кислоты (МО 2007/53131) в 20 мл ацетонитрила добавляли 0,68 г (5 ммоль) Ν-хлорсукцинимида. Реакционную смесь кипятили в течение 6 ч и упаривали в вакууме. Желтовато-белый остаток кристаллизовали из этанола, получая 0,45 г (47%) указанного в заголовке соединения в виде светло-бежевого твердого вещества. М8 (ΕΙ) 209,1 (МН+).
- 31 022939
b) Метиламид 1-(4-ацетилфенил)-3-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору 0,45 г (2,16 ммоль) метиламида 3-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 0,53 г (3,24 ммоль) 4-ацетилфенилбороновой кислоты, 0,79 г (4,32 ммоль) ацетата меди(11), 1,5 мл (8,6 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 1 г молекулярных сит 3А. Реакционную смесь интенсивно перемешивали и пропускали через нее поток сухого воздуха при комнатной температуре в течение 48 ч. По окончании реакции смесь фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали хлороформом и объединенные фильтраты упаривали в вакууме. Остаток растворяли в хлороформе и фильтровали через слой силикагеля (20 г), осадок на фильтре промывали хлороформом и объединенные фильтраты упаривали в вакууме. Остаток кристаллизовали из 2-пропанола, получая 0,42 г (60%) указанного в заголовке соединения в виде бежевых кристаллов. М8 (Е1) 327,1 (МН+).
c) Метиламид 1-[4-(1-аминоэтил)фенил]-3-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
К раствору метиламида 0,42 г (1,29 ммоль) 1-(4-ацетилфенил)-3-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты в смеси 3 мл метанола, 3 мл дихлорметана и 2 мл ацетонитрила добавляли 0,074 мл уксусной кислоты (1,29 ммоль), 0,12 г (1,8 ммоль) цианоборгидрида натрия, 1 г (12,9 ммоль) ацетата аммония и 0,5 г молекулярных сит 3А. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего добавляли вторую порцию цианоборгидрида натрия (0,12 г, 1,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Значение рН реакционной смеси доводили до 5 путем добавления 3М водного раствора хлористо-водородной кислоты и полученную таким образом смесь упаривали в вакууме. Остаток обрабатывали 50 мл дихлорметана и экстрагировали 10 мл воды. Водную фазу повторно экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали 20 мл насыщенного раствора соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, применяя К1е§е1де1 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Мегск) и смесь хлороформ:метанол:раствор гидроксида аммония (25%) = 95:5:1 в качестве элюента, получая 0,17 г (40%) указанного в заголовке соединения в виде белого парафиноподобного твердого вещества. М8 (Е1) 328,1 (МН+).
й) Метиламид 3-хлор-1-[4-(1-{[1-(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбонил]амино}этил) фенил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
К раствору 0,173 г (0,53 ммоль) метиламида 1-[4-(1-аминоэтил)фенил]-3-хлор-1Н-индол-2карбоновой кислоты в 7 мл дихлорметана добавляли 0,109 г (0,55 ммоль) 1-(2,2,2-трифторацетиламино) циклопропанкарбоновой кислоты (М.К. Шскеу е! а1. 8уп1ей. 2005, 255-258), 0,2 г (1 ммоль) ЕЭС [N-(3диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида гидрохлорид], 0,004 г (0,03 ммоль) гидроксибензотриазола моногидрата и 0,44 мл (3,17 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь разбавляли, добавляя 100 мл дихлорметана, и промывали 2x20 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, 2x20 мл воды и 20 мл насыщенного водного раствора соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, применяя К1е§е1де1 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Мегск) и смесь хлороформ:метанол = 95:5 в качестве элюента, получая 0,19 г (73%) указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого вещества. М8 (Е1) 507,1 (МН+).
Пример 33. 1-(2,2,2-Трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2(пирролидин-1 -карбонил)индол-1 -ил] фенил}этил)амид.
a) (3 -Хлор-1Н-индол-2-ил)пирролидин-1 -ил-метанон.
К перемешиваемой суспензии 0,89 г (4,15 ммоль) (1Н-индол-2-ил)пирролидин-1-ил-метанона (И8 2007/21463) в 20 мл ацетонитрила добавляли 0,6 г (4,6 ммоль) Ν-хлорсукцинимида. Реакционную смесь кипятили в течение 5 ч и оставляли при комнатной температуре в течение ночи. Выделившийся твердый кристаллический осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и сушили, получая 0,66 г (66%) указанного в заголовке соединения в виде желтоватого кристаллического вещества. М8 (Е1) 249,1 (МН+).
b) 1 -(4-[3 -Хлор-2-(пирролидин-1-карбонил)индол-1-ил] фенил)этанон.
К раствору 0,66 г (2,65 ммоль) (3-хлор-1Н-индол-2-ил)пирролидин-1-ил-метанона в 15 мл Ν,Νдиметилформамида добавляли 0,65 г (3,96 ммоль) 4-ацетилфенилбороновой кислоты, 0,96 г (5,3 ммоль) ацетата меди(11), 1,9 мл (10,6 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 1,5 г молекулярных сит 3А. Реакционную смесь интенсивно перемешивали и пропускали через нее поток сухого воздуха при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученную смесь фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали Ν,Ν-диметилформамидом и объединенные фильтраты упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, применяя К1е§е1де1 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Мегск) и смесь хлороформ:ацетон = 95:5 в качестве элюента, получая после кристаллизации из 2-пропанола 0,33 г (34%) указанного в заголовке соединения в виде желтого кристаллического твердого вещества. М8 (Е1) 367,1 (МН+).
c) {1-[4-(1-Аминоэтил)фенил]-3-хлор-1Н-индол-2-ил}пирролидин-1-ил-метанон.
К раствору 0,32 г (0,87 ммоль) 1-{4-[3-хлор-2-(пирролидин-1-карбонил)индол-1-ил]фенил}этанона в смеси 2 мл метанола и 2 мл дихлорметана добавляли 0,67 г (8,7 ммоль) ацетата аммония и 0,077 г (1,22 ммоль) цианоборгидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Значение рН реакционной смеси доводили до 5 путем добавления 3М водного раствора хлори- 32 022939 сто-водородной кислоты и полученную таким образом смесь упаривали в вакууме. Остаток обрабатывали 30 мл дихлорметана и экстрагировали 10 мл воды. Водную фазу повторно экстрагировали 10 мл дихлорметана. Объединенные органические слои промывали 10 мл насыщенного раствора соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, применяя К1е§е1де1 60 (0,040-0,063 м) в качестве адсорбента (Мегск) и смесь хлороформ:метанол:раствор гидроксида аммония (25%) = 95:5:1 в качестве элюента, получая 0,15 г (46%) указанного в заголовке соединения в виде белой пены. Μδ (ΕΙ) 368,1 (МН+).
й) 1-(2,2,2-Трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(пирролидин-1карбонил)индол-1-ил]фенил]этил)амид.
К раствору 0,15 г (0,4 ммоль) {1-[4-(1-аминоэтил)фенил]-3-хлор-1Н-индол-2-ил}пирролидин-1-илметанона в 5 мл дихлорметана добавляли 0,089 г (0,45 ммоль) 1-(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты (М.К. Нюкеу е! а1. δуη1ей. 2005, 255-258), 0,156 г (0,82 ммоль) ЕОС, 0,003 г (0,02 ммоль) гидроксибензотриазола моногидрата и 0,34 мл (2,4 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь разбавляли, добавляя 100 мл дихлорметана и промывали 2x20 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, 2x20 мл воды и 20 мл насыщенного раствора соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, применяя К1е8е1де1 60 (0,0400,063 мм) в качестве адсорбента (Мегск) и смесь хлороформ:метанол = 95:5 в качестве элюента, получая 0,14 г (66%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого вещества. Μδ (ΕΙ) 547,2 (МН+).
Пример 34. Этиловый эфир 3-хлор-1-{4-[({1-[(3-метоксиизоксазол-5-карбонил)амино]циклопропанкарбонил}амино)метил]фенил}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
a) Этиловый эфир 3-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
К перемешиваемой суспензии 3 г (15,86 ммоль) этилового эфира 1Н-индол-2-карбоновой кислоты в 30 мл ацетонитрила добавляли 2,33 г (17,44 ммоль) Ν-хлорсукцинимида. Реакционную смесь кипятили в течение 6 ч и оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи. Выделившийся твердый кристаллический осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и сушили, получая 2,4 г (67%) указанного в заголовке соединения в виде желтоватого кристаллического вещества. Μδ (ΕΙ) 224,1 (МН+).
b) Этиловый эфир 3-хлор-1-(4-формилфенил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
К раствору 1,0 г (4,47 ммоль) этилового эфира 3-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты в 20 мл Ν,Νдиметилформамида добавляли 1,0 г (6,7 ммоль) 4-формилфенилбороновой кислоты, 1,62 г (8,94 ммоль) ацетата меди(11), 3,1 мл (17,9 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 2,5 г молекулярных сит 3А. Реакционную смесь интенсивно перемешивали и пропускали через нее поток сухого воздуха при комнатной температуре в течение 30 ч. Полученную смесь фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали Ν,Ν-диметилформамидом и дихлорметаном и объединенные фильтраты упаривали в вакууме. Остаток обрабатывали 100 мл насыщенного раствора соли и экстрагировали 4x50 мл дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали 3x50 мл воды, 50 мл насыщенного раствора соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией, применяя К1е8е1де1 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Μе^ск) и смесь гексаны:этилацетат = 4:1 в качестве элюента, получая 0,71 г (48%) указанного в заголовке соединения в виде желтого аморфного твердого вещества. Μδ (ΕΙ) 350,1 |Μ+Νη|'.
c) Этиловый эфир 3-хлор-1-[4-(гидроксииминометил)фенил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
К раствору 0,7 г (2,13 ммоль) этилового эфира 3-хлор-1-(4-формилфенил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты в 10 мл этанола добавляли 0,72 г (8,54 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина и 1,5 мл (10,7 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, используя в качестве адсорбента К1е§е1де1 60 (0,015-0,040 мм) (Μе^ск) и смесь гексан:этилацетат = 2:1 в качестве элюента, получая 0,53 г (72%) указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого вещества. Μδ (ΕΙ)
343,1 (МН+).
й) Этиловый эфир 1-(4-аминометилфенил)-3-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Перемешиваемую смесь 0,53 г (1,55 ммоль) этилового эфира 3-хлор-1-[4-(гидроксииминометил) фенил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и 0,10 г 10% Рй/С, 50 мл этанола и 10 мл 2,44 Μ раствора хлороводорода в этилацетате гидрировали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали в вакууме, получая 0,56 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Μδ (ΕΙ) 312,1 ([Μ-ΝΉ2]+).
е) Этиловый эфир 3-хлор-1-{4-[({1-[(3-метоксиизоксазол-5-карбонил)амино]циклопропанкарбонил}амино)метил]фенил}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
К раствору 0,28 г (0,77 ммоль) этилового эфира 1-(4-аминометилфенил)-3-хлор-1Н-индол-2карбоновой кислоты в 5 мл дихлорметана добавляли 0,17 г (0,85 ммоль) 1-[(3-метоксиизоксазол-5карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (Ρ.Ό. ОХНеа е! а1. 1. Огд. Сйет. 2009, 74, 4547-4553), 0,3 г (1,53 ммоль) ΕΟί'.’. 0,006 г (0,04 ммоль) гидроксибензотриазола моногидрата и 0,86 мл (6,1 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Получен- 33 022939 ную смесь разбавляли, добавляя 100 мл дихлорметана, и промывали 2x20 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, 2x20 мл воды и 20 мл насыщенного раствора соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией, применяя Кте8е1де1 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Мегск) и смесь хлороформ:метанол = 95:5 в качестве элюента, получая. 0,38 г (92%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белой пены. М8 (Е1) 538,2 (МН+).
Пример 35. 3-Хлор-1-{4-[({1-[(3-метоксиизоксазол-5-карбонил)амино]циклопропанкарбонил}амино)метил]фенил}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты диметиламид.
a) 3-хлор-1-(4-[({1-[(3-метоксиизоксазол-5-карбонил)амино]циклопропанкарбонил}амино)метил] фенил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота.
К раствору 0,33 г (0,61 ммоль) этилового эфира 3-хлор-1-{4-[({1-[(3-метоксиизоксазол-5-карбонил) амино]циклопропанкарбонил}амино)метил]фенил}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (пример 34е) в смеси 1 мл метанола, 2 мл тетрагидрофурана и 1 мл воды добавляли 0,128 г (0,3 ммоль) моногидрата гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли, добавляя 2 мл воды, значение рН доводили до 5 путем добавления 1М водного раствора хлористо-водородной кислоты и полученную таким образом смесь экстрагировали 50 мл хлороформа. Органический слой промывали 3x8 мл воды и 8 мл насыщенного раствора соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией, используя в качестве адсорбента К1е§е1де1 60 (0,015-0,040 мм) (Мегск) и смесь хлороформ:метанол:уксусная кислота = 90:10:1 в качестве элюента, получая 0,23 г (74%) указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества. М8 (Е1) 509,1 (МН+).
b) Диметиламид 3-хлор-1-{4-[({1-[(3-метоксиизоксазол-5-карбонил)амино]циклопропанкарбонил} амино)метил]фенил}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
К раствору 0,15 г (0,29 ммоль) 3-хлор-1-{4-[({1-[(3-метоксиизоксазол-5-карбонил)амино]циклопропанкарбонил}амино)метил]фенил}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты в 5 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 0,13 г (0,33 ммоль) НВТИ, 0,048 г (0,59 ммоль) диметиламина гидрохлорида и 0,17 мл (1,18 ммоль) триэтиламина и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь упаривали в вакууме. Маслянистый осадок растирали в 50 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, выпавший осадок отфильтровывали, промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой, получая после сушки 0,1 г (66%) указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества. М8 (Е1) 536,2 (МН+).
Пример 36. 1-(2,2,2-Трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[2-(2-метил-2Нтетразол-5 -ил)индол-1 -ил]бензиламид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-ил]бензиламина гидрохлорида (сравнительный пример 5) по методике, описанной в примере 4. М8 (Е1) 484,1 (МН+).
Пример 37. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил [1,3,4] оксадиазол-2 -ил)индол-1 -ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид.
a) 3-Хлор-5-фтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты Ν'-ацетилгидразид.
К раствору 2,62 г (12,27 ммоль) 3-хлор-5-фтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (И8 2005/20645) в 30 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 1,19 г (16 ммоль) ацетгидразида, 5,82 г (15,3 ммоль) НВТИ и 2,2 мл (15,3 ммоль) триэтиламина и значение рН раствора доводили до 8 путем добавления триэтиламина. После перемешивания реакционной смеси в течение 4 ч при комнатной температуре добавляли дополнительное количество НВТИ (1,16 г, 3 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 60 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, полученную суспензию перемешивали 45 мин, затем фильтровали. Осадок на фильтре последовательно промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой и сушили, получая 2,59 г (0,78%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого аморфного твердого вещества. М8 (Е1) 270,1 (МН+).
b) 3-Хлор-5-фтор-2-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-индол.
Перемешиваемую смесь 2,55 г (9,45 ммоль) Ν'-ацетилгидразида 3-хлор-5-фтор-1Н-индол-2карбоновой кислоты и 20 мл оксихлорида фосфора кипятили 90 мин. Холодную реакционную смесь выливали в 250 г дробленого льда, выпавший осадок отфильтровывали и тщательно промывали водой. Полученное коричневато-красное твердое вещество суспендировали в метаноле (5 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, фильтровали и промывали холодным метанолом, получая после осушки 1,93 г (81%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. М8 (Е1)
252,1 (МН+).
c) трет-Бутиловый эфир {4-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)индол-1-ил]бензил} карбаминовой кислоты.
К раствору 1,9 г (7,55 ммоль) 3-хлор-5-фтор-2-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1Н-индола в 40 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 2,85 г (11,33 ммоль) 4-(трет-бутоксикарбониламинометил)бороновой
- 34 022939 кислоты, 2,75 г (15,1 ммоль) ацетата меди(П), 5,3 мл (30,2 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 4 г молекулярных сит 3А. Реакционную смесь интенсивно перемешивали и пропускали через нее поток сухого воздуха при комнатной температуре в течение 96 ч. Полученную смесь фильтровали через целит. Осадок на фильтре промывали Ν,Ν-диметилформамидом и хлороформом и объединенные фильтраты упаривали в вакууме. Остаток обрабатывали 300 мл хлороформа и экстрагировали 2x50 мл 25%-ного раствора гидроксида аммония и 2x50 мл насыщенного раствора соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, применяя К1е§е1де1 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Мегск) и смесь гексан:этилацетат = 3:1 в качестве элюента, повторно хроматографировали в смеси хлороформ:ацетон = 5:1, получая 1,99 г (57%) указанного в заголовке соединения в виде желтой пены. М8 (ЕЦ 457,1 [М+№]+.
б) 4-[3 -Хлор-5 -фтор-2-(5 -метил[ 1,3,4] оксадиазол-2-ил)индол-1 -ил] бензиламина гидрохлорид.
К раствору 1,54 г (3,37 ммоль) трет-бутилового эфира {4-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил [1,3,4]оксадиазол-2-ил)индол-1-ил]бензил}карбаминовой кислоты в 5 мл этилацетата и 5 мл анизола добавляли 30 мл 2,44 М раствора хлороводорода в этилацетате при 0°С и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали этилацетатом и эфиром и сушили, получая 1,3 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого аморфного твердого вещества. М8 (ЕЦ 340,1 ([М-ИН2]+).
е) 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид.
К раствору 0,24 г (0,61 ммоль) 4-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)индол-1-ил]бензиламина в 3 мл дихлорметана добавляли 0,145 г (0,64 ммоль) 1-[(3-метоксиизоксазол-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (Ρ.Ό. О'8Неа е! а1. 1. Огд. СНеш. 2009, 74, 4547-4553), 0,24 г (1,22 ммоль) ЕОС, 0,005 г (0,032 ммоль) гидроксибензотриазола моногидрата и 0,68 мл (4,9 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь разбавляли, добавляя 30 мл дихлорметана, и промывали 10 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и 10 мл насыщенного раствора соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, применяя К1е§е1де1 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Мегск) и смесь хлороформ:ацетон = 9:1 в качестве элюента, получая 0,13 г (38%) указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества. М8 (ЕЦ
565,2 (МН+).
Пример 38. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метилоксазол-2-ил)индол-1 -ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид.
a) 3 -Хлор-2-(2-оксопропилкарбамоил)индол.
К суспензии 0,3 г (1,53 ммоль) 3-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (сравнительный пример 4а) в 20 мл дихлорметана и 0,05 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 0,3 мл (3 ммоль) оксалилхлорида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего кипятили 1 ч. Полученную смесь упаривали в вакууме и снова растворяли в 20 мл дихлорметана. В атмосфере инертного газа добавляли в раствор 0,33 г (3,3 ммоль) гидрохлорида 1-аминопропан-2-она и 0,9 мл (6,3 ммоль) триэтиламина при 0°С. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и разбавляли, добавляя 20 мл дихлорметана и 10 мл воды. Твердый осадок продукта, выпавший при стоянии, отфильтровывали и сушили, получая 0,19 г (50%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого аморфного твердого вещества. М8 (ЕЦ 251,1 (МН+).
b) 3-Хлор-2-(5-метилоксазол-2-ил)индол.
К раствору 0,24 г (1 ммоль) реагента Бургесса в 6 мл сухого тетрагидрофурана добавляли 0,176 г (0,71 ммоль) 3-хлор-2-(2-оксопропилкарбамоил)индола в атмосфере аргона и полученную смесь нагревали в микроволновой печи (СЕМ) при 120°С в течение 17 мин. Полученную смесь разбавляли, добавляя 2 мл метанола, полученную суспензию фильтровали, фильтрат разбавляли, добавляя 40 мл дихлорметана, экстрагировали 2x10 мл воды и 10 мл насыщенного раствора соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, применяя К1е§е1де1 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Мегск) и смесь гексан:этилацетат = 4:1 в качестве элюента, получая 0,135 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде желтого аморфного твердого вещества. М8 (ЕЦ 233,1 (МН+).
c) трет-Бутиловый эфир {4-[3-хлор-2-(5-метилоксазол-2-ил)индол-1-ил]бензил}карбаминовой кислоты.
К раствору 0,1 г (0,42 ммоль) 3-хлор-2-(5-метилоксазол-2-ил)индола в 4 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 0,16 г (0,63 ммоль) 4-(трет-бутоксикарбониламинометил)бороновой кислоты, 0,16 г (0,84 ммоль) ацетата меди(П), 0,3 мл (1,68 ммоль) Ν,Ν диизопропилэтиламина и 0,4 г молекулярных сит 3А. Реакционную смесь интенсивно перемешивали и пропускали через нее поток сухого воздуха при комнатной температуре в течение 6 дней. Полученную смесь фильтровали через целит, осадок на фильтре промывали Ν,Ν-диметилформамидом и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией, применяя Кге8е1де1 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Мегск) и смесь гек- 35 022939 сан:этилацетат = 4:1 в качестве элюента, получая 0,16 г (89%) указанного в заголовке соединения в виде желтой пены. М§ (Е^ 438,2 (МН+).
б) 4-[3-Хлор-2-(5-метилоксазол-2-ил)индол-1-ил]бензиламин.
К раствору 0,16 г (0,37 ммоль) трет-бутилового эфира {4-[3-хлор-2-(5-метилоксазол-2-ил)индол-1ил]бензил}карбаминовой кислоты в 1 мл этилацетата и 1 мл анизола добавляли 5 мл 2,44 М раствора хлороводорода в этилацетате при 0°С и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Выпавший твердый осадок отфильтровывали, промывали этилацетатом и эфиром, сушили и очищали колоночной флэш-хроматографией, применяя К1е8е1де1 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Мегск) и смесь хлороформ:метанол:раствор гидроксида аммония (25%) = 9:1:0,1 в качестве элюента, получая 0,097 г (78%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого аморфного твердого вещества. М8 (ЕЦ 338,2 (МН+).
е) 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метилоксазол-2-ил)индол-1ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид.
К раствору 0,097 г (0,28 ммоль) 4-[3-хлор-2-(5-метилоксазол-2-ил)индол-1-ил]бензиламина в 3 мл дихлорметана добавляли 0,068 г (0,3 ммоль) 1-[(3-метоксиизоксазол-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (Ρ.Ό. О'8Ьеа е£ а1. 1. Огд. СЬет. 2009, 74, 4547-4553), 0,11 г (0,57 ммоль) ЕЭС. 0,002 г (0,015 ммоль) гидроксибензотриазола моногидрата и 0,24 мл (1,72 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученную смесь разбавляли, добавляя 20 мл дихлорметана и промывали 2x5 мл воды и 10 мл насыщенного раствора соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией, применяя К1е8е1де1 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Мегск) и смесь хлороформ:метанол = 98:2 в качестве элюента, получая после растирания в воде, фильтрования и сушки 0,046 г (29%) указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества. М8 (Е^ 546,2 (МН+).
Пример 39. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты {1-[4-(3-хлор-2-цианоиндол-1-ил)бензилкарбамоил]циклопропил}амид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-аминометилфенил)-3-хлор-1Н-индол-2карбонитрила гидрохлорида (сравнительный пример 14) по методике, описанной в примере 2. М8 (Е^
490.1 (МН+).
Пример 40. (К)-1-(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1-ил] фенил}этил)амид.
Указанное в заголовке соединение получали из (К)-1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил) индол-1-ил]фенил}этиламина гидрохлорида (сравнительный пример 15) по методике, описанной в примере 4. М8 (ЕЦ 532,1 (МН+).
Пример 41. (К)-3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты [1-(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил] фенил}этилкарбамоил)циклопропил] амид.
Указанное в заголовке соединение получали из (К)-1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил) индол-1-ил]фенил}этиламина гидрохлорида (сравнительный пример 15) по методике, описанной в примере 2. М8 (ЕЦ 561,2 (МН+).
Пример 42. 3-Пропилизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид.
Смесь 0,06 г (0,13 ммоль) 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(5-метил [1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламида гидрохлорида (сравнительный пример 9), 0,022 г (0,142 ммоль) 3-пропилизоксазол-5-карбоновой кислоты, 0,08 мл (0,575 ммоль) триэтиламина, 0,054 г (0,142 ммоль) НВТи и 1,1 мл Ν,Ν-диметилформамида перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего упаривали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане и последовательно промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя в качестве адсорбента К1е§е1де1 60 (0,015-0,040 мм) (Мегск) и смесь толуол:ацетон = 4:1 в качестве элюента, получая 0,04 г (55%) указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов. М8 (Е^ 559,2 (МН+).
Пример 43. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты {1-[4-(5-хлор-2-цианоиндол-1-ил)бензилкарбамоил]циклопропил}амид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-аминометилфенил)-5-хлор-1Н-индол-2карбонитрила гидрохлорида (сравнительный пример 16) по методике, описанной в примере 2. М8 (Е^
490.2 (МН+).
Пример 44. №{1-[4-(2-циано-5-метоксииндол-1-ил)бензилкарбамоил]циклопропил]-5-трифторметилникотинамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-(2циано-5-метоксииндол-1-ил)бензиламида гидрохлорида (сравнительный пример 17) и 5-трифторметилникотиновой кислоты по методике, описанной в примере 42. М8 (Е^ 534,2 (МН+).
Пример 45. №{1-[4-(2-циано-5-фториндол-1-ил)бензилкарбамоил]циклопропил}-5-трифторметилникотинамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-(2- 36 022939 циано-5-фториндол-1-ил)бензиламида гидрохлорида (сравнительный пример 18) и 5-трифторметилникотиновой кислоты по методике, описанной в примере 42. М8 (ΕΙ) 522,2 (МН+).
Пример 46. М(1-{4-[5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил]циклопропил)-5-трифторметилникотинамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[5-фтор2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламида гидрохлорида (сравнительный пример 19) и 5трифторметилникотиновой кислоты по методике, описанной в примере 42. М8 (ΕΙ) 579,2 (МН+).
Пример 47. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол3 -ил)индол-1 -ил] бензилкарбамоил}циклопропил)амид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[5-фтор2- (5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламида гидрохлорида (сравнительный пример 19) и 3метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты по методике, описанной в примере 42. М8 (ΕΙ) 531,2 (МН+).
Пример 48. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты {1-[4-(2-циано-5-метоксииндол-1-ил)бензилкарбамоил] циклопропил}амид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-(2циано-5-метоксииндол-1-ил)бензиламида гидрохлорида (сравнительный пример 17) и 3-метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты по методике, описанной в примере 42. М8 (ΕΙ) 486,2 (МН+).
Пример 49. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты {1-[4-(2-циано-5-фториндол-1-ил)бензилкарбамоил]циклопропил}амид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-(2циано-5-фториндол-1-ил)бензиламида гидрохлорида (сравнительный пример 18) и 3-метоксиизоксазол5-карбоновой кислоты по методике, описанной в примере 42. М8 (ΕΙ) 474,2 (МН+).
Пример 50. М(1-{4-[3-хлор-5-метокси-2-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-5-трифторметилникотинамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор5-метокси-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]бензиламида гидрохлорида (сравнительный пример 20) и 5-трифторметилникотиновой кислоты по методике, описанной в примере 42. М8 (ΕΙ) 625,2 (МН+).
Пример 51. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-5-метокси-2-(3-метил [1,2,4] оксадиазол-5 -ил)индол-1 -ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор5 -метокси-2-(3 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-5 -ил)индол-1 -ил] бензиламида гидрохлорида (сравнительный пример 20) и 3-метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты по методике, описанной в примере 42. М8 (ΕΙ)
577.2 (МН+).
Пример 52. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты {1-[4-(3-хлор-2-циано-5-метоксииндол-1ил)бензилкарбамоил]циклопропил}амид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-аминометилфенил)-3-хлор-5-метокси-1Ниндол-2-карбонитрила гидрохлорида (сравнительный пример 21) по методике, описанной в примере 2. М8 (ΕΙ) 520,2 (МН+).
Пример 53. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[5-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол3- ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[5-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1ил]бензиламина гидрохлорида (сравнительный пример 22) по методике, описанной в примере 2. М8 (ΕΙ)
547.2 (МН+).
Пример 54. Метиловый эфир 3-хлор-1-[3-фтор-4-({[1-(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбонил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида метилового эфира 1-(4-аминометил-3фторфенил)-3-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (сравнительный пример 23) по методике, описанной в примере 4. М8 (ΕΙ) 512,1 (МН+).
Пример 55. Метиловый эфир 3-хлор-1-{3-фтор-4-[({1-[(3-метоксиизоксазол-5-карбонил)амино] циклопропанкарбониламино}амино)метил] фенил}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида метилового эфира 1-(4-аминометил-3фторфенил)-3-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (сравнительный пример 23) по методике, описанной в примере 2. М8 (ΕΙ) 541,1 (МН+).
Пример 56. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты [1-({5-[2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил) индол-1-ил]пиридин-2-илметил}карбамоил)циклопропил]амид.
a) 2-(3-Метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-1Н-индол.
Указанное в заголовке соединение получали из метилового эфира 1Н-индол-2-карбоновой кислоты по методике, описанной в сравнительном примере 206. М8 (ΕΙ) 200,1 (МН+).
b) трет-Бутиловый эфир (5-[2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]пиридин-2-илметил)карбаминовой кислоты.
К раствору 0,46 г (2,3 ммоль) 2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-1Н-индола в 10 мл Ν,Ν- 37 022939 диметилформамида добавляли 0,58 г (2,3 ммоль) 6-(трет-бутоксикарбониламинометил)-3пиридинбороновой кислоты (сравнительный пример 3), 0,84 г (4,6 ммоль) ацетата меди(П), 1,6 мл (9,2 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 3 г молекулярных сит 3А. Реакционную смесь интенсивно встряхивали и пропускали через нее поток сухого воздуха при комнатной температуре в течение 6 дней. Полученную смесь фильтровали и последовательно промывали Ν,Ν-диметилформамидом, концентрированным раствором гидроксида аммония и Ν,Ν-диметилформамидом и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, применяя Юе5е1де1 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Μе^ск) и смесь гексан:этилацетат = 1:1 в качестве элюента, получая 0,16 г (17%) указанного в заголовке соединения. Μδ (ΕΙ) 406,2 (МН').
с) С-{5-[2-(3-Метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]пиридин-2-ил}метиламина дигидрохлорид.
К раствору 0,16 г (0,395 ммоль) трет-бутилового эфира {5-[2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол1-ил]пиридин-2-илметил}карбаминовой кислоты в 2 мл этилацетата и 0,8 мл анизола добавляли 5 мл 2,44Μ раствора хлороводорода в этилацетате при 0°С и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Выпавший твердый осадок отфильтровывали, промывали этилацетатом и эфиром и сушили, получая 0,11 г (73%) указанного в заголовке соединения. Μδ (ΕΙ) 306,2 (МН').
й) 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты [1-({5-[2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил] пиридин-2-илметил}карбамоил)циклопропил]амид.
К раствору 0,378 г (1 ммоль) С-{5-[2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]пиридин-2-ил}метиламина дигидрохлорида в 14 мл дихлорметана добавляли 0,237 г (1,05 ммоль) 1-[(3-метоксиизоксазол5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (Ρ.Ό. О^Ьеа е! а1. 1. Огд. СЬет. 2009, 74, 4547-4553), 0,385 г (2 ммоль) ΕΌ0 0,007 г (0,05 ммоль) гидроксибензотриазола моногидрата и 1,25 мл (9 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь упаривали в вакууме и остаток дважды перекристаллизовывали из 2-пропанола, получая 0,268 г (52%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого кристаллического вещества. Μδ (ΕΙ)
514.2 (МН+).
Пример 57. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты [1-({5-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил) индол-1-ил]пиридин-2-илметил}карбамоил)циклопропил]амид.
a) 2-(5-Метил[1,2.4]оксадиазол-3-ил)-1Н-индол.
Указанное в заголовке соединение получали из 1Н-индол-2-карбонитрила по методикам, описанным в сравнительном примере 9а и 9Ь. Μδ (ΕΙ) 200,0 (МН').
b) трет-Бутиловый эфир (5-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]пиридин-2-илметил)карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Н-индола по методике, описанной в примере 56Ь. Μδ (ΕΙ) 406,2 (МН').
c) С-{5-[2-(5 -Метил[ 1.2.4] оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил] пиридин-2-ил] метиламина дигидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира {5-[2-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]пиридин-2-илметил}карбаминовой кислоты по методике, описанной в примере 56с. Μδ (ΕΙ) 306,2 (МН').
й) 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты [1-({5-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил] пиридин-2-илметил}карбамоил)циклопропил]амид.
Указанное в заголовке соединение получали из С-{5-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]пиридин-2-ил}метиламина дигидрохлорида по методике, описанной в примере 56й. Μδ (ΕΙ) 514,2 (МН').
Пример 58. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты [1-({5-[3-хлор-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол5-ил)индол-1-ил]пиридин-2-илметил}карбамоил)циклопропил]амид.
a) 3 -Хлор-2-(3 -метил[1,2,4]оксадиазол-5 -ил)-1Н-индол.
Указанное в заголовке соединение получали из метилового эфира 3-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты по методике, описанной в сравнительном примере 20й. Μδ (ΕΙ) 234,1 (МН').
b) трет-Бутиловый эфир {5-[3-хлор-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]пиридин-2илметил}карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-хлор-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-1Н-индола по методике, описанной в примере 56Ь. Μδ (ΕΙ) 440,2 (МН').
c) С-{ 5-[3 -Хлор-2-(3 -метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1 -ил]пиридин-2-ил}метиламина дигидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира {5-[3-хлор-2-(3-метил [1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]пиридин-2-илметил}карбаминовой кислоты по методике, описанной в примере 56с. Μδ (ΕΙ) 340,1 (МН').
й) 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты [1-({5-[3-хлор-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]пиридин-2-илметил}карбамоил)циклопропил]амид.
Указанное в заголовке соединение получали из С-{5-[3-хлор-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]пиридин-2-ил}метиламина дигидрохлорида по методике, описанной в примере 56й. Μδ (ΕΙ)
548.2 (МН').
Пример 59. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты [1-({5-[3-хлор-5-фтор-2-(2-метил-2Н- 38 022939 тетразол-5-ил)индол-1-ил]пиридин-2-илметил}карбамоил)циклопропил]амид
a) 3-Хлор-5-фтор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-фтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты по методикам, описанным в сравнительном примере 4а-46. М8 (ΕΙ) 252,1 (МН+).
b) трет-Бутиловый эфир {5-[3-хлор-5-фтор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]пиридин-2илметил}карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-хлор-5-фтор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-1Ниндола по методике, описанной в примере 56Ь. М8 (ΕΙ) 458,2 (МН+).
c) С-(5 - [3 -хлор-5 -фтор-2-(2 -метил-2Н-тетразол-5 -ил)индол-1 -ил] пиридин-2 -ил)метиламина тригидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира {5-[3-хлор-5-фтор-2-(2метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]пиридин-2-илметил}карбаминовой кислоты по методике, описанной в примере 56с. М8 (ΕΙ) 358,2 (МН+).
6) 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты [1-({5-[3-хлор-5-фтор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил) индол-1-ил]пиридин-2-илметил}карбамоил)циклопропил]амид.
Указанное в заголовке соединение получали из С-{5-[3-хлор-5-фтор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил) индол-1-ил]пиридин-2-ил}метиламина тригидрохлорида по методике, описанной в примере 566. М8 (ΕΙ)
566.2 (МН+).
Пример 60. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты [1-({5-[3-хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5ил)индол-1-ил]пиридин-2-илметил)карбамоил)циклопропил]амид.
a) трет-Бутиловый эфир {5-[3-хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]пиридин-2-илметил} карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-1Н-индола (пример 16) по методике, описанной в примере 56Ь. М8 (ΕΙ) 440,2 (МН+).
b) С-{5-[3-хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]пиридин-2-ил}метиламина тригидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира {5-[3-хлор-2-(2-метил-2Нтетразол-5-ил)индол-1-ил]пиридин-2-илметил}карбаминовой кислоты по методике, описанной в примере 56с. М8 (ΕΙ) 340,2 (МН+).
c) 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты [1-({5-[3-хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1ил]пиридин-2-илметил}карбамоил)циклопропил]амид.
Указанное в заголовке соединение получали из С-{5-[3-хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1ил]пиридин-2-ил}метиламина тригидрохлорида по методике, описанной в примере 566. М8 (ΕΙ) 548,2 (МН+).
Пример 61. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты [1-({5-[5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол3-ил)индол-1-ил]пиридин-2-илметил}карбамоил)циклопропил]амид.
a) 5-Фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Н-индол.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-фтор-1Н-индол-2-карбонитрила (Ι. Вог/а а1 а1. ΒίοοΓ§. Ме6. СНст. Ьей. 2005, 15, 5439-5441) по методикам, описанным в сравнительном примере 9а и 9Ь. М8 (ΕΙ) 218,1 (МН+).
b) трет-Бутиловый эфир {5-[5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]пиридин-2илметил}карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Ниндола по методике, описанной в примере 56Ь. М8 (ΕΙ) 424,2 (МН+).
c) С-{5-[5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]пиридин-2-ил)метиламина дигидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира {5-[5-фтор-2-(5-метил [1.2.4] оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]пиридин-2-илметил}карбаминовой кислоты по методике, описанной в примере 56с. М8 (ΕΙ) 324,2 (МН+).
6) 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты [1-({5-[5-фтор-2-(5-метил[1.2.4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]пиридин-2-илметил}карбамоил)циклопропил]амид.
Указанное в заголовке соединение получали из С-{5-[5-фтор-2-(5-метил[1,2,4] оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]пиридин-2-ил}метиламина дигидрохлорида по методике, описанной в примере 566. М8 (ΕΙ)
532.2 (МН+).
Пример 62. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты [1-({5-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил [1.2.4] оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]пиридин-2-илметил}карбамоил)циклопропил]амид.
a) 3 -Хлор-5-фтор-1Н-индол-2-карбонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-фтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты по методикам, описанным в сравнительном примере 4а-с.
b) 3-Хлор-5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Н-индол.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-хлор-5-фтор-1Н-индол-2-карбонитрила по методикам, описанным в сравнительном примере 9а и 9Ь.
- 39 022939
с) трет-Бутиловый эфир {5-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]пиридин-2илметил}карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-хлор-5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)1Н-индола по методике, описанной в примере 56Ь. М§ (Ы) 458,2 (МН').
ά) С-{5 - [3 -хлор-5 -фтор-2-(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил] пиридин-2-ил} метиламина дигидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира {5-[3-хлор-5-фтор-2-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]пиридин-2-илметил}карбаминовой кислоты по методике, описанной в примере 56с. М§ (Е^ 358,1 (МН').
е) 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты [1-({5-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)индол-1-ил]пиридин-2-илметил}карбамоил)пиклопропил]амид.
Указанное в заголовке соединение получали из С-{5-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)индол-1-ил]пиридин-2-ил}метиламина дигидрохлорида по методике, описанной в примере 56ά. М§ (ΒΣ) 566,2 (МН+).
Пример 63. 1-(2,2,2-Трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-5-метокси-2(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил]бензиламид.
К перемешиваемому и охлаждаемому льдом раствору 0,166 г (0,36 ммоль) 4-[3-хлор-5-метокси-2(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламина (сравнительный пример 24) в 2 мл дихлорметана добавляли 0,093 г (0,47 ммоль) 1-(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты (М.К. Шскеу е! а1. 8уи1еР. 2005, 255-258) и 0,103 г (0,54 ммоль) ЕЭС. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли, добавляя дихлорметан, и последовательно экстрагировали 0,1н. раствором хлористо-водородной кислоты, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэшхроматографии, применяя К1е§е1де1 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Мегск) и смесь гексан: этилацетат = 1:1 в качестве элюента, получая 0,129 г (65%) указанного в заголовке соединения. М8 (Е^
548,1 (МН').
Пример 64. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-5-метокси-2-(5-метил [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид.
К перемешиваемому и охлаждаемому льдом раствору 0,166 г (0,36 ммоль) 4-[3-хлор-5-метокси-2(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламина (сравнительный пример 24) в 2 мл дихлорметана добавляли 0,107 г (0,47 ммоль) 1-[(3-метоксиизоксазол-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (Ρ.Ό. О'8Ьеа е! а1. 1. Огд. СЬет. 2009, 74, 4547-4553) и 0,103 г (0,54 ммоль) ЕЭС. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли, добавляя дихлорметан, и последовательно экстрагировали 0,1н. раствором хлористоводородной кислоты, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии, применяя К1е§е1де1 60 (0,040-0,063 мм) в качестве адсорбента (Мегск) и смесь гексан:этилацетат = 1:1 в качестве элюента, получая 0,132 г (64%) указанного в заголовке соединения. М8 (Е^ 577,1 (МН').
Пример 65. 1-(2,2,2-Трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3,5-дихлор-2-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[3,5-дихлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламина (сравнительный пример 27а) по методике, описанной в примере 63. М8 (Е^ 552,1 (МН').
Пример 66. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3,5-дихлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[3,5-дихлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламина (сравнительный пример 27а) по методике, описанной в примере 64. М8 (Е^ 581,1 (МН').
Пример 67. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-фтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (сравнительный пример 28а) по методике, описанной в примере 64. М8 (Е^ 565,1 (МН+).
Пример 68. Метиловый эфир 3-хлор-4-фтор-1-(4-[({1-[(3-метоксиизоксазол-5-карбонил)амино]циклопропанкарбонил}амино)метил]фенил}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из метилового эфира 1-(4-аминометилфенил)-3-хлор-4фтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (сравнительный пример 25) по методике, описанной в примере 64. МЗ (И) 541 (МН+).
Пример 69. Метиловый эфир 3-хлор-4-фтор-1-[4-({[-(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбонил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из метилового эфира 1-(4-аминометилфенил)-3-хлор-4- 40 022939 фтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (сравнительный пример 25) по методике, описанной в примере 63. М8 (ΕΙ) 512 (МН+).
Пример 70. 2-Хлор^-(1-{4-[3,5-дихлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил } циклопропил)никотинамид.
К раствору 31,51 мг (0.2 ммоль) 2-хлорникотиновой кислоты в 2 мл дихлорметана и 0,2 мл Ν,Νдиметилформамида добавляли 45,63 мг (0,1 ммоль) 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[3,5дихлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламида (сравнительный пример 27), 76 мг (0,2 ммоль) НАТи и 104,6 мкл (0,6 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина (ΌΙΡΕΑ). Полученную смесь встряхивали 8 ч при комнатной температуре, затем очищали методом колоночной хроматографии, применяя нгексан и этилацетат в качестве элюента, получая 26 мг (43,6%) указанного в заголовке соединения. М8 (ΕΙ) 597,1 (МН+).
Соединения, перечисленные в табл. 2, получали по методике, описанной в примере 70.
_ Таблица 2
Пример Название Исходное вещество М3 (ΕΙ) (МН4)
71 7У-(1 - {4-[3,5-Дихлор-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол3-ил)-индол-1 -ил]-бензилкарбамоил} цикл опропил)-3 -фтор-бензамид Сравнительный пример 27 579.2
72 5-Метил-пиразин-2-карбоновой кислоты (1-{4[3,5 - дихл ор-2-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил )индол-1 -ил] -бензилкарбамоил } -цикл опропил)амид Сравнительный пример 27 577.1
73 5-Метил-изоксазол-З-карбоновой кислоты (1-{4[3,5-дихлор-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1 -ил]-бензилкарб амоил} -цикл опропил)- амид Сравнительный пример 27 566.1
74 7У-(1 - {4-[3,5-Дихлор-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол3-ил)-индол-1-ил]-бензилкарбамоил}циклопропил)-2-фтор-изоникотинамид Сравнительный пример 27 580.1
75 5-циклопропил-изоксазол-З-карбоновой кислоты (1 - {4- [3,5 -дихлор-2 -(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 ил)-индол-1 -ил] -бензилкарбамоил} -цикл опропил)- амид Сравнительный пример 27 592.1
76 Ν-( 1 - {4-[3,5-Дихлор-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол- Сравнительный 630.1
Пример Название 3-ил)-индол-1 -ил]-бензилкарбамоил} циклопропил)-5-трифторметил-никотинамид Исходное вещество пример 27 М3 (ΕΙ) (МН4)
77 2-Метилсульфанил-пиримидин-5-карбоновой кислоты (1 - {4-[3-хлор-2-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3-ил)-индол-1 -ил]бензилкарбамоил} -цикл опропил)-амид Сравнительный пример 9 575.2
78 1 -(3,3,3 -трифтор-пропиониламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[5-метокси-2(3-метил-[ 1,2,4] оксадиазол-5-ил)-индол-1 -ил]бензиламид Сравнительный пример 30 528.2
79 Ν- (1 - {4- [5 -Метокси-2-(3 -метил- [ 1,2,4]оксадиазо л5 -ил)-индол-1 -ил] -бензилкарбамоил} циклопропил)-5-трифторметил-никотинамид Сравнительный пример 30 591.2
80 З-Метокси-изоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4[5-метокси-2-(3 -метил-[ 1,2,4] оксадиазол-5-ил)индол-1 -ил] -бензилкарбамоил} -циклопропил)- амид Сравнительный пример 30 543.2
81 1-(3,3,3 -трифтор-пропионил амино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[2-(5-метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)-индол-1 -ил] -бензиламид Сравнительный пример 36 498.2
82 7У-( 1 - {4-[2-(5-Метил-[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил]-бензилкарбамоил} -циклопропил)-5трифторметил-никотинамид Сравнительный пример 36 561.2
83 Ύ-( 1 - {4-[2-(3-Метил-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1 -ил] -бензилкарбамоил} -цикл опропил)-5 трифторметил-никотинамид Сравнительный пример 37 561.2
84 /V- {1 -[4-(2-циано-индол-1 -ил)-бензилкарбамоил]циклопропил } -5 -трифторметил-никотинамид Сравнительный пример 38 504.2
85 2-хлор-7У-(1-{4-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)-индол-1 -ил] бензилкарбамоил}-циклопропил)-никотинамид Сравнительный пример 28 580.1
86 Ν-( 1 - {4-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)-индол-1 -ил] бензилкарбамоил} -циклопропил)-3 -фтор-бензамид Сравнительный пример 28 563.1
87 5-Метил-пиразин-2-карбоновой кислоты (1-{4-[3хлор-5-фтор-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1 -ил] -бензилкарбамоил} -цикл опропил)- амид Сравнительный пример 28 560.2
88 5-Метил-изоксазол-З-карбоновой кислоты (1-{4-[3хлор-5 -фтор-2-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил]-бензилкарбамоил} -циклопропил )- амид Сравнительный пример 28 549.2
89 Ν-( 1 - {4- [3 -хлор-5 -фтор-2-(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3-ил)-индол-1 -ил] бензилкарбамоил} -циклопропил)-2-фторизоникотинамид Сравнительный пример 28 564.2
90 5 -цикл опропил-изоксазол-3 -карбоновой кислоты (1 - {4-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол3 -ил)-индол-1 -ил] -бензилкарбамоил} циклопропил)-амид Сравнительный пример 28 576.2
- 41 022939
Пример Название Исходное вещество М3 (ΕΙ) (МН+)
91 //-( 1 - {4-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)-индол-1 -ил] бензилкарбамоил} -циклопропил)-5 -трифторметилникотинамид Сравнительный пример 28 614.1
92 //-(1 - {4-[3 -хлор-2-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-3 ил)-индол-1-ил]-бензилкарбамоил}-циклопропил)2-фтор-З -трифторметил-бензамид Сравнительный пример 9 613.2
93 Ν-( 1 - {4-[3 -хлор-2-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-3 ил)-индол-1 -ил]-бензилкарбамоил} -циклопропил)3 -фтор-4-трифторметил-бензамид Сравнительный пример 9 613.2
94 А/-( 1 - {4-[3 -хлор-2-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-3ил)-индол-1-ил]-бензилкарбамоил}-циклопропил)3 -фтор-5 -трифторметил-бензамид Сравнительный пример 9 613.2
95 /7-(1- {4-[3-хлор-2-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-3ил)-индол-1 -ил]-бензилкарбамоил} -циклопропил)2-фтор-никотинамид Сравнительный пример 9 546.2
96 //-(1 - {4- [3 -хлор-2-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-3ил)-индол-1 -ил]-бензилкарбамоил } -циклопропил)2-фтор-5-трифторметил-бензамид Сравнительный пример 9 613.2
97 //-(1 - {4-[3-хлор-2-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-3ил)-индол-1 -ил]-бензилкарбамоил} -циклопропил)3-фтор-изоникотинамид Сравнительный пример 9 546.2
98 //-(1 - {4- [3-хлор-2-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-3ил)-индол-1 -ил]-бензилкарбамоил} -цикл опропил)4-фтор-З -трифторметил-бензамид Сравнительный пример 9 613.2
99 //-(1 - {4- [3-хлор-2-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-3ил)-индол-1-ил]-бензилкарбамоил}-циклопропил)6-фтор-никотинамид Сравнительный пример 9 545.2
100 Ν- {1 -[4-(5 -хлор-2-циано-индол-1 -ил)бензилкарбамоил]-циклопропил} -5 -трифторметилникотинамид Сравнительный пример 16 538.2
101 1 -(3,3,3 -трифтор-пропиониламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[5-фтор-2-(3метил-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-индол-1 -ил]бензиламид Сравнительный пример 26 516.2
102 //-(1 - {4-[5-Фтор-2-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5ил)-индол-1 -ил] -бензилкарбамоил} -циклопропил)5 -трифторметил-никотинамид Сравнительный пример 26 579.2
103 З-Метокси-изоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4[5-фтор-2-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-индол1 -ил] -бензилкарбамоил} -циклопропил)-амид Сравнительный пример 26 531.2
104 2-хлор-//-( 1 - {4- [3 -хлор-2-(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)-индол-1 -ил] -2-фторбензилкарбамоил} -циклопропил)-никотинамид Сравнительный пример 9 579.1
105 Ν-( 1 - {4-[3 -хлор-2-(5-метил-[ 1,2,4] оксадиазол-3ил)-индол-1 -ил]-2-фтор-бензилкарбамоил} циклопропил)-3 -фтор-бензамид Сравнительный пример 9 562.2
106 5-Метил-пиразин-2-карбоновой кислоты (1-{4-[3хлор-2-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)-индол-1 ил]-2-фтор-бензилкарбамоил}-циклопропил)-амид Сравнительный пример 9 560.2
Пример Название Исходное вещество М3 (ΕΙ) (МН1)
107 5-Метил-изоксазол-З-карбоновой кислоты (1-{4-[3хлор-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-индол-1ил]-2-фтор-бензилкарбамоил}-циклопропил)-амид Сравнительный пример 9 549.2
108 1 -(3,3,3-трифтор-пропиониламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(5метил-[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)-индол-1 -ил]-2-фторбензиламид Сравнительный пример 9 550.1
109 //-(1 - {4- [3 -хл ор-2-(5-метил-[ 1,2,4] оксадиазол-3 ил)-индол-1 -ил] -2-фтор-бензилкарбамоил } циклопропил)-2-фтор-изоникотинамид Сравнительный пример 9 563.2
110 5 -циклопропил-изоксазол-3 -карбоновой кислоты (1 - {4- [3 -хлор-2-(5-метил-[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил] -2-фтор-бензилкарбамоил} циклопропил)-амид Сравнительный пример 9 575.2
111 //-(1 - {4- [3 -хлор-2-(5 -метил-[ 1,2,4] оксадиазол-3 ил)-индол-1-ил]-2-фтор-бензилкарбамоил}циклопропил)-5-трифторметил-никотинамид Сравнительный пример 9 613.1
112 1-(3,3,3 -трифтор-пропионил амино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(3метил-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-индол-1 -ил]бензиламид Сравнительный пример 35 532.2
ИЗ //-(1 - {4- [3 -хлор-2-(3 -метил-[ 1,2,4]оксадиазол-5 ил)-индол-1 -ил]-бензилкарбамоил} -циклопропил)2-фтор-изоникотинамид Сравнительный пример 35 545.1
114 5 -циклопропил-изоксазол-3 -карбоновой кислоты (1 - {4- [3 -хлор-2-(3 -метил-[ 1,2,4] оксадиазол-5 -ил)индол-1 -ил] -бензилкарбамоил} -циклопропил)амид Сравнительный пример 35 557.2
115 //-(1 - {4- [3 -хл ор-2-(3 -метил-[ 1,2,4] оксадиазол-5 ил)-индол-1 -ил] -бензилкарбамоил} -цикл опропил)5-трифторметил-никотинамид Сравнительный пример 35 596.2
116 2-Фтор-//-(1 - {4-[5-метокси-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-индол-1 -ил]бензилкарбамоил } -циклопропил)-никотинамид Сравнительный пример 30 541.2
117 //-(1-{4-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)-индол-1 -ил]бензилкарбамоил}-циклопропил)-2-фторникотинамид Сравнительный пример 28 564.2
118 //-(1 - {4-[3-хлор-5-метокси-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-индол-1 -ил]бензилкарбамоил } -циклопропил)-2-фторникотинамид Сравнительный пример 20 576.2
119 //-(1-{4-[3-хлор-2-(2-метил-2//-тетразол-5-ил)индол-1 -ил]-бензилкарбамоил} -циклопропил)-2фтор-никотинамид Сравнительный пример 4 546.2
120 2-Фтор-//-( 1 - {4-[5-фтор-2-(5-метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)-индол-1 -ил]бензилкарбамоил} -циклопропил )-никотинамид Сравнительный пример 19 529.2
121 1-Метил-1//-пиразол-4-карбоновой кислоты (1-{4[3-хлор-2-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)-индол- Сравнительный пример 9 531.2
- 42 022939
Пример Название 1 -ил] -бензилкарбамоил} -циклопропил)-амид Исходное вещество Μδ (ΕΙ) (МН+)
122 2-Оксо-имидазолидин-4-карбоновой кислоты (1{4-[3-хлор-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1 -ил] -бензилкарбамоил} -цикл опропил)амид Сравнительный пример 9 535.2
123 З-Этил-изоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3хлор-2-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)-индол-1 ил] -бензилкарбамоил} -циклопропил)-амид Сравнительный пример 9 546.2
124 1 -(3,3,3-трифтор-пропиониламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[5-метокси-2(5-метил-[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил)-индол-1 -ил]бензиламид Сравнительный пример 29 528.2
125 #-( 1 - {4-[5-Метокси-2-(5-метил-[ 1,3,4]оксадиазол2-ил)-индол-1 -ил]-бензилкарбамоил} циклопропил)-5-трифторметил-никотинамид Сравнительный пример 29 591.2
126 З-Метокси-изоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4[5 -метокси-2-(5-метил- [1,3,4] оксадиазол-2-ил)индол-1 -ил]-бензилкарбамоил} -циклопропил )амид Сравнительный пример 29 543.2
127 1-(3,3,3-трифтор-пропиониламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[5-хлор-2-(5метил- [ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)-индол-1 -ил] бензиламид Сравнительный пример 22 532.2
128 Ν-( 1 - {4-[5-хлор-2-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-3ил)-индол-1 -ил] -бензилкарбамоил } -циклопропил)5 -трифторметил-никотинамид Сравнительный пример 22 596.2
129 5-Метил-пиразин-2-карбоновой кислоты (1-{4-[3хлор-5-метокси-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3ил)-индол-1 -ил] -бензилкарбамоил } -цикл опропил)амид Сравнительный пример 24 572.2
130 Ν-( 1 - {4-[3-хлор-5-метокси-2-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3-ил)-инд ол-1-ил ]бензилкарбамоил} -цикл опропил)-5 -трифторметилникотинамид Сравнительный пример 24 625.2
131 5-Метил-пиразин-2-карбоновой кислоты (1-{2фтор-4- [5 -фтор-2-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил]-бензилкарбамоил } -циклопропил)амид Сравнительный пример 19 544.2
132 Ν-( 1 - {2-Фтор-4-[5-фтор-2-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3-ил)-индол-1 -ил]бензилкарбамоил}-циклопропил)-5-трифторметилникотинамид Сравнительный пример 19 597.2
133 З-Метокси-изоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{2фтор-4- [5 -фтор-2-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил]-бензилкарбамоил } -циклопропил)амид Сравнительный пример 19 549.2
Пример 134. Изоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид.
К раствору 12,0 мгг (0,106 ммоль) изоксазол-5-карбоновой кислоты в 2 мл дихлорметана и 0,2 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляли 15 мг (0,036 ммоль) 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[3хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламида (сравнительный пример 9), 40,5 мг (0,106 ммоль) НВТИ и 28,8 мкл (0,43 ммоль) триэтиламина. Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего очищали методом колоночной хроматографии, применяя нгексан и этилацетат в качестве элюента, получая 17 мг (91%) указанного в заголовке соединения. М8 (Е^
517,1 (МН+).
Соединения, перечисленные в табл. 3, получали по методике, описанной в примере 134.
_ _ Таблица 3
Пример Название Исходное вещество М8 (ΕΙ) (МН+)
135 5-Метил-изоксазол-3-карбоновой кислоты (1-{4[3-хлор-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индо л-1 -ил] -бензилкарбамоил } -циклопропил)амид Сравнительный пример 9 531.2
136 Тетрагидро-фуран-2-карбоновой кислоты (1-{4[3 -хлор-2-(5-метил- [ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1-ил]-бензилкарбамоил}-цикл опропил)амид Сравнительный пример 9 520.2
137 Фуран-3-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5метил- [ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)-индол-1 -ил] бензилкарбамоил}-цикл опропил)-амид Сравнительный пример 9 516.2
138 2-Метил-циклопропанкарбоновой кислоты (1-{4[3 -хлор-2-(5 -метил- [ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил ] -бензил карбамоил} -циклопропил)амид Сравнительный пример 9 504.2
139 1-Пент-4-иноиламино-циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол3 -ил)-индол-1 -ил ] -бензил амид Сравнительный пример 9 502.2
140 1 -(4-Метил-пентаноиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(5метил-[ 1,2,4] оксадиазол-3-ил)-индол-1-ил] бензиламид Сравнительный пример 9 521.2
141 1Я-Пиразол-4-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор2-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)-индол-1 -ил]бензилкарбамоил} -циклопропил)-амид Сравнительный пример 9 516.1
142 1-циано-циклопропанкарбоновой кислоты (1-{4[3 -хл ор-2-(5 -метил-[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил]-бензилкарбамоил}-циклопропил)амид Сравнительный пример 9 515.2
- 43 022939
Пример Название Исходное вещество Μδ (ΕΙ) (МН+)
143 Циклобутанкарбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-индол-1 -ил]бензилкарбамоил} -циклопропил)-амид Сравнительный пример 9 504.2
144 Циклопентанкарбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор2-(5 -метил-[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)-индол-1 -ил] бензилкарбамоил} -циклопропил)-амид Сравнительный пример 9 519.2
145 Фуран-2-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5метил-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)-индол-1 -ил]бензилкарбамоил } -циклопропил)-амид Сравнительный пример 9 516.1
146 Ν-( 1 - {4- [3 -хл ор-2-(5 -метил- [ 1,2,4] оксадиазол-3 ил)-ин дол-1 -ил] -бензилкарбамоил} цикл опропил)-3 -циано-бензамид Сравнительный пример 9 551.2
147 1 -(2-Тиофен-З-ил-ацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(5метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-индол-1 -ил]бензиламид Сравнительный пример 9 547.1
148 1,5-диметил-1 Д-пиразол-3-карбоновой кислоты (1 - {4- [3 -хлор-2-(5-метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил] -бензилкарбамоил } -циклопропил)амид Сравнительный пример 9 544.2
149 4-Метил-тиазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3хл ор-2-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)-индол-1 ил] -бензилкарбамоил} -цикл опропил )-амид Сравнительный пример 9 548.1
150 2,4-диметил-тиазол-5-карбоновой кислоты (Д{4[3 -хлор-2-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)индол- Дил] -бензилкарбамоил} -цикл опропил)амид Сравнительный пример 9 562.1
151 1-(2-Ацетиламино-3-гидрокси-пропиониламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(5метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)-индол-1 -ил] бензиламид Сравнительный пример 9 551.2
152 5-Метил-177-пиразол-З-карбоновой кислоты (1{4-[3-хлор-2-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол- Дил] -бензил карбамоил } -цикл опропил)амид Сравнительный пример 9 530.2
153 2-хл ор-#-( 1- {4- [3 -хлор-2-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)-индол-1-ил] бензилкарбамоил } -цикл опропил )-никотинамид Сравнительный пример 9 562.1
154 2У-(Д{4-[3-хлор-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3ил)-индол-1 -ил]-бензилкарбамоил} циклопропил)-6-метил-никотинамид Сравнительный пример 9 542.2
155 Ν-( 1 - {4- [3 -хл ор-2-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 ил)-индол-1 -ил]-бензилкарбамоил} циклопропил)-2-метил-никотинамид Сравнительный пример 9 542.2
156 2-хл ор-А-( 1- {4- [3 -хл ор-2-(5 -метил- [ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)-индол-1 -ил]бензилкарбамоил}-циклопропил)-6-метилникотинамид Сравнительный пример 9 576.1
157 6-Бром-пиридин-2-карбоновой кислоты (Д{4-[3хлор-2-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)-индол-1- Сравнительный пример 9 606.1
Пример Название ил] -бензилкарбамоил} -циклопропил)-амид Исходное вещество Μδ (ΕΙ) (МН+)
158 Ν-( 1- {4- [3 -хлор-2-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 ил)-индол-1 -ил]-бензилкарбамоил} циклопропил)-никотинамид Сравнительный пример 9 527.1
159 Хинолин-3-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)-индол-1 -ил] бензилкарбамоил} -циклопропил)-амид Сравнительный пример 9 578.1
160 6-Оксо-1,6-дигидро-пиридин-З-карбоновой кислоты (1- {4-[3-хлор-2-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3-ил)-индол-1 -ил]бензилкарбамоил} -цикл опропил )-амид Сравнительный пример 9 543.2
161 5-Метил-пиразин-2-карбоновой кислоты (Д{4-[3хлор-2-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)-индол-1 ил] -бензилкарбамоил } -циклопропил)-амид Сравнительный пример 9 542.1
162 6-Оксо-1,6-дигидро-пиридин-2-карбоновой кислоты (1 - {4-[3 -хлор-2-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-3-ил)-индол-1 -ил]бензилкарбамоил}-циклопропил)-амид Сравнительный пример 9 543.1
163 1 -(3,3,3-трифтор-пропиониламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(5метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)-индол-1 -ил] бензиламид Сравнительный пример 9 532.1
164 Ν-( 1 - {4-[3-хлор-2-(5-метил-[ 1,2,4] оксадиазол-3 ил)-индол- Дил] -бензилкарбамоил} циклопропил)-2-фтор-изоникотинамид Сравнительный пример 9 545.1
165 5 -цикл опропил-изоксазол-3 -карбоновой кислоты (1- {4- [3 -хлор-2-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил]-бензилкарбамоил} -циклопропил)амид Сравнительный пример 9 557.2
166 Пиримидин-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор2-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)-индол-1 -ил] бензилкарбамоил} -циклопропил)-амид Сравнительный пример 9 528.2
167 Тиофен-3-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)-индол-1 -ил] бензилкарбамоил} -цикл опропил)-амид Сравнительный пример 9 532.7
168 5-Оксо-пирролидин-2-карбоновой кислоты (Д{4[3-хлор-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1 -ил] -бензилкарбамоил } -циклопропил)амид Сравнительный пример 9 533.7
169 1 -(3 -Фуран-3 -ил-акрил оиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(5метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)-индол-1 -ил] бензиламид Сравнительный пример 9 543.0
170 Ν-( 1- {4- [3 -хлор-2-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 ил)-индол-1 -ил]-бензилкарбамоил} циклопропил)-4-циано-бензамид Сравнительный пример 9 551.7
171 1 -(3 -Фуран-2-ил-акрилоиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(5метил-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)-индол-1 -ил]бензиламид Сравнительный пример 9 542.7
- 44 022939
Пример Название Исходное вещество Μδ (ΕΙ) (МН4-)
172 Тиофен-2-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-индол-1 -ил]бензилкарбамоил}-циклопропил)-амид Сравнительный пример 9 532.6
173 5 -Метил сульфанил-тиофен-2-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)-индол-1 -ил] бензилкарбамоил} -циклопропил)-амид Сравнительный пример 9 578.7
174 [1,2,3]Тиадиазол-4-карбоновой кислоты (1-{4-[3хлор-2-(5-метил-[ 1, 2,4] оксадиазол-3-ил)-индол-1 ил1 -бензилкарбамоил} -циклопропил)-амид Сравнительный пример 9 534.6
175 27-(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3ил)-индол-1 -ил]-бензилкарбамоил} цикл опропил)-3 -метокси-бензамид Сравнительный пример 9 557.0
176 Ν-( 1 - {4- [3 -хлор-2-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 ил)-индол-1 -ил]-бензилкарбамоил }циклопропил)-3 -иодо-бензамид Сравнительный пример 9 652.2
177 Ν-( 1 - {4-[3-хлор-2-(5-метил-[ 1,2,4] оксадиазол-3 ил)-индол-1-ил]-бензилкарбамоил} циклопропил)-3-трифторметил-бензамид Сравнительный пример 9 594.2
178 Ν-( 1 - {4- [3 -хл ор-2-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 ил)-индол-1 -ил]-бензилкарбамоил} цикл опропил)-3 -фтор-бензамид Сравнительный пример 9 544.2
179 Ν-( 1 - {4-[3 -хлор-2-(5 -метил- [ 1,2,4] оксадиазол-3 ил)-индол-1 -ил]-бензилкарбамоил }циклопропил)-3 -метил-бензамид Сравнительный пример 9 541.0
180 Ν-( 1 - {4-[3 -хлор-2-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 ил)-индол-1 -ил] -бензилкарбамоил} циклопропил)-5-трифторметил-никотинамид Сравнительный пример 9 596.0
181 З-Метил-изоксазол-4-карбоновой кислоты (1-{4[3 -хлор-2-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил]-бензилкарбамоил } -циклопропил)амид Сравнительный пример 9 531.2
182 Хинолин-3-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2(5-метил-[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил)-индол-1 -ил]бензилкарбамоил} -цикл опропил)-амид Сравнительный пример 7 578.2
183 1-(3,3,3 -трифтор-пропиониламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(5метил- [1,3,4] оксадиазол-2-ил)-индол-1 -ил] бензил амид Сравнительный пример 7 532.2
184 Пиримидин-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор2-(5-метил-[ 1,3,4] оксадиазол-2-ил)-индол-1 -ил]бензилкарбамоил} -цикл опропил)-амид Сравнительный пример 7 528.2
185 2-Метил-пиримидин-5-карбоновой кислоты (1{4- [3 -хл ор-2-(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил]-бензилкарбамоил} -циклопропил)амид Сравнительный пример 9 543.2
Пример 186. 3-Амино^-(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)бензамида гидрохлорид.
a) трет-Бутиловый эфир [3-(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропилкарбамоил)фенил]карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламида (сравнительный пример 9) и 3-третбутоксикарбониламинобензойной кислоты по методике, описанной в примере 134.
b) 3 -Амино-Ν-(1-{4-[3 -хлор-2-(5 -метил [ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил] бензилкарбамоил } циклопропил)бензамида гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира [3-(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил [1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропилкарбамоил)фенил]карбаминовой кислоты по методике, описанной в сравнительном примере 14Ь. М8 (Е1) 542,0 (МН+).
Пример 187. Амид 3-хлор-1-[4-({[-(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбонил]амино}метил)фенил] -1 Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из амида 1-(4-аминометилфенил)-3-хлор-1Н-индол-2карбоновой кислоты (сравнительный пример 32) по методике, описанной в примере 4. М8 (Е1) 479,1 (МН+).
Пример 188. Амид 3-хлор-1-{4-[({1-[(3-метоксиизоксазол-5-карбонил)амино]циклопропанкарбонил}амино)метил]фенил}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида амида 1-(4-аминометилфенил)-3хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (сравнительный пример 32) по методике, описанной в примере 2. М8 (Е1) 508,2 (МН+).
Пример 189. 1-(2,2,2-Трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-5-фтор-2-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил) индол-1-ил]бензиламина (сравнительный пример 28а) по методике, описанной в примере 4. М8 (Е1) 536,1 (МН+).
Пример 190. 1-(2,2,2-Трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты ((К)-1-{4-[3-хлор-2-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]-2-фторфенил}этил)амид.
Указанное в заголовке соединение получали из (К)-1-{4-[3-хлор-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)1Н-индол-1-ил]-2-фторфенил}этанамина гидрохлорида (сравнительный пример 33) по методике, описанной в примере 4. М8 (Е1) 550,0 (МН+).
Пример 191. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты [1-((К)-1-{4-[3-хлор-2-(5метил [ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил] -2-фторфенил } этилкарбамоил)циклопропил] амид.
- 45 022939
Указанное в заголовке соединение получали из (1К)-1-{4-[3-хлор-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)-1Н-индол-1-ил]-2-фторфенил}этанамина гидрохлорида (сравнительный пример 33) по методике, описанной в примере 2. М8 (Е1) 579,2 (МН+).
Пример 192. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол3 -ил)индол-1 -ил] -2 -фторбензилкарбамоил} циклопропил)амид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1ил]-2-фторбензиламина гидрохлорида (сравнительный пример 34) по методике, описанной в примере 2. М8 (Е1) 565,0 (МН+).
Пример 193. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(3-метил [1,2,4] оксадиазол-5 -ил)индол-1 -ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[3-хлор-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1ил]бензиламина гидрохлорида (сравнительный пример 35Ь) по методике, описанной в примере 2. М8 (Е1) 547,3 (МН+).
Пример 194. 1-(2,2,2-Трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(3-метил [1.2.4] оксадиазол-5 -ил)индол-1 -ил] бензиламид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[3-хлор-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1ил]бензиламина гидрохлорида (сравнительный пример 35Ь) по методике, описанной в примере 4. М8 (Е1)
518,2 (МН+).
Пример 195. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил) индол-1-ил]бензилкарбамоил]циклопропил)амид.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты 4-[2-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламида гидрохлорида (сравнительный пример 36Ь) по методике, описанной в примере 2. М8 (Е1) 513,2 (МН+).
Пример 196. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-(4-[2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил) индол-1-ил]бензилкарбамоил)циклопропил)амид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил] бензиламина гидрохлорида (сравнительный пример 37Ь) по методике, описанной в сравнительном примере 2. М8 (Е1) 513,2 (МН+).
Пример 197. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил [1.2.4] оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]-2-фторбензилкарбамоил}циклопропил)амид.
a) 4-[3 -Хлор-5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил] -2-фторбензиламина гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-фтор-4-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенилбороновой кислоты (сравнительный пример 1) и 3-хлор-5-фтор-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)1Н-индола (пример 62Ь) по методикам, описанным в сравнительном примере 9с. М8 (Е1) 358,1 [(МΝΉ2)]+
b) 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты [1-{4-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)индол-1-ил]-2-фторбензилкарбамоил}циклопропил]амид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил) индол-1-ил]-2-фторбензиламина гидрохлорида по методике, описанной в примере 2. М8 (Е1) 583,2 (МН+).
Пример 198. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3,5-дифтор-2-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[3,5-дифтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламина гидрохлорида (сравнительный пример 39) по методике, описанной в примере 2. М8 (Е1) 549,2 (МН+).
Пример 199. 1-(2,2,2-Трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3,5-дифтор-2-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[3,5-дифтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламина гидрохлорида (сравнительный пример 39) по методике, описанной в примере 4. М8 (Е1) 520,2 (МН+).
Пример 200. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[5-фтор-3-метил-2-(5метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид.
a) Амид 5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (И8 2005/222148) по методикам, описанным в сравнительном примере 4Ь. М8 (Е1) 193,2 (МН+).
b) 5 -Фтор-3 -метил-1Н-индол-2 -карбонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали из амида 5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты по методике, описанной в сравнительном примере 4с. М8 (Е1) 175,2 (МН+).
c) 5-Фтор-1Н-гидрокси-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамидин.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбонитрила по методике, описанной в сравнительном примере 9а. М8 (Е1) 208,1 (МН+).
- 46 022939
й) 5-Фтор-3-метил-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-1Н-индол.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-фтор-Ы-гидрокси-3-метил-1Н-индол-2карбоксамидина по методике, описанной в сравнительном примере 9Ь. Μδ (ΕΙ) 232,1 (МН+).
е) трет-Бутиловый эфир {4-[5-фтор-3-метил-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензил} карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-фтор-3-метил-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)1Н-индола по методике, описанной в сравнительном примере 24£. Μδ (ΕΙ) 459,2 [Μ+№]+.
ί) 4-[5-Фтор-3 -метил-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил]бензиламин.
Указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира {4-[5-фтор-3-метил-2-(5метил-1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензил}карбаминовой кислоты по методике, описанной в примере 37й. Μδ (ΕΙ) 320,2 [(Μ-ΝΉ2)]+.
д) 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[5-фтор-3-метил-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-[5-фтор-3-метил-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)индол-1-ил]бензиламина по методике, описанной в примере 34е. Μδ (ΕΙ) 545,2 (ΜΉ+).
Пример 201. 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(4-метил-5-оксо-4,5дигидро [ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид.
a) 3-(3-Хлор-1Н-индол-2-ил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-он.
Смесь 4,91 г (23,4 ммоль) 3-хлор-Ы-гидрокси-1Н-индол-2-карбоксамидина (сравнительный пример 9а) и 4,91 г (30,28 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола в 49,1 мл тетрагидрофурана кипятили в. течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали, упаривали в вакууме, остаток перемешивали с 50 мл воды. Выпавший в осадок продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили, получая 4,0 г (72,5%) указанного в заголовке соединения. Т.пл.: 240-241°С.
b) 3-(3-Хлор-1Н-индол-2-ил-4-метил-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-он.
Смесь 3,69 г (15,6 ммоль) 3-(3-хлор-1Н-индол-2-ил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она, 3,69 мл (59,2 ммоль) иодметана в 240 мл ацетона кипятили в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°С, фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, используя в качестве адсорбента К1е§е1де1 60 (0,015-0.040 мм) ^егск) и смесь гексан:этилацетат = 2:1 в качестве элюента, получая 0,4 г (10,2%) указанного в заголовке соединения. Μδ (ΕΙ) 250,1 (МН+).
c) 3- [1 -(4-Аминометилфенил)-3 -хлор-1Н-индол-2-ил] -4-метил-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(3-хлор-1Н-индол-2-ил)-4-метил-4Н[1.2.4] оксадиазол-5-она и 4-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенилбороновой кислоты (сравнительный пример 1) по методике, описанной в сравнительном примере 9с. Μδ (ΕΙ) 355,1 (МН+).
й) 3-Метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро [1.2.4] оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-[1-(4-аминометилфенил)-3-хлор-1Н-индол-2-ил]4-метил-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она гидрохлорида и 1-[(3-метоксиизоксазол-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (Ρ.Ό. ОХНеа е! а1. 1. Огд. СНет. 2009, 74, 4547-4553) по методике, описанной в примере 34е. Μδ (ΕΙ) 563,2 (ΜΠ+).
Приготовление фармацевтической композиции
Описанные далее примеры препаратов иллюстрируют репрезентативные фармацевтические композиции по настоящему изобретению. Однако настоящее изобретение не ограничивается описанными далее фармацевтическими композициями. Концентрация смесей выражена в весовых процентах.
Пример препарата 1. Приготовление фармацевтических композиций.
a) Таблетки.
0,01-50% активного ингредиента формулы (Ι), 15-50% лактозы, 15-50% картофельного крахмала, 515% поливинилпирролидона, 1-5% талька, 0,01-3% стеарата магния, 1-3% коллоидного диоксида кремния и 2-7%) ультраамилопектина смешивали, затем гранулировали методом влажного гранулирования и прессовали в таблетки.
b) Драже, покрытые пленкой таблетки.
Таблетки, изготовленные описанным выше методом, покрывали слоем, состоящим из пленки, растворимой в кишечнике или желудке, или из сахара и талька. Драже полировали смесью пчелиного воска и карнубского воска.
c) Капсулы.
0,01-50% активного ингредиента формулы (Ι), 1-5% лаурилсульфата натрия, 15-50% крахмала, 1550% лактозы, 1-3% коллоидного диоксида кремния и 0,01-3% стеарата магния тщательно перемешивали, полученную смесь пропускали через сито и заполняли в твердые желатиновые капсулы.
й) Суспензии.
Ингредиенты 0,01-15% активного ингредиента формулы (Ι), 0,1-2% гидроксида натрия, 0,1-3% лимонной кислоты, 0,05-0,2% нипагина (натрия метил 4-гидроксибензоат), 0,005-0.02% нипазола, 0,01-0,5% карбопола (полиакриловая кислота), 0,1-5% 96%-ного этанола, 0,1-1% ароматизатора, 20-70% сорбита
- 47 022939 (70%-ный водный раствор) и 30-50% дистиллированной воды.
К раствору нипагина и лимонной кислоты в 20 мл дистиллированной воды добавляли небольшими порциями карбопол при интенсивном перемешивании и полученный раствор оставляли стоять на 10-12 ч. Затем при перемешивании добавляли гидроксид натрия в 1 мл дистиллированной воды, водный раствор сорбита и, наконец, этанольный раствор малинового ароматизатора. К полученному носителю добавляли небольшими порциями активный ингредиент и суспендировали погружным гомогенизатором. Наконец доводили суспензию до желаемого объема добавлением дистиллированной воды и полученный сироп-суспензию пропускали через перетирочный аппарат для суспензий.
е) Суппозитории.
Для каждого суппозитория тщательно смешивали 0,01-15% активного ингредиента формулы (I) и 120% лактозы, затем 50-95% очищенного свиного жира на каждый суппозиторий (например ^11ер5о1 4) расплавляли, охлаждали до 35°С и смешивали со смесью активного ингредиента и лактозы с помощью гомогенизатора. Полученную смесь разливали в охлажденные формы.
ί) Композиции лиофилизованного порошка в ампулах.
Готовили 5%-ный раствор маннита или лактозы в бидистиллированной воде для инъекций и полученный раствор фильтровали, получая стерильный раствор. 0,01-5%-ный раствор активного ингредиента формулы (I) также готовили в бидистиллированной воде для инъекций и полученный раствор фильтровали, получая стерильный раствор. Полученные два раствора смешивали в асептических условиях, разливали порциями по 1 мл в ампулы, содержимое ампул лиофилизовали и запаивали ампулы в атмосфере азота. Содержимое ампул растворяли в стерильной воде или 0,9%-ном (физиологическом) стерильном водном растворе хлорида натрия перед применением.
Объем описанного в настоящем тексте изобретения не ограничивается раскрытыми в настоящем тексте частными вариантами осуществления, поскольку описанные варианты осуществления служат только иллюстрацией нескольких аспектов настоящего изобретения. В объем настоящего изобретения включены любые эквивалентные варианты осуществления. Из предшествующего описания, квалифицированным специалистам в данной области техники будут очевидны различные модификации настоящего изобретения, в дополнение к уже показанным и описанным в настоящем тексте. Такие модификации также включены в объем следующей далее формулы изобретения.

Claims (11)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1-(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3,5-дифтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил] бензиламид,
1 -(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3 -хлор-2-(3 -метил[ 1,2,4]оксадиазол-5 -ил)индол-1 -ил] бензиламид,
1-(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты ((К)-1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)индол-1-ил] -2-фторфенил}этил)амид,
1-(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил] бензиламид,
1- (3,3,3-трифторпропиониламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)индол-1 -ил] бензиламид, пиримидин-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)индол-1ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид,
1-(3-фуран-2-ил-акрилоиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламид, тиофен-2-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид,
1-(3-фуран-3-ил-акрилоиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензиламид,
N-(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-4цианобензамид,
1 -(3,3,3-трифторпропиониламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3 -хлор-2-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил] бензиламид,
N-(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-2фторизоникотинамид,
1- (2-ацетиламино-3-гидроксипропиониламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(5метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил] бензиламид,
1,5-диметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид,
1 -(2-тиофен-3 -ил-ацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3 -хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил] бензиламид,
1 -цианоциклопропанкарбоновой кислоты (1-{4-[3 -хлор-2-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид, циклобутанкарбоновой кислоты ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид, циклопентанкарбоновой кислоты ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид, фуран-2-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид,
N-(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-3цианобензамид,
1-(4-метилпентаноиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил] бензиламид,
1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид,
1-пент-4-иноиламиноциклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)индол-1 -ил] бензиламид,
1-(3,3,3-трифторпропиониламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[5-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил] бензиламид, ^(1-{4-[5-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-5трифторметилникотинамид,
1-(3,3,3-трифторпропиониламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[5-метокси-2-(5-метил[1,3,4] оксадиазол-2-ил)индол-1 -ил] бензиламид, ^(1-{4-[5-метокси-2-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)5 -трифторметилникотинамид,
1 -метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (1-{4-[3 -хлор-2-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол1 -ил] бензилкарбамоил}циклопропил)амид,
1 -(3,3,3-трифторпропиониламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3 -хлор-2-(3 -метил[1,2,4]оксадиазол-5 -ил)индол-1 -ил] бензиламид,
Ν-(1-{4-[3 -хлор-2-(3 -метил[1,2,4]оксадиазол-5 -ил)индол-1 -ил] бензилкарбамоил}циклопропил)-2фторизоникотинамид,
1 -(3,3,3-трифторпропиониламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3 -хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил] -2 -фторбензиламид, ^(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1-ил]-2-фторбензилкарбамоил}циклопропил)-2-фторизоникотинамид,
1 -(3,3,3-трифторпропиониламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[5-фтор-2-(3 -метил[1,2,4]оксадиазол-5 -ил)индол-1 -ил] бензиламид, ^(1-{4-[5-фтор-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-5трифторметилникотинамид,
1 -(3,3,3-трифторпропиониламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол3 -ил)индол-1 -ил] бензиламид, ^(1-{4-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-5-трифторметилникотинамид, ^(1-{4-[2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-5-трифторметилникотинамид, ^{1-[4-(2-цианоиндол-1-ил)бензилкарбамоил]циклопропил}-5-трифторметилникотинамид,
1 -(3,3,3-трифторпропиониламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[5-метокси-2-(3 -метил[1,2,4] оксадиазол-5 -ил)индол-1 -ил] бензиламид, ^(1-{4-[5-метокси-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)5-трифторметилникотинамид,
1- (2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3,5-дихлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил] бензиламид,
1-(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-5-метокси-2-(5метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил] бензиламид,
1-(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[2-(2-метил-2Н-тетразол-5ил)индол-1 -ил] бензиламид,
1 -(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты (1-{4-[3 -хлор-2-(пирролидин-1 карбонил)индол-1 -ил] фенил}этил)амид, этиловый эфир 3-хлор-1-{4-[({1-[(3-метоксиизоксазол-5-карбонил)амино]циклопропанкарбонил} амино)метил]фенил}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, диметиламид 3-хлор-1-{4-[({1-[(3-метоксиизоксазол-5-карбонил)амино]циклопропанкарбонил}амино)метил]фенил}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,
1 -(3,3,3-трифторпропиониламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3 -хлор-2-(2-метил-2Нтетразол-5 -ил)индол-1 -ил] бензиламид,
М(1-{4-[3-хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-5трифторметилникотинамид,
М(1-{4-[3-хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-3фторбензамид,
1- (2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил] бензиламид,
1-(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3,5-дихлор-2-(2-метил-2Нтетразол-5 -ил)индол-1 -ил] -2-фторбензиламид,
1 -(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3 -хлор-5 -фтор-2-(2-метил-2Нтетразол-5 -ил)индол-1 -ил] -2-фторбензиламид,
1-(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3,5-дихлор-2-(2-метил-2Нтетразол-5 -ил)индол-1 -ил] бензиламид,
1-(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-5-фтор-2-(2-метил-2Нтетразол-5 -ил)индол-1 -ил] бензиламид,
1-(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(1-метил-1Н-тетразол5 -ил)индол-1 -ил] бензиламид,
1-(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)индол-1 -ил] бензиламид,
1 -(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол5 -ил)индол-1 -ил] -2-фторбензиламид,
1 -(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты 4-[3-хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол5 -ил)индол-1 -ил] бензиламид,
1. Производные индола формулы (I) где К1 представляет собой атом водорода, атом галогена или С1-С4 алкоксигруппу;
К2 представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-С4 алкильную группу или цианогруппу; К3 выбран из (1) -СООК; (2) <Ν; (3) -СОКК1^;
К4 представляет собой атом водорода или атом галогена;
К5 представляет собой атом водорода или С1-С4 алкильную группу;
К6 выбран из (1) С3-С6 циклоалкила;
2- метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид,
2-хлор-Ы-(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-6-метилникотинамид,
2- хлор-Ы-(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)никотинамид,
N-(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-6метилникотинамид,
N-(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-2метилникотинамид,
2,4-диметилтиазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид,
2-метилциклопропанкарбоновой кислоты (1-{4-[3 -хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид,
2- оксоимидазолидин-4-карбоновой кислоты (1-{4-[3 -хлор-2-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол1 -ил] бензилкарбамоил}циклопропил)амид,
2-фтор-Н-(1-{4-[5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)никотинамид,
2-фтор-Н-(1-{4-[5-метокси-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)никотинамид, ^(1-{4-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-2-фторникотинамид, ^(1-{4-[3-хлор-5-метокси-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-2-фторникотинамид, ^(1-{4-[3-хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-2-фторникотинамид,
2-хлор-Ы-(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]-2-фторбензилкарбамоил}циклопропил)никотинамид,
Ν-(1-{4-[3 -хлор-2-(5 -метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил] -2-фторбензилкарбамоил}циклопропил)-3 -фторбензамид,
- 52 022939
2-хлор-Ы-(1-{4-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил} циклопропил)никотинамид, ^(1-{4-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-3 -фторбензамид,
2- метилсульфанилпиримидин-5 -карбоновой кислоты (1-{4-[3 -хлор-2-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид,
2- хлор-^(1-{4-[3,5-дихлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)никотинамид, ^(1-{4-[3,5-дихлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)3-фторбензамид,
2- хлор-И-(1-{4-[3-хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил) никотинамид,
М(1-{4-[3-хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-2фторизоникотинамид,
2. Соединение по п.1, выбранное из группы следующих соединений:
(2) пяти- или шестичленного ароматического цикла с двумя атомами азота, необязательно замещенного одной или двумя С1-С4 алкильной группой или С1-С4 алкилтиогруппой;
3. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что где значения К4 и К5 соответствуют приведенным для формулы (I) в п.1, с получением индольного производного формулы (IV) или формулы (VIII) соответственно где значения К1, К2, К3, К4 и К5 соответствуют приведенным для формулы (I) в п.1, затем с полученного таким образом соединения формулы (IV) снимают защиту или полученное таким образом соединение формулы (VIII) вводят в реакцию с гидрохлоридом гидроксиламина, получая в результате аминопроизводное формулы (V) или индольное производное формулы (IX) соответственно где значения К1, К2, К3, К4 и К5 соответствуют приведенным для формулы (I) в п.1, и, наконец, полученное соединение формулы (V) вводят в реакцию с кислотой формулы (VI) (VI) где значения К6 соответствуют приведенным для формулы (I) в п.1; или полученное соединение формулы (IX) гидрируют с получением аминопроизводного формулы (X)
- 56 022939 получая в результате соединение формулы (I), и при необходимости полученное таким способом индольное производное формулы (I) и его оптические антиподы или рацематы и/или соли превращают в другое соединение формулы (I) и его оптические антиподы или рацематы и/или соли путем введения новых заместителей и/или модифицирования или удаления существующих заместителей.
3 -метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3 -хлор-2-(4-метил-5 -оксо-4,5-дигидро [ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид и их оптические антиподы или рацематы и/или соли.
3 -метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[5 -фтор-3 -метил-2-(5 -метил[1,2,4]оксадиазол-3 ил)индол-1 -ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид и
3-метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3,5-дифтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид,
- 55 022939
3-метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)индол-1 -ил] -2-фторбензилкарбамоил}циклопропил)амид,
3 -метоксиизоксазол-5 -карбоновой кислоты (1-{4-[2-(3 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-5 -ил)индол-1 ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид,
3 -метоксиизоксазол-5 -карбоновой кислоты (1-{4-[2-(5 -метил[ 1,2,4] оксадиазол-3 -ил)индол-1 ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид,
3-метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид,
3-метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1ил]-2-фторбензилкарбамоил}циклопропил)амид,
3 -метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты [ 1 -((К)-1-{4-[3 -хлор-2-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 ил)индол-1 -ил] -2-фторфенил}этилкарбамоил)циклопропил]амид,
3- амино-N-(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)бензамида гидрохлорид, амид 3-хлор-1-[4-({[1-(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбонил]амино}метил)фенил] 1Ниндол-2-карбоновой кислоты, амид 3-хлор-1-{4-[({1-[(3-метоксиизоксазол-5-карбонил)амино]циклопропанкарбонил}амино)метил] фенил}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,
3-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид, хинолин-3 -карбоновой кислоты (1-{4-[3 -хлор-2-(5 -метил[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил)индол-1 -ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид,
3- метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{2-фтор-4-[5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид, изоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид,
3 -метоксиизоксазол-5 -карбоновой кислоты (1-{4-[5 -метокси-2-(5 -метил[ 1,3,4] оксадиазол-2 ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид,
3 -этилизоксазол-5 -карбоновой кислоты (1-{4-[3 -хлор-2-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид,
3 -метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[5 -фтор-2-(3 -метил[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1 ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид,
3- метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[5-метокси-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид,
3 -метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3 -хлор-5-фтор-2-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид, метиловый эфир 3-хлор-4-фтор-1-{4-[({1-[(3-метоксиизоксазол-5-карбонил)амино]циклопропанкарбонил}амино)метил]фенил}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир 3 -хлор-4-фтор-1-[4-({[1 -(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбонил]амино}метил)фенил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,
3-метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3,5-дихлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид,
3-метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-5-метокси-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид,
3 -метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты [1-({5-[3 -хлор-5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 ил)индол-1-ил]пиридин-2-илметил}карбамоил)циклопропил]амид,
3-метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты [1-({5-[5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол1-ил]пиридин-2-илметил}карбамоил)циклопропил]амид,
3 -метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты [1-({5-[3 -хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1 ил]пиридин-2-илметил}карбамоил)циклопропил]амид,
3-метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты [1-({5-[3-хлор-5-фтор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5ил)индол-1-ил]пиридин-2-илметил}карбамоил)циклопропил]амид,
3 -метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты [1-({5-[3 -хлор-2-(3 -метил[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол1-ил]пиридин-2-илметил}карбамоил)циклопропил]амид,
3 -метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты [ 1 -({5-[2-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 ил]пиридин-2-илметил}карбамоил)циклопропил]амид,
3 -метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты [1-({5-[2-(3 -метил[ 1,2,4]оксадиазол-5 -ил)индол-1 ил]пиридин-2-илметил}карбамоил)циклопропил]амид,
3-метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[5-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид, метиловый эфир 3-хлор-1-[3-фтор-4-({[1-(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбонил]амино}метил)фенил] -1Н-индол-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир 3-хлор-1-{3-фтор-4-[({1-[(3-метоксиизоксазол-5-карбонил)амино]циклопропанкарбонил}амино)метил]фенил}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,
3-метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты {1-[4-(3-хлор-2-циано-5-метоксииндол-1-ил)бензилкарбамоил]циклопропил}амид,
3-метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-5-метокси-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид,
3-метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты {1-[4-(2-циано-5-фториндол-1-ил)бензилкарбамоил] циклопропил}амид, ^(1-{4-[3-хлор-5-метокси-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-5-трифторметилникотинамид,
3-метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты {1-[4-(2-циано-5-метоксииндол-1-ил)бензилкарбамоил] циклопропил}амид,
3 -метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[5 -фтор-2-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид,
3-метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты {1-[4-(5-хлор-2-цианоиндол-1-ил)бензилкарбамоил]циклопропил}амид, ^{1-[4-(2-циано-5-метоксииндол-1-ил)бензилкарбамоил]циклопропил}-5-трифторметилникотинамид, ^{1-[4-(2-циано-5-фториндол-1-ил)бензилкарбамоил]циклопропил}-5-трифторметилникотинамид, ^(1-{4-[5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-5трифторметилникотинамид,
3-пропилизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1- 50 022939 ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид,
3-метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты {1-[4-(3-хлор-2-цианоиндол-1-ил)бензилкарбамоил] циклопропил}амид, (К)-1 -(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты (1-{4-[3 -хлор-2-(5-метил[1,2,4] оксадиазол-3 -ил)индол-1-ил] фенил}этил)амид, (К)-3-метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты [1-(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)индол-1-ил]фенил}этилкарбамоил)циклопропил]амид,
3 -метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3 -хлор-2-(5-метилоксазол-2-ил)индол-1 ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид,
3- метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2ил)индол-1 -ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид,
3 -хлор-1-[4-( 1-{[1 -(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбонил]амино}этил)фенил]-1Ниндол-2-карбоновой кислоты метиламид,
3 -метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3 -циано-2-(5 -метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол1 -ил] бензилкарбамоил}циклопропил)амид,
3 -метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3 -хлор-5-фтор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5ил)индол-1-ил]-2-фторбензилкарбамоил}циклопропил)амид,
3 -метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3,5-дихлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5 -ил)индол-1 ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид,
3 -метоксиизоксазол-5 -карбоновой кислоты (1-{4-[3 -хлор-2-( 1,3 -оксазол-5 -ил)индол-1 -ил] бензилкарбамоил}циклопропил)амид,
3 -метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3 -хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5 -ил)индол-1-ил] 2-фторбензилкарбамоил}циклопропил)амид,
3 -метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3 -хлор-5-фтор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид, метиловый эфир 1-{4-[({1-[(3-метоксиизоксазол-5-карбонил)амино]циклопропанкарбонил}амино)метил]фенил}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,
3-метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид, метиловый эфир 3-хлор-1-[4-({[1-(2,2,2-трифторацетиламино)циклопропанкарбонил]амино}метил) фенил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир 3-хлор-1-{4-[({1-[(3-метоксиизоксазол-5-карбонил)амино]циклопропанкарбо- 49 022939 нил}амино)метил]фенил}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,
3 -метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1 -{4-[3-хлор-2 -(1 -метил-1 Н-тетразол-5 -ил)индол-1 ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид,
3 -метокси-Ν^ 1-({4-[3 -хлор-2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1 Н-индол-1 -ил] бензил}карбамоил)циклопропил]изоксазол-5-карбоксамид,
3-метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид,
3-метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол-1ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид,
(3) пиридила, необязательно замещенного одной или двумя следующими группами: С1-С4 алкильной группой, трифторметильной группой, атомом галогена;
4. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что вводят в реакцию аминопроизводное формуы (V) или формулы (Х) полученные по методике, описанной в способе по п.3, с производным аминокислоты формулы (XI) и с полученного таким образом индольного производного формулы (XII) где значения К1, К2, К3, К4 и К5 соответствуют приведенным для формулы (I) в п.1, снимают защиту, получая аминопроизводное формулы (XIII)
- 57 022939 где значения К1, К2, К3, К4 и К5 соответствуют приведенным для формулы (I) в п.1, наконец, последнее вводят в реакцию с кислотой формулы (XIV)
П о
(XIV) где значения К6 соответствуют приведенным для формулы (I) в п.1; получая в результате соединение формулы (I), и при необходимости полученное таким способом индольное производное формулы (I) и его оптические антиподы или рацематы и/или соли превращают в другое соединение формулы (I) и его оптические антиподы или рацематы и/или соли путем введения новых заместителей и/или модифицирования или удаления существующих заместителей.
4- метилтиазол-5-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид,
(4) пятичленного ароматического цикла с одним гетероатомом, выбранным из О или 8, необязательно замещенного С1-С4 алкилтиогруппой;
5. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по п.1 и его оптических антиподов или рацематов и/или солей в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
5-метилсульфанилтиофен-2-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид, [1,2,3]тиадиазол-4-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид,
N-(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-3метоксибензамид,
N-(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-3иодобензамид,
N-(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-3трифторметилбензамид,
N-(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-3фторбензамид,
N-(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-3метилбензамид,
N-(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-5трифторметилникотинамид,
5-оксопирролидин-2-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид,
5-циклопропилизоксазол-3 -карбоновой кислоты (1-{4-[3 -хлор-2-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид, пиримидин-5 -карбоновой кислоты (1-{4-[3 -хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид, тиофен-3-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид,
- 54 022939
5- метилпиразин-2-карбоновой кислоты (1-{4-[3 -хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид,
5- метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол1 -ил] бензилкарбамоил}циклопропил)амид,
5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид, тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты (1-{4-[3 -хлор-2-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид,
- 53 022939 (1-{4-[3 -хлор-2-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1(1-{4-[3 -хлор-2-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1фуран-3 -карбоновой кислоты (1-{4-[3 -хлор-2-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 -ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид,
5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты (1-{2-фтор-4-[5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид, ^(1-{2-фтор-4-[5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-5-трифторметилникотинамид,
5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-5-метокси-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид, ^(1-{4-[3-хлор-5-метокси-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-5-трифторметилникотинамид,
5-циклопропилизоксазол-3-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид, ^(1-{4-[3-хлор-2-(3-метил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-5трифторметилникотинамид,
5-циклопропилизоксазол-3-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)индол-1-ил]-2-фторбензилкарбамоил}циклопропил)амид, ^(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1-ил]-2-фторбензилкарбамоил}циклопропил)-5-трифторметилникотинамид,
5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1ил]-2-фторбензилкарбамоил}циклопропил)амид,
5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]2-фторбензилкарбамоил}циклопропил)амид,
5-циклопропилизоксазол-3-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол3 -ил)индол-1 -ил] бензилкарбамоил}циклопропил)амид, ^(1-{4-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-5 -трифторметилникотинамид, ^(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-2фтор-3 -трифторметилбензамид, ^(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-3фтор-4-трифторметилбензамид, ^(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-3фтор-5-трифторметилбензамид, ^(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-2фторникотинамид, ^(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-2фтор-5-трифторметилбензамид, ^(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-3фторизоникотинамид, ^(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-4фтор-3 -трифторметилбензамид, ^(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-6фторникотинамид, ^{1-[4-(5-хлор-2-цианоиндол-1-ил)бензилкарбамоил]циклопропил}-5-трифторметилникотинамид,
5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид, ^(1-{4-[3-хлор-5-фтор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)-2-фторизоникотинамид,
5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты (1-{4-[3 -хлор-5 -фтор-2-(5 -метил[ 1,2,4]оксадиазол-3 ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид,
5-циклопропилизоксазол-3-карбоновой кислоты (1-{4-[3,5-дихлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид, ^(1-{4-[3,5-дихлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)5-трифторметилникотинамид,
5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты (1-{4-[3,5-дихлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол1 -ил] бензилкарбамоил}циклопропил)амид,
- 51 022939 ^(1-{4-[3,5-дихлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)2-фторизоникотинамид,
5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты (1-{4-[3,5-дихлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол1 -ил] бензилкарбамоил}циклопропил)амид,
5-метилизоксазол-3 -карбоновой кислоты (1-{4-[3 -хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5 -ил)индол-1 ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид,
5 -метилпиразин-2-карбоновой кислоты (1-{4-[3 -хлор-2 -(2-метил-2Н-тетразол-5 -ил)индол-1 ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид,
5-циклопропилизоксазол-3-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)индол1 -ил] бензилкарбамоил}циклопропил)амид,
(5) -СЕ3; (6) -СН2-СЕ3; (7) -СН2-СН2-С=СН; (8) -СН2-СН2-СН(СН3)2;
- 48 022939
К представляет собой С1-С4 алкильную группу;
Ка и КЬ независимо друг от друга представляют собой атом водорода; С1-С4 алкильную группу или пирролидин-1-ильную группу;
Кс представляет собой атом водорода; С1-С4 алкил или С1-С4 алкоксигруппу;
Кб представляет собой атом водорода; С1-С4 алкил или С3-С6 циклоалкильную группу;
Ке и К1 независимо друг от друга представляют собой атом водорода; атом галогена; С1-С4 алкокси;
-СР3; -СЫ или -ΝΗ2 группу;
и их оптические антиподы или рацематы и/или соли.
6. Способ получения фармацевтической композиции, действующей как селективный антагонист рецептора брадикинина В1, отличающийся тем, что смешивают терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по п.1 и его оптических антиподов или рацематов и/или солей в качестве активных ингредиентов и вспомогательные вещества.
6- оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид,
6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)амид,
6- бромпиридин-2-карбоновой кислоты (1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)индол-1ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид,
N-(1-{4-[3-хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1-ил]бензилкарбамоил}циклопропил)никотинамид, хинолин-3 -карбоновой кислоты (1-{4-[3 -хлор-2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)индол-1 ил] бензилкарбамоил} циклопропил)амид,
7. Применение соединения формулы (I) по п.1 и его оптических антиподов или рацематов и/или солей в качестве селективного антагониста рецептора брадикинина В1.
8. Применение соединения формулы (I) по п.1 и его оптических антиподов или рацематов и/или солей для лечения или профилактики нарушений, связанных с активностью рецептора брадикинина В1.
9. Применение по п.8, где нарушение выбрано из группы, состоящей из боли и воспаления, включая соматическую мышечно-скелетную боль, боль внизу спины, заболевания, вызванные повторяющимися движениями, миофасциальный болевой дисфункциональный синдром, артрит, включая остеоартрит, ревматоидный артрит и подагру, фибромиалгию, висцеральную боль, воспалительные нарушения кожи и повреждения кожи, осложнения, связанные с диабетом, такие как нейропатия, нефропатия, васкулопатия, ретинопатия, боль при раковых заболеваниях и воспалительная болезнь кишечника.
10. Способ лечения и/или профилактики нарушения, которое требует ингибирования рецептора брадикинина 1, отличающийся тем, что вводят эффективное количество соединения формулы (I) по п.1 и его оптических антиподов или рацематов и/или солей в индивидуальном виде или в комбинации с применяемыми в фармацевтике фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами млекопитающему, подвергающемуся лечению.
11. Способ по п.10, где нарушение выбрано из группы, состоящей из боли и воспаления, включая соматическую мышечно-скелетную боль, боль внизу спины, нарушения, связанные с повторяющимися движениями, миофасциальный болевой дисфункциональный синдром, артрит, включая остеоартрит, ревматоидный артрит и подагру, фибромиалгию, висцеральную боль, воспалительные нарушения кожи и повреждения кожи, осложнения, связанные с диабетом, такие как нейропатия, нефропатия, васкулопатия, ретинопатия, боль при раковых заболеваниях и воспалительная болезнь кишечника.
EA201300541A 2010-11-05 2011-11-04 Производные индола EA022939B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1000598A HUP1000598A2 (en) 2010-11-05 2010-11-05 Indole derivatives
PCT/HU2011/000104 WO2012059776A1 (en) 2010-11-05 2011-11-04 Indole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201300541A1 EA201300541A1 (ru) 2013-08-30
EA022939B1 true EA022939B1 (ru) 2016-03-31

Family

ID=89990047

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300541A EA022939B1 (ru) 2010-11-05 2011-11-04 Производные индола

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20130217702A1 (ru)
EP (1) EP2635567B1 (ru)
JP (1) JP2013542951A (ru)
KR (1) KR20130130733A (ru)
CN (1) CN103201276B (ru)
AP (1) AP2013006867A0 (ru)
AU (1) AU2011324958A1 (ru)
BR (1) BR112013011192A2 (ru)
CA (1) CA2812655A1 (ru)
CU (1) CU24136B1 (ru)
EA (1) EA022939B1 (ru)
HU (2) HUP1000598A2 (ru)
IL (1) IL225393A0 (ru)
MX (1) MX2013005050A (ru)
NZ (1) NZ610699A (ru)
SG (1) SG189833A1 (ru)
WO (1) WO2012059776A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20190156B1 (ar) * 2016-12-23 2023-09-17 Bayer Pharma AG أميدات عطرية لحمض الكربوكسيليك بصفتها مضادات لمستقبلة البراديكينين b1
US12023319B2 (en) 2016-12-23 2024-07-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Carboxylic acid aromatic amides
CA3047812A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Tetrazole containing compounds
CN112573978B (zh) * 2019-09-30 2022-05-13 北京大学 一种芳基卤化物的高效卤化合成方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ227841A (en) 1988-02-12 1991-08-27 Merck Sharp & Dohme Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions
GB9716656D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
FR2822827B1 (fr) 2001-03-28 2003-05-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
AU2002346048A1 (en) 2001-06-07 2002-12-16 Merck And Co., Inc. Benzodiazepine bradykinin antagonists
US7365205B2 (en) 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
TWI259079B (en) * 2002-02-08 2006-08-01 Merck & Co Inc N-biphenyl(substituted methyl)aminocycloalkanecarboxamide derivatives
KR20050033660A (ko) * 2002-08-29 2005-04-12 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 Ｎ-바이아릴메틸 아미노사이클로알칸카복스아미드 유도체
US6908921B2 (en) 2002-12-13 2005-06-21 Merck & Co., Inc. Quinoxalinone derivatives as bradykinin B1 antagonists
US7393873B2 (en) 2003-07-02 2008-07-01 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives
US7332499B2 (en) * 2003-08-07 2008-02-19 Merck & Co., Inc. Sulfonyl substituted n-(biarylmethyl) aminocyclopropanecarboxamides
CN1832922A (zh) * 2003-08-07 2006-09-13 默克公司 磺酰基取代的n－(联芳基甲基)氨基环丙烷甲酰胺类
CA2557858A1 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Merck & Co., Inc. Amino cyclopropane carboxamide derivatives as bradykinin antagonists
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
JP5087406B2 (ja) 2004-06-04 2012-12-05 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． 治療薬ならびにその製造方法および使用方法
WO2006038100A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
PL1912976T3 (pl) 2005-07-21 2009-04-30 Hoffmann La Roche Pochodne indol-3-ilokarbonylopiperydynobenzoimidazolu jako antagoniści receptora V1a
FR2894964B1 (fr) * 2005-12-19 2008-02-22 Cerep Sa Composes a base de quatre cycles aromatiques, preparation et utilisations
WO2007101007A2 (en) 2006-02-23 2007-09-07 Neurogen Corporation Aryl sulfonyl heterocycles
DE102007034620A1 (de) 2007-07-25 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue B1-Antagonisten
AR068509A1 (es) 2007-09-19 2009-11-18 Jerini Ag Antagosnistas del receptor de bradiquinina b1
RU2503674C2 (ru) 2008-04-08 2014-01-10 Грюненталь Гмбх Замещенные производные сульфонамида
US20090270394A1 (en) * 2008-04-28 2009-10-29 Galemmo Jr Robert Cyclylamine derivatives as calcium channel blockers
AU2010217606C1 (en) * 2009-02-26 2017-01-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds as bradykinin B1 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2812655A1 (en) 2012-05-10
WO2012059776A1 (en) 2012-05-10
CN103201276A (zh) 2013-07-10
NZ610699A (en) 2015-08-28
CU20130065A7 (es) 2013-07-31
MX2013005050A (es) 2013-12-06
JP2013542951A (ja) 2013-11-28
HUE026652T2 (en) 2016-07-28
US20130217702A1 (en) 2013-08-22
HU1000598D0 (en) 2010-12-28
KR20130130733A (ko) 2013-12-02
EP2635567A1 (en) 2013-09-11
HUP1000598A2 (en) 2012-09-28
CU24136B1 (es) 2015-11-27
BR112013011192A2 (pt) 2016-08-02
AP2013006867A0 (en) 2013-05-31
SG189833A1 (en) 2013-06-28
AU2011324958A1 (en) 2013-06-06
EP2635567B1 (en) 2015-10-28
CN103201276B (zh) 2015-02-25
IL225393A0 (en) 2013-06-27
EA201300541A1 (ru) 2013-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6352571B1 (ja) キナーゼ阻害剤としての複素環式アミド
KR100955015B1 (ko) 2ｈ-프탈라진-1-온 및 이것의 사용 방법
KR101804588B1 (ko) 조혈 성장 인자 모방체 소분자 화합물 및 이의 용도
TWI714527B (zh) 醯胺類衍生物及其可藥用鹽、其製備方法及其在醫藥上的應用
KR102151288B1 (ko) [오르토 바이 (헤테로 )아릴]-[2-(메타 바이 (헤테로 )아릴)-피롤리딘-1-일]-메타논 유도체인 오렉신 수용체 안타고니스트
JP4329382B2 (ja) 医薬組成物
JP4901102B2 (ja) プロテインキナーゼモジュレーターおよびその使用方法
US20090325956A1 (en) Aromatic amine derivative and use thereof
JP5281890B2 (ja) Ｎ−（ヘテロアリール）−１−ヘテロアリールアルキル−１ｈ−インドール−２−カルボキサミド誘導体、その調製およびその使用
KR20180063145A (ko) Irak 억제제로서의 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
AU2014298017B2 (en) Heterobicycloaryl RORC2 inhibitors and methods of use thereof
SG182187A1 (en) 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors
AU2015330846A1 (en) Heparan sulfate biosynthesis inhibitors for the treatment of diseases
JP2012512877A (ja) セロトニン５−ｈｔ２ｂ受容体阻害剤
AU2006283884B2 (en) (Indol-3-yl)-heterocycle derivatives as agonists of the cannabinoid CB1 receptor
CA2860466A1 (en) Use of 1h-indazole-3-carboxamide compounds as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors
EA022939B1 (ru) Производные индола
JP2022521895A (ja) ファルネソイドｘ受容体モジュレータとしての置換二環式化合物
OA16404A (en) Indole derivatives.
CN101223160A (zh) 抑制前列腺素d合成酶的苯并咪唑化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU