KR20130130733A - 인돌 유도체 - Google Patents

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KR20130130733A
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줄러 아틸라 벤예이
이스트반 보르자
에바 보조
산도르 파르카스
카타린 호르녹
안드레아 팝
이스트반 바고
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리히터 게데온 닐트.
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Abstract

본 발명은 브라디키닌 B1의 선택적 효능제인 화학식 (I)의 인돌 유도체, 및 이들의 광학적 대장체 또는 라세미체 및/또는 염, 이러한 화합물들을 제조하는 방법, 이들을 함유한 약리학적 조성물, 및 통증 및 염증 증상의 치료 또는 예방에서의 이들의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00068

상기 식에서, R1 내지 R6, 및 X는 청구항에서 정의된 바와 같다.

Description

인돌 유도체 {INDOLE DERIVATIVES}
본 발명은 선택적 브라디키닌 1 효능제로서 제공되는 신규한 화학식 (I)의 인돌 유도체 및 이의 광학적 대장체 또는 라세미체 및/또는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제 조성물, 및 통증 및 염증을 수반하는 질환을 치료하거나 예방하기 위한 방법에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 질환의 치료 또는 예방에서 유용한 약제를 제조하는 방법을 제공한다.
키닌(kinin)은 칼리크레인 효소에 의해 키니노겐 전구체의 단백질 가수분해 분할 후에 혈장 및 말초 조직에서 형성된 내인성 펩티드이다[Bhoola, Pharmacol. Rev. 1992, 44, 1-80]. 이들의 생물학적 작용은 B1 및 B2로 표시되는 두 개의 G-단백질 커플링된 막 수용체에 의해 매개된다[Regoli and Barabe, Pharmacol. Rev. 1980, 32, 1-46, Marceau et al., Pharmacol. Rev. 1998, 50, 357-386].
제 1 세트의 키닌인 브라디키닌 (BK) 및 칼리딘 (LysBK)은 심혈관, 신장, 신경 및 면역계의 급성 생리학적 공정을 수반한다[Calixto et al, Pain, 2000, 87, 1-5]. 이러한 것들은 본질적으로 발현되고 빠른 탈감작성 B2 수용체의 자극을 통해 우선적으로 작용하며, 이는 여러 조직에 널리 분포되어 있다.
다른 한편으로, BK 및 LysBK, desArg9BK (DABK) 및 LysdesArg9BK (LysDABK)의 제 2 세트의 키닌인 활성 카복시펩티다제 대사산물은 여러 세포 타입의 외배엽(예를 들어, 뉴런, 교질 세포), 중배엽(예를 들어, 내피 세포, 평활근 세포, 혈액 세포, 간질 세포(stromal cells)), 및 내배엽(예를 들어, 기도 상피 세포) 기관에서 병리학적 조건 하에서 유도성 B1 수용체를 활성화시킨다[Leeb-Lundberg et al., Pharmacol. Rev. 2005, 57, 27-77]. 일반적으로, 비-병리학적 조건 하에서 드믈게 발현되는 B1 수용체는 다양한 특성을 손상시킨 후에 빠르게 나타나지만(조직 외상, 감염, 등), B2 수용체와는 달리, 매우 낮은 리간드 분해와 함께 제한된 탈감작화(desensitization) 및 내재화(internalization)로 인하여 지속적인 반응을 이끌어낸다[Couture et al., Eur.J. of Pharmacol., 2001 , 429, 161-176].
이에 따라, B1 수용체 상향 조절은 주지의 사실로서 다양한 타입의 손상에 대한 조직의 조기 및 느린 반응에서 중요한 역할을 하는 효소, 수용체, 오타코이드(autacoid), 시토카인 및 케모카인의 국소 동시-발현(결국, 상향-조절)을 포함하는 일반화된 염증 및 통증 반응의 일부인 것으로 나타난다. 동물 모델에서, 만성 염증성 통증 상태에서 B2에서 B1 수용체로의 기능의 지배적 전환이 존재하는 것으로 증명되었다. B2 수용체가 염증 및 통증 반응의 급성기에 관련되어 있지만, B1 수용체는 이러한 반응의 만성기에 관련된다.
염증 및 통증 전달에서 키닌 수용체의 관련은 브라디키닌 B1 수용체가 부족한 마우스에서의 연구 결과에 의해 지지된다. B1 수용체 결핍 마우스는 감각 기능에서 야생형 마우스와 상이한데, 이는 유해한 화학물질 및 열자극에 대한 진통제 한계값의 증가, 염증 부위에서 다형핵 백혈구의 축적의 급격한 감소, 및 척수 반사의 감소를 나타낸다[Pesquero et al., PNAS, 2000, 97, 8140-8145]. 감소된 신경 손상-유발 신경병 통증은 또한 브라디키닌 B1 수용체 녹아웃(knockout) 마우스에서 확인되었다[Ferreira et al., J. Neuroscience, 2005, 25, 2405-2412]. 또한, B1 수용체 KO 마우스는 STZ 투여에 반응하여 과혈당증을 나타내었지만 통각 과민증은 타나재지 않았다[Gabra, Reg. Pept., 2005, 127, 245-248].
염증(예를 들어, 부종 형성, 백혈구 트래피킹(leukocyte trafficking)), 감염증, 허혈-재관류 병소, 암 성장 및 전이와 같은 병리학적 상태에서 브라디키닌 B1 수용체의 중요한 역할을 지지하는 증거는 점차 증가하고 있다. 급성, 만성, 신경병적 및 암 통증과 같은 중추 및 말초 매개된 통증에서 B1 수용체의 관련이 또한 확인되었다[Calixto et al., Br. J. of Pharmacol., 2004, 143, 803-818, Conley et al., Eur. J Pharmacol,. 2005, 527, 44-51 , Sevcik et al., J. Pain, 2005, 6, 771-775]. 브라디키닌 B1 수용체는 만성 염증 질환, 예를 들어 천식, 당뇨병, 류머티스성 관절염의 발달 및 유지에서 전력적 역할을 제공한다[Couture et al, Eur. J. Pharmacol. 2001 , 429, 161-176, Gabra et al, Biol.Chem., 2006, 387, 127-143, Cassim et al., Rheumatology, 2009, 48, 490-496].
브라디키닌 B1 수용체는 간질, 다발성 경화증, 파킨슨 질환 및 알츠하이머 질환과 같은 신경학적 질병에 대한 치료학적 표적일 수 있다[Rodi et al., Cur. Pharm. Design 2005, 11, 1313-1326, Prediger et al., Neuroscience, 2008, 151, 631-643]. 다수의 특허 및 특허출원에는 상이한 화학적 구조를 갖는 브라디키닌 B1 수용체 효능제가 기술되어 있다. 국제특허출원 WO09124733호는 치환된 설폰아미드 유도체에 관한 것이다. WO09036996 및 WO09013299호에는 가치가 큰 성질을 지닌 상이한 화학적 구조를 갖는 매우 다양한 소분자가 기술되어 있다. 국제특허출원 WO07101007호에는 아릴 설포닐 헤테로사이클 및 이의 변형체가 기술되어 있다. 국제특허출원 WO05004810호에 따르면, 몇몇 N-아릴설폰아미드 유도체는 또한 브라디키닌 B1 생물학적 경로와 관련된 통증 및 염증과 같은 증상의 치료 또는 예방에 유용한 공지된 브라디키닌 효능제 또는 역효능제로서 공지되어 있다. WO04054584호에는 2-퀴녹살리논 유도체가 기술되어 있으며, WO02099388호는 벤조디아제핀 화합물에 관한 것이다. WO02076964호에는 치환된 아미노메틸 기를 포함하는 N-(아릴설포닐)베타-아미노산의 유도체가 기술되어 있다. 이러한 참조문헌에서 언급된 화합물들은 생체내 및 시험관 내에서 브라디키닌 수용체 활성을 조절하기 위해 사용될 수 있고 통증 및 염증을 수분하는 포유동물에서 B1 조절에 대해 응하는 증상의 치료에서 유용하다. 그러나, 이러한 종래 기술의 참조문헌 중 어디에도 하기에 기술된 화합물 부류의 범위를 갖는 임의 화합물이 기술되어 있지는 않다.
본 발명자들은 브라디키닌 B1 수용체에 대한 높은 친화력 및 브라디키닌 B2 수용체에 대한 선택성을 가져서 만성 통증 및 염증 공정 및 질병의 치료에서 독특한 역할을 제공하는 한 부류의 인돌 유도체를 확인하였다. 또한, 항상성에서 생리학적 역할을 가지지 않거나 최소한의 역할을 하는 타겟화 유도성 수용체는 구조성(constitutive) B2 수용체에 관한 요망되지 않는 부작용의 제외를 보장한다. 본 발명은 선택적 브라디키닌 B1 수용체 효능제인 화합물 및 이의 합성에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 염증 및 통증을 수반하는 질병의 치료를 위해 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 인돌 유도체, 또는 이들의 광학적 대장체(optical antipode) 또는 라세미체 및/또는 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C4-알콕시 기이며,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4-알킬 기 또는 시아노 기이며,
R3은 (1) -COOR; (2) -CN; (3) -CONRaRb;
Figure pct00002
로부터 선택되며,
R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자이며,
R5는 수소 원자 또는 C1-C4-알킬 기이며,
R6은 (1) C3-C6-사이클로알킬;
(2) 두 개의 질소 원자를 갖는 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 방향족 고리;
(3) 치환되거나 비치환된 피리딜;
(4) O 또는 S로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 치환되거나 비치환된 5원 방향족 고리;
(5) -CF3; (6) -CH2-CF3; (7) -CH2-CH2-C≡CH; (8) -CH2-CH2-CH(CH3)2;
Figure pct00003
로부터 선택되며,
X는 -CH- 또는 질소 원자이며,
R은 C1-C4 알킬 기이며,
Ra 및 Rb는 서로 독립적으로, 수소 원자; C1-C4 알킬 기 또는 피롤리딘-1-일 기이며,
Rc는 수소 원자; C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시 기이며,
Rd는 수소 원자; C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬 기이며,
Re 및 Rf는 서로 독립적으로, 수소 원자; 할로겐 원자; C1-C4 알콕시; -CF3; -CN 또는 -NH2 기이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 광학적 대장체 또는 라세미체 및/또는 염을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 광학적 대장체 또는 라세미체 및/또는 염의 합성, 이러한 화합물을 포함하는 약제 조성물, 및 이러한 화합물을 함유하는 약제의 화학적 및 약제학적 제조, 뿐만 아니라 통증 및 염증을 수반하는 질환으로 고통당하는 인간을 포함하는 치료할 포유동물에 유효량의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 광학적 대장체 또는 라세미체 및/또는 염을 이와 같이 또는 약제로서 투여함을 의미하는, 이러한 화합물로 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 인돌 유도체, 또는 이들의 광학적 대장체(optical antipode) 또는 라세미체 및/또는 염에 관한 것이다:
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C4-알콕시 기이며,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4-알킬 기 또는 시아노 기이며,
R3은 (1) -COOR; (2) -CN; (3) -CONRaRb;
Figure pct00005
로부터 선택되며,
R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자이며,
R5는 수소 원자 또는 C1-C4-알킬 기이며,
R6은 (1) C3-C6-사이클로알킬;
(2) 두 개의 질소 원자를 갖는 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 방향족 고리;
(3) 치환되거나 비치환된 피리딜;
(4) O 또는 S로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 치환되거나 비치환된 5원 방향족 고리;
(5) -CF3; (6) -CH2-CF3; (7) -CH2-CH2-C≡CH; (8) -CH2-CH2-CH(CH3)2;
Figure pct00006
로부터 선택되며,
X는 -CH- 또는 질소 원자이며,
R은 C1-C4 알킬 기이며,
Ra 및 Rb는 서로 독립적으로, 수소 원자; C1-C4 알킬 기 또는 피롤리딘-1-일 기이며,
Rc는 수소 원자; C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시 기이며,
Rd는 수소 원자; C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬 기이며,
Re 및 Rf는 서로 독립적으로, 수소 원자; 할로겐 원자; C1-C4 알콕시; -CF3; -CN 또는 -NH2 기이다.
R6의 의미가 두 개의 질소 원자를 지닌 치환되거나 비치환된 6원 방향족 고리일 때, 용어 "치환되거나 비치환된(optionally substituted)"은 고리가 할로겐 원자, C1-C4 알킬, -CF3 또는 -SCH3 기로부터 선택된 하나의 치환체에 의해 치환될 수 있음을 의미한다.
R6의 의미가 두 개의 질소 원자를 지닌 치환되거나 비치환된 5원 방향족 고리일 때, 용어 "치환되거나 비치환된"은 고리가 C1-C4 알킬 기에 의해 치환될 수 있음을 의미한다.
R6의 의미가 O 또는 S로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 치환되거나 비치환된 5원 방향족 고리일 때, 용어 "치환되거나 비치환된"은 고리가 C1-C4-알킬 또는 S-(C1-C4)-알킬 기로부터 선택된 하나의 치환체에 의해 치환될 수 있음을 의미한다.
R6의 의미가 치환되거나 비치환된 피리딜 기일 때, 용어 "치환되거나 비치환된"은 할로겐 원자, C1-C4-알킬 또는 -CF3 기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 치환될 수 있음을 의미한다.
본원에서 단독으로 또는 다른 일부로서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "C1-C4 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 1차- 및 이소프로필 및 상이한 부틸 기를 포함하는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "C3-C6 사이클로알킬"은 각각 3개 내지 6개의 탄소의 탄소환(carbocyclic) 기, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "C1-C4 알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 t-부톡시를 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 산소 원자를 통해 결합된 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "선택적 브라디키닌 1 효능제"는 인간 B1 수용체의 강력한 전체 효능제이고 B2 수용체에 대해 적어도 50배의 민감성을 나타내는 유기 분자와 같은 물질을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "포유동물"은 인간을 포함하지만 이로 제한되지 않는 "포유동물" 부류의 임의 일원을 지칭한다.
용어 "염"은 일반적으로 염기를 적합한 유기산 또는 무기산과 반응시킴으로써 제조된 본 발명의 화합물의 비독성 산부가염을 의미한다. 통상적으로, 본 발명의 염은 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 범위 내에, 한 타입의 이성질 현상(isomerism)을 나타내는 화합물, 및 이들의 하나 이상의 혼합물을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하이성질체 및 토우토머 형태가 포함된다.
시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 널리 공지된 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화(fractional crystallisation)에 의해 분리될 수 있다.
개개 거울상 이성질체의 제조/분리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 약제 조성물을 제조하는데 유용하고 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로 또는 그밖에 요망되지 않는 성분을 기술하고, 가축 사용 뿐만 아니라 인간 약제학적 용도를 위해 허용 가능한 성분을 포함한다.
용어 "약리학적 유효량"은 연구자 또는 임상의에 의해 연구되는 조직, 시스템, 또는 동물의 생물학적 또는 의학적 반응을 끌어내는 활성 성분의 양을 의미할 것이다.
용어 "약제 조성물"은 본 발명의 화합물과 다른 화학적 성분, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 보조 물질, 예를 들어, 희석제 또는 담체의 혼합물을 지칭한다. 약제 조성물은 피검체에 대한 화합물의 투여를 촉진한다.
용어 "보조 물질"은 세포 또는 조직에 화합물의 도입을 촉진하는 화학적 화합물을 정의한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 통증 및 염증을 수반하는 질병과 관련된 증상을 감소시키거나, 경감시키거나, 제거하기 위한 유효 치료법을 사용함을 의미한다.
본 발명의 다른 양태로서, 화학식 (I)의 화합물의 합성이 제공된다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 기술된 합성 경로 및 반응식과 함께 합성된다.
이에 따라, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 하기 방법들 중 하나에 의해 합성될 수 있다:
방법 a)
Figure pct00007
하기 화학식 (II)의 인돌 유도체를 하기 화학식 (III)의 보론산과 반응시키고, 이에 따라 수득된 하기 화학식 (IV)의 이돌 유도체를 탈보호시켜 하기 화학식 (V)의 아민 유도체를 수득하고, 최종적으로 상기 아민 유도체를 하기 화학식 (VI)의 산 유도체와 반응시키고, 제공된 경우에서 얻어진 화학식 (I)의 인돌 유도체, 및 이의 광학적 대장체 또는 라세미체 및/또는 염을, 신규한 치환체를 도입하고/거나 존재하는 치환체를 개질시키거나 제거함으로써 화학식 (I)의 다른 화합물 및 이의 광학적 대장체 또는 라세미체 및/또는 염으로 변환시킬 수 있다:
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 X의 의미는 화학식 (I)에 대해 상기 기술된 바와 같다.
방법 b)
Figure pct00013
하기 화학식 (II)의 인돌 유도체를 하기 화학식 (VII)의 보론산과 반응시키고, 이에 따라 얻어진 하기 화학식 (VIII)의 인돌 유도체를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 (IX)의 인돌 유도체를 수득하고, 상기 인돌 유도체를 수소화하여 하기 화학식 (X)의 아민 유도체를 수득하고, 마지막으로, 상기 아민 유도체를 하기 화학식 (VI)의 산 유도체와 반응시키고, 제공된 경우에서 얻어진 화학식 (I)의 인돌 유도체, 및 이의 광학적 대장체 또는 라세미체 및/또는 염을, 신규한 치환체를 도입하고/거나 존재하는 치환체를 개질시키거나 제거함으로써 화학식 (I)의 다른 화합물 및 이의 광학적 대장체 또는 라세미체 및/또는 염으로 변환시킬 수 있다:
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6의 의미는 화학식 (I)에 대해 상기 기술된 바와 같다.
방법 c)
Figure pct00020
방법 a) 및 방법 b)에 기술된 방법에 따라 얻어진 화학식 (V) 또는 화학식 (X)의 아민 유도체를 하기 화학식 (XI)의 아미노산 유도체와 반응시키고, 이에 따라 얻어진 하기 화학식 (XII)의 인돌 유도체를 탈보호하여 하기 화학식 (XIII)의 아민 유도체를 수득하고, 최종적으로, 상기 아민 유도체를 하기 화학식 (XIV)의 산 유도체와 반응시키고, 제공된 경우에서 얻어진 화학식 (I)의 인돌 유도체, 및 이의 광학적 대장체 또는 라세미체 및/또는 염을, 신규한 치환체를 도입하고/거나 존재하는 치환체를 개질시키거나 제거함으로써 화학식 (I)의 다른 화합물 및 이의 광학적 대장체 또는 라세미체 및/또는 염으로 변환시킬 수 있다:
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 X의 의미는 화학식 (I)에 대해 상기 기술된 바와 같다.
화학식 (II)의 인돌 유도체와 화학식 (III)의 보론산 또는 화학식 (VII)의 보론산과의 반응은 바람직하게 적절한 용매에서, 바람직하게 구리(II) 염의 존재 하에 수행된다. 이러한 반응은 박막 크로마토그래피로 이어진다. 필수 반응 시간은 20 내지 70 시간이다. 반응 혼합물의 워크업(work-up)은 하기 방법에 의해 수행될 수 있다.
반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과되며, 생성물은 추출 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 여액으로부터 분리된다. 컬럼 크로마토그래피는 흡착제로서 Kieselgel 60 및 용리액으로서 상이한 용매 혼합물, 예를 들어 n-헥산/에틸 아세테이트, 클로로포름/메탄올/아세트산, 디클로로메탄/에틸 아세테이트 또는 클로로포름/아세톤을 사용하여 정상상(normal phase) 상에서 수행된다.
생성물의 구조는 IR, NMR 및 질량 분광법에 의해 결정된다.
화학식 (IV) 및 화학식 (XII)의 인돌 유도체의 탈보호화는 유기산 또는 무기산, 예를 들어 트리플루오로 아세트산 또는 하이드로겐 클로라이드를 사용하여 적절한 용매에서 수행될 수 있다.
아미드 결합 형성은 바람직하게 화학식 (VI), (XI) 또는 (XIV)의 카복실산으로부터 활성 유도체를 제조하고, 이를 바람직하게 염기의 존재 하에 각각 화학식 (V), (X) 또는 (XIII)의 아민과 반응시킴으로써 수행된다.
카복실산의 활성 유도체로의 변형은 적절한 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, 염화된 탄화수소 또는 탄화수소 또는 이들의 혼합물) 중에서 아미드 결합 형성 동안 인시튜로 수행될 수 있다. 활성 유도체는 활성 에스테르(예를 들어, 염기, 예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 하이드록시벤즈트리아졸(HOBt) 및 N-(3-디메틸아미노프로필-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC) 또는 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU)와 함께 카복실산으로부터 제조됨)일 수 있다. 활성 유도체는 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 제조될 수 있다. 화학식 (V), (X) 또는 (XIII)의 적절한 아민은 염기, 예를 들어 아민의 유리화(liberation)를 위해 요구되는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 염기로서 또는 무기산과 함께 형성된 염으로서 이에 따라 수득된 용액 또는 현탁액에 첨가된다. 축합 반응 이후에 박막 크로마토그래피가 수행된다. 필수 반응 시간은 6 내지 20 시간이다. 반응 혼합물의 워크업은 상이한 방법에 의해 수행될 수 있다.
a) 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 여과 또는 적절한 유기 용매로의 추출로 분리하고, 제공된 경우에서, 결정화 또는 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 컬럼 크로마토그래피는 흡착제로서 Kieselgel 60 및 용리액으로서 상이한 용매 시스템, 예를 들어 n-헥산/에틸 아세테이트, 톨루엔/메탄올, 클로로포름/메탄올 또는 톨루엔/아세톤을 사용하여 정상상 상에서 수행하였다.
b) 반응 혼합물을 상기 기술된 바와 같이 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 순수한 생성물을 수득한다.
생성물의 구조는 IR, NMR 및 질량 분광법에 의해 결정된다.
이에 따라 얻어진 화학식 (I)의 인돌 유도체, 및 이들의 광학적 대장체 또는 라세미체 및/또는 염은 독립적으로 제조방법으로부터 수득된 것으로서, 제공된 경우에서, 추가 치환체를 도입하고/거나 존재하는 치환체를 개질시키고/거나 제거함으로써 화학식 (I)의 다른 화합물, 및 이들의 광학적 대장체 또는 라세미체 및/또는 염으로 변환될 수 있다.
예를 들어, N-(3차-부톡시카보닐) 기는 유기산 또는 무기산(예를 들어, 트리플루오로아세트산 또는 하이드로겐 클로라이드)에 의해 분할될 수 있다.
화학식 (II)의 인돌 유도체가 상업적으로 입수 가능하거나 다른 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다는 것이 주지된다. 화학식 (II)의 몇몇 새로운 인돌 유도체의 합성은 실시예에 기술되어 있다. 이러한 절차 후에, 화학식 (II)의 다른 인돌 유도체가 또한 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물, 및 이들의 광학적 대장체 또는 라세미체 및/또는 염은 그 자체로 또는 적절하게 약제 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 브라디키닌 B1 수용체 활성과 관련된 특정 질병의 치료를 위한 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 광학적 대장체 또는 라세미체 및/또는 염을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
적합한 투여 경로는 예를 들어, 경구, 직장, 경점막, 또는 창자 투여; 근육내, 피하, 정맥내, 수질내 주사 뿐만 아니라 관절내, 척추강내, 직접 심실내, 복막내, 비강내, 또는 안구내 주사를 포함한 비경구 전달, 및 점안액을 포함할 수 있다.
대안적으로, 화합물은 전신 방식 보다는 국소 방식으로, 예를 들어 신장 도는 심장 구역에 직접적으로, 종종 데폿 또는 서방출 제형으로의 화합물의 주사에 의해 투여될 수 있다. 또한, 약물은 표적화된 약물 전달 시스템으로, 예를 들어 조직-특이적 항체로 코팅된 리포좀으로 투여될 수 있다. 리포좀은 기관에 대해 표적화되고 선택적으로 받아들여질 것이다.
약제 조성물은 다양한 경로 및 투약 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 1회 또는 다수의 용량으로 투약으로 투여될 수 있다. 치료학적 효과를 나타내기 위해 요구되는 용량은 광범위한 한계 내에서 변경될 수 있고, 질환의 단계, 치료할 환자의 상태 및 체중 뿐만 아니라 활성 성분에 대한 환자의 민감성, 투여 경로, 및 일일 치료의 횟수에 따라, 각각 특정 경우에서 개개의 요건에 맞춰질 것이다.
사용되는 활성 성분의 실제 용량은 치료할 환자의 당해 분야의 담당 의사에 의해 안전하게 결정될 수 있다.
단순 투여를 위하여, 약제 조성물이 1회 또는 수차례, 또는 이의 1/2, 1/3 또는 1/4 투여되는 활성 성분의 양을 함유하는 투약 단위를 포함하는 것이 적합하다. 이러한 투약 단위는, 예를 들어 활성 성분의 요구되는 양을 정확하게 투여하기 위해 정제의 이등분 또는 사등분을 촉진시키는 그루브로 분말화될 수 있는 정제이다.
본 발명에 따른 활성 성분을 함유한 약제 조성물은 대개 단일 투약 단위에서 0.01 내지 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 물론, 일부 조성물에서 활성 성분의 양이 상기 규정된 상한치 또는 하한치를 초과하는 것이 가능하다.
본 발명의 다른 양태로서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 광학적 대장체 또는 라세미체 및/또는 염을 함유하는 약제의 약제학적 제조가 제공된다.
본 발명의 약제 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분말화, 에멀젼화, 캡슐화, 엔트랩핑(entrapping), 또는 정제화 공정에 의해 제조될 수 있다.
이에 따라, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약제 조성물은 통상적인 방식으로 약제학적으로 사용될 수 있는 조제물로 활성 화합물의 가공을 촉진시키는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존적이다. 임의의 널리 공지된 기술, 담체, 및 부형제가 적절하게 그리고 당해 분야에서 이해되는 바에 따라 사용될 수 있다.
적합한 부형제에는 특히, 충전제, 예를 들어 락토즈, 수크로즈, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로즈 제조물, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스 검, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이 있다. 요망되는 경우에, 붕해제, 예를 들어 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이들의 염, 예를 들어 소듐 알기네이트가 첨가될 수 있다.
상술된 구성성분 및 상이한 제조 경로는 단지 대표적인 것이다. 다른 물질 뿐만 아니라 당해 분야에 널리 공지된 가공 기술 등이 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 브라디키닌 수용체 효능제, 특히 선택적 브라디키닌 B1 수용체 효능제로서, 결론적으로 치료할 포유동물에 유효량의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 그 자체로서 또는 약제로서 투여함을 포함하는 통증 및 염증을 수반하는 질병의 치료 또는 예방에서 유용하다.
화합물들은 뼈 및 관절 통증 및 질병(예를 들어, 류머티스성 및 다른 타입의 염증성 관절염, 골관절염, 척수염, 및 전염성 관절염, 통풍 또는 유사통풍으로 인한 관절염, 자가면역 및 맥관염 관절 질병, 예를 들어 전신 홍반성 낭창, 류마티스성 다발성 근육통, 결정 다발성 관절염, 골다공증), 등통증, 반복 운동 질병(예를 들어, 건초염, 건염, 상과염, 활액낭염, 신경절 낭포, 손목관 증후군, 방아쇠 손가락증(trigger finger)), 근막통증 증후군 및 섬유근육통을 포함하는 신체 근골격 통증 및 질병의 치료에서 효과적일 것이다. 본 발명의 화합물은 염증성 피부 질병, 예를 들어 건선, 피부염 및 습진, 화상 및 태양화상 (예를 들어, UV-홍진 및 통증)을 포함하는 피부 손상, 소양증 및 상처를 치료하기 위해 추가적으로 사용될 수 있다.
화합물은 흉부 및 복부의 내장 통증 및 질병(협심증, 궤양성 대장염, 췌장염, 담낭염, 간 질환, 신염, 위염, 맹장염, 과민성 장 증후군, 염증성 장질환, 크론 질환), 골반의 내장 통증(방광염, 과민성 방광, 월경)의 치료에서 효과적일 것이다. 이러한 것들은 위장관 또는 자궁의 경련의 치료를 위한 평활근 이완제로서 또한 담즙관 및 요로로부터 기원한 경련 및 통증을 위해 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 염증성 기도 질환, 예를 들어, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 급성 호흡 장애 증후군(ADRS), 기관지염, 폐렴, 흉막염 및 천식을 치료하기 위해 치료학적으로 사용될 수 있다. 이러한 것들은 천식에서 기관 과민반응을 조절하거나, 제한하거나, 역전시키고, 알레르기성 천식(아토피성 또는 비-아토피성), 직업성 천식, 바이러스 또는 박테리아 악화 천식, 다른 비-알레르기성 천식, "씨근거리는 유아 증후군(wheezy-infant syndrome)", 뿐만 아니라 운동-유도 기관지수축을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 것들은 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석폐증, 타조진폐증, 철분 진폐증, 규폐증, 연초폐증, 및 면폐증을 포함한 진폐증에 대해 효과적일 수 있다. 또한, 화합물은 혈관 손상, 질병 및 염증 상태, 예를 들어 혈관부종, 아테롬성 동맥 경화증, 패혈성 쇼크, 예를 들어 항-저혈량제 및/또는 항-혈압 강하제, 허혈-재관류 손상의 치료를 위해 사용될 수 있다. 화합물은 다양한 기관의 염증성 통증(예를 들어, 알레르기성 비염, 혈관신경성 비염, 포도막염, 비염, 치은염), 아토피성 및 알레르기성 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 화합물은 녹내장, 치통 및 열을 완화시키는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 신경병적 통증(예를 들어, 신경통, 신경 손상, 환지통, 단발신경병증, 다발신경병증, 신경염 및 척수 신경근염)의 치료에서 유용할 것이다. 화합물은 통증 말초 신경장애, 예를 들어 대상포진 감염증(예를 들어, 치료후 신경통), HIV-관련 신경병, 영양 결핍, 독소의 치료에서 효과적일 것이다. 화합물은 암 통증의 치료, 및 화학요법의 부작용, 방사선 손상 또는 수술 손상에서 효과적일 것이다. 화합물은 섬유증 질환(예를 들어, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증), 비대증(예를 들어, 양성 전립선 비대증), 및 암(예를 들어, 유방암)의 치료에서 사용될 수 있다. 화합물은 면역학적 질병(자가면역 질환, 과민증, 이식 거부, 면역결핍)에서 효과적일 것이다. 화합물은 수술전후 통증(예를 들어, 일반 수술, 부인과), 수술후 통증(수술후 통증 증후군), 외상후 통증(예를 들어, 염좌 또는 골절)의 치료에서 효과적일 것이다. 화합물은 외상성 뇌 손상의 치료에서 효과적일 것이다. 본 발명의 화합물은 일반적인 및 모니터링된 마취 동안 사용되는 유용한 마취제일 수 있다. 또한, 화합물은 당뇨병(예를 들어, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 혈관병증, 당뇨병성 신장병증), 골병증, 포스트 모세관 저항성 또는 인슐린염과 관련된 당뇨병 증상(예를 들어, 과혈당증, 이뇨, 단백뇨, 증가된 니트라이트 및 칼리크레인 소변 배출)과 관련된 통증 및 질병의 치료에서 효과적일 것이다.
또한, 이러한 것들은 일부 신경병적 질병에서, 예를 들어 다발성 경화증, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 간질, 뇌졸중, 뇌 부종, 군발성 두통을 포함한 두통, 예방적 및 급성 사용을 포함하는 편두통, 및 폐쇄성 두부 외상에 대해 효과적일 수 있다.
생물학적 평가
관능성 검정
재조합 인간 B1 수용체를 발현시키는 세포에서 플레이트 리더 형광계( plate reader fluorimeter )로 시토졸성 칼슘 이온 농도의 측정에 의한 시험관 내에서의 B1 수용체의 효능제 효능의 평가
세포 배양
재조합 인간 B1(CHO-B1, Euroscreen) 수용체를 안정하게 발현시키는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포를 10% 우태아 혈청(FCS), 100 U/ml 페니실린, 0.1 mg/ml 스트렙토마이신, 0.25 ㎍/ml 암포테리신 B, 1% 최소 필수 배지 이글(MEM), 비필수 아미노산 용액, 600 ㎍/ml G418를 함유한 둘베코 개질된 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM))에서 배양하였다. 세포를 5% C02/95% 공기의 대기의 습윤화된 인큐베이터에서 37℃로 유지시키고, 1주일에 1:4 4회 계계대 배양시켰다. 세포를 표준 96-웰 마이크로플레이트 상에 1.5-2.5 x 1O4 세포/웰로 플레이팅하고, 시토졸성 칼슘 이온 농도([Ca2 +]i)의 측정을 세포 플레이팅 후 1 내지 2일 후에 수행하였다.
시토졸성 칼슘 농도의 형광 측정
[Ca2 +]i의 측정을 각각 인간 B1 수용체를 안정하게 발현시키는 CHO-B1 세포 상에서 수행하였다. 세포를 표준 96-웰 마이크로플레이트에서 성장시키고, 측정 전에, 형광성 Ca2 +-민감성 염료, fluo-4/AM (2 μΜ)와 함께 로딩하고, 배양 배지를 제거한 후에, 염료를 세포에 첨가하고(검정 완충액에 용해시킴: 145 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 10 mM HEPES, 20 mM D-글루코즈, 2 mM 프로베네시드, 100 ㎕/웰), 세포를 5% C02/95% 공기의 대기의 습윤화된 인큐베이터에서 37℃로 40 내지 120분 동안 인큐베이션하였다. 정지시키기 위하여, 염료 로딩 세포를 검정 완충액으로 2회 세척하였다. 세척한 후에, 다양한 농도의 시험 화합물(DMSO 모액으로부터의 세포외 배지 중에 희석시킴, 최종 DMSO 농도는 <0.1%임) 또는 완충액을 실험 셋업에 따라 각 웰에 첨가하였다. 37℃에서 20 내지 25분 동안 인큐베이션한 후에, [Ca2 +]i의 베이스라인 및 효능제-유발 변화를 플레이트 리더 형광계(Fluoroskan Ascent, Labsystems)로 컬럼 단위로 측정하였다. 여기 및 방출 검출을 플레이트의 바닥으로부터 수행하였다. Fluo-4를 위해 사용된 필터: 여기 필터 - 485 nm, 방출 필터 - 538 nm. 전체 측정 공정을 37℃에서 수행하고, 주문형 소프트웨어(custom software)로 제어하였다. 상이한 농도의 화합물의 존재 하에 효능제-유발 94-[Ca2 +]i-상승을 측정하여 시험 화합물의 억제 효능을 평가하였다. 효능제는 CHO-B1 세포에 대해 LysDABK이다. 효능제를 EC80 농도로 적용하고, EC80-값을 매일 결정된 용량-반응 곡선으로부터 유도하였다. 형광 데이타를 ΔF/F로서 나타내었다(형광 변화는 베이스라인으로 일반화함). 단일 플레이트 상에서의 모든 처리를 다중 웰에서 측정하였다. 동일한 처리를 갖는 모든 웰로부터의 데이타를 평균화하고, 분석을 위해 평균값을 사용하였다. 단일 농도점에서의 화합물의 억제 효능을 대조군 효능제 반응의 억제율로서 나타내었다. 사인형 농도-억제 곡선을 데이타(적어도 세 개의 독립적 실험으로부터 유도됨)로부터 피팅하고, IC50-값을 화합물에 의해 야기되는 최대 억제의 절반을 나타내는 농도로서 결정하였다.
관능적 및 결합 시험에서 측정된 시험 기준 화합물은 하기와 같다:
1) 4-{2-[(2,2-디페닐-에틸)-아미노]-5-{4-[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)-카보닐]-1-피페리디닐]-설포닐}-벤조일}-모르폴린 (NVP-SAA164, Br. J. Pharmacol.144 (2005) 889-899); Ki 8 nM; IC50 : 33 nM;
2) (R)-N-[2,3-디하이드로-2-옥소-5-(2-페닐-에틸)-1-프로필-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-N'-{4-[4-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]-페닐}-우레아 (J. Med. Chem. 46 (2003) 1803-1806); Ki 0.59 nM; IC50 1.9 nM;
3) N-[4-(,4'-비피페리딘)-1'-일페닐]-N'-[(3R)-2,3-디하이드로-5-(4-메틸-페닐)-2-옥소-1-프로필-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-우레아 (J. Med. Chem. 46 (2003) 1803-1806);
본 발명자들에 의해 측정된 기준 화합물에 대한 Ki 및 및 IC50 데이타는 문헌에서 제공된 데이타와 매우 일치한다.
하기 표 I에서, 관능성 검정에서 측정된 본 발명의 화합물은 하기와 같이 기술된다.
표 I
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
수용체 결합 검정
경쟁적 방사성 리간드 결합 검정에 의한 시험관 내에서의 B1 및 B2 수용체에 대한 리간드 결합 친화력의 평가
1. 인간 재조합 브라디키닌 B1 수용체 결합
결합 검정을 Euroscreen Technical Data Sheet (Cat.No.:ES-091)에 따라 인간 재조합 브라디키닌 1 수용체 (CHO 세포에서 발현됨, hB1-A5) 상에서 수행하였다. 20 ㎍ 단백질/튜브를 방사성 리간드로서 [3,4-프롤릴-3,4-3H(N)]-[Des-Arg10]칼리딘과 함께 인큐베이션하였다. 비-특이적 결합을 10 μΜ Lys-des-Arg9-브라디키닌의 존재 하에 결정하였다. 최종 인큐베이션 부피는 250 ㎕이었다. 샘플을 25℃에서 15분 동안 인큐베이션한 후에, 0.5 % PEI에서 적어도 1 시간 동안 사전에 담궈진 GF/B 필터를 통하여 빠르게 진공 여과하였다. 방사성 활성을 액체 섬광 분광법으로 결정하였다.
화합물에 의한 리간드 변위를 최소 7개의 농도를 이용하여 트리플리케이트로 결정하였으며, 실험을 적어도 2회 반복하였다. 특정의 방사성 리간드 결합은 과량의 라벨링되지 않은 리간드의 존재 하에 결정된 전체 결합과 비-특이적 결합 간의 차로서 정의된다. 결과는 RGH-478 또는 기준 약물의 존재 하에 얻어진 특정 결합의 억제율로서 나타내었다. IC50 값(즉, 특정 결합의 50% 억제를 제공하는 화합물의 농도)을 GraphPad Prism 소프트웨어 4.0을 이용하여 에스자형 피팅에 의해 농도-변위 곡선으로부터 계산하였다. Ki 값(즉, 억제 상수)을 Cheng-Prusoff 방정식을 이용하여 계산하였다. KD를 Scatchard 플롯으로부터 결정하였다. (Editor-in-chief: Enna, S.J. and Williams, M. Current protocols in pharmacology vol.1. John Wiley & sons Inc., 1998)
하기 표 II에서, 결합 검정에서 측정된 본 발명의 화합물은 하기에 기술된다.
표 II
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
2. 인간 재조합 브라디키닌 B2 수용체 결합
결합 검정을 최소 변경된 Receptor Biology Technical Data Sheet (Cat.No.: RBHB2M)에 따라 인간 재조합 브라디키닌2 수용체 (CHO-K1 세포에서 발현됨) 상에서 수행하였다. 8.4 ㎍ 단백질/튜브를 방사성 리간드로서 [2,3-프롤릴-3,4-3H(N)]-브라디키닌과 함께 인큐베이션하였다. 비-특이적 결합을 5 μΜ 브라디키닌의 존재 하에 결정하였다. 최종 인큐베이션 부피는 200 ㎕이었다. 샘플을 +4℃에서 90분 동안 인큐베이션한 후에, 0.5% PEI에서 적어도 1 시간 동안 사전에 담궈진 GF/B 필터를 통해 빠르게 진공 여과하였다. 방사성 활성을 액체 섬광 분광법으로 결정하였다. 화합물을 5 μΜ 시험 농도로 시험하였다.
특정 방사성 리간드 결합은 과량의 라벨링되지 않은 리간드의 존재 하에 결정된 전체 결합과 비-특이적 결합 간의 차로서 정의된다. 결과는 RGH-478 또는 기준 약물의 존재 하에 얻어진 특이적 결합의 억제율로서 표시된다. IC50 값(즉, 특이적 결합의 50% 결합을 제공하는 화합물의 농도)을 GraphPad Prism Software 4.0을 이용하여 S자형 피팅에 의해 농도-변위 곡선으로부터 계산하였다. Ki 값(즉, 억제 상수)을 Cheng-Prusoff 방정식을 이용하여 계산하였다. KD를 Scatchard 플롯으로부터 결정하였다. (Editor-in-chief: Enna, S.J. and Williams, M. Current protocols in pharmacology vol.1. John Wiley & sons Inc., 1998)
화합물은 결합 검정에 따라 인간 B2 수용체에 비해 인간 B1 수용체에 대한 높은 친화력 및 선택성(>50배)을 나타내었다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시될 것이다.
참조예 1
3- 플루오로 -4-(3차- 부톡시카보닐아미노메틸 ) 페닐보론산
a) 4- 아미노메틸 -3- 플루오로 - 페닐보론산
80 mL의 에탄올 및 4.6 mL (54.7 mmol)의 진한 염산 중의 5 g (27.33 mmol)의 3-플루오로-4-(하이드록시이미노-메틸)페닐보론산 (WO2006/38100) 및 0.6 g의 10% Pd/C의 교반된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 수소화시켰다. 반응 플라스크를 수욕에 침지시켜 최초 발열 시기를 조절하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 에틸 아세테이트의 혼합물로 분쇄하고, 고형물을 여과하고, 디에틸 에테르(2x15 mL)로 세척하고, 건조시켜 5.47 g (97 %)의 표제 화합물을 백색 비정질 고형물로서 수득하였다. MS (EI) 153.1 ([M-NH]+).
b) 3- 플루오로 -4-(3차- 부톡시카보닐아미노메틸 ) 페닐보론산
30 mL의 물 및 50 mL의 테트라하이드로푸란 중의 5 g (29.6 mmol)의 4-아미노메틸-3-플루오로-페닐보론산의 용액에 15 mL의 테트라하이드로푸란 중의 6.7 g (30.5 mmol)의 디-3차-부틸-디카보네이트의 용액을 첨가한 후에, 15.5 mL (88.8 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 2M 염산 용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 0℃에서 6으로 조절하고, 유기상 및 수성상을 분리하였다. 수성상을 3x20 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 유기층을 10 mL의 물 및 2x10 mL의 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하고, 2 시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 건조시켜 5.44 g (68 %)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS (EI) 292.1 [M+Na]+.
참조예 2
(R)-4-(1-3차- 부톡시카보닐아미노 -에틸) 페닐보론산
아르곤 하에서, 1500 mL의 건조 테트라하이드로푸란 중의 119.74 g (400 mmol)의 [(R)-1-(4-브로모-페닐)-에틸]-카밤산 3차-부틸 에스테르의 용액에 헥산 용액 (2 mol) 중의 800 mL의 2.5 M n-BuLi을 -78℃에서 1.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후에, 125 mL (545 mmol)의 트리이소프로필 보레이트를 0.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 이에 따라 얻어진 혼합물을 -20℃로 가온시키고, 이러한 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 500 mL의 암모늄 클로라이드 포화 용액 (pH ~8)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 500 mL의 n-헥산으로 밤새 교반한 후에, 여과하고, 건조시켜 65.75 g (62%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (EI) 288.2 [M+Na]+.
참조예 3
6-(3차- 부톡시카보닐아미노 - 메틸 )-3- 피리딘보론산
a) 피나콜 6-(3차- 부톡시카보닐아미노 - 메틸 )-3- 피리딘보로네이트
45 mL의 물 및 135 mL의 테트라하이드로푸란 중의 8.7 g (38.7 mmol, 디하이드로클로라이드)의 피나콜 6-(아미노메틸)-3-피리딘보로네이트 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 1277-81)의 용액에 10 mL의 테트라하이드로푸란 중의 8.5 g (38.9 mmol)의 디-3차-부틸-디카보네이트의 용액을 첨가한 후에, 27 mL (155 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기상 및 수성상을 분리하고, 수성상을 3x160 mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기층을 80 mL의 물 및 80 mL의 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 9.64 g (74 %)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS (EI) 253.2 (보론산 유도체[252.07]H+).
b) 6-(3차- 부톡시카보닐아미노 - 메틸 )-3- 피리딘보론산
190 mL의 아세톤 중의 9.64 g (26.26 mmol)의 피나콜 6-(3차-부톡시카보닐아미노-메틸)-3-피리딘보로네이트의 용액에 90 mL의 물 중의 5.63 g (73 mmol)의 암모늄 아세테이트의 용액을 첨가한 후에, 18.8 g (87.8 mmol)의 소듐 퍼요오데이트를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 180 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 액체 상을 용해되지 않은 잔류물로부터 디켄팅하고(decant), 이러한 공정을 20 mL의 에틸 아세테이트로 반복하였다. 유기상 및 수성상을 분리하였다, 수성상을 2x10 mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기층을 3x30 mL의 물, 2x50 mL의 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 90 mL의 물에 취하고, 1M 소듐 하이드록사이드 수용액을 첨가하여 현탁액의 pH를 6으로 조절하고, 이에 따라 얻어진 혼합물을 150 mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기상을 2x50 mL의 물 및 2x50 mL의 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 얻어진 황색 포움(foam)을 헥산과 디에틸 에테르의 혼합물로 분쇄하고, 현탁액을 밤새 교반하였다. 고형물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 건조시키고 3.55 g (48 %)의 표제 화합물을 오프-화이트(off-white) 고형물로서 수득하였다. MS (EI) 253.2 (MH+).
참조예 4
1-아미노- 사이클로프로판카복실산 4-[3- 클로로 -2-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-인돌-1-일]- 벤질아미드 하이드로클로라이드
a) 3- 클로로 -1H-인돌-2- 카복실산
800 mL의 아세토니트릴 중의 40.0 g (0.248 mol)의 1H-인돌-2-카복실산, 33.6 g (0.251 mol)의 N-클로로숙신이미드의 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 500 mL의 물과 함께 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 42.21 g(87.0 %)의 표제 화합물을 수득하였다. Mp: 192-193℃.
b) 3- 클로로 -1H-인돌-2- 카복실산 아미드
710 mL의 클로로포름 중의 42.2 g (0.215 mol)의 3-클로로-1H-인돌-2-카복실산, 42.2 mL (0.580 mol)의 티오닐 클로라이드, 0.17 mL의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 420 mL의 25 % 암모니아 용액과 1500 g의 얼음의 혼합물에 부은 후에, 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하여 25.29 g (60.2 %)의 표제 화합물을 수득하였다. Mp.: 191-192℃.
c) 3- 클로로 -1H-인돌-2- 카보니트릴
28.05 g (144 mmol)의 3-클로로-1H-인돌-2-카복실산 아미드, 67.36 mL (722 mmol)의 포스포러스 옥시클로라이드 및 525 mL의 클로로포름의 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 40 mL의 37% 염산과 1000 g의 얼음의 혼합물에 부은 후에, 2 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 수상(water phase)을 500 mL의 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 소듐 카보네이트 포화용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 2-프로판올과 물의 1:1 혼합물로부터 결정화시켜 20.89 g (82.1 %)의 표제 화합물을 수득하였다. Mp.: 150-154℃.
d) 3- 클로로 -2-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-1H-인돌
240 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중의 23.31 g (132 mmol)의 3-클로로-1H-인돌-2-카보니트릴, 9.32 g (143 mmol)의 소듐 아지드 및 7.95 g (148 mmol)의 암모늄 클로라이드의 혼합물을 3.5 시간 동안 환류시켰다. 20℃로 냉각시키고, 이후에 12.0 mL (192 mmol)의 요오도메탄을 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 500 mL의 물에 첨가하고, 침전된 생성물을 여과하고, 2-프로판올로부터 재결정화하여 13.95 g (45.2 %)의 표제 화합물을 수득하였다. Mp.: 197-199℃.
e) {4-3- 클로로 -2-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-인돌-1-일]-벤질}- 카밤산 3차-부틸 에스테르
200 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중의 5.85 g (25 mmol)의 3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-1H-인돌, 9.4 g (37.4 mmol)의 4-(3차-부톡시카보닐아미노메틸)페닐보론산, 7.6 g (50 mmol)의 구리(II) 아세테이트, 17.6 mL (100 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민, 12.2 g의 3Å 분자체의 혼합물을, 24 시간 동안 공기를 버블링시키면서 실온에서 격렬하게 교반하하고, 추가 2.0 g (7.9 mmol)의 4-(3차-부톡시카보닐아미노메틸)-페닐보론산을 첨가하였다. 혼합물을 48 시간 동안 공기를 버블링시키면서 실온에서 교반하고, 이후에 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.015-0.040 mm)(Merck) 및 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 11.8 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
f) 4-[3- 클로로 -2-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드
상기에서 얻어진 생성물 (~25 mmol)을 60 mL의, 에틸 아세테이트 중의 10% 하이드로겐 클로라이드에 용해시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여 9.34 g (99%)의 표제 화합물을 수득하였다. Mp.: 225-228℃.
g) 1-{4-[3- 클로로 -2-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-인돌-1-일]- 벤질카바모일 }-사이클로프로필)- 카밤산 3차-부틸 에스테르
6.0 g (16 mmol)의 4-[3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드, 3.3 g (16.4 mmol)의 1-3차-부톡시카보닐아미노-사이클로프로판카복실산, 4.8 mL (34.5 mmol)의 트리에틸아민, 6.3 g (16.6 mmol)의 HBTU [0-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트] 및 75 mL의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.015-0.040 mm)(Merck) 및 용리액으로서 톨루엔:메탄올 = 4: 1을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 6.42 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
h) 1-아미노- 사이클로프로판카복실산 4-[3- 클로로 -2-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-인돌-1-일]- 벤질아미드 하이드로클로라이드
상기에서 얻어진 생성물 (~16 mmol)을 50 mL의, 에틸 아세테이트 중의 10% 하이드로겐 클로라이드에 용해시키고, 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화하여 4.22 g (62.5 %)의 표제 화합물을 수득하였다. Mp.: 70-80℃.
참조예 5
4-[2-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-인돌-일]-벤질아민 하이드로클로라이드
a) 2-(2H- 테트라졸 -5-일)-1H-인돌
1H-인돌-2-카보니트릴 (I. Borza at al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 5439-5441), 1.5 g (7.28 mmol)의 트리메틸주석 아지드, 및 50 mL의 톨루엔의 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 침전된 생성물을 여과하여 2.22 g의 표제 화합물의 주석 착물을 수득하였다. Mp.: 236-240℃.
b) 4-[2-(2H-테트라졸-5-일)-인돌-일]-벤즈알데히드
15 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중의 0.4 g (1.4 mmol)의 2-(2H-테트라졸-5-일)-1H-인돌, 0.31 g (2.06 mmol)의 4-포르밀-페닐보론산, 0.42 g (2.77 mmol)의 구리(II) 아세테이트, 0.98 mL (5.6 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민, 0.7 g의 3Å 분자체의 혼합물을 14 시간 동안 공기를 버블링시키면서 실온에서 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.015-0.040 mm)(Merck), 및 용리액으로서 클로로포름:메탄올:아세트산 = 10:1:0.1을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하고, 2-프로판올로부터 결정화한 후에 0.12 g (19 %)의 표제 화합물을 수득하였다. Mp.: 210-212℃.
c) 4-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-일]-벤즈알데히드
0.7 g (2.4 mmol)의 4-[2-(2H-테트라졸-5-일)-인돌-일]-벤즈알데히드, 0.2 mL (3.2 mmol)의 요오도메탄, 1.0 g (7.2 mmol)의 칼륨 카보네이트, 및 50 mL의 아세토니트릴의 혼합물을 0.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.015-0.040 mm)(Merck), 및 용리액으로서 톨루엔 메탄올 = 4:1을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 0.238 g (32.4 %)의 표제 화합물 (Rf: 0.8), 및 0.21 g (28.6 %)의 4-[2-(1-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-일]-벤즈알데히드 (Rf: 0.7)를 수득하였다.
d) 4-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-일]-벤즈알데히드 옥심
0.238 g (0.78 mmol)의 4-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-일]-벤즈알데히드, 0.07 g (1.0 mmol)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드, 0.09 mL (1.1 mmol)의 피리딘 및 10 mL의 에탄올의 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 물로 처리하였다. 침전된 생성물을 여과하여 0.19 g (75.6%)의 표제 화합물을 수득하였다. Mp.: 159-161℃.
e) 4-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-일]-벤질아민 하이드로클로라이드
0.19 g (0.59 mmol)의 4-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-일]-벤즈알데히드 옥심, 20 mL의 메탄올, 1 mL의 36 % 염산 및 0.05 g의 10 % Pd/C 촉매의 혼합물을 6 시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 처리하여 0.192 g (94.5 %)의 표제 화합물을 수득하였다. Mp.: 289-290℃.
참조예 6
4-[3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-2-플루오로-벤질아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을, 참조예 4e 및 4f에 기술된 방법에 따라 3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-1H-인돌 (참조예 4d) 및 3-플루오로-4-(3차-부톡시카보닐아미노-메틸)페닐-보론산 (참조예 1)으로부터 제조하였다. Mp.: 268-269℃.
참조예 7
4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드
a) 3-클로로-1H-인돌-2-카복실산 N'-아세틸-하이드라지드
1.5 g (0.76 mmol)의 3-클로로-1H-인돌-2-카복실산 (참조예 4a), 0.6 g (0.81 mmol)의 아세트하이드라지드, 1.2 mL (0.86 mmol)의 트리에틸아민, 3.0 g (0.79 mmol)의 HBTU 및 45 mL의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후에, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.015-0.040 mm)(Merck), 및 용리액으로서 톨루엔:메탄올 = 4:1을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하고, 2-프로판올로부터 결정화한 후에 1.1 g (57.0 %)의 표제 화합물을 수득하였다. Mp.: 253-255℃.
b) 3- 클로로 -2-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일)-1H-인돌
1.1 g (4.37 mol)의 3-클로로-1H-인돌-2-카복실산 N-아세틸-하이드라지드 및 13.19 mL의 포스포러스 옥시클로라이드의 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 100 g의 얼음에 붓고, 2 시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 소듐 카보네이트 포화용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.015-0.040 mm)(Merck) 및 용리액으로서 톨루엔:메탄올 = 4:1을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 디에틸 에테르로부터 결정화한 후에 0.38 g (37.0 %)의 표제 화합물을 수득하였다. Mp.: 267-268℃.
c) 4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드
참조예 4e 및 4f에 기술된 방법에 따라 3-클로로-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-1H-인돌로부터 표제 화합물을 제조하였다. Mp.: 265-272℃.
참조예 8
4-[2-(1-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-일]-벤질아민 하이드로클로라이드
참조예 5d 및 5e에 기술된 방법에 따라 4-[2-(1-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-일]-벤즈알데히드 (참조예 5c)로부터 표제 화합물을 제조하였다. Mp.: 91-107℃.
참조예 9
1-아미노- 사이클로프로판카복실산 4-[3- 클로로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]- 벤질아미드
a) 3-클로로-N-하이드록시-1H-인돌-2-카복사미딘
14.95 g (84.65 mmol)의 3-클로로-1H-인돌-2-카보니트릴 (참조예 4c), 7.65 g (110.04 mmol)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드, 11.38 g (135.44 mmol)의 소듐 하이드로겐카보네이트 및 440 mL의 메탄올의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 300 mL의 물에 붓고, 1 시간 동안 교반하고, 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 17.19 g (96.8%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
b) 3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌
15.19 g (72.46 mmol)의 3-클로로-N-하이드록시-1H-인돌-2-카복사미딘, 306 mL의 아세트산 및 17.07 mL (180 mmol)의 아세트산 무수물의 혼합물을 90℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 물의 1:1 혼합물로부터 재결정화하여 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 2-프로판올로부터 재결정화하여 12.29 g (72.6%)의 표제 화합물을 수득하였다.
c) 4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드
520 mL의 DMSO 중의 10.0 g (42.7 mmol)의 3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌, 21.49 g (85.5 mmol)의 4-(3차-부톡시카보닐아미노-메틸)페닐보론산 및 12.98 g (85.5 mmol)의 구리(II) 아세테이트의 교반된 혼합물에 29.8 mL (310 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 20 g의 3Å 분자체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6일 동안 공기를 버블링시키면서 실온에서 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 1000 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2 x 500 mL의 25% 암모늄 하이드록시 용액으로 세척하였다. 유기층을 500 mL의 1M 시트르산으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 350 mL의, 에틸 아세테이트 중 10% 하이드로겐 클로라이드에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 미정제 생성물을 여과하고, 차가운 에틸 아세테이트로 세척하고, 2-프로판올로부터 재결정화하여 14.2 g (88.7%)의 표제 화합물을 수득하였다.
d) (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-카밤산 3차-부틸 에스테르
14.0 g (37.3 mmol)의 4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드, 200 mL의 DMSO, 9.0 g (44.8 mmol)의 1-3차-부톡시카보닐아미노-사이클로프로판카복실산, 19.0 g (44.8 mmol)의 HBTU 및 13.0 mL (74.6 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2000 mL의 물에 붓고 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 2-프로판올과 물의 1:1 혼합물로부터 재결정화하여 13.2 g (67.7%)의 표제 화합물을 수득하였다.
e) 1-아미노- 사이클로프로판카복실산 4-[3- 클로로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]- 벤질아미드
29.5 g (56.5 mmol)의 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-카밤산 3차-부틸 에스테르 및 450 mL의 에틸 아세테이트 중 10% 하이드로겐 클로라이드의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 500 mL의 20% 소듐 하이드록시 용액을 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후에, 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 23.5 g (98%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 422.2 (MH+).
참조예 10
4-[3-클로로-5-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을 참조예 4a-f에 기술된 방법에 따라 5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산으로부터 제조하였다. Mp.: 216-220℃.
참조예 11
4-[3,5-디클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을 참조예 4a-f에 기술된 방법에 따라 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산으로부터 제조하였다. Mp.: 267-270℃.
참조예 12
4-[3-클로로-5-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-2-플루오로-벤질아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을 참조예 4a-f에 기술된 방법에 따라 5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 및 3-플루오로-4-(3차-부톡시카보닐아미노메틸)페닐보론산 (참조예 1)으로부터 제조하였다. Mp.: 176-178℃.
참조예 13
4-[3,5-디클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-2-플루오로-벤질아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을 참조예 4a-f에 기술된 방법에 따라 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 및 3-플루오로-4-(3차-부톡시카보닐아미노메틸)페닐보론산 (참조예 1)으로부터 제조하였다. Mp.: 186-189℃.
참조예 14
1-(4-아미노메틸-페닐)-3-클로로-1H-인돌-2-카보니트릴 하이드로클로라이드
a) [4-(3-클로로-2-시아노-인돌-1-일)-벤질]-카밤산 3차-부틸 에스테르
24 mL의 DMSO 중의 0.353 g (2.0 mmol)의 3-클로로-1H-인돌-2-카보니트릴 (참조예 4c), 0.753 g (3 mmol)의 4-(3차-부톡시카보닐아미노-메틸)페닐보론산 및 0.606 g (4 mmol)의 구리(II) 아세테이트의 교반된 혼합물에 1.4 mL (8 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6일 동안 공기를 버블링시키면서 실온에서 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 60 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2 x 50 mL의 25% 암모늄 하이드록시 용액으로 세척하였다. 유기층을 50 mL의 1M 시트르산으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.015-0.040 mm)(Merck) 및 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 0428 g (56 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 404.1 [M+Na]+.
b) 1-(4-아미노메틸-페닐)-3-클로로-1H-인돌-2-카보니트릴 하이드로클로라이드
12 mL의 에틸 아세테이트 중의 0.428 g (1.121 mmol)의 [4-(3-클로로-2-시아노-인돌-1-일)-벤질]-카밤산 3차-부틸 에스테르의 혼합물에 24 mL의, 에틸 아세테이트 중 10% 하이드로겐 클로라이드의 혼합물을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 침전된 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.32 g (90%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 282.1 (MH+).
참조예 15
(R)-1-{4-[3- 클로로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]- 페닐 }-에틸아민 하이드로클로라이드
a) (R)-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-페닐}-에틸)-카밤산 3차-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 1e에 기술된 방법에 따라 3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌 (참조예 9b) 및 (R)-4-(1-3차-부톡시카보닐아미노-에틸)-페닐보론산 (참조예 2)으로부터 제조하였다. MS (EI) 475.2 [M+Na]+.
b) (R)-1-(4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-페닐}-에틸아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을 참조예 14b에 기술된 방법에 따라 (R)-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-페닐}-에틸)-카밤산 3차-부틸 에스테르로부터 제조하였다. MS (EI) 353.1 (MH+).
참조예 16
1-(4-아미노메틸-페닐)-5-클로로-1H-인돌-2-카보니트릴 하이드로클로라이드
a) [4-(5-클로로-2-시아노-인돌-1-일)-벤질]-카밤산 3차-부틸 에스테르
표제 화합물을 참조예 14a에 기술된 방법에 따라 5-클로로-1H-인돌-2-카보니트릴 (I. Borza at al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 5439-5441)로부터 제조하였다. MS (EI) 404.1 [M+Na]+.
b) 1-(4-아미노메틸-페닐)-5-클로로-1H-인돌-2-카보니트릴 하이드로클로라이드
표제 화합물을 참조예 14b에 기술된 방법에 따라 [4-(5-클로로-2-시아노-인돌-1-일)-벤질]-카밤산 3차-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
참조예 17
1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-(2-시아노-5-메톡시-인돌-1-일)-벤질아미드 하이드로클로라이드
a) 1-(4-아미노메틸-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-2-카보니트릴 하이드로클로라이드
표제 화합물을 참조예 14a 및 14b에 기술된 방법에 따라 5-메톡시-1H-인돌-2-카보니트릴 (I. Borza at al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 5439-5441)로부터 제조하였다. [(M-NH2)]+.
b) 1-아미노- 사이클로프로판카복실산 4-(2- 시아노 -5- 메톡시 -인돌-1-일)- 벤질아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을 참조예 4g 및 4h에 기술된 방법에 따라 1-(4-아미노메틸-페닐)-5-메톡시-1H-인돌-2-카보니트릴 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS (EI) 361.2 (MH+).
참조예 18
1-아미노-시클로프로판카복실산 4-(2-시아노-5-플루오로-인돌-1-일)-벤질아미드 하이드로클로라이드
a) 1-(4-아미노메틸-페닐)-5-플루오로-1H-인돌-2-카보니트릴 하이드로클로라이드
표제 화합물을 참조예 14a 및 14b에 기술된 방법에 따라 5-플루오로-1H-인돌-2-카보니트릴 (I. Borza at al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 5439-5441)로부터 제조하였다. MS (EI) 249.1 [(M-NH2)]+.
b) 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-(2-시아노-5-플루오로-인돌-1-일)-벤질아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을 참조예 4g 및 4h에 기술된 방법에 따라 1-(4-아미노메틸-페닐)-5-플루오로-1H-인돌-2-카보니트릴 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS (EI) 349.2 (MH+).
참조예 19
1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드 하이드로클로라이드
a) 5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일HH-인돌
표제 화합물을 참조예 9a 및 9b에 기술된 방법에 따라 5-플루오로-1H-인돌-2-카보니트릴 (I. Borza at al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 5439-5441)로부터 제조하였다.
b) 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을 참조예 9c-e에 기술된 방법에 따라 5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌로부터 제조하였다. MS (EI) 406.2 (MH+).
참조예 20
1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-5-메톡시-2-(3-메틸-[1,2,4] 옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아미드 하이드로클로라이드
a) 3-클로로-5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산
표제 화합물을 참조예 4a에 기술된 방법에 따라 5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산으로부터 제조하였다.
b) 3-클로로-5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르
1200 mL의 메탄올 중의 24.63 g (109.3 mmol)의 3-클로로-5-메톡시-1H-인돌- 2-카복실산의 교반된 혼합물에, 20 mL의 진한 황산을 첨가하고, 반응 혼합물을 40 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 300 mL로 농축시키고, 38 g의 소듐 카보네이트를 얼음물로 냉각시키면서 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 이후에, 혼합물을 300 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 40% 소듐 하이드록시 용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 8로 조절하였다. 상들을 분리하고, 수상을 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 23.68 g (90.4%)의 표제 화합물을 수득하였다.
c) 1-[4-(3차- 부톡시카보닐아미노 - 메틸 )- 페닐 ]-3- 클로로 -5- 메톡시 -1H-인돌-2-카 복실 산 메틸 에스테르
150 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중의 4.8 g (20 mmol)의 3-클로로-5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르, 7.53 g (30 mmol)의 4-(3차-부톡시카보닐아미노-메틸)페닐보론산 및 6.0 g (40 mmol)의 구리(II) 아세테이트의 교반된 혼합물에 14 mL (80 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 10 g의 3Å 분자체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6일 동안 공기를 버블링시키면서 실온에서 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 500 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2 x 200 mL의 25% 암모늄 하이드록시 용액으로 세척하였다. 유기상을 200 mL의 물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 2-프로판올로 분쇄하고, 결정질 고형물을 여과하고, 건조시켜 4.28 g (48%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 467.2 [M+Na]+.
d) {4-[3-클로로-5-메톡시-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질}-카밤산 3차-부틸 에스테르
4.28 g (9.6 mmol) 1-[4-(3차-부톡시카보닐아미노-메틸)-페닐]-3-클로로-5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르, 1.07 g (14.4 mmol) N-하이드록시-아세타미딘, 3.58 g (25.9 mmol) 칼륨 카보네이트 및 100 mL의 톨루엔의 교반된 혼합물을 20 시간 동안 환류시킨 후에, 여과하고, 여액을 농축시켜 4.23 g (94%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 491.1 [M+Na]+.
e) 4-[3-클로로-5-메톡시-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을 참조예 14b에 기술된 방법에 따라 {4-[3-클로로-5-메톡시-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질}-카밤산 3차-부틸 에스테르로부터 제조하였다. MS (EI) 352.1 [(M-NH2)]+.
f) (1-{4-[3-클로로-5-메톡시-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-카밤산 3차-부틸 에스테르
3.94 g (9.7 mmol)의 4-[3-클로로-5-메톡시-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드, 2.93 g(14.7 mmol)의 1-3차-부톡시카보닐아미노-사이클로프로판카복실산, 4.43 g (11.4 mmol)의 HATU [0-(7-아자벤조트리아졸-1-일-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트], 7.6 g (43.7 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민, 70 mL의 디클로로메탄 및 2 mL의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이후에 100 mL의 물로 희석시키고, 상들을 분리시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 2-프로판올로 분쇄시키고, 결정질 고형물을 여과하고, 건조시켜 4.22 g (79%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 574.2 [M+Na]+.
g) 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-5-메톡시-2-(3-메틸- 1,2,4]옥 사 디아졸-5-일)-인돌-1-일]- 벤질아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을 참조예 14b에 기술된 방법에 따라 (1-{4-[3-클로로-5-메톡시-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-카밤산 3차-부틸 에스테르로부터 제조하였다. MS (EI) 452.2 (MH+).
참조예 21
1-(4-아미노메틸-페닐)-3-클로로-5-메톡시-1H-인돌-2-카보니트릴 하이드로클로라이드
a) 3-클로로-5-메톡시-1H-인돌-2-카보니트릴
표제 화합물을 참조예 4a-c에 기술된 방법에 따라 5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산으로부터 제조하였다.
b) 1-(4-아미노메틸-페닐)-3-클로로-5-메톡시-1H-인돌-2-카보니트릴 하이드로클로라이드
표제 화합물을 참조예 14a 및 14b에 기술된 방법에 따라 3-클로로-5-메톡시-1H-인돌-2-카보니트릴로부터 제조하였다. MS (EI) 295.1 [(M-NH2)]+.
참조예 22
4-[5-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을 참조예 9a-c에 기술된 방법에 따라 5-클로로-1H-인돌-2-카보니트릴 (I. Borza at al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 75, 5439-5441)로부터 제조하였다. MS (EI) 322.1 [(M-NH2)]+.
참조예 23
1-(4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-3-클로로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
표제 화합물을 참조예 9c에 기술된 방법에 따라 3-클로로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르 및 3-플루오로-4-(3차-부톡시카보닐아미노메틸)페닐보론산 (참조예 1)으로부터 제조하였다. MS (EI) 333.1 (MH+).
참조예 24
4-[3-클로로-5-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아민
a) 5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 아미드
300 mL의 디클로로메탄 및 1 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중의 10 g (52.3 mmol)의 5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산의 현탁액에 8.85 mL (104.6 mmol)의 옥살릴클로라이드를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이후에 얼음-배쓰에서 냉각시키고, 56 mL의 진한 암모늄 하이드록시 수용액을 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 중에 건조시켜 9.8 g (98.5%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 191.1 (MH+).
b) 3-클로로-5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 아미드
500 mL의 아세토니트릴 중의 9.9 g (52.3 mmol)의 5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 아미드의 교반된 현탁액에 7.68 g (57.5 mmol)의 N-클로로숙신이미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 이후에 실온으로 냉각시켰다. 분리된 결정질 고형물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 2-프로판올로부터 재결정화하여 7.96 g (68%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 225.1 (MH+).
c) 3-클로로-5-메톡시-1H-인돌-2-카보니트릴
200 mL의 1,4-디옥산 중의 5.5 g (24.2 mmol)의 3-클로로-5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 아미드의 교반된 현탁액에 17 mL (183 mmol)의 포스포러스 옥시클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 얻어진 진한 용액을 실온으로 냉각시키고, 깨진 얼음(crushed ice)으로 추출하였다. 합한 유기상들을 물, 10% 소듐 수소카보네아트 수용액 및 염수로 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 3.33 g (66.6%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 207.1 (MH+).
d) 3-클로로-N-하이드록시-5-메톡시-1H-인돌-2-카복사미딘
50 mL의 에탄올 중의 2.2 g (10.6 mmol)의 3-클로로-5-메톡시-1H-인돌-2-카보니트릴의 교반된 용액에 30 mL의 물 중의 1.5 g (21.2 mmol)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드의 용액, 및 20 mL의 에탄올 중의 2.4 mL (17 mmol)의 트리에틸아민의 용액에 점적으로 그리고 동시에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 이후에 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 물로 분쇄하고, 결정질 고형물을 여과하고, 얻어진 미정제 생성물을 2-프로판올 및 물의 1:1 혼합물로부터 재결정화하여 1.6 g (63%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 241.1 (MH+).
e) 3-클로로-5-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌
40 mL의 디클로로메탄 중의 1.6 g (6.7 mmol)의 3-클로로-N-하이드록시-5-메톡시-1H-인돌-2-카복사미딘의 용액에 2 mL (13.4 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 실리카의 플러그(plug)를 통해 여과하고, 필터 케이크를 클로로포름으로 세척하고, 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 1.37 g (81%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 264.1 (MH+).
f) {4-[3-클로로-5-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질}-카밤산 3차-부틸 에스테르
50 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중의 1 g (3.79 mmol)의 3-클로로-5-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌의 용액에 1.14 g (4.55 mmol)의 4-(3차-부톡시카보닐아미노메틸)페닐보론산, 1.2 g (7.58 mmol)의 구리(II) 아세테이트, 2.6 mL (15.2 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 2 g의 3Å 분자체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고, 실온에서 6 시간 동안 건조 공기의 스트림으로 버블링하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 N,N-디메틸포름아미드 및 클로로포름으로 세척하고, 합한 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름으로 취하고, 이후에 진한 암모늄 하이드록시 수용액, 물, 10% 시트르산 용액, 물, 소듐 수소카보네이트 포화수용액, 및 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm)(Merck) 및 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 0.98 g (57.6%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 491.1 (M+Na)+.
g) 4-[3-클로로-5-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아민
20 mL의 디클로로메탄 중의 0.9 g (1.9 mmol)의 {4-[3-클로로-5-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질}-카밤산 3차-부틸 에스테르의 얼음 냉각 용액에 2 mL (27 mmol)의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 취하고, 소듐 카보네이트 포화수용액, 및 염수로 추출하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 0.467 g (67%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 369.1 (MH+).
참조예 25
1-(4-아미노메틸-페닐)-3-클로로-4-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르
a) 3-클로로-4-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르
60 mL의 아세토니트릴 중의 1.1 g (5.7 mmol)의 4-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르의 교반된 현탁액에 0.836 g (6.26 mmol)의 N-클로로숙신이미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류시키고, 이후에 실온으로 냉각하였다. 분리된 결정질 고형물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공 중에 건조시켰다. 미정제 생성물을 2-프로판올로부터 재결정화시켜 1.05g (81%)의 표제 화합물을 수득하였다.
b) 1-[4-(3차-부톡시카보닐아미노-메틸)-페닐]-3-클로로-4-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르
30 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중의 0.75 g (3.3 mmol)의 3-클로로-4-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르의 용액에 1.1 g (4.4 mmol)의 4-(3차-부톡시카보닐아미노메틸)페닐보론산, 1.0 g (6.4 mmol)의 구리(II) 아세테이트, 2.2 mL (12.7 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 1.4 g의 3Å 분자체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고, 실온에서 36 시간 동안 건조 공기의 스트림으로 버블링시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 N,N-디메틸포름아미드 및 클로로포름으로 세척하고, 합한 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름으로 취하고, 이후에 암모늄 하이드록시 진한 수용액, 물, 10% 시트르산 수용액, 물, 소듐 수소카보네이트 포화수용액, 및 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm), 및 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트=2:1을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 0.695 g (49%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 453.2 (M+Na)+.
c) 1-(4-아미노메틸-페닐)-3-클로로-4-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르
10 mL의 디클로로메탄 중의 0.18 g (0.416 mmol)의 1-[4-(3차-부톡시카보닐아미노-메틸)-페닐]-3-클로로-4-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르의 얼음-냉각 용액에 0.8 mL (10.4 mmol)의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 취하고, 소듐 카보네이트 포화수용액 및 염수로 추출하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 0.138 g (100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 26
1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[5-플루오로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
a) 5-플루오로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-1H-인돌
150 mL의 톨루엔 중의 2.70g (14.29 mmol)의 5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르의 교반된 용액에 1.59 g (21.4 mmol)의 N-하이드록시-아세타미딘 및 3.0 g (21.7 mmol)의 칼륨 카보네이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류시키고, 이후에 냉각시키고, 60 mL의 에틸 아세테이트 및 60 mL의 물로 희석시켰다. 혼합물을 분리시키고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 2.95 (97%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
b) {4-[5-플루오로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질}-카밤산 3차-부틸 에스테르
80 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중의 1.5 g (6.9 mmol)의 5-플루오로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-1H-인돌의 용액에 2.6 g (10 mmol)의 4-(3차-부톡시카보닐아미노메틸)페닐보론산, 2.1 g (13.8 mmol)의 구리(II) 아세테이트, 4.8 mL (27.6 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 3 g의 3Å 분자체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고, 실온에서 120 시간 동안 건조 공기의 스트림으로 버블링시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 N,N-디메틸포름아미드 및 클로로포름으로 세척하고, 합한 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 이후에 암모늄 하이드록시 진한 수용액, 물, 10% 시트르산 수용액, 물, 소듐 수소카보네이트 포화수용액, 및 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm), 및 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 1.456g (50%)의 표제 화합물을 수득하였다.
c) (1-{4-[5-플루오로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-카밤산 3차-부틸 에스테르
40 mL의 디클로로메탄 중의 1.456 g (3.45 mmol)의 {4-[5-플루오로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질}-카밤산 3차-부틸 에스테르의 냉각된 용액에 3 mL (3.9 mmol)의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 80 mL의 디클로로메탄에 취하고, 소듐 카보네이트 포화수용액 및 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하였다. 4-[5-플루오로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아민의 얻어진 교반된 용액에 0.73 g (3.63 mmol)의 1-3차-부톡시카보닐아미노-사이클로프로판카복실산 및 0.995 g (5.2 mmol)의 EDC를 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 15 mL의 물, 2x15 mL의 5% 시트르산 수용액, 물, 소듐 수소카보네이트 포화수용액 및 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 1.54g (88%)의 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다.
d) 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[5-플루오로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
50 mL의 디클로로메탄 중의 1.43 g (2.83 mmol)의 (1-{4-[5-플루오로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-카밤산 3차-부틸 에스테르의 냉각된 용액에 6 mL (7.8 mmol)의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 취하고, 소듐 카보네이트 포화수용액 및 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜 1.06 g (92%)의 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 27
1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[3,5-디클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-B-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
a) 4-[3,5-디클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아민
표제 화합물을 참조예 24a-g에 기술된 방법에 따라 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산으로부터 제조하였다. MS (EI) 322.1 [(M-NH2)]+.
b) 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[3,5-디클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
표제 화합물을 참조에 9d 및 9e에 기술된 방법에 따라 4-[3,5-디클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아민으로부터 제조하였다. MS (EI) 422.2 (MH+).
참조예 28
1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
a) 4-[3-클로로-5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아민
표제 화합물을 참조예 24a-g에 기술된 방법에 따라 5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산으로부터 제조하였다. MS (EI) 357.1 (MH+).
b) 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
표제 화합물을 참조예 9d 및 9e에 기술된 방법에 따라 4-[3,5-디클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아민으로부터 제조하였다. MS (EI) 440.1 (MH+).
참조예 29
1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[5-메톡시-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
a) 4-[5- 메톡시 -2-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사디아졸 -2-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을 참조예 7a-c에 기술된 방법에 따라 5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산으로부터 제조하였다. MS (EI) 318.2 [(M-NH2)]+.
b) 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[5-메톡시-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
표제 화합물을 참조예 9d 및 9e에 기술된 방법에 따라 4-[5-메톡시-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS (EI) 418.2 (MH+).
참조예 30
1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[5-메톡시-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
a) 5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르
250 mL의 메탄올 중의 9.6 g (0.050 mol)의 5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 및 4.5 mL의 진한 황산의 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 중에 농축시키고, 200 mL의 물 및 200 mL의 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수상을 100 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 소듐 수소카보네이트 포화용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 건조시켜 10.17 g (98.7 %)의 표제 화합물을 수득하였다. Mp: 178-181℃.
b) 5-메톡시-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일 1H-인돌
150 mL의 톨루엔 중의 5.5 g (26.8 mmol)의 5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르, 3.0 g (40.5 mmol)의 N-하이드록시-아세타미딘 및 10 g (72.3 mmol)의 칼륨 카보네이트의 혼합물을 18 시간 동안 환류시킨 후에, 추가 2.0 g (27 mmol)의 N-하이드록시-아세타미딘 및 5 g (36.1 mmol)의 칼륨 카보네이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류시키고, 20℃로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 농축시키고, 건조시켜 5.45 g (98.7 %)의 표제 화합물을 수득하였다. Mp: 141-142℃. MS (EI) 230.2 (MH+).
c) (1-{4-5-메톡시-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-카밤산 3차-부틸 에스테르
표제 화합물을 참조예 4e-g에 기술된 방법에 따라 5-메톡시-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-1H-인돌로부터 제조하였다. MS (EI) 418.2 [(M-Boc)]+.
d) 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[5-메톡시-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
1.56 g (3.0 mmol)의 (1-{4-[5-메톡시-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-카밤산 3차-부틸 에스테르, 15 mL의 트리플루오로아세트산 및 25 mL의 디클로로메탄의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 100 mL의 소듐 수소카보네이트 포화용액 및 100 mL의 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 수상을 50 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.015-0.040 mm)(Merck) 및 용리액으로서 톨루엔:메탄올 = 4:1을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하였다. 이에 따라 얻어진 생성물을 디이소프로필에테르로부터 결정화하여 0.99 g (78.9 %)의 표제 화합물을 수득하였다. Mp.: 145-146℃. MS (EI) 418.2 (MH+).
참조예 31
메틸 1-[4-( 아미노메틸 ) 페닐 ]-3- 클로로 -1H-인돌-2- 카복실레이트 하이드로클로라이드
a) 메틸 3-클로로-1-(4-포르밀페닐)-1H-인돌-2-카복실레이트
표제 화합물을 참조예 5b에 기술된 방법에 따라 메틸 3-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트(Zeneca Limited Patent: US6288103 B1, 2001 ;)로부터 제조하였다. MS (EI) 314.1 (MH+).
b) 메틸 3-클로로-1-{4-[(E)-(하이드록시이미노)메틸]페닐}-1H-인돌-2-카복실레이트
표제 화합물을 참조예 5d에 기술된 방법에 따라 메틸 메틸 3-클로로-1-(4-포르밀페닐)-1H-인돌-2-카복실레이트로부터 제조하였다. MS (EI) 329.1 (MH+).
c) 메틸 1-[4-(아미노메틸)페닐]-3-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트 하이드로클로라이드
표제 화합물을 참조예 5e에 기술된 방법에 따라 메틸 3-클로로-1-{4-[(E)-(하이드록시이미노)메틸]페닐}-1H-인돌-2-카복실레이트로부터 제조하였다. MS (EI) 315.1 (MH+).
참조예 32
1-(4-아미노메틸-페닐)-3-클로로-1H-인돌-2-카복실산 아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을 참조예 9c에 기술된 방법에 따라 3-클로로-1H-인돌-2-카복사미드 (참조예 4b)로부터 제조하였다. MS (EI) 283.1 [(M-NH2)]+.
참조예 33
(1R)-1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]-2-플루오로-페닐)에탄아민 하이드로클로라이드
a) 3-플루오로-4-[(R)-1-(2-메틸-프로판-2-설피닐아미노)-에틸]-페닐보론산
아르곤 하에, 520 mL의 건조 디에틸-에테르 중의 6.42 g (19.9 mmol)의 2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-에틸]-아미드 (S.D. Kuduk et al. J. Med. Chem., 2007, 50, 272-282) 및 4.4 mL (30 mmol) TMEDA (테트라메틸에틸렌디아민)의 용액에 38.5 mL의, 헥산 용액 (39.8 mmol) 중의 2.5 M n-부틸리튬을 -78℃에서 1.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후에, 125 mL (545 mmol)의 트리이소프로필 보레이트를 0.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 이에 따라 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이러한 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 500 mL의 암모늄 클로라이드 포화 용액 (pH ~8)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 100 mL의 1 M 시트르산 및 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 밤새 50 mL의 n-헥산과 함께 교반한 후에, 여과하고, 건조시켜 3.2 g (56%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (EI) 288.1 (MH+).
b) (1R)-1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]-2-플루오로-페닐}에탄아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을 참조예 9c에 기술된 방법에 따라 3-플루오로-4-[(R)-1-(2-메틸-프로판-2-설피닐아미노)-에틸]-페닐보론산으로부터 제조하였다. MS (EI) 354.1 [(M-NH2)]+.
참조예 34
4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-2-플루오로-벤질아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을 참조예 9c에 기술된 방법에 따라 3-플루오로-4-(3차-부톡시카보닐-아미노메틸)-페닐보론산 (참조예 1)으로부터 제조하였다. MS (EI) 340.1 [(M-NH2)]+.
참조예 35
1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(3-메틸-[1.2.4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
a) 3-클로로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-1H-인돌
표제 화합물을 참조예 20d에 기술된 방법에 따라 3-클로로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르로부터 제조하였다. MS (EI) 234.1 (MH+).
b) 4-[3-클로로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을 참조예 9c에 기술된 방법에 따라 3-클로로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-인돌로부터 제조하였다. MS (EI) 339.1 (MH+).
c) (1-{4-[3-클로로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-카밤산 3차-부틸 에스테르
표제 화합물을 참조예 9d에 기술된 방법에 따라 4-[3-클로로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS (EI) 422.2 [(M-Boc)]+.
d) 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
표제 화합물을 참조예 9e에 기술된 방법에 따라 (1-{4-[3-클로로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-카밤산 3차-부틸 에스테르로부터 제조하였다. MS (EI) 422.2 (MH+).
참조예 36
1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
a) 2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌
표제 화합물을 참조예 9b에 기술된 방법에 따라 N-하이드록시-1H-인돌-2-카복사미딘 (Merck Sharp and Dohme Ltd. Patent: US4952587 A1, 1990 ;)으로부터 제조하였다. MS (EI) 200.0 (MH+).
b) 4-[2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을 참조예 9c에 기술된 방법에 따라 2-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌로부터 제조하였다. MS (EI) 305.2 (MH+).
c) (1-{4-[2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-카밤산 3차-부틸 에스테르
표제 화합물을 참조예 9d에 기술된 방법에 따라 4-[2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS (EI) 388.2 [(M-Boc)]+.
d) 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
표제 화합물을 참조예 9e에 기술된 방법에 따라 (1-{4-[2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-카밤산 3차-부틸 에스테르로부터 제조하였다. MS (EI) 388.2 (MH+).
참조예 37
1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[2-(3-메틸[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
a) 2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-1H-인돌
표제 화합물을 참조예 20d에 기술된 방법에 따라 1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르로부터 제조하였다. MS (EI) 200.0 (MH+).
b) 4-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아민
표제 화합물을 참조예 9c에 기술된 방법에 따라 2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-인돌로부터 제조하였다. MS (EI) 288.2 [(M-NH2)]+.
c) (1-{4-[2-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일)-인돌-1-일]- 벤질카바모일 }- 사이클로프로필 )- 카밤산 3차-부틸 에스테르
표제 화합물을 참조예 9d에 기술된 방법에 따라 4-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS (EI) 388.2 [(M-Boc)]+.
d) 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
표제 화합물을 참조예 9e에 기술된 방법에 따라 (1-{4-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-카밤산 3차-부틸 에스테르로부터 제조하였다. MS (EI) 388.2 (MH+).
참조예 38
1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-(2-시아노-인돌-1-일)-벤질아미드
a) 1-[4-(아미노메틸)페닐]-1H-인돌-2-카보니트릴 하이드로클로라이드
표제 화합물을 참조예 9c에 기술된 방법에 따라 1H-인돌-2-카보니트릴 (I. Borza at al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 5439-5441)로부터 제조하였다. MS (EI) 231.1 [(M-NH2)]+.
b) {1-[4-(2-시아노-인돌-1-일)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-카밤산 3차-부틸 에스테르
표제 화합물을 참조예 9d에 기술된 방법에 따라 1-[4-(아미노메틸)페닐]-1H-인돌-2-카보니트릴 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS (EI) 331.2 [(M-Boc)]+.
c) 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-(2-시아노-인돌-1-일)-벤질아미드
표제 화합물을 참조예 9e에 기술된 방법에 따라 {1-[4-(2-시아노-인돌-1-일)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-카밤산 3차-부틸 에스테르로부터 제조하였다. MS (EI) 331.2 (MH+).
참조예 39
4-[3,5-디플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드
a) 3,5-디플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌
0.941 g (4.33 mmol)의 5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌 (참조예 19a) 및 30 mL의 아세토니트릴의 혼합물에 1.535 g (4.33 mmol)의 Selectfluor [1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)]를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 소듐 수소카보네이트 포화용액 및 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.015-0.040 mm)(Merck) 및 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 0.335 g (32.9%)의 표제 화합물을 황색 결정질 고형물을 수득하였다. MS (EI) 236.1 (MH+).
b) {4-[3,5-디플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질}-카밤산 3차-부틸 에스테르
표제 화합물을 참조예 4e에 기술된 방법에 따라 3,5-디플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌로부터 제조하였다. MS (EI) 463.2 [M+Na]+.
c) 4-[3,5-디플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을 참조예 4f에 기술된 방법에 따라 {4-[3,5-디플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질}-카밤산 3차-부틸 에스테르로부터 제조하였다. MS (EI) 341.1 (MH+).
실시예 1
1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
180 mL의 디클로로메탄 중의 4.0 g (8.7 mmol)의 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아미드 하이드로클로라이드 (참조예 4) 및 3.6 mL (25.8 mmol)의 트리에틸아민의 교반된 용액에 1.36 mL (9.8 mmol)의 트리플루오로아세트산 무수물을 20℃ 미만에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이후에, 100 mL의 물을 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.015-0.040 mm)(Merck) 및 용리액으로서 톨루엔: 아세톤 = 2:1을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 2-프로판올로부터 결정화한 후에 2.2 g (48.7 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 518.2 (MH+).
실시예 2
3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
0.16 g (0.42 mmol)의 4-[3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질 아민 하이드로클로라이드 (참조예 4), 0.107 g (0.47 mmol)의 1-[3-메톡시-이속사졸-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산 (P.D. O'Shea et al. J. Org. Chem. 2009, 74, 4547-4553), 0.15 mL (1.07 mmol)의 트리에틸아민, 0.192 g (0.5 mmol)의 HBTU 및 5 mL의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후에, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.015-0.040 mm)(Merck) 및 용리액으로서 톨루엔:메탄올 = 4:1을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 디에틸에테르로부터 결정화한 후에 0.12 g (51.5 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 548.1 (MH+).
실시예 3
3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라 4-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-일]-벤질아민 하이드로클로라이드 (참조예 5)로부터 제조하였다. MS (EI) 513.2 (MH+).
실시예 4
1-(2,2,2- 트리플루오로 - 아세틸아미노 )- 사이클로프로판카복실산 4-[3- 클로로 -2-(2-메틸-2H- 테트라졸 -5-일)-인돌-1-일]-2- 플루오로벤질아미드
0.197 g (0.50 mmol)의 4-[3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-2-플루오로-벤질아민 하이드로클로라이드 (참조예 6), 0.105 g (0.53 mmol)의 1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 (M. R. Hickey et al. Synlett. 2005, 255-258), 0.15 mL (1.07 mmol)의 트리에틸아민, 0.2 g (0.53 mmol)의 HBTU 및 4 mL의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후에, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.015-0.040 mm)(Merck) 및 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 0.14 g (52.2 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 536.2 (MH+).
실시예 5
3-메톡시-N-[1-({4-[3-클로로-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-인돌-1-일]벤질}카바모일)사이클로프로필]이속사졸-5-카복사미드
표제 화합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라 4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드 (참조예 7)로부터 제조하였다. MS (EI) 547.2 (MH+).
실시예 6
1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
표제 화합물을 실시예 4에 기술된 방법에 따라 4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드 (참조예 7)로부터 제조하였다. MS (EI) 518.2 (MH+).
실시예 7
3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라 4-[2-(1-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-일]-벤질아민 하이드로클로라이드 (참조예 8)로부터 제조하였다. MS (EI) 547.1 (MH+).
실시예 8
1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
표제 화합물을 실시예 4에 기술된 방법에 따라 4-[2-(1-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-일]-벤질아민 하이드로클로라이드 (참조예 8)로부터 제조하였다. MS (EI) 518.1 (MH+).
실시예 9
3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
23.0 g (54.5 mmol)의 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드 (참조예 9), 350 mL의 DMSO, 9.4 g (65.4 mmol)의 3-메톡시-이속사졸-5-카복실산, 24.8 g (65.4 mmol)의 HBTU 및 11.4 mL (65.4 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3000 mL의 물에 붓고, 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 2-프로판올로부터 재결정화하여 22.5 g (75.4%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 547.1 (MH+).
실시예 10
3- 클로로 -1-[4-({[1-(2,2,2- 트리플루오로 - 아세틸아미노 )- 사이클로프로판카보닐 ]-아미노}- 메틸 )- 페닐 ]-1H-인돌-2- 카복실산 메틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 4에 기술된 방법에 따라 메틸 1-[4-(아미노메틸)페닐]-3-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트 하이드로클로라이드 (참조예 31)로부터 제조하였다. MS (EI) 494.1 (MH+).
실시예 11
3- 클로로 -1-{4-[({1-[(3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카보닐 )-아미노]-사이클로프로판-카 보닐 }-아미노)- 메틸 ]- 페닐 }-1H-인돌-2- 카복실산 메틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라 메틸 1-[4-(아미노메틸)페닐]-3-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트 하이드로클로라이드 (참조예 31)로부터 제조하였다. MS (EI) 523.1 (MH+).
실시예 12
1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-5-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
표제 화합물을 실시예 4에 기술된 방법에 따라 4-[3-클로로-5-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드 (참조예 10)로부터 제조하였다. MS (EI) 536.2 (MH+).
실시예 13
3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-5-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라 4-[3-클로로-5-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드 (참조예 10)로부터 제조하였다. MS (EI) 365.2 (MH+).
실시예 14
1-(4-[({1-[(3-메톡시-이속사졸-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르
표제 화합물을 참조예 5b, 5d, 5e 및 실시예 2에 기술된 방법에 따라 1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르로부터 제조하였다. MS (EI) 489.2 (MH+).
실시예 15
3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-2-플루오로벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라 4-[3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-2-플루오로-벤질아민 하이드로클로라이드 (참조예 6)로부터 제조하였다. MS (EI) 565.2 (MH+).
실시예 16
3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
a) 3-클로로-2-옥사졸-5-일-1H-인돌
1.2 g (6.68 mmol)의 3-클로로-1H-인돌-2-카르브알데히드, 1.32 g (6.76 mmol)의 톨루엔설포닐메틸 이소시아나이드, 1.2 g (8.69 mmol)의 칼륨 카보네이트 및 30 mL의 메탄올의 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.015-0.040 mm)(Merck) 및 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 1.2 g (82 %)의 표제 화합물을 수득하였다. Mp.: 131-134℃.
b) 4-(3-클로로-2-옥사졸-5-일-인돌-일)-벤질아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을 참조예 4e 및 4f에 기술된 방법에 따라 3-클로로-2-옥사졸-5-일-1H-인돌로부터 제조하였다. Mp.: 183-189℃.
c) 3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이크로프로필)-아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라 4-(3-클로로-2-옥사졸-5-일-인돌-일)-벤질아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS (EI) 532.2 (MH+).
실시예 17
1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3,5-디클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
표제 화합물을 실시예 4에 기술된 방법에 따라 4-[3,5-디클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드 (참조예 11)로부터 제조하였다. MS (EI) 552.1 (MH+).
실시예 18
3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3,5-디클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라 4-[3,5-디클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드 (참조예 11)로부터 제조하였다. MS (EI) 581.1 (MH+).
실시예 19
1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-5-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-2-플루오로-벤질아미드
표제 화합물을 실시예 4에 기술된 방법에 따라 4-[3-클로로-5-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-2-플루오로-벤질아민 하이드로클로라이드 (참조예 12)로부터 제조하였다. MS (EI) 554.1 (MH+).
실시예 20
3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 (1-{4-[3- 클로로 -5- 플루오로 -2-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-인돌-1-일]-2- 플루오로 - 벤질카바모일 }- 사이클로프로필 )-아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라 4-[3-클로로-5-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-2-플루오로-벤질아민 하이드로클로라이드 (참조예 12)로부터 제조하였다. MS (EI) 583.2 (MH+).
실시예 21
3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-시아노-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
a) 2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-3-카르브알데히드
2 mL의 N,N-디메틸포름아미드 및 10 mL의 디클로로메탄의 교반된 혼합물에 0.7 mL (7.5 mmol)의 포스포러스 옥시클로라이드를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, 25 mL의 디클로로메탄 중의 1.0 g (5.0 mmol)의 2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌 (참조예 36a)을 반응 혼합물에 적가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후에, 20 g의 얼음을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하여 1.1 g (96.5 %)의 표제 화합물을 수득하였다. Mp.: 228-230℃.
b) 2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-3-카보니트릴
1.1 g (4.8 mmol)의 2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-3-카르브알데히드, 2.38 g (29.0 mmol)의 소듐 아세테이트, 2.6 mL (36.2 mmol)의 니트로에탄 및 8 mL의 아세트산의 혼합물을 8 시간 동안 환류시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 이소프로판올로부터 재결정화하여 0.68 g (62.9 %)의 표제 화합물을 수득하였다. Mp.: 209-212℃.
c) 1-(4-아미노메틸-페닐)-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-3-카보니트릴 하이드로클로라이드
표제 화합물을 참조예 4e 및 4f에 기술된 방법에 따라 2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-3-카보니트릴 및 4-(3차-부톡시카보닐아미노메틸)페닐보론산으로부터 제조하였다. Mp.: 201-204℃.
d) 3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-시아노-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라 1-(4-아미노메틸-페닐)-2-(5 -메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-3-카보니트릴 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS (EI) 538.2 (MH+).
실시예 22
1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3,5-디클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-2-플루오로-벤질아미드
표제 화합물을 실시예 4에 기술된 방법에 따라 4-[3,5-디클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-2-플루오로-벤질아민 하이드로클로라이드 (참조예 13)로부터 제조하였다. MS (EI) 570.1 (MH+).
실시예 23
1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
표제 화합물을 실시예 4에 기술된 방법에 따라 4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드 (참조예 9c)로부터 제조하였다. MS (EI) 518.1 (MH+).
실시예 24
5-사이클로프로필-이속사졸-3-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
23.0 mg (0.15 mmol)의 5-사이클로프로필-이속사졸-3-카복실산, 30 ㎕ (0.21 mmol)의 트리에틸아민, 63.2 mg (0.18 mmol)의 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아미드 (참조예 4), 60.0 mg (0.16 mmol)의 HATU 및 1 mL의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (Merck) 및 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 26 mg (31 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 557.2 (MH+).
표 1의 화합물을 실시예 24에 기술된 방법에 따라 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아미드 (참조예 4)로부터 제조하였다.
표 1
Figure pct00035
실시예 32
3- 클로로 -1-[4-(1-{[1-(2,2,2- 트리플루오로 - 아세틸아미노 )- 사이클로프로판카보닐 ]-아미노}-에틸)- 페닐 ]-1H-인돌-2- 카복실산 메틸아미드
a) 3-클로로-1H-인돌-2-카복실산 메틸아미드
20 mL의 아세토니트릴 중의 0.8 g (4.6 mmol)의 1H-인돌-2-카복실산 메틸아미드 (WO2007/53131)의 교반된 현탁액에 0.68 g (5 mmol)의 N-클로로숙신이미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류시키고, 진공 중에 농축시켰다. 황백색 잔류물을 에탄올로부터 결정화시켜 0.45 g (47 %)의 표제 화합물을 엷은 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS (EI) 209.1 (MH+).
b) 1-(4-아세틸-페닐)-3-클로로-1H-인돌-2-카복실산 메틸아미드
10 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중의 0.45 g (2.16 mmol)의 3-클로로-1H-인돌-2-카복실산 메틸아미드의 교반된 용액에 0.53 g (3.24 mmol)의 4-아세틸-페닐보론산, 0.79 g (4.32 mmol)의 구리(II) 아세테이트, 1.5 mL (8.6 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 1 g의 3Å 분자체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고, 실온에서 48 시간 동안 건조 공기의 스트림으로 버블링시켰다. 반응을 완료한 후에, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 클로로포름으로 세척하고, 합한 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름으로 취하고, 실리카의 플러그(20 g)를 통해 여과하고, 필터 케이크를 클로로포름으로 세척하고, 합한 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 2-프로판올로부터 결정화시켜 0.42 g (60 %)의 표제 화합물을 베이지색 결정으로서 수득하였다. MS (EI) 327.1 (MH+).
c) 1-[4-(1-아미노-에틸)-페닐]-3-클로로-1H-인돌-2-카복실산 메틸아미드
3 mL의 메탄올, 3 mL의 디클로로메탄 및 2 mL의 아세토니트릴 0.074 mL의 아세트산 (1.29 mmol)의 혼합물 중의 0.42 g (1.29 mmol)의 1-(4-아세틸-페닐)-3-클로로-1H-인돌-2-카복실산 메틸아미드의 용액에 0.12 g (1.8 mmol)의 소듐 시아노보로하이드라이드, 1 g (12.9 mmol)의 암모늄 아세테이트 및 0.5 g의 3Å 분자체를 첨가하였다. 제 2 부분의 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.12 g, 1.8 mmol)를 첨가할 때 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 3M 염산 수용액을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 5로 조절하고, 이에 따라 얻어진 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 50 mL의 디클로로메탄으로 처리하고, 10 mL의 물로 추출하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 합한 유기층을 20 mL의 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm)(Merck) 및 용리액으로서 클로로포름:메탄올:암모늄 하이드록사이드 용액 (25%) = 95:5:1을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 0.17 g (40 %)의 표제 화합물을 백색 왁스형 고형물로서 수득하였다. MS (EI) 328.1 (MH+).
d) 3-클로로-1-[4-(1-{[1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카보닐]-아미노}-에틸)-페닐]-1H-인돌-2-카복실산 메틸아미드
7 mL의 디클로로메탄 중의 0.173 g (0.53 mmol)의 1-[4-(1-아미노-에틸)-페닐]-3-클로로-1H-인돌-2-카복실산 메틸아미드의 용액에 0.109 g (0.55 mmol)의 1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 (M. R. Hickey et al. Synlett. 2005, 255-258), 0.2 g (1 mmol)의 EDC [N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드], 0.004 g (0.03 mmol)의 하이드록시벤조트리아졸 일수화물 및 0.44 mL (3.17 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 100 mL의 디클로로메탄으로 희석시키고, 2x20 mL의 소듐 수소카보네이트 포화수용액, 2x20 mL의 물 및 20 mL 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm)(Merck) 및 용리액으로서 클로로포름:메탄올 = 95:5를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 0.19 g (73 %)의 표제 화합물을 백색 비정질 고형물로서 수득하였다. MS (EI) 507.1 (MH+).
실시예 33
1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(피롤리딘-1-카보닐)-인돌-1-일]-페닐}-에틸)-아미드
a) (3-클로로-1H-인돌-2-일)-피롤리딘-1-일-메타논
20 mL의 아세토니트릴 중의 0.89 g (4.15 mmol)의 (1H-인돌-2-일)-피롤리딘-1-일-메타논 (US2007/21463)의 교반된 현탁액에 0.6 g (4.6 mmol)의 N-클로로숙신이미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류시키고, 실온에서 밤새 정치시켰다. 분리된 결정질 고형물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 0.66g (66 %)의 표제 화합물을 황색 결정질 고형물로서 수득하였다. MS (EI) 249.1 (MH+).
b) 1-{4-[3-클로로-2-(피롤리딘-1-카보닐)-인돌-1-일]-페닐}-에타논
15 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중의 0.66 g (2.65 mmol)의 (3-클로로-1H-인돌-2-일)-피롤리딘-1-일-메타논의 용액에 0.65 g (3.96 mmol)의 4-아세틸-페닐보론산 0.96 g (5.3 mmol)의 구리(II) 아세테이트, 1.9 mL (10.6 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 1.5 g의 3Å 분자체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고, 실온에서 48 시간 동안 건조 공기의 스트림으로 버블링하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 N,N-디메틸포름아미드로 세척하고, 합한 여액을 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm)(Merck) 및 용리액으로서 클로로포름:아세톤 = 95:5를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 2-프로판올로부터 결정화 후에, 0.33 g (34 %)의 표제 화합물을 황색 결정질 고형물로서 수득하였다. MS (EI) 367.1 (MH+).
c) {1-[4-(1-아미노-에틸)-페닐]-3-클로로-1H-인돌-2-일}-피롤리딘-1-일-메타논
2 mL의 메탄올 및 2 mL의 디클로로메탄의 혼합물 중의 0.32 g (0.87 mmol)의 1-{4-[3-클로로-2-(피롤리딘-1-카보닐)-인돌-1-일]-페닐}-에타논의 용액에 0.67 g (8.7 mmol)의 암모늄 아세테이트 및 0.077 g (1.22 mmol)의 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 3M 염산 수용액을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 5로 조절하고, 이에 따라 얻어진 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 30 mL의 디클로로메탄으로 처리하고, 10 mL의 물로 추출하였다. 수성상을 10 mL의 디클로로메탄으로 재추출하였다. 합한 유기층을 10 mL의 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm)(Merck) 및 용리액으로서 클로로포름:메탄올:암모늄 하이드록시 용액 (25%) = 95:5:1을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 0.15 g (46 %)의 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS (EI) 368.1 (MH+).
d) 1-(2,2,2- 트리플루오로 - 아세틸아미노 )- 사이클로프로판카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )-인돌-1-일]- 페닐 }-에틸)-아미드
5 mL의 디클로로메탄 중의 0.15 g (0.4 mmol)의 {1-[4-(1-아미노-에틸)-페닐]-3-클로로-1H-인돌-2-일}-피롤리딘-1-일-메타논의 용액에 0.089 g (0.45 mmol)의 1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 (M. R. Hickey et al. Synlett. 2005, 255-258), 0.156 g (0.82 mmol)의 EDC, 0.003 g (0.02 mmol)의 하이드록시벤조트리아졸 일수화물 및 0.34 mL (2.4 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 100 mL의 디클로로메탄로 희석시키고, 2x20 mL의 소듐 수소카보네이트 포화수용액, 2x20 mL의 물 및 20 mL의 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm)(Merck) 및 용리액으로서 클로로포름:메탄올 = 95:5를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 0.14 g (66 %)의 표제 화합물을 오프-화이트의 비정질 고형물로서 수득하였다. MS (EI) 547.2 (MH+).
실시예 34
3-클로로-1-{4-[({1-[(3-메톡시-이속사졸-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판-카보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
a) 3-클로로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
30 mL의 아세토니트릴 중의 3 g (15.86 mmol)의 1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르의 교반된 현탁액에 2.33 g (17.44 mmol)의 N-클로로숙신이미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류시키고, 실온에서 밤새 정치시켰다. 분리된 결정질 고형물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 2.4 g (67 %)의 표제 화합물을 황색 결정질 고형물로서 수득하였다. MS (EI) 224.1 (MH+).
b) 3-클로로-1-(4-포르밀-페닐)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
20 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중의 1.0 g (4.47 mmol)의 3-클로로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르의 용액에 1.0 g (6.7 mmol)의 4-포르밀-페닐보론산, 1.62 g (8.94 mmol)의 구리(II) 아세테이트, 3.1 mL (17.9 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 2.5 g의 3Å 분자체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고, 실온에서 30 시간 동안 건조 공기의 스트림으로 버블링시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 N,N-디메틸포름아미드 및 디클로로메탄으로 세척하고, 합한 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 100 mL의 염수로 처리하고, 4x50 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 3x50 mL의 물, 50 mL의 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm)(Merck) 및 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 0.71 g (48 %)의 표제 화합물을 황색 비정질 고형물로서 수득하였다. MS (EI) 350.1 [M+Na]+.
c) 3-클로로-1-[4-(하이드록시이미노-메틸)-페닐]-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
10 mL의 에탄올 중의 0.7 g (2.13 mmol)의 3-클로로-1-(4-포르밀-페닐)-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르의 용액에 0.72 g (8.54 mmol)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 1.5 mL (10.7 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.015-0.040 mm)(Merck) 및 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 0.53 g (72 %)의 표제 화합물을 백색 비정질 고형물로서 수득하였다. MS (EI) 343.1 (MH+).
d) 1-(4-아미노메틸-페닐)-3-클로로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
에틸 아세테이트 중의 0.53 g (1.55 mmol)의 3-클로로-1-[4-(하이드록시이미노-메틸)-페닐]-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 및 0.10 g의 10% Pd/C, 50 mL의 에탄올 미 10 mL의 2.44 M 하이드로겐 클로라이드의 교반된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 진공 중에 농축시켜 0.56 g (100 %)의 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득하였다. MS (EI) 312.1 ([M-NH2]+).
e) 3-클로로-1-{4-[({1-[(3-메톡시-이속사졸-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판-카보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
5 mL의 디클로로메탄 중의 0.28 g (0.77 mmol)의 1-(4-아미노메틸-페닐)-3-클로로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르의 용액에 0.17 g (0.85 mmol)의 1-[(3-메톡시-이속사졸-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산 (P. D. O'Shea et al. J. Org. Chem. 2009, 74, 4547-4553), 0.3 g (1.53 mmol)의 EDC, 0.006 g (0.04 mmol)의 하이드록시벤조트리아졸 일수화물 및 0.86 mL (6.1 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 100 mL의 디클로로메탄으로 희석시키고, 2x20 mL의 소듐 수소카보네이트 포화수용액, 2x20 mL의 물 및 20 mL의 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm)(Merck) 및 용리액으로서 클로로포름:메탄올 = 95:5를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 0.38 g (92 %)의 표제 화합물을 오프-화이트의 포움으로서 수득하였다. MS (EI) 538.2 (MH+).
실시예 35
3-클로로-1-{4-[({1-[(3-메톡시-이속사졸-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판-카보닐}-아미노)-메틸}-페닐}-1H-인돌-1-카복실산 디메틸아미드
a) 3-클로로-1-{4-[({1-[(3-메톡시-이속사졸-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판-카보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-1H-인돌-2-카복실산
1 mL의 메탄올, 2 mL의 테트라하이드로푸란 및 1 mL의 물의 혼합물 중의 0.33 g (0.61 mmol)의 3-클로로-1-{4-[({1-[(3-메톡시-이속사졸-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 34e)의 용액에 0.128 g (0.3 mmol)의 리튬 하이드록사이드 일수화물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 2 mL의 물로 희석시키고, 1M 염산 수용액을 첨가하여 pH를 5로 조절하고, 이에 따라 얻어진 혼합물을 50 mL의 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 3x8 mL의 물 및 8 mL의 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.015-0.040 mm)(Merck) 및 용리액으로서 클로로포름:메탄올:아세트산 = 90:10:1을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 0.23 g (74 %)의 표제 화합물을 비정질 고형물로서 수득하였다. MS (EI) 509.1 (MH+).
b) 3-클로로-1-{4-[({1-[(3-메톡시-이속사졸-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판-카보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-1H-인돌-2-카복실산 디메틸아미드
5 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중의 0.15 g (0.29 mmol)의 3-클로로-1-{4-[({1-[(3-메톡시-이속사졸-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-1H-인돌-2-카복실산의 용액에 0.13 g (0.33 mmol)의 HBTU, 0.048 g (0.59 mmol)의 디메틸아민 하이드로클로라이드 및 0.17 mL (1.18 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 오일성 잔류물을 50 mL의 소듐 수소카보네이트 포화용액으로 분쇄하고, 침전된 고형물을 여과하고, 소듐 수소카보네이트 포화용액 및 물로 세척하여 건조 후에 0.1 g (66 %)의 표제 화합물을 비정질 고형물로서 수득하였다. MS (EI) 536.2 (MH+).
실시예 36
1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
표제 화합물을 실시예 4에 기술된 방법에 따라 4-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-일]-벤질아민 하이드로클로라이드 (참조예 5)로부터 제조하였다. MS (EI) 484.1 (MH+).
실시예 37
3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-5-플루오로-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
a) 3-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 N'-아세틸-하이드라지드
30 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중의 2.62 g (12.27 mmol)의 3-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 (US2005/20645)의 용액에 1.19 g (16 mmol)의 아세트하이드라지드, 5.82 g (15.3 mmol)의 HBTU 및 2.2 mL (15.3 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고, 트리에틸아민을 첨가하여 혼합물의 pH를 8로 조절하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후에, 추가 양의 HBTU (1.16 g, 3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 60 mL의 소듐 수소카보네이트 포화용액으로 처리하고, 얻어진 현탁액을 45분 동안 교반한 후에, 여과하였다. 필터 케이크를 소듐 수소카보네이트 포화용액 및 물로 연속하여 세척하고, 건조시켜 2.59 g (0.78 %)의 표제 화합물을 오렌지색의 비정질 고형물로서 수득하였다. MS (EI) 270.1 (MH+).
b) 3-클로로-5-플루오로-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-1H-인돌
2.55 g (9.45 mmol)의 3-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 N'-아세틸-하이드라지드 및 20 mL의 포스포러스 옥시클로라이드의 교반된 혼합물을 90분 동안 환류시켰다. 차가운 반응 혼합물을 250 g의 깨진 얼음에 붓고, 침전된 고형물을 여과하고, 물로 철저하게 세척하였다. 적갈색 고형물을 메탄올(5 mL)에 현탁시키고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 차가운 메탄올로 세척하여 건조 후에 1.93 g (81 %)의 표제 화합물을 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS (EI) 252.1 (MH+).
c) {4-[3-클로로-5-플루오로-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-인돌-1-일]-벤질}-카밤산 3차-부틸 에스테르
40 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중의 1.9 g (7.55 mmol)의 3-클로로-5-플루오로-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-1H-인돌의 용액에 2.85 g (1 1.33 mmol)의 4-(3차-부톡시카보닐아미노-메틸)-보론산, 2.75 g (15.1 mmol)의 구리(II) 아세테이트, 5.3 mL (30.2 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 4 g 3Å 분자체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고, 실온에서 96 시간 동안 건조 공기의 스트림으로 버블링하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 N,N-디메틸포름아미드 및 클로로포름으로 세척하고, 합한 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 300 mL의 클로로포름으로 처리하고, 2x50 mL의 25% 암모늄 하이드록시 용액 및 2x50 mL의 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm)(Merck) 및 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트 = 3:1을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하고, 클로로포름: 아세톤 = 5:1에서 재크로마토그래피하여 1.99 g (57 %)의 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다. MS (EI) 457.1 [M+Na]+.
d) 4-[3-클로로-5-플루오로-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드
5 mL의 에틸 아세테이트 및 5 mL의 아니솔 중의 1.54 g (3.37 mmol)의 {4-[3-클로로-5-플루오로-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-인돌-1-일]-벤질}-카밤산 3차-부틸 에스테르의 용액에 30 mL의, 에틸 아세테이트 중의 2.44 M 하이드로겐 클로라이드를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 고형물을 여과하고, 에틸 아세테이트 및 에테르로 세척하고, 건조시켜 1.3 g (98 %)의 표제 화합물을 베이지색의 비정질 고형물로서 수득하였다. MS (EI) 340.1 ([M-NH2]+).
e) 3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 (1-{4-3- 클로로 -5- 플루오로 -2-(5- 메틸 -[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-인돌-1-일]- 벤질카바모일} - 사이클로프로필 )-아미드
3 mL의 디클로로메탄 중의 0.24 g (0.61 mmol)의 4-[3-클로로-5-플루오로-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-인돌-1-일]-벤질아민의 용액에 0.145 g (0.64 mmol)의 1-[(3-메톡시-이속사졸-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산 (P.D. O'Shea et al. J. Org. Chem. 2009, 74, 4547-4553), 0.24 g (1.22 mmol)의 EDC, 0.005 g (0.032 mmol)의 하이드록시벤조트리아졸 일수화물 및 0.68 mL (4.9 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 30 mL의 디클로로메탄으로 희석시키고, 10 mL의 소듐 수소카보네이트 포화수용액 및 10 mL의 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm)(Merck) 및 용리액으로서 클로로포름:아세톤 = 9:1을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 0.13 g (38 %)의 표제 화합물을 비정질 고형물로서 수득하였다. MS (EI) 565.2 (MH+).
실시예 38
3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-옥사졸-2-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
a) 3-클로로-2-(2-옥소-프로필카바모일)-인돌
20 mL의 디클로로메탄 및 0.05 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중의 0.3 g (1.53 mmol)의 3-클로로-1H-인돌-2-카복실산 (참조예 4a)의 현탁액에 0.3 mL (3 mmol)의 옥살릴클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 1 시간 후에 환류시켰다. 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 20 mL의 디클로로메탄에 재용해시켰다. 불활성 가스 분위기 하에서, 0.33 g (3.3 mmol)의 1-아미노-프로판-2-온 하이드로클로라이드 및 0.9 mL (6.3 mmol)의 트리에틸아민을 0℃에서 용액에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 20 mL의 디클로로메탄 및 10 mL의 물로 희석시켰다. 정치 시에 침전된 고형물 생성물을 여과하고, 건조시켜 0.19 g (50 %)의 표제 화합물을 베이지색의 비정질 고형물로서 수득하였다. MS (EI) 251.1 (MH+).
b) 3-클로로-2-(5-메틸-옥사졸-2-일)-인돌
6 mL의 건조 테트라하이드로푸란 중의 0.24 g (1 mmol)의 Burgess-시약의 용액에 0.176 g (0.71 mmol)의 3-클로로-2-(2-옥소-프로필카바모일)-인돌을 아르곤 분위기에서 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 오븐(CEM)에서 120℃에서 17분 동안 가열하였다. 혼합물을 2 mL의 메탄올로 희석시키고, 현탁액을 여과하고, 여액을 40 mL의 디클로로메탄으로 희석시키고, 2x10 mL의 물 및 10 mL의 염수로 추출하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm)(Merck) 및 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 0.135 g (82 %)의 표제 화합물을 황색의 비정질 고형물로서 수득하였다. MS (EI) 233.1 (MH+).
c) {4-[3-클로로-2-(5-메틸-옥사졸-2-일)-인돌-1-일]-벤질}-카밤산 3차-부틸 에스테르
4 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중의 0.1 g (0.42 mmol)의 3-클로로-2-(5-메틸-옥사졸-2-일)-인돌의 용액에 0.16 g (0.63 mmol)의 4-(3차-부톡시카보닐아미노-메틸)-보론산, 0.16 g (0.84 mmol)의 구리(II) 아세테이트, 0.3 mL (1.68 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.4 g의 3Å 분자체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고, 실온에서 6일 동안 건조 공기의 스트림으로 버블링하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 N,N-디메틸포름아미드로 세척하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm)(Merck) 및 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 0.16 g (89 %)의 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다. MS (EI) 438.2 (MH+).
d) 4-[3- 클로로 -2-(5- 메틸 - 옥사졸 -2-일)-인돌-1-일]-벤질아민
1 mL의 에틸 아세테이트 및 1 mL의 아니솔 중의 0.16 g (0.37 mmol)의 {4-[3-클로로-2-(5-메틸-옥사졸-2-일)-인돌-1-일]-벤질}-카밤산 3차-부틸 에스테르의 용액에 5 mL의, 에틸 아세테이트 중의 2.44 M 하이드로겐 클로라이드를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 침전된 고형물을 여과하고, 에틸 아세테이트 및 에테르로 세척하고, 건조시키고, 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm)(Merck) 및 용리액으로서 클로로포름:메탄올:암모늄 하이드록시 용액 (25%) = 9:1:0.1을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 0.097 g (78 %)의 표제 화합물을 베이지색의 비정질 고형물로서 수득하였다. MS (EI) 338.2 (MH+).
e) 3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 (1-{4-[3- 클로로 -2-(5- 메틸 - 옥사졸 -2-일)-인돌-1-일]- 벤질카바모일 }- 사이클로프로필 )-아미드
3 mL의 디클로로메탄 중의 0.097 g (0.28 mmol)의 4-[3-클로로-2-(5-메틸-옥사졸-2-일)-인돌-1-일]-벤질아민의 용액에 0.068 g (0.3 mmol)의 1-[(3-메톡시-이속사졸-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산 (P. D. O'Shea et al. J. Org. Chem. 2009, 74, 4547-4553), (0.11 g (0.57 mmol)의 EDC, 0.002 g (0.015 mmol)의 하이드록시벤조트리아졸 일수화물 및 0.24 mL (1.72 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 mL의 디클로로메탄으로 희석시키고, 2x5 mL의 물 및 10 mL의 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm)(Merck) 및 용리액으로서 클로로포름:메탄올 = 98:2를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하고, 물로 분쇄하고, 여과하고, 건조시킨 후에 0.046 g (29 %)의 표제 화합물을 비정질 고형물로서 수득하였다. MS (EI) 546.2 (MH+).
실시예 39
3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 {1-[4-(3- 클로로 -2- 시아노 -인돌-1-일)-벤질-카바모일]- 사이클로프로필 }-아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라 1-(4-아미노메틸-페닐)-3-클로로-1H-인돌-2-카보니트릴 하이드로클로라이드 (참조예 14)로부터 제조하였다. MS (EI) 490.1 (MH+).
실시예 40
(R)-1-(2,2,2- 트리플루오로 - 아세틸아미노 )- 사이클로프로판카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]- 페닐 }-에틸)-아미드
표제 화합물을 실시예 4에 기술된 방법에 따라 (R)-1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-페닐}-에틸아민 하이드로클로라이드 (참조예 15)로부터 제조하였다. MS (EI) 532.1 (MH+).
실시예 41
(R)-3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 [1-(1-{4-[3- 클로로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]- 페닐 }- 에틸카바모일 )- 사이클로프로필 ]-아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라 (R)-1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-페닐}-에틸아민 하이드로클로라이드 (참조예 15)로부터 제조하였다. MS (EI) 561.2 (MH+).
실시예 42
3-프로필- 이속사졸 -5- 카복실산 (1-{4-[3- 클로로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]- 벤질카바모일 }- 사이클로프로필 )-아미드
0.06 g (0.13 mmol)의 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드 하이드로클로라이드 (참조예 9), 0.022 g (0.142 mmol)의 3-프로필-이속사졸-5-카복실산, 0.08 mL (0.575 mmol)의 트리에틸아민, 0.054 g (0.142 mmol)의 HBTU 및 1.1 mL의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이후에 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 소듐 수소카보네이트 포화용액, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.015-0.040 mm)(Merck) 및 용리액으로서 톨루엔:아세톤 = 4:1을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 0.04 g (55%)의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다. MS (EI) 559.2 (MH+).
실시예 43
3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 {1-[4-(5- 클로로 -2- 시아노 -인돌-1-일)- 벤질카바모일 ]- 사이클로프로필 }-아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라 1-(4-아미노메틸-페닐)-5-클로로-1H-인돌-2-카보니트릴 하이드로클로라이드 (참조예 16)로부터 제조하였다. MS (EI) 490.2 (MH+).
실시예 44
N-{1-[4-(2- 시아노 -5- 메톡시 -인돌-1-일)- 벤질카바모일 ]- 사이클로프로필 }-5-트리플루오로메틸- 니코틴아미드
표제 화합물을 실시예 42에 기술된 방법에 따라 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-(2-시아노-5-메톡시-인돌-1-일)-벤질아미드 하이드로클로라이드 (참조예 17) 및 5-트리플루오로메틸-니코틴산으로부터 제조하였다. MS (EI) 534.2 (MH+).
실시예 45
N-{1-[4-(2- 시아노 -5- 플루오로 -인돌-1-일)- 벤질카바모일 ]- 사이클로프로필 }-5-트 리플루오로메 틸- 니코틴아미드
표제 화합물을 실시예 42에 기술된 방법에 따라 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-(2-시아노-5-플루오로-인돌-1-일)-벤질아미드 하이드로클로라이드 (참조예 18) 및 5-트리플루오로메틸-니코틴산으로부터 제조하였다. MS (EI) 522.2 (MH+).
실시예 46
N-(1-{4-[5- 플루오로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]- 벤질카바모일 }- 사이클로프로필 )-5- 트리플루오로메틸 - 니코틴아미드
표제 화합물을 실시예 42에 기술된 방법에 따라 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드 하이드로클로라이드 (참조예 19) 및 5-트리플루오로메틸-니코틴산으로부터 제조하였다. MS (EI) 579.2 (MH+).
실시예 47
3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 (1-{4-[5- 플루오로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]- 벤질카바모일 }- 사이클로프로필 )-아미드
표제 화합물을 실시예 42에 기술된 방법에 따라 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드 하이드로클로라이드 (참조예 19) 및 3-메톡시-이속사졸-5-카복실산으로부터 제조하였다. MS (EI) 531.2 (MH+).
실시예 48
3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 {1-[4-(2- 시아노 -5- 메톡시 -인돌-1-일)- 벤질카바모일 ]- 사이클로프로필 }-아미드
표제 화합물을 실시예 42에 기술된 방법에 따라 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-(2-시아노-5-메톡시-인돌-1-일)-벤질아미드 하이드로클로라이드 (참조예 17) 및 3-메톡시-이속사졸-5-카복실산으로부터 제조하였다. MS (EI) 486.2 (MH+).
실시예 49
3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 {1-[4-(2- 시아노 -5- 플루오로 -인돌-1-일)- 벤질카바모일 ]- 사이클로프로필 }-아미드
표제 화합물을 실시예 42에 기술된 방법에 따라 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-(2-시아노-5-플루오로-인돌-1-일)-벤질아미드 하이드로클로라이드 (참조예 18) 및 3-메톡시-이속사졸-5-카복실산으로부터 제조하였다. MS (EI) 474.2 (MH+).
실시예 50
N-(1-{4-[3- 클로로 -5- 메톡시 -2-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일)-인돌-1-일]-벤질- 카바모일 }- 사이클로프로필 )-5- 트리플루오로메틸 - 니코틴아미드
표제 화합물을 실시예 42에 기술된 방법에 따라 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-5-메톡시-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아미드 하이드로클로라이드 (참조예 20) 및 5-트리플루오로메틸-니코틴산으로부터 제조하였다. MS (EI) 625.2 (MH+).
실시예 51
3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 (1-{4-[3- 클로로 -5- 메톡시 -2-(3- 메틸 -[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]- 벤질카바모일 }- 사이클로프로필 )-아미드
표제 화합물을 실시예 42에 기술된 방법에 따라 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-5-메톡시-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아미드 하이드로클로라이드 (참조예 20) 및 3-메톡시-이속사졸-5-카복실산으로부터 제조하였다. MS (EI) 577.2 (MH+).
실시예 52
3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 {1-[4-(3- 클로로 -2- 시아노 -5- 메톡시 -인돌-1-일)- 벤질카바모일 ]- 사이클로프로필 }-아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라 1-(4-아미노메틸-페닐)-3-클로로-5-메톡시-1H-인돌-2-카보니트릴 하이드로클로라이드 (참조예 21)로부터 제조하였다. MS (EI) 520.2 (MH+).
실시예 53
3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 (1-{4-[5- 클로로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]- 벤질카바모일 }- 사이클로프로필 )-아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라 4-[5-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드 (참조예 22)로부터 제조하였다. MS (EI) 547.2 (MH+).
실시예 54
3- 클로로 -1-[3- 플루오로 -4-({[1-(2,2,2- 트리플루오로 - 아세틸아미노 )- 사이클 로프로판카보닐]-아미노}- 메틸 )- 페닐 ]-1H-인돌-2- 카복실산 메틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 4에 기술된 방법에 따라 1-(4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-3-클로로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (참조예 23)로부터 제조하였다. MS (EI) 512.1 (MH+).
실시예 55
3- 클로로 -1-{3- 플루오로 -4-[({1-[(3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카보닐 )-아미노]- 사 이클로프로판카보닐}-아미노)- 메틸 ]- 페닐 }-1H-인돌-2- 카복실산 메틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라 1-(4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-3-클로로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (참조예 23)로부터 제조하였다. MS (EI) 541.1 (MH+).
실시예 56
3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 [1-({5-[2-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일)-인돌-1-일]-피리딘-2- 일메틸 }- 카바모일 )- 사이클로프로필 ]-아미드
a) 2-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일)-1H-인돌
표제 화합물을 참조예 20d에 기술된 방법에 따라 1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르로부터 제조하였다. MS (EI) 200.1 (MH+).
b) {5-2-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일)-인돌-1-일]-피리딘-2- 일메틸 }- 카 밤산 3차-부틸 에스테르
10 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중의 0.46 g (2.3 mmol)의 2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-1H-인돌의 용액에 0.58 g (2.3 mmol)의 6-(3차-부톡시카보닐아미노-메틸)-3-피리딘보론산 (참조예 3), 0.84 g (4.6 mmol)의 구리(II) 아세테이트, 1.6 mL (9.2 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 3 g 3Å 분자체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고, 실온에서 6일 동안 건조 공기 스트림으로 버블링시켰다. 혼합물을 여과하고, 이후에 N,N-디메틸포름아미드, 진한 암모늄 하이드록시 용액 및 N,N-디메틸포름아미드로 세척하고, 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm)(Merck) 및 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트 = 1 :1을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 0.16 g (17%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 406.2 (MH+)
c) C-{5-[2-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일]-메틸아민 디하이드로클로라이드
2 mL의 에틸 아세테이트 및 0.8 mL의 아니솔 중의 0.16 g (0.395 mmol)의 (5-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일메틸}-카밤산 3차-부틸 에스테르의 용액에 5 mL의, 에틸 아세테이트 중의 2.44 M 하이드로겐 클로라이드를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 침전된 고형물을 여과하고, 에틸 아세테이트 및 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.11 g (73%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 306.2 (MH+)
d) 3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 [1-({5-[2-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일)-인돌-1-일]-피리딘-2- 일메틸 }- 카바모일 )- 사이클로프로필 ]-아미드
14 mL의 디클로로메탄 중의 0.378 g (1 mmol)의 C-{5-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일}-메틸아민 디하이드로클로라이드의 용액에 0.237 g (1.05 mmol)의 1-[(3-메톡시-이속사졸-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판-카복실산 (P.D. O'Shea et al. J. Org. Chem. 2009, 74, 4547-4553), 0.385 g (2 mmol)의 EDC, 0.007 g (0.05 mmol)의 하이드록시벤조트리아졸 일수화물 및 1.25 mL (9 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 2-프로판올로부터 재결정화하여 0.268 g (52%)의 표제 화합물을 베이지색 결정질 고형물로서 수득하였다. MS (EI) 514.2 (MH+)
실시예 57
3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 [1-){5-[2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]-피리딘-2- 일메틸 }- 카바모일 )- 사이클로프로필 ]-아미드
a) 2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-1H-인돌
표제 화합물을 참조예 9a 및 9b에 기술된 방법에 따라 1H-인돌-2-카보니트릴로부터 제조하였다. MS (EI) 200.0 (MH+)
b) {5-[2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]-피리딘-2- 일메틸 }- 카 밤산 3차-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 56b에 기술된 방법에 따라 2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌로부터 제조하였다. MS (EI) 406.2 (MH+)
c) C-{5-[2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일}-메틸아민 디하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 56c에 기술된 방법에 따라 {5-[2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일메틸}-카밤산 3차-부틸 에스테르로부터 제조하였다. MS (EI) 306.2 (MH+)
d) 3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 [1-({5-[2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]-피리딘-2- 일메틸 }- 카바모일 )- 사이클로프로필 ]-아미드
표제 화합물을 실시예 56d에 기술된 방법에 따라 C-{5-[2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일}-메틸아민 디하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS (EI) 514.2 (MH+).
실시예 58
3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 [1-({5-[3- 클로로 -2-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일)-인돌-1-일]-피리딘-2- 일메틸 }- 카바모일 )- 사이클로프로필 ]-아미드
a) 3- 클로로 -2-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일)-1H-인돌
표제 화합물을 참조예 20d에 기술된 방법에 따라 3-클로로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르로부터 제조하였다. MS (EI) 234.1 (MH+).
b) {5-[3- 클로로 -2-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일메틸}- 카밤산 3차-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 56b에 기술된 방법에 따라 3-클로로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-1H-인돌로부터 제조하였다. MS (EI) 440.2 (MH+)
c) C-{5-[3- 클로로 -2-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일}- 메틸 -아민 디하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 56c에 기술된 방법에 따라 {5-[3-클로로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일메틸}-카밤산 3차-부틸 에스테르로부터 제조하였다. MS (EI) 340.1 (MH+)
d) 3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 [1-({5-3- 클로로 -2-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일)-인돌-1-일]-피리딘-2- 일메틸 }- 카바모일 )- 사이클로프로필 ]-아미드
표제 화합물을 실시예 56d에 기술된 방법에 따라 C-{5-[3-클로로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일}-메틸아민 디하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS (EI) 548.2 (MH+).
실시예 59
3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 [1-({5-[3- 클로로 -5- 플루오로 -2-(2- 메틸 -2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-피리딘-2- 일메틸 }- 카바모일 )- 사이클로프로필 ]-아미드
a) 3- 클로로 -5- 플루오로 -2-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-1H-인돌
표제 화합물을 참조예 4a-4d에 기술된 방법에 따라 5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산으로부터 제조하였다. MS (EI) 252.1 (MH+).
b) {5-[3- 클로로 -5- 플루오로 -2-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-인돌-1-일]-피리딘-2- 일메틸 }- 카밤산 3차-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 56b에 기술된 방법에 따라 3-클로로-5-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-1H-인돌로부터 제조하였다. MS (EI) 458.2 (MH+)
c) C-{5-[3- 클로로 -5- 플루오로 -2-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일}-메틸아민 트리하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 56c에 기술된 방법에 따라 {5-[3-클로로-5-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일메틸}-카밤산 3차-부틸 에스테르로부터 제조하였다. MS (EI) 358.2 (MH+)
d) 3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 [1-({5-[3- 클로로 -5- 플루오로 -2-(2- 메틸 -2H-테 트라 졸-5-일)-인돌-1-일]-피리딘-2- 일메틸 ]- 카바모일 }- 사이클로프로필 ]-아미드
표제 화합물을 실시예 56d에 기술된 방법에 따라 C-{5-[3-클로로-5-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일}-메틸아민 트리하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS (EI) 566.2 (MH+).
실시예 60
3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 [1-({5-[3- 클로로 -2-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-인돌-1-일]-피리딘-2- 일메틸 }- 카바모일 )- 사이클로프로필 ]-아미드
a) {5-[3- 클로로 -2-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-인돌-1-일]-피리딘-2- 일메 틸}- 카밤산 3차-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 56b에 기술된 방법에 따라 3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-1H-인돌 (실시예 1d)로부터 제조하였다. MS (EI) 440.2 (MH+)
b) C-{5-[3- 클로로 -2-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일}-메틸-아민 트리하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 56c에 기술된 방법에 따라 {5-[3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일메틸}-카밤산 3차-부틸 에스테르로부터 제조하였다. MS (EI) 340.2 (MH+)
c) 3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 [1-({5-[3- 클로로 -2-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)-인돌-1-일]-피리딘-2- 일메틸 }- 카바모일 )- 사이클로프로필 ]-아미드
표제 화합물을 실시예 56d에 기술된 방법에 따라 C-{5-[3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일}-메틸아민 트리하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS (EI) 548.2 (MH+).
실시예 61
3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 [1-({5-[5- 플루오로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]-피리딘-2- 일메틸 }- 카바모일 )- 사이클로프로필 ]-아미드
a) 5- 플루오로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-1H-인돌
표제 화합물을 참조에 9a 및 9b에 기술된 방법에 따라 5-플루오로-1H-인돌-2-카보니트릴 (I. Borza at al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 5439-5441)로부터 제조하였다. MS (EI) 218.1 (MH+).
b) {5-[5- 플루오로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일 메 틸}- 카밤산 3차-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 56b에 기술된 방법에 따라 5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌로부터 제조하였다. MS (EI) 424.2 (MH+)
c) C-{5-[5- 플루오로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일}- 메틸 -아민 디하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 56c에 기술된 방법에 따라 {5-[5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일메틸}-카밤산 3차-부틸 에스테르로부터 제조하였다. MS (EI) 324.2 (MH+)
d) 3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 [1-({5-[5- 플루오로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]-피리딘-2- 일메틸 }- 카바모일 )- 사이클로프로필 ]-아미드
표제 화합물을 실시예 56d에 기술된 방법에 따라 C-{5-[5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일}-메틸아민 디하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS (EI) 532.2 (MH+).
실시예 62
3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 [1-({5-[3- 클로로 -5- 플루오로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-피리딘-2- 일메틸 }- 카바모일 )- 사이클로프로필 ]-아미드
a) 3- 클로로 -5- 플루오로 -1H-인돌-2- 카보니트릴
표제 화합물을 참조예 4a-c에 기술된 방법에 따라 5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산으로부터 제조하였다.
b) 3- 클로로 -5- 플루오로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-1H-인돌
표제 화합물을 참조예 9a 및 9b에 기술된 방법에 따라 3-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2-카보니트릴로부터 제조하였다.
c) {5-[3- 클로로 -5- 플루오로 -2-(5- 메틸 -[1.2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]-피리딘-2- 일메틸 }- 카밤산 3차-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 56b에 기술된 방법에 따라 3-클로로-5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌로부터 제조하였다. MS (EI) 458.2 (MH+)
d) C-{5-[3- 클로로 -5- 플루오로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일}-메틸아민 디하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 56c에 기술된 방법에 따라 {5-[3-클로로-5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일메틸}-카밤산 3차-부틸 에스테르로부터 제조하였다. MS (EI) 358.1 (MH+)
e) 3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 1-({5-3- 클로로 -5- 플루오로 -2-(5- 메틸 - 1,2,4]옥 사 디아졸-3-일)-인돌-1-일]-피리딘-2- 일메틸 }- 카바모일 )- 사이클로프로필 ]-아미드
표제 화합물을 실시예 56d에 기술된 방법에 따라 C-{5-[3-클로로-5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일}-메틸아민 디하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS (EI) 566.2 (MH+).
실시예 63
1-(2,2,2- 트리플루오로 - 아세틸아미노 )- 사이클로프로판카복실산 4-[3- 클로로 -5-메 톡 시-2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]- 벤질아미드
2 mL의 디클로로메탄 중의 0.166 g (0.36 mmol)의 4-[3-클로로-5-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아민 (참조예 24)의 교반되고 얼음 냉각된 용액에 0.093 g (0.47 mmol)의 1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 (M. R. Hickey et al. Synlett. 2005, 255-258) 및 0.103 g (0.54 mmol)의 EDC를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 이후에 0.1N 염산 용액, 물, 수돔 수소카보네이트 포화수용액 및 염수로 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm)(Merck) 및 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 처리하여 0.129 g (65%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 548.1 (MH+).
실시예 64
3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 (1-{4-[3- 클로로 -5- 메톡시 -2-(5- 메틸 -[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]- 벤질카바모일 }- 사이클로프로필 )-아미드
2 mL의 디클로로메탄 중의 0.166 g (0.36 mmol)의 4-[3-클로로-5-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아민 (참조예 24)의 교반되고 얼음 냉각된 용액에 0.107 g (0.47 mmol)의 1-[3-메톡시-이속사졸-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산 (P.D. O'Shea et al. J. Org. Chem. 2009, 74, 4547-4553) 및 0.103 g (0.54 mmol)의 EDC를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 이후에 0.1N 염산 용액, 물, 소듐 수소카보네이트 포화수용액 및 염수로 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm)(Merck) 및 용리액으로서 헥산: 에틸 아세테이트 = 1 : 1을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 처리하여 0.132 g (64%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 577.1 (MH+).
실시예 65
1-(2.2,2- 트리플루오로 - 아세틸아미노 )- 사이클로프로판카복실산 4-[3,5- 디클로로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]- 벤질아미드
표제 화합물을 실시예 63에 기술된 방법에 따라 4-[3,5-디클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아민 (참조예 27a)으로부터 제조하였다. MS (EI) 552.1 (MH+).
실시예 66
3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 (1-{4-[3,5- 디클로로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]- 벤질카바모일 }- 사이클로프로필 )-아미드
표제 화합물을 실시예 64에 기술된 방법에 따라 4-[3,5-디클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아민 (참조예 27a)으로부터 제조하였다. MS (EI) 581.1 (MH+).
실시예 67
3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 (1-{4-[3- 클로로 -5- 플루오로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]- 벤질카바모일 }- 사이클로프로필 )-아미드
표제 화합물을 실시예 64에 기술된 방법에 따라 5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 (참조예 28a)으로부터 제조하였다. MS (EI) 565.1 (MH+).
실시예 68
3- 클로로 -4- 플루오로 -1-{4-[({1-[(3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카보닐 )-아미노)- 사 이클로프로판카보닐}-아미노)- 메틸 ]- 페닐 }-1H-인돌-2- 카복실산 메틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 64에 기술된 방법에 따라 1-(4-아미노메틸-페닐)-3-클로로-4-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르 (참조예 25)로부터 제조하였다. MS (EI) 541 (MH+).
실시예 69
3- 클로로 -4- 플루오로 -1-[4-({[1-(2,2.2- 트리플루오로 - 아세틸아미노 )- 사이클 로프로판카보닐]-아미노}- 메틸 )- 페닐 ]-1H-인돌-2- 카복실산 메틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 63에 기술된 방법에 따라 1-(4-아미노메틸-페닐)-3-클로로-4-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르 (참조예 25)로부터 제조하였다. MS (EI) 512 (MH+).
실시예 70
2- 클로로 -N-(1-{4-[3,5- 디클로로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]- 벤질카바모일 }- 사이클로프로필 )- 니코틴아미드
2 mL의 디클로로메탄 및 0.2 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중의 31.51 mg (0.2 mmol)의 2-클로로-니코틴산의 용액에 45.63 mg (0.1 mmol)의 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[3,5-디클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드 (참조예 27), 76 mg (0.2 mmol)의 HATU 및 104.6 ㎕ (0.6 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반한 후에, 용리액으로서 n-헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 26 mg (43.6%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 597.1 (MH+).
표 2의 화합물들은 실시예 70에 기술된 방법에 따라 제조된 것이다.
표 2
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
실시예 134
이속사졸 -5- 카복실산 (1-{4-[3- 클로로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)- 인돌-1-일)- 벤질카바모일 }- 사이클로프로필 )-아미드
2 mL의 디클로로메탄 및 0.2 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중의 12.0 mg (0.106 mmol)의 이속사졸-5-카복실산의 용액에 15 mg (0.036 mmol)의 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드 (참조예 9), 40.5 mg (0.106 mmol)의 HBTU 및 28.8 ㎕ (0.43 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후에, 용리액으로서 n-헥산 및 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 17 mg (91%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 517.1 (MH+).
표 3의 화합물들은 실시예 134에 기술된 방법에 따라 제조된 것이다.
표 3
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
실시예 186
3-아미노-N-(1-{4-[3- 클로로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]-벤 질카바모일 }- 사이클로프로필 )- 벤즈아미드 하이드로클로라이드
a) [3-(1-{4-[3- 클로로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]-벤질- 카바모일 }- 사이클로프로필카바모일 )- 페닐 ]- 카밤산 3차-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 134에 기술된 방법에 따라 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드 (참조예 9) 및 3-3차-부톡시카보닐아미노-벤조산으로부터 제조하였다.
b) 3-아미노-N-(1-{4-[3- 클로로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]- 벤질카바모일} - 사이클로프로필 )- 벤즈아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 14b에 기술된 방법에 따라 [3-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질-카바모일}-사이클로프로필카바모일)-페닐]-카밤산 3차-부틸 에스테르로부터 제조하였다. MS (EI) 542.0 (MH+).
실시예 187
3- 클로로 -1-[4-({[1-(2,2,2- 트리플루오로 - 아세틸아미노 )- 사이클로프로판카보 닐1-아미노}- 메틸 )- 페닐 l-1H-인돌-2- 카복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 4에 기술된 방법에 따라 1-(4-아미노메틸-페닐)-3-클로로-1H-인돌-2-카복실산 아미드 (참조예 32)로부터 제조하였다. MS (EI) 479.1 (MH+).
실시예 188
3- 클로로 -1-{4-[({1-[(3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카보닐 )-아미노]-사이클로프로판-카 보닐 }-아미노)- 메틸 ]- 페닐 }-1H-인돌-2- 카복실산 아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라 1-(4-아미노메틸-페닐)-3-클로로-1H-인돌-2-카복실산 아미드 하이드로클로라이드 (참조예 32)로부터 제조하였다. MS (EI) 508.2 (MH+).
실시예 189
1-(2,2,2- 트리플루오로 - 아세틸아미노 )- 사이클로프로판카복실산 4-[3- 클로로 -5-플 루오 로-2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]- 벤질아미드
표제 화합물을 실시예 4에 기술된 방법에 따라 4-[3-클로로-5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아민 (참조예 28a)으로부터 제조하였다. MS (EI) 536.1 (MH+).
실시예 190
1-(2,2,2- 트리플루오로 - 아세틸아미노 )- 사이클로프로판카복실산 ((R)-1-{4-[3-클로로-2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]-2- 플루오로 - 페닐 }-에틸)-아미드
표제 화합물을 실시예 4에 기술된 방법에 따라 (1R)-1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]-2-플루오로페닐}에탄아민 하이드로클로라이드 (참조예 33)로부터 제조하였다. MS (EI) 550.0 (MH+).
실시예 191
3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 [1-((R)-1-{4-[3- 클로로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]-2- 플루오로 - 페닐 }- 에틸카바모일 )- 사이클로프로필 ]-아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라 (1R)-1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-1-일]-2-플루오로페닐}에탄아민 하이드로클로라이드 (참조예 33)로부터 제조하였다. MS (EI) 579.2 (MH+).
실시예 192
3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 (1-{4-[3- 클로로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]-2- 플루오로 - 벤질카바모일 }- 사이클로프로필 )-아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라 4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-2-플루오로-벤질아민 하이드로클로라이드 (참조예 34)로부터 제조하였다. MS (EI) 565.0 (MH+).
실시예 193
3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 (1-{4-[3- 클로로 -2-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일)-인돌-1-일]- 벤질카바모일 }- 사이클로프로필 )-아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라 4-[3-클로로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드 (참조예 35b)로부터 제조하였다. MS (EI) 547.3 (MH+).
실시예 194
1-(2,2,2- 트리플루오로 - 아세틸아미노 )- 사이클로프로판카복실산 4-[3- 클로로 -2-(3-메틸-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일)-인돌-1-일]- 벤질아미드
표제 화합물을 실시예 4에 기술된 방법에 따라 4-[3-클로로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드 (참조예 35b)로부터 제조하였다. MS (EI) 518.2 (MH+).
실시예 195
3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 (1-{4-[2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일)- 벤질카바모일 }- 사이클로프로필 )-아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라 1-아미노-사이클로프로판카복실산 4-[2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드 하이드로클로라이드 (참조예 36b)으로부터 제조하였다. MS (EI) 513.2 (MH+).
실시예 196
3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 (1-{4-[2-(3- 메틸 -[1,2,] 옥사디아졸 -5-일)-인돌-1-일]- 벤질카바모일 }- 사이클로프로필 )-아미드
표제 화합물을 참조예 2에 기술된 방법에 따라 4-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드 (참조예 37b)로부터 제조하였다. MS (EI) 513.2 (MH+).
실시예 197
3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 (1-{4-[3- 클로로 -5- 플루오로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-2- 플루오로 - 벤질카바모일 }- 사이클로프로필 )-아미드
a) 4-[3- 클로로 -5- 플루오로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]-2-플 루오 로-벤질아민 하이드로클로라이드
표제 화합물을 참조예 9c에 기술된 방법에 따라 3-플루오로-4-(3차-부톡시카보닐-아미노메틸)-페닐보론산 (참조예 1) 및 3-클로로-5-플루오로-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-인돌 (실시예 62 b)로부터 제조하였다. MS (EI) 358.1 [(M-NH2)]+.
b) 3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 (1-{4-[3- 클로로 -5- 플루오로 -2-(5- 메틸 - 1,2,4]옥 사 디아졸-3-일)-인돌-1-일]-2- 플루오로 - 벤질카바모일 }- 사이클로프로필 )-아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라 4-[3-클로로-5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-2-플루오로-벤질아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS (EI) 583.2 (MH+).
실시예 198
3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 (1-{4-[3,5- 디플루오로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]- 벤질카바모일 }- 사이클로프로필 )-아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라 4-[3,5-디플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드 (참조예 39)로부터 제조하였다. MS (EI) 549.2 (MH+).
실시예 199
1-(2,2,2- 트리플루오로 - 아세틸아미노 )- 사이클로프로판카복실산 4-[3,5- 디플루오로 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]- 벤질아미드
표제 화합물을 실시예 4에 기술된 방법에 따라 4-[3,5-디플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아민 하이드로클로라이드 (참조예 39)로부터 제조하였다. MS (EI) 520.2 (MH+).
실시예 200
3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 (1-{4-[5- 플루오로 -3- 메틸 -2-(5- 메틸 -[1,2.,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]- 벤질카바모일 }- 사이클로프로필 )-아미드
a) 5- 플루오로 -3- 메틸 -1H-인돌-2- 카복실산 아미드
표제 화합물을 참조예 4b에 기술된 방법에 따라 5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복실산 (US2005/222148)으로부터 제조하였다. MS (EI) 193.2 (MH+).
b) 5- 플루오로 -3- 메틸 -1H-인돌-2- 카보니트릴
표제 화합물을 참조예 4c에 기술된 방법에 따라 5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복실산 아미드로부터 제조하였다. MS (EI) 175.2 (MH+).
c) 5- 플루오로 -N- 하이드록시 -3- 메틸 -1H-인돌-2- 카복사미딘
표제 화합물을 참조예 9a에 기술된 방법에 따라 5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카보니트릴로부터 제조하였다. MS (EI) 208.1 (MH+).
d) 5- 플루오로 -3- 메틸 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-1H-인돌
표제 화합물을 참조예 9b에 기술된 방법에 따라 5-플루오로-N-하이드록시-3-메틸-1H-인돌-2-카복사미딘으로부터 제조하였다. MS (EI) 232.1 (MH+).
e) {4-[5- 플루오로 -3- 메틸 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]-벤질}- 카밤산 3차-부틸 에스테르
표제 화합물을 참조예 24f에 기술된 방법에 따라 5-플루오로-3-메틸-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌로부터 제조하였다. MS (EI) 459.2 [M+Na]+.
f) 4-[5- 플루오로 -3- 메틸 -2-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]-벤질아민
표제 화합물을 실시예 37d에 기술된 방법에 따라 {4-[5-플루오로-3-메틸-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질}-카밤산 3차-부틸 에스테르로부터 제조하였다. MS (EI) 320.2 [(M-NH2)]+.
g) 3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 (1-{4-[5- 플루오로 -3- 메틸 -2-(5- 메틸 -[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]- 벤질카바모일 }- 사이클로프로필 )-아미드
표제 화합물을 실시예 34e에 기술된 방법에 따라 4-[5-플루오로-3-메틸-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아민으로부터 제조하였다. MS (EI) 545.2 (MH+).
실시예 201
3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 (1-14-[3- 클로로 -2-(4- 메틸 -5-옥소-4,5- 디하 이드로-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]- 벤질카바모일 }- 사이클로프로필 )-아미드
a) 3-(3- 클로로 -1H-인돌-2-일)-4H-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-온
49.1 mL의 테트라하이드로푸란 중의 4.91 g (23.4 mmol)의 3-클로로-N-하이드록시-1H-인돌-2-카복사미딘 (참조예 9a) 및 4.91 g (30.28 mmol)의 1,1'-카보닐디이미다졸의 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 50 mL의 물과 함께 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 4.0 g (72.5 %)의 표제 화합물을 수득하였다. Mp: 240-241℃.
b) 3-(3- 클로로 -1H-인돌-2-일)-4- 메틸 -4H-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-온
240 mL의 아세톤 중의 3.69 g (15.6 mmol)의 3-(3-클로로-1H-인돌-2-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, 및 3.69 mL (59.2 mmol)의 요오도메탄의 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 흡착제로서 Kieselgel 60 (0.015-0.040 mm)(Merck) 및 용리액으로서 헥산 : 에틸 아세테이트 = 2:1을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 0.4 g (10.2 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 250.1 (MH+).
c) 3-[1-(4- 아미노메틸 - 페닐 )-3- 클로로 -1H-인돌-2-일]-4- 메틸 -4H-[1,2,4] 옥 사디아졸-5-온 하이드로클로라이드
표제 화합물을 참조예 9c에 기술된 방법에 따라 3-(3-클로로-1H-인돌-2-일)-4-메틸-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 및 4-(3차-부톡시카보닐아미노-메틸)페닐보론산 (참조예 1)으로부터 제조하였다. MS (EI) 355.1 (MH+).
d) 3- 메톡시 - 이속사졸 -5- 카복실산 (1-{4-[3- 클로로 -2-(4- 메틸 -5-옥소-4,5- 디하이드로 -[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일)-인돌-1-일]- 벤질카바모일 }- 사이클로프로필 )-아미드
표제 화합물을 실시예 34e에 기술된 방법에 따라 3-[1-(4-아미노메틸-페닐)-3-클로로-1H-인돌-2-일]-4-메틸-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 하이드로클로라이드 및 1-[(3-메톡시-이속사졸-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카복실산 (P. D. O'Shea et al. J. Org. Chem. 2009, 74, 4547-4553)으로부터 제조하였다. MS (EI) 563.2 (MH+).
약제 조성물의 제조
하기 제형예는 본 발명의 대표적인 약제 조성물을 예시한 것이다. 그러나, 본 발명은 하기 약제 조성물로 한정되지 않는다. 혼합물의 농도는 중량%로 표시되었다.
제조 실시예 1
약제 조성물의 제조:
a) 정제:
0.01-50 %의 화학식 (I)의 활성 성분, 15-50 %의 락토즈, 15-50 %의 감자 전분, 5-15 %의 폴리비닐 피롤리돈, 1-5 %의 탈크, 0.01-3 %의 마그네슘 스테아레이트, 1-3 %의 콜로이드성 이산화규소, 및 2-7 %의 울트라아밀로펙틴(ultraamylopectin)을 혼합한 후에, 습식 과립화로 과립화하고 정제로 가압하였다.
b) 당의정, 막코팅된 정제:
상기 기술된 방법에 따라 제조된 정제를 장용매 또는 위용매 막, 또는 당 및 탈크로 이루어진 층으로 코팅하였다. 당의정을 밀랍 및 카누바 왁스(carnuba wax)의 혼합물로 연마하였다.
c) 캡슐:
0.01-50 %의 화학식 (I)의 활성 성분, 1-5 %의 소듐 라우릴 설페이트, 15-50 %의 전분, 15-50 %의 락토즈, 1-3 %의 콜로이드성 이산화규소, 및 0.01-3 %의 마그네슘 스테아레이트를 철저하게 혼합하고, 혼합물을 시브로 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다.
d) 현탁액:
성분: 0.01-15 %의 화학식 (I)의 활성 성분, 0.1-2 %의 소듐 하이드록사이드, 0.1-3 %의 시트르산, 0.05-0.2 %의 니파긴(nipagin) (소듐 메틸 4-하이드록시벤조에이트), 0.005-0.02 %의 니파솔(nipasol), 0.01-0.5 %의 카르보폴(carbopol) (폴리아크릴산), 0.1-5 %의 96 % 에탄올, 0.1-1 %의 착향제, 20-70 %의 소르비톨 (70 % 수용액), 및 30-50 %의 증류수.
20 mL 증류수 중의 니파긴 및 시트르산의 용액에, 카르보폴을 격렬한 교반 하에서 조금씩 첨가하고, 상기 용액을 10 내지 12 시간 동안 정치시켰다. 이후에, 1 mL의 증류수 중의 소듐 하이드록사이드, 소르비톨 수용액, 및 마지막으로 에탄올성 산딸기 착향제를 교반하면서 첨가하였다. 이러한 캐리어에 활성 성분을 조금씩 첨가하고, 침지 균질화기(immersing homogenizator)로 현탁시켰다. 마지막으로, 현탁액을 증류수로 요망되는 최종 부피로 채우고, 현탁액 시럼을 콜로이드 밀링 장비로 통과시켰다.
e) 좌제 :
각 좌제에 대하여, 0.01-15%의 화학식 (I)의 활성 성분, 및 1-20%의 락토즈를 철저하게 혼합한 후에, 50-95%의 이데프스 프로 좌제(adeps pro suppository)(예를 들어, Witepsol 4)를 용유시키고, 35℃로 냉각시키고, 활성 성분 및 락토즈의 혼합물을 균질화기에서 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 냉각된 형태로 모울딩하였다.
f) 동결건조된 분말 앰플 조성물:
5% 농도의 만니톨 또는 락토즈를 주사 사용을 위한 2차 증류수로 제조하고, 멸균 용액을 제조하기 위하여 용액을 여과하였다. 0.01-5 % 농도의 화학식 (I)의 활성 성분을 또한 주사 사용을 위한 2차 증류수로 제조하였으며, 이러한 용액을 멸균 용액을 제조하기 위하여 여과하였다. 이러한 두 개의 용액을 무균성 조건 하에서 혼합하고, 1 mL씩 앰플에 채우고, 앰플의 내용물을 동결건조하고, 앰플을 질소 하에서 시일링하였다. 앰플의 내용물을 투여 전에 멸균수 또는 0.9% (생리학적) 소듐 클로라이드 멸균 수용액에 용해시켰다.
본원에 기술된 특정 구체예들은 본 발명의 여러 양태의 예시로서 의도되기 때문에, 본원에 기술되고 청구되는 본 발명은 이러한 특정 구체예에 의해 그 범위가 제한되지 않는다. 임의 균등한 구체예들은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 실제로, 본원에 도시되고 기술된 것들 이외에 본 발명의 다양한 변형예는 상기 기술로부터 당업자에게 명확하게 될 것이다. 이러한 변형예는 또한 첨부된 청구범위 내에 속하도록 의도된다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (I)의 인돌 유도체, 또는 이들의 광학적 대장체(optical antipode) 또는 라세미체 및/또는 염:
    Figure pct00052

    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C4-알콕시 기이며,
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4-알킬 기 또는 시아노 기이며,
    R3은 (1) -COOR; (2) -CN; (3) -CONRaRb;
    Figure pct00053
    로부터 선택되며,
    R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자이며,
    R5는 수소 원자 또는 C1-C4-알킬 기이며,
    R6은 (1) C3-C6-사이클로알킬;
    (2) 두 개의 질소 원자를 갖는 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 방향족 고리;
    (3) 치환되거나 비치환된 피리딜;
    (4) O 또는 S로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 치환되거나 비치환된 5원 방향족 고리;
    (5) -CF3; (6) -CH2-CF3; (7) -CH2-CH2-C≡CH; (8) -CH2-CH2-CH(CH3)2;
    Figure pct00054
    로부터 선택되며,
    X는 -CH- 또는 질소 원자이며,
    R은 C1-C4 알킬 기이며,
    Ra 및 Rb는 서로 독립적으로, 수소 원자; C1-C4 알킬 기 또는 피롤리딘-1-일 기이며,
    Rc는 수소 원자; C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시 기이며,
    Rd는 수소 원자; C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬 기이며,
    Re 및 Rf는 서로 독립적으로, 수소 원자; 할로겐 원자; C1-C4 알콕시; -CF3; -CN 또는 -NH2 기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 하기 화합물의 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 광학적 대장체 또는 라세미체 및/또는 염:
    1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-2-플루오로벤질아미드
    3-메톡시-N-[1-({4-[3-클로로-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-인돌-1-일]벤질}카바모일)사이클로프로필]이속사졸-5-카복사미드
    1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    3-클로로-1-[4-({[1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카보닐]-아미노}-메틸)-페닐]-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르
    3-클로로-1-{4-[({1-[(3-메톡시-이속사졸-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판-카보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르
    1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-5-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-5-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    1-{4-[({1-[(3-메톡시-이속사졸-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-2-플루오로벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(1,3-옥사졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3,5-디클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3,5-디클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-5-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-2-플루오로-벤질아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-5플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-2-플루오로-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-시아노-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3,5-디클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-2-플루오로-벤질아미드
    1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
    5-사이클로프로필-이속사졸-3-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    5-메틸-피라진-2-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    5-메틸-이속사졸-3-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    2-클로로-N-(1-{4-[3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-2-플루오로-이소니코틴아미드
    1-(3,3,3,-트리플루오로-프로피오닐아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-3-플루오로-벤즈아미드
    3-클로로-1-[4-(1-{[1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카보닐]-아미노}-에틸)-페닐]-1H-인돌-2-카복실산 메틸아미드
    1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(피롤리딘-1-카보닐)-인돌-1-일]-페닐}-에틸)-아미드
    3-클로로-1-{4-[({1-[(3-메톡시-이속사졸-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판-카보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
    3-클로로-1-{4-[({1-[(3-메톡시-이속사졸-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판-카보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-1H-인돌-2-카복실산 디메틸아미드
    1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-5-플루오로-2-(5-메틸-[1 ,3,4]옥사디아졸-2-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-옥사졸-2-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 {1-[4-(3-클로로-2-시아노-인돌-1-일)-벤질-카바모일]-사이클로프로필}-아미드
    (R)-1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-페닐}-에틸)-아미드
    (R)-3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 [1-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-페닐}-에틸카바모일)-사이클로프로필]-아미드
    3-프로필-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 {1-[4-(5-클로로-2-시아노-인돌-1-일)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-아미드
    N-{1-[4-(2-시아노-5-메톡시-인돌-1-일)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드
    N-{1-[4-(2-시아노-5-플루오로-인돌-1-일)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드
    N-(1-{4-[5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 {1-[4-(2-시아노-5-메톡시-인돌-1-일)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 {1-[4-(2-시아노-5-플루오로-인돌-1-일)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-5-메톡시-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질-카바모일}-사이클로프로필)-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-5-메톡시-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 {1-[4-(3-클로로-2-시아노-5-메톡시-인돌-1-일)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[5-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    3-클로로-1-[3-플루오로-4-({[1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카보닐]-아미노}-메틸)-페닐]-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르
    3-클로로-1-{3-플루오로-4-[({1-[(3-메톡시-이속사졸-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 [1-({5-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일메틸}-카바모일)-사이클로프로필]-아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 [1-({5-[2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일메틸}-카바모일)-사이클로프로필]-아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 [1-({5-[3-클로로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5 -일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일메틸}-카바모일)-사이클로프로필]-아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 [1-({5-[3-클로로-5-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일메틸}-카바모일)-사이클로프로필]-아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 [1-({5-[3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일메틸}-카바모일)-사이클로프로필]-아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 [1-({5-[5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일메틸}-카바모일)-사이클로프로필]-아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 [1-({5-[3-클로로-5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-피리딘-2-일메틸}-카바모일)-사이클로프로필]-아미드
    1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-5-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-5-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3,5-디클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3,5-디클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    3-클로로-4-플루오로-1-{4-[({1-[(3-메톡시-이속사졸-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판카보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르
    3-클로로-4-플루오로-1-[4-({[1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카보닐]-아미노}-메틸)-페닐]-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르
    2-클로로-N-(1-{4-[3,5-디클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
    N-(1-{4-[3,5-디클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-3-플루오로-벤즈아미드
    5-메틸-피라진-2-카복실산 (1-{4-[3,5-디클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    5-메틸-이속사졸-3-카복실산 (1-{4-[3,5-디클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    N-(1-{4-[3,5-디클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-2-플루오로-이소니코틴아미드
    5-사이클로프로필-이속사졸-3-카복실산 (1-{4-[3,5-디클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    N-(1-{4-[3,5-디클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드
    2-메틸설파닐-피리미딘-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    1-(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[5-메톡시-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
    N-(1-{4-[5-메톡시-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[5-메톡시-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    1-(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
    N-(1-{4-[2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드
    N-(1-{4-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드
    N-{1-[4-(2-시아노-인돌-1-일)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드
    2-클로로-N-(1-{4-[3-클로로-5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-3-플루오로-벤즈아미드
    5-메틸-피라진-2-카복실산 (1-{4-[3-클로로-5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    5-메틸-이속사졸-3-카복실산 (1-{4-[3-클로로-5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-2-플루오로-이소니코틴아미드
    5-사이클로프로필-이속사졸-3-카복실산 (1-{4-[3-클로로-5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-2-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-3-플루오로-5 -트리플루오로메틸-벤즈아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-2-플루오로-니코틴아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-3-플루오로-이소니코틴아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-6-플루오로-니코틴아미드
    N-{1-[4-(5-클로로-2-시아노-인돌-1-일)-벤질카바모일]-사이클로프로필}-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드
    1-(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[5-플루오로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
    N-(1-{4-[5-플루오로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[5-플루오로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    2-클로로-N-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-2-플루오로-벤질카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-2-플루오로-벤질카바모일}-사이클로프로필)-3-플루오로-벤즈아미드
    5-메틸-피라진-2-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-2-플루오로-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    5-메틸-이속사졸-3-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-2-플루오로-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    1-(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-2-플루오로-벤질아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-2-플루오로-벤질카바모일}-사이클로프로필)-2-플루오로-이소니코틴아미드
    5-사이클로프로필-이속사졸-3-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-2-플루오로-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-2-플루오로-벤질카바모일}-사이클로프로필)-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드
    1-(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-2-플루오로-이소니코틴아미드
    5-사이클로프로필-이속사졸-3-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드
    2-플루오로-N-(1-{4-[5-메톡시-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-2-플루오로-니코틴아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-5-메톡시-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-2-플루오로-니코틴아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-2-플루오로-니코틴아미드
    2-플루오로-N-(1-{4-[5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
    1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    2-옥소-이미다졸리딘-4-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    3-에틸-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    1-(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[5-메톡시-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
    N-(1-{4-[5-메톡시-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[5-메톡시-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    1-(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[5-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
    N-(1-{4-[5-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드
    5-메틸-피라진-2-카복실산 (1-{4-[3-클로로-5-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-5-메톡시-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드
    5-메틸-피라진-2-카복실산 (1-{2-플루오로-4-[5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    N-(1-{2-플루오로-4-[5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{2-플루오로-4-[5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    5-메틸-이속사졸-3-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    테트라하이드로푸란-2-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    푸란-3-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    2-메틸-사이클로프로판카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    1-펜트-4-이노일아미노-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
    1-(4-메틸-펜타노일아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
    1H-피라졸-4-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    1-시아노-사이클로프로판카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    사이클로부탄카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    사이클로펜탄카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    푸란-2-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-3-시아노-벤즈아미드
    1-(2-티오펜-3-일-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
    1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    4-메틸-티아졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    2,4-디메틸-티아졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    1-(2-아세틸아미노-3-하이드록시-프로피오닐아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
    5-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    2-클로로-N-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-6-메틸-니코틴아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-2-메틸-니코틴아미드
    2-클로로-N-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-6-메틸-니코틴아미드
    6-브로모-피리딘-2-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-니코틴아미드
    퀴놀린-3-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    5-메틸-피라진-2-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-2-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    1-(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-2-플루오로-이소니코틴아미드
    5-사이클로프로필-이속사졸-3-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    피리미딘-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    티오펜-3-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    5-옥소-피롤리딘-2-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    1-(3-푸란-3-일-아크릴로일아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-4-시아노-벤즈아미드
    1-(3-푸란-2-일-아크릴로일아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
    티오펜-2-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    5-메틸설파닐-티오펜-2-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    [1,2,3]티아디아졸-4-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-3-메톡시-벤즈아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-3-요오도-벤즈아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-3-플루오로-벤즈아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-3-메틸-벤즈아미드
    N-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-5-트리플루오로메틸-니코틴아미드
    3-메틸-이속사졸-4-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    퀴놀린-3-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    1-(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
    피리미딘-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    2-메틸-피리미딘-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    3-아미노-N-(1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-벤즈아미드 하이드로클로라이드
    3-클로로-1-[4-({[1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카보닐]-아미노}-메틸)-페닐]-1H-인돌-2-카복실산 아미드
    3-클로로-1-{4-[({1-[(3-메톡시-이속사졸-5-카보닐)-아미노]-사이클로프로판-카보닐}-아미노)-메틸]-페닐}-1H-인돌-2-카복실산 아미드
    1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
    1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 ((R)-1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-2-플루오로-페닐}-에틸)-아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 [1-((R)-1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-2-플루오로-페닐}-에틸 카바모일)-사이클로프로필]-아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-2-플루오로-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3-클로로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-5-플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-2-플루오로-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3,5-디플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드
    1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-사이클로프로판카복실산 4-[3,5-디플루오로-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질아미드
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[5-플루오로-3-메틸-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드 및
    3-메톡시-이속사졸-5-카복실산 (1-{4-[3-클로로-2-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-인돌-1-일]-벤질카바모일}-사이클로프로필)-아미드.
  3. 제 1항의 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    a) 하기 화학식 (II)의 인돌 유도체를 하기 화학식 (III)의 보론산과 반응시키고, 이후에 이에 따라 얻어진 하기 화학식 (IV)의 인돌 유도체를 탈보호하여 하기 화학식 (V)의 아민 유도체를 수득하고, 최종적으로 상기 아민 유도체를 하기 화학식 (VI)의 산 유도체와 반응시키거나,
    b) 하기 화학식 (II)의 인돌 유도체를 하기 화학식 (VII)의 보론산과 반응시키고, 이에 따라 얻어진 하기 화학식 (VIII)의 인돌 유도체를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 (IX)의 인돌 유도체를 수득하고, 상기 인돌 유도체를 수소화하여 하기 화학식 (X)의 아민 유도체를 수득하며, 최종적으로 상기 아민 유도체를 하기 화학식 (VI)의 산 유도체와 반응시키거나,
    c) 방법 a) 및 방법 b)에 기술된 방법에 따라 얻어진 하기 화학식 (V) 또는 화학식 (X)를 하기 화학식 (XI)의 아미노산 유도체와 반응시키고, 이에 따라 얻어진 하기 화학식 (XII)의 인돌 유도체를 탈보호하여 하기 화학식 (XIII)의 아민 유도체를 수득하고, 마지막으로 상기 아민 유도체를 하기 화학식 (XIV)의 산 유도체와 반응시키며,
    임의적으로, 신규한 치환체를 도입하고/거나 존재하는 치환체를 개질시키거나 제거함으로써, 공정 a) 또는 b) 또는 c)에서 수득된 화학식 (I)의 인돌 유도체, 또는 이들의 광학적 대장체, 또는 라세미체 및/또는 염을 화학식 (I)의 다른 화합물, 또는 이들의 광학적 대장체, 또는 라세미체 및/또는 염으로 변환시킬 수 있음을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00055

    Figure pct00056

    Figure pct00057

    Figure pct00058

    Figure pct00059

    Figure pct00060

    Figure pct00061

    Figure pct00062

    Figure pct00063

    Figure pct00064

    Figure pct00065

    Figure pct00066

    Figure pct00067

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 제 1항의 화학식 (I)에 대해 기술된 바와 같다.
  4. 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제 1항의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 광학적 대장체 또는 라세미체 및/또는 염, 및 약제학적으로 허용되는 보조 물질을 포함하는, 약제 조성물.
  5. 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제 1항의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 광학적 대장체 또는 라세미체 및/또는 염을 보조 물질과 혼합함을 특징으로 하는, 선택적 브라디키닌 B1 수용체 효능제 효과를 갖는 약제 조성물을 제조하는 방법.
  6. 선택적 브라디키닌 B1 수용체 효능제로서 사용하기 위한 제 1항의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 광학적 대장체 또는 라세미체 및/또는 염.
  7. 브라디키닌 B1 수용체 활성과 관련된 질병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 제 1항의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 광학적 대장체 또는 라세미체 및/또는 염.
  8. 제 7항에 있어서, 질병이 신체 근골격 통증, 등통증, 반복 운동 질병, 근막통증 증후군, 골관절염, 류머티스성 관절염 및 통풍을 포함하는 관절염, 섬유근육통, 내장 통증, 염증성 피부 질병 및 피부 손상, 당뇨병과 관련된 합병증 예를 들어, 신경병증, 신장병증, 혈관병증, 망막병증, 암 통증 및 염증성 장질환을 포함하는 통증 및 염증의 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 치료할 포유동물에, 유효량의 제 1항의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 광학적 대장체 또는 라세미체 및/또는 염, 또는 약제에서 대개 적용되는 약제학적으로 허용되는 보조 물질 등과 조합하여 투여함을 특징으로 하는, 브라디키닌 1 수용체의 억제를 필요로 하는 질병을 치료하고/거나 예방하는 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 질병이 신체 근골격 통증, 등통증, 반복 운동 질병, 근막통증 증후군, 골관절염, 류머티스성 관절염 및 통풍을 포함하는 관절염, 섬유근육통, 내장 통증, 염증성 피부 질병 및 피부 손상, 당뇨병과 관련된 합병증, 예를 들어 신경병증, 신장병증, 혈관병증, 망막병증, 암 통증 및 염증성 장질환을 포함하는 통증 및 염증의 군으로부터 선택되는 방법.
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