TW202317099A - 用於製備(s)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1h-吡唑-4-甲醯胺之方法及中間體 - Google Patents
用於製備(s)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1h-吡唑-4-甲醯胺之方法及中間體 Download PDFInfo
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Abstract
本發明提供用於合成(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺之方法及關鍵中間體：
Description
本發明係關於醫藥化學及合成有機化學之領域，且提供用於合成(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺之方法及關鍵中間體。
布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)係src相關之細胞質酪胺酸激酶Tec家族的一員。BTK在B細胞抗原受體信號傳導路徑中起關鍵作用，其為正常白血球(稱為B細胞)之發育、活化及存活所需。BTK亦在不同B細胞惡性疾病之增殖及存活中起關鍵作用。因此，BTK係一種適用於治療跨越多種B細胞白血病及淋巴瘤之分子目標，該等B細胞白血病及淋巴瘤包括例如慢性淋巴球性白血病、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、套細胞淋巴瘤及邊緣區淋巴瘤。
化合物(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺具有以下結構且可在本文中稱為式(I)化合物：
。
在下文中，式(I)化合物亦可稱為(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；或5-胺基-3-[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)胺基]甲基]苯基]-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲醯胺。式(I)化合物係揭示於WO 2017/103611及/或WO 2020/028258中。式(I)化合物為BTK之選擇性抑制劑。式(I)化合物之調配物係揭示於WO 2020/028258中。
上述文獻WO 2017/103611及/或WO 2020/028258描述了式(I)化合物之合成方法。本發明提供一種製備式(I)化合物之新型方法。此新型方法提供式(I)化合物之高效、有成本效益且便捷之合成，其利用生態友好型試劑，實現最佳雜質控制且形成高純度的結晶物質。純結晶物質使產物易於純化。此外，本發明實施例提供可用於製備式(I)化合物之新穎中間體。
本發明實施例提供可用於製備式(I)化合物之方法及新型中間體。
一個此類實施例包括一種用於製備(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)之方法，其包含以下步驟：
viii)使式(III)化合物：
，
其中PG
1為-CH
3、-CH
2CH
3、-C(CH
3)
3、-CH
2CH=CH
2、甲氧基甲基、四氫哌喃基、苯甲基、三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、二第三丁基異丁基矽烷基、二第三丁基[芘-1-基甲氧基]矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、乙醯基或苯甲醯基；與其[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)偶合，得到N-[[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(10)或其鹽；
ix)自N-[[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(10)或其鹽合成(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)；及
x)視情況使(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)結晶，得到呈結晶形式之(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)。
另一實施例為一種被稱作式(II)化合物之中間體且示於下文中。式(II)化合物為N-[[4-(2,2-二氰基-1-羥基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺：
。
因此，在另一實施例中，本發明方法包含採用式(II)化合物以獲得式(I)化合物。換言之，本文描述一種將N-[[4-(2,2-二氰基-1-羥基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(II)用於製備(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)之方法。
在另一實施例中，可使用不同中間體來製備式(I)化合物。特定言之，此中間體為式(III)化合物：
。
其中在式(III)中，「PG
1」係指保護基。可構成此PG
1之實例為-CH
3、-CH
2CH
3、-C(CH
3)
3、-CH
2CH=CH
2、甲氧基甲基、四氫哌喃基、苯甲基、矽烷基、乙醯基或苯甲醯基；或其醫藥學上可接受之鹽。矽烷基包括(但不限於)三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、二第三丁基異丁基矽烷基、二第三丁基[芘-1-基甲氧基]矽烷基及第三丁基二苯基矽烷基。
本發明之一較佳實施例係在式(III)化合物之PG
1為甲基的情況下進行。此化合物為N-[[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺且在下文表示為式(IIIA)：
。
因此，在一個實施例中，本發明方法包含採用式(III)化合物以獲得式(I)化合物。換言之，本發明實施例包括一種將式(III)化合物用於製備(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)之方法。在一些實施例中，此可涉及使式(IIIA)化合物反應以獲得式(I)化合物。
式(II)化合物可使用以下更詳細地描述於本文中的流程I製備：
流程 I 
。
額外實施例包括產生式(I)化合物之更高效且生態友好的方法。此類實施例可涉及使用式(II)化合物及/或式(III)化合物。
其他實施例可涉及一種用於製備式(I)化合物之方法，其涉及使用流程II之反應/化合物(其在本文中更詳細地描述)。流程II使用式(II)化合物且將其轉化為式(III)化合物，且隨後將該化合物轉化為式(I)化合物：
流程 II 
。
流程II中所示之實施例係使用式(III)化合物表示。如上文所指出，式(IIIA)化合物為式(III)化合物之亞種，其中PG
1為甲基。熟習此項技術者應瞭解，類似流程亦可使用其他物種作為式(III)化合物的PG
1來使用及構造。所有此等其他實施例(例如，其中在式(III)中使用不同PG
1)均可用於使用與本文所揭示類似的技術及流程製備式(I)化合物。
如流程I及流程II中所示，方法可包括以下步驟中之一或多者：
i)轉化5-氟-2-甲氧基-苯甲酸(1)，得到5-氟-2-甲氧基-苯甲醯氯(2)；
ii)使5-氟-2-甲氧基-苯甲醯氯(2)與4-(胺甲基)苯甲酸偶合，得到4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)胺基]甲基]苯甲酸(3)或其鹽；
iii)將4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)胺基]甲基]苯甲酸(3)或其鹽轉化為4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)胺基]甲基]苯甲醯氯(4)；
iv)使4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)胺基]甲基]苯甲醯氯(4)與丙二腈反應，得到N-[[4-(2,2-二氰基-1-羥基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(II)；
v)將N'-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]苯甲醯肼(6)或其鹽轉化為[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]鹽酸肼(7)；
vi)將[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]鹽酸肼(7)轉化為[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)；
vii)將N-[[4-(2,2-二氰基-1-羥基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(II)轉化為式(III)化合物：
，
其中PG
1為-CH
3、-CH
2CH
3、-C(CH
3)
3、-CH
2CH=CH
2、甲氧基甲基、四氫哌喃基、苯甲基、三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、二第三丁基異丁基矽烷基、二第三丁基[芘-1-基甲氧基]矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、乙醯基或苯甲醯基；
viii)使式(III)化合物：
，
及[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)或其鹽反應，得到N-[[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(10)或其鹽；
ix)自N-[[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(10)或其鹽合成5-胺基-3-[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)胺基]甲基]苯基]-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲醯胺(I)；及
x)視情況使5-胺基-3-[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)胺基]甲基]苯基]-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲醯胺(I)結晶，得到呈結晶形式之5-胺基-3-[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)胺基]甲基]苯基]-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲醯胺(I)。
在另一實施例中，提供一種選自以下之中間化合物：
或其鹽；
其中PG
2為茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、苯甲基羰基、三氟乙醯胺、鄰苯二甲醯亞胺、苯甲基、三苯甲基、苯亞甲基胺、對甲苯磺醯胺，PG
1為-CH
3、-CH
2CH
3、-C(CH
3)
3、-CH
2CH=CH
2、甲氧基甲基、四氫哌喃基、苯甲基、三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、二第三丁基異丁基矽烷基、二第三丁基[芘-1-基甲氧基]矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、乙醯基或苯甲醯基。其中上述化合物可轉化為式(I)化合物之方法及製程的一些實施例將描述且示於本文中。
本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張2020年9月10日申請之美國臨時申請案序列號63/076,577之權益；其揭示內容係以引用之方式併入本文中。
本文描述化合物N-[[4-(2,2-二氰基-1-羥基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺：
。
此式(II)化合物可根據本文所概述之方法製得。此式(II)化合物可經反應以產生式(I)化合物。特定言之，在獲得式(II)化合物之後，可使用例如以下步驟中之一或多者將式(II)化合物轉化為式(I)化合物：
使式(II)化合物反應，得到N-[[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(IIIA)；
使N-[[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(IIIA)與[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)或其鹽偶合，得到N-[[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(10)或其鹽；
自N-[[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(10)或其鹽合成(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)；及
視情況使5-胺基-3-[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)胺基]甲基]苯基]-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲醯胺(I)結晶，得到呈結晶形式之(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)。
以上使式(II)化合物反應之步驟涉及將式(II)化合物轉化為式(III)化合物。在一些實施例中，此可藉由使式(II)化合物與保護基反應來進行。亦可使用進行此反應(其可為烷基化反應)之其他方式。
以上使N-[[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(IIIA)與[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)偶合之步驟可在鹼性條件下進行，但亦可使用諸如直接由肼鹽轉化之其他條件。
最後，如上文所指出，式(I)化合物係由以上合成步驟獲得。視情況選用之結晶步驟可用於純化此化合物。當然，其他方式及/或反應及/或條件亦可用於將式(II)化合物轉化為式(I)化合物。亦可使用除結晶以外的其他純化方法。
本文亦描述可反應且轉化為式(I)化合物之式(III)化合物。在一個實施例中，式(III)化合物為式(IIIA)化合物(其中PG
1為甲基)，且為N-[[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺：
。
式(IIIA)化合物可轉化為式(I)化合物。在一個實施例中，此轉化如下進行：
使N-[[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(IIIA)與[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)或其鹽偶合，得到N-[[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(10)或其鹽；
自N-[[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(10)或其鹽合成(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)；及
視情況使(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)結晶，得到呈結晶形式之(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)。
如上文所指出，以上使N-[[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(IIIA)與[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)偶合之步驟可在鹼性條件下進行，但亦可使用其他條件。此外，式(I)化合物係由以上合成步驟獲得。視情況選用之結晶步驟可用於純化此化合物。當然，其他方式及/或反應及/或條件亦可用於將式(II)化合物轉化為式(I)化合物。亦可使用除結晶以外的其他純化方法。
用於製備本文所述之(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)之方法可由以下步驟構成。出於便利性之目的，流程I及流程II之化合物編號包括於此處：
i)轉化5-氟-2-甲氧基-苯甲酸(1)或其鹽，得到5-氟-2-甲氧基-苯甲醯氯(2)；
ii)使用非親核鹼使5-氟-2-甲氧基-苯甲醯氯(2)與4-(胺甲基)苯甲酸偶合，得到4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)胺基]甲基]苯甲酸(3)或其鹽；
iii)將4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)胺基]甲基]苯甲酸(3)或其鹽轉化為4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)胺基]甲基]苯甲醯氯(4)；
iv)使4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)胺基]甲基]苯甲醯氯(4)與丙二腈反應，得到N-[[4-(2,2-二氰基-1-羥基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(II)；
v)使N'-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]苯甲醯肼(6)或其鹽脫除保護基，得到[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]鹽酸肼(7)；
vi)在鹼性條件下將[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]鹽酸肼(7)轉化為[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)；
vii)用烷基化試劑轉化N-[[4-(2,2-二氰基-1-羥基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(II)，得到N-[[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(IIIA)；
viii)使N-[[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(IIIA)及[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)在鹼性條件下反應，得到N-[[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(10)或其鹽；
ix)自N-[[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(10)或其鹽合成(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)；及
x)視情況使(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)結晶，得到呈結晶形式之(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)。
以上步驟i)涉及將5-氟-2-甲氧基-苯甲酸(1)或其鹽轉化為5-氟-2-甲氧基-苯甲醯氯(2)。在一些實施例中，此反應可為氯化反應(諸如與氯化劑進行反應)。亦可使用其他條件來實現此轉化。在一些實施例中，將5-氟-2-甲氧基-苯甲酸(1)或其鹽轉化為5-氟-2-甲氧基-苯甲醯氯(2)可在多種氯化條件下實現。舉例而言，可採用亞硫醯氯、乙二醯氯、氯化磷(V)、氯化磷(III)或其他類似試劑。熟習此項技術者應瞭解，亦可使用其他試劑及/或條件，諸如將羧酸轉化為酸酐或經活化之酯基。
以上步驟ii)涉及將5-氟-2-甲氧基-苯甲醯氯(2)與4-(胺甲基)苯甲酸組合，得到4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)胺基]甲基]苯甲酸(3)或其鹽。在一些實施例中，此反應可為醯胺偶合反應。亦可使用其他條件來實現此轉化。在一些實施例中，將5-氟-2-甲氧基-苯甲醯氯(2)與4-(胺甲基)苯甲酸組合，從而得到4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)胺基]甲基]苯甲酸(3)或其鹽可使用多種非親核鹼實現。舉例而言，可採用三乙胺、二異丙基乙胺或其他類似試劑。熟習此項技術者應瞭解，亦可使用其他試劑及/或條件。
以上步驟iii)涉及將4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)胺基]甲基]苯甲酸(3)或其鹽轉化為4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)胺基]甲基]苯甲醯氯(4)。在一些實施例中，此反應可為氯化反應且可使用氯化劑進行。亦可使用其他條件來實現此轉化。在一些實施例中，用氯化試劑將4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)胺基]甲基]苯甲酸(3)或其鹽轉化為4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)胺基]甲基]苯甲醯氯(4)可在多種氯化條件下實現。舉例而言，可採用亞硫醯氯、乙二醯氯、氯化磷(V)、氯化磷(III)或其他類似試劑。熟習此項技術者應瞭解，亦可使用其他試劑及/或條件，諸如將羧酸轉化為酸酐或經活化之酯基。
以上步驟iv)涉及將4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)胺基]甲基]苯甲醯氯(4)與丙二腈組合，得到N-[[4-(2,2-二氰基-1-羥基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(II)。在一些實施例中，此反應可為醯胺偶合反應且可藉由非親核鹼實現。亦可使用其他條件來實現此轉化。在一些實施例中，將4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)胺基]甲基]苯甲醯氯(4)與丙二腈組合，從而得到N-[[4-(2,2-二氰基-1-羥基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(II)可使用多種非親核鹼實現。舉例而言，可採用三乙胺、二異丙基乙胺或其他類似試劑。熟習此項技術者應瞭解，亦可使用其他試劑及/或條件。
以上步驟v)涉及使N'-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]苯甲醯肼(6)或其鹽反應以獲得[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]鹽酸肼(7)。在一些實施例中，此反應可為脫苯甲醯化反應。其可在酸性或鹼性條件下進行。亦可使用其他類型之條件來實現此轉化。在一些實施例中，將N'-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]苯甲醯肼(6)或其鹽轉化為[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]鹽酸肼(7)可在酸性或鹼性條件下實現。舉例而言，若使用酸性條件，則可添加HCl或其他類似試劑。替代地，若使用鹼性條件，則可添加諸如KOH、K
2CO
3之試劑或其他類似試劑。熟習此項技術者應瞭解，亦可使用其他試劑及/或條件。
上文步驟vi)涉及將[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]鹽酸肼(7)轉化為[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)。在一些實施例中，此反應可在鹼性條件下進行。亦可使用其他條件來實現此轉化。在一些實施例中，將[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]鹽酸肼(7)轉化為[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)可在多種鹼性條件下實現。舉例而言，可採用三乙胺、二異丙基乙胺、NaOH水溶液、LiOH水溶液、K
2CO
3水溶液或其他類似試劑。熟習此項技術者應瞭解，亦可使用其他試劑及/或條件。
以上步驟vii)涉及將N-[[4-(2,2-二氰基-1-羥基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(II)轉化為N-[[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(IIIA)。在一些實施例中，此反應可為烷基化反應。亦可使用其他條件來實現此轉化。在一些實施例中，將N-[[4-(2,2-二氰基-1-羥基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(II)轉化為N-[[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(IIIA)可在多種烷基化條件下實現。舉例而言，可採用原甲酸三甲酯、三氟甲磺酸甲酯、三甲基四氟硼酸銨、
N,N '-二異丙基-
O-甲基異脲或其他類似試劑。熟習此項技術者應瞭解，亦可使用其他試劑及/或條件。
以上步驟viii)涉及使N-[[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(IIIA)與[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)或其鹽偶合，得到N-[[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(10)。在一些實施例中，此反應可為增環反應。亦可使用其他條件來實現此轉化。在一些實施例中，使N-[[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(IIIA)與[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)或其鹽偶合，從而得到N-[[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(10)或其鹽可使用多種非親核鹼實現。舉例而言，可採用三乙胺、二異丙基乙胺或其他類似試劑。熟習此項技術者應瞭解，亦可使用其他試劑及/或條件。
以上步驟ix)涉及自N-[[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(10)或其鹽合成(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)。在一些實施例中，此反應可為水解反應。亦可使用其他條件來實現此轉化。在一些實施例中，自N-[[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(10)或其鹽合成(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)可在酸性條件下使用多種酸實現。舉例而言，可採用甲磺酸、三氟乙酸、鹽酸、聚磷酸、硫酸或其他類似試劑。水解反應亦可在鹼性、氧化或金屬催化/化學計量條件下進行。舉例而言，可採用第三丁醇鉀、氫氧化鈉、過氧化物、氫氧化釕、二氧化錳、乙酸銅(II)、帕金斯催化劑(Parkin's catalyst)、MnO
2/SiO
2或其他類似試劑。熟習此項技術者應瞭解，亦可使用其他試劑及/或條件，諸如酶促反應或利用脒中間體。
可進一步描述本文所述之製備方法，其中步驟i)之氯化試劑為亞硫醯氯，步驟ii)中非親核鹼為三乙胺，步驟iii)中氯化試劑為亞硫醯氯，步驟iv)之非親核鹼為三乙胺，步驟v)中之酸為鹽酸且進行反應之溫度為102℃，步驟vi)之鹼為三乙胺，步驟vii)之烷基化試劑為原甲酸三甲酯且進行反應之溫度為92℃，步驟ix)之氧化條件為甲磺酸水溶液且進行反應之溫度為85℃，且步驟x)之溶劑為甲醇。較佳為其中步驟i)中氯化劑為亞硫醯氯的製備方法。較佳為其中步驟ii)中非親核鹼為三乙胺的製備方法。較佳為其中步驟iii)中氯化試劑為亞硫醯氯的製備方法。較佳為其中步驟iv)之非親核鹼為三乙胺的製備方法。較佳為其中步驟v)之酸為鹽酸且進行反應之溫度為102℃的製備方法。較佳為其中步驟vi)之非親核鹼為三乙胺的製備方法。較佳為其中步驟vii)之烷基化試劑為原甲酸三甲酯且進行反應之溫度為92℃的製備方法。較佳為其中步驟ix)之氧化條件為甲磺酸水溶液且進行反應之溫度為85℃的製備方法。較佳為其中步驟x)之溶劑為甲醇的製備方法。
在另一實施例中，提供一種選自以下之化合物：
，或其鹽；
其中PG
2為茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、苯甲基羰基、三氟乙醯胺、鄰苯二甲醯亞胺、苯甲基、三苯甲基、苯亞甲基胺、對甲苯磺醯胺，且PG
1為-CH
3、-CH
2CH
3、-C(CH
3)
3、-CH
2CH=CH
2、甲氧基甲基、四氫哌喃基、苯甲基、三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、二第三丁基異丁基矽烷基、二第三丁基[芘-1-基甲氧基]矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、乙醯基或苯甲醯基。
以下流程(流程III至VI)詳述可用於合成式(I)化合物之合成途徑。儘管以下途徑尚未正式完成，但咸信可如下製得以下化合物：
流程 III 
。
醯肼(11)或其鹽可在極性非質子性溶劑(諸如THF)中與三氟丙-2-酮縮合，得到腙(12)或其鹽。腙(12)或其鹽之還原可藉由NaBH
4或使用鈀或鉑催化劑進行氫化來實現，得到醯肼(13)或其鹽。可藉由在酸性條件(諸如含HCl之MeOH)下加熱以達成苯基乙酸酯基之移除，得到視情況可以HCl鹽形式分離之肼(8)。肼(8)或其鹽可藉由在壓力容器中加熱與三氰基甲基鉀(potassium (dicyanoethenylidene)azanide)反應，得到胺基吡唑(IV)或其鹽。一般熟習此項技術者將認識到，可由肼或其鹽直接進行增環反應。可藉由使用多種溴化劑(其中可使用CuBr
2)來達成吡唑之C-3位之一級胺轉化成溴化物。吡唑(v)或其鹽之腈部分至甲醯胺(VI)或其鹽的轉化可在溫和條件下藉由使用適合之氫化鉑錯合物(諸如加法爾-帕金斯催化劑(Ghaffar-Parkins catalyst))或在鹼性條件下使用H
2O
2、NaOH及極性溶劑(諸如DMSO及EtOH)來達成。為獲得
酸酯(14)之前驅體，醯胺偶合可在肖滕-鮑曼條件(Schotten-Baumann condition) (諸如含TEA之DCM)下由酸氯化物(2)實現或使用適合之活化劑直接由苯甲酸(1)或其鹽實現。一般熟習此項技術者應瞭解，活化劑包括(但不限於) HATU、PyBOP、CDI、DCC、EDCI及T3P。醯胺(VII)之溴部分可在鹼性條件下使用適合之催化劑(諸如鈀、銠或鋅)且在極性非質子性溶劑(諸如DMSO)中加熱來轉化為酸酯(14)。使用鈀(0)源(諸如Pd(PPh
3)
4或例如Pd
2(dba)
3)且採用鹼(諸如碳酸鉀或碳酸銫)進行酸酯(14)與溴化物(VI)或其鹽之鈴木偶合(Suzuki coupling)，其可用於產生式(I)化合物。
流程 IV 
。
苯甲酸(15)或其鹽可使用先前提及之典型氯化條件(其中可使用亞硫醯氯)轉化為對應酸氯化物(16)。可在酸性處理後，利用在適合溶劑(諸如THF)中使用NaH使氯化物(16)與丙二腈反應，得到烯醇(17)。熟練技術人員將認識到烯醇(17)之烷基化可用弱鹼(諸如NaHCO
3)及適合之烷化劑(包括先前提及之原甲酸三甲酯或替代地，硫酸二甲酯)實現。經取代之吡唑(19)或其鹽的成環作用可藉由將前述肼(8)或其鹽之溶液添加至芳基烯醇醚(18)中來進行。熟習此項技術者應認識到，一級胺(VIII)可由縮醛(19)或其鹽在酸性水解之後經由還原胺化來合成。先前提及之水解條件可用於轉化經取代之吡唑(VIII)中之腈基，得到甲醯胺(IX)或其鹽。(IX)或其鹽中之胺部分與苯甲酸(1)或其鹽之醯胺偶合可用於得到式(I)化合物。
流程 V 
。
如先前所提及，醯胺(VII)可使用胺鹼(諸如TEA或DIEA)由酸氯化物(2)獲得，或使用流程III之描述中亦提及之適合活化劑直接由苯甲酸(1)或其鹽獲得。使用胺鹼(諸如DIEA)且在質子性溶劑(諸如EtOH)中加熱進行丙二腈與肼(8)或其鹽之增環反應可得到吡唑(X)或其鹽。在為一級胺部分安裝適合之保護基(諸如BOC基團)後，轉化為酸(XI)或其鹽或替代地，其酯可藉由在二㗁烷中合併雙酸鹽來源(諸如BISPIN)、銥催化劑及吡啶鹼，且加熱至回流以驅使反應完成來實現。使用流程III中先前提及之鈴木條件進行溴化物(VII)與酸(XI)之間的芳基偶合亦可用於得到式(I)化合物。
流程 VI 
。
酯(21)或其鹽可藉由使用溶解於MeOH中之HCl氣體同時維持用於反應及後續處理之低溫而由甲酸(20)或其鹽獲得。使用亞硫醯氯或乙二醯氯之流程I中所提及之氯化條件可得到氯化物(22)。類似地，如在流程IV中，可在酸性處理後，利用在適合之溶劑(諸如THF)中向丙二腈與NaH之混合物中添加氯化物(22)，得到烯醇(23)。烯醇(23)之烷基化可藉由在回流THF中使用硫酸二甲酯來實現，得到烯醇醚(XVII)。使用肼(8)或其鹽及胺鹼(諸如TEA)在極性非質子性溶劑(諸如THF)中回流進行之增環反應可得到吡唑(XVIII)或其鹽。使用含LiOH之MeOH水溶液之溫和條件選擇性水解酯(XVIII)或其鹽可用於產生甲酸(XX)或其鹽。胺基甲酸酯(XXI)或其鹽可藉由採用DPPA之柯提斯重排反應(Curtius rearrangement)條件、適當之醇(在此情況下為苯甲醇)、TEA及甲苯回流來獲得。胺基甲酸酯部分之裂解可藉由在乙腈中使用TMS-I來實現，得到一級胺(VIII)。使用NaOH及H
2O
2與極性溶劑組合(諸如DMSO及EtOH)在鹼性條件下水解經取代吡唑(VIII)之腈部分，可得到甲醯胺(IX)或其鹽。胺(IX)或其鹽與苯甲酸(1)或其鹽之醯胺偶合可用於產生式(I)化合物。
用於製備本文所述之(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)之方法可由以下步驟構成。出於便利性之目的，流程III之化合物編號包括於本文中：
i)轉化2-苯基乙醯肼(11)或其鹽，得到2-苯基-N-[(Z)-(2,2,2-三氟-1-甲基-亞乙基)胺基]乙醯胺(12)或其鹽；
ii)自2-苯基-N-[(Z)-(2,2,2-三氟-1-甲基-亞乙基)胺基]乙醯胺(12)或其鹽合成2-苯基-N'-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]乙醯肼(13)；
iii)將2-苯基-N'-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]乙醯肼(13)或其鹽轉化為[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)；
iv)使[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)或其鹽與三氰基甲基體或其醫藥學上可接受之鹽反應，得到3,5-二胺基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(IV)或其鹽；
v)將3,5-二胺基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(IV)或其鹽轉化為5-胺基-3-溴基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(V)或其鹽；
vi)自5-胺基-3-溴基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(V)或其鹽合成5-胺基-3-溴基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲醯胺(VI)或其鹽；
vii)轉化5-氟-2-甲氧基-苯甲酸(1)或其鹽，得到5-氟-2-甲氧基-苯甲醯氯(2)；
viii)使用非親核鹼使5-氟-2-甲氧基-苯甲醯氯(2)與4-溴-苯甲胺偶合，得到N-[(4-溴苯基)甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(VII)；
ix)自N-[(4-溴苯基)甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(VII)合成5-氟-2-甲氧基-N-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]甲基]苯甲醯胺(14)；及
x)使5-氟-2-甲氧基-N-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]甲基]苯甲醯胺(14)與5-胺基-3-溴基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲醯胺(VI)或其鹽偶合，得到(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)。
用於製備本文所述之(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)之方法可由以下步驟構成。出於便利性之目的，流程IV之化合物編號包括於本文中：
i)轉化4-甲醯基苯甲酸(15)或其鹽，得到4-甲醯基苯甲醯氯(16)；
ii)在鹼性條件下使4-甲醯基苯甲醯氯(16)與丙二腈偶合，得到2-[(4-甲醯基苯基)-羥基-亞甲基]丙二腈(17)；
iii)自2-[(4-甲醯基苯基)-羥基-亞甲基]丙二腈(17)合成2-[[4-(二甲氧基甲基)苯基]-甲氧基-亞甲基]丙二腈(18)；
iv)使2-[[4-(二甲氧基甲基)苯基]-甲氧基-亞甲基]丙二腈(18)及[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)或其鹽反應，得到5-胺基-3-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(19)或其鹽；
v)將5-胺基-3-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(19)或其鹽轉化為5-胺基-3-[4-(胺甲基)苯基]-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(VIII)或其鹽；
vi)自5-胺基-3-[4-(胺甲基)苯基]-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(VIII)或其鹽合成5-胺基-3-[4-(胺甲基)苯基]-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲醯胺(IX)；及
vii)使5-氟-2-甲氧基-苯甲酸(1)或其鹽與5-胺基-3-[4-(胺甲基)苯基]-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲醯胺(IX)或其鹽反應，得到(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)。
用於製備本文所述之(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)之方法可由以下步驟構成。出於便利性之目的，流程V之化合物編號包括於本文中：
i)轉化5-氟-2-甲氧基-苯甲酸(1)或其鹽，得到5-氟-2-甲氧基-苯甲醯氯(2)；
ii)使用非親核鹼使5-氟-2-甲氧基-苯甲醯氯(2)與4-溴-苯甲胺偶合，得到N-[(4-溴苯基)甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(VII)；
iii)使[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)或其鹽與丙二腈反應，得到5-胺基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(X)或其鹽；
iv)轉化5-胺基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(X)或其鹽，得到[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]酸(XI)或其鹽；
v)使N-[(4-溴苯基)甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(VII)與[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]酸(XI)或其鹽反應，得到N-[[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(10)或其鹽；及
vi)轉化N-[[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(10)或其鹽，得到(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)。
用於製備本文所述之(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)之方法可由以下步驟構成。出於便利性之目的，流程VI之化合物編號包括於本文中：
i)轉化4-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)苯甲酸(21)，得到2-(4-氯甲醯基苯基)乙酸甲酯(22)；
ii)自2-(4-氯甲醯基苯基)乙酸甲酯(22)合成2-[4-(2,2-二氰基-1-羥基-乙烯基)苯基]乙酸甲酯(23)；
iii)烷基化2-[4-(2,2-二氰基-1-羥基-乙烯基)苯基]乙酸甲酯(23)，得到2-[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]乙酸甲酯(XVII)；
iv)使2-[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]乙酸甲酯(XVII)與[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)或其鹽反應，得到2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]乙酸甲酯(XVIII)或其鹽；
v)轉化2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]乙酸甲酯(XVIII)或其鹽，得到2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]乙酸(XX)或其鹽；
vi)自2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]乙酸(XX)或其鹽合成N-[[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]胺基甲酸苯甲酯(XXI)或其鹽；
vii)轉化N-[[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]胺基甲酸苯甲酯(XXI)或其鹽，得到5-胺基-3-[4-(胺甲基)苯基]-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(VIII)或其鹽；
viii)自5-胺基-3-[4-(胺甲基)苯基]-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(VIII)或其鹽合成5-胺基-3-[4-(胺甲基)苯基]-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲醯胺(IX) 或其鹽；及
ix)使5-氟-2-甲氧基-苯甲酸(1)與5-胺基-3-[4-(胺甲基)苯基]-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲醯胺(IX)或其鹽反應，得到(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)。
在另一實施例中，可使用不同中間體來製備式(I)化合物。特定言之，此中間體為式(IV)化合物：
。
因此，在一個實施例中，本發明方法包含採用式(IV)化合物或其鹽以獲得式(I)化合物。換言之，本文描述一種使用3,5-二胺基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(IV)或其鹽製備(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)之方法。
在另一實施例中，可使用不同中間體來製備式(I)化合物。特定言之，此中間體為式(V)化合物：
或其鹽。
因此，在一個實施例中，本發明方法包含採用式(V)化合物或其鹽以獲得式(I)化合物。換言之，本文描述一種使用5-胺基-3-溴基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(V)或其鹽製備(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)之方法。
在另一實施例中，可使用不同中間體來製備式(I)化合物。特定言之，此中間體為式(VI)化合物：
或其鹽。
因此，在一個實施例中，本發明方法包含採用式(VI)化合物或其鹽以獲得式(I)化合物。換言之，本文描述一種使用5-胺基-3-溴基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲醯胺(VI)或其鹽製備(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)之方法。
在另一實施例中，可使用不同中間體來製備式(I)化合物。特定言之，此中間體為式(VII)化合物：
。
因此，在一個實施例中，本發明方法包含採用式(VII)化合物以獲得式(I)化合物。換言之，本文描述一種使用N-[(4-溴苯基)甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(VII)製備(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)之方法。
在另一實施例中，可使用不同中間體來製備式(I)化合物。特定言之，此中間體為式(VIII)化合物：
。
因此，在一個實施例中，本發明方法包含採用式(VIII)化合物以獲得式(I)化合物。換言之，本文描述一種使用5-胺基-3-[4-(胺甲基)苯基]-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈鹽酸鹽(VIII)製備(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)之方法。
在另一實施例中，可使用不同中間體來製備式(I)化合物。特定言之，此中間體為式(IX)化合物：
或其鹽。
因此，在一個實施例中，本發明方法包含採用式(IX)化合物或其鹽以獲得式(I)化合物。換言之，本文描述一種使用5-胺基-3-[4-(胺甲基)苯基]-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲醯胺(IX)或其鹽製備(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)之方法。
在另一實施例中，可使用不同中間體來製備式(I)化合物。特定言之，此中間體為式(X)化合物：
或其鹽。
因此，在一個實施例中，本發明方法包含採用式(X)化合物或其鹽以獲得式(I)化合物。換言之，本文描述一種使用5-胺基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(X)或其鹽製備(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)之方法。
在另一實施例中，可使用不同中間體來製備式(I)化合物。特定言之，此中間體為式(XI)化合物：
或其鹽。
因此，在一個實施例中，本發明方法包含採用式(XI)化合物或其鹽以獲得式(I)化合物。換言之，本文描述一種使用[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]酸(XI)或其鹽製備(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)之方法。
在另一實施例中，可使用不同中間體來製備式(I)化合物。特定言之，此中間體為式(XII)化合物：
。
因此，在一個實施例中，本發明方法包含採用式(XII)化合物以獲得式(I)化合物。換言之，本文描述一種使用N-第三丁氧基羰基-N-[4-氰基-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]胺基甲酸第三丁酯(XII)製備(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)之方法。
在另一實施例中，可使用不同中間體來製備式(I)化合物。特定言之，此中間體為式(XIII)化合物：
。
因此，在一個實施例中，本發明方法包含採用式(XIII)化合物以獲得式(I)化合物。換言之，本文描述一種使用N-第三丁氧基羰基-N-[4-氰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]胺基甲酸第三丁酯(XIII)製備(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)之方法。
在另一實施例中，可使用不同中間體來製備式(I)化合物。特定言之，此中間體為式(XIV)化合物：
。
因此，在一個實施例中，本發明方法包含採用式(XIV)化合物以獲得式(I)化合物。換言之，本文描述一種使用N-[[4-(2,2-二氰基-1-羥基-乙烯基)苯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(XIV)製備(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)之方法。
在另一實施例中，可使用不同中間體來製備式(I)化合物。特定言之，此中間體為式(XV)化合物：
。
因此，在一個實施例中，本發明方法包含採用式(XV)化合物以獲得式(I)化合物。換言之，本文描述一種使用N-[[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(XV)製備(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)之方法。
在另一實施例中，可使用不同中間體來製備式(I)化合物。特定言之，此中間體為式(XVI)化合物：
或其鹽。
因此，在一個實施例中，本發明方法包含採用式(XVI)化合物或其鹽以獲得式(I)化合物。換言之，本文描述一種使用N-[[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(XVI)或其鹽製備(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)之方法。
在另一實施例中，可使用不同中間體來製備式(I)化合物。特定言之，此中間體為式(XVII)化合物：
。
因此，在一個實施例中，本發明方法包含採用式(XVII)化合物以獲得式(I)化合物。換言之，本文描述一種使用2-[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]乙酸甲酯(XVII)製備(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)之方法。
在另一實施例中，可使用不同中間體來製備式(I)化合物。特定言之，此中間體為式(XVIII)化合物：
或其鹽。
因此，在一個實施例中，本發明方法包含採用式(XVIII)化合物或其鹽以獲得式(I)化合物。換言之，本文描述一種使用2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]乙酸甲酯(XVIII)或其鹽製備(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)之方法。
在另一實施例中，可使用不同中間體來製備式(I)化合物。特定言之，此中間體為式(XIX)化合物：
或其鹽。
因此，在一個實施例中，本發明方法包含採用式(XIX)化合物或其鹽以獲得式(I)化合物。換言之，本文描述一種使用2-[4-[5-胺基-4-胺甲醯基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]乙酸(XIX)或其鹽製備(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)之方法。
本文所述之反應可經由熟習此項技術者已知之標準技術藉由採用常規玻璃器皿且亦藉由使用高壓釜壓力室來進行。此等反應亦可在為此類轉化所設計之設備中以中試及/或生產規模進行。另外，所述之此等反應中之每一者可經由分批法或流動反應方法執行。如本文所用，術語「分批法」係指其中原材料合併於反應器或容器中且在反應結束時移除產物之方法。如本文中所用，術語「連續處理」或「流動反應」係指其中存在連續之原材料流入及產物流出之製程。此類連續處理實現一種平台，在該平台中可藉由自初始起始物質開始之一系列完全連續之操作合成最終產物。
一般熟習此項技術者可在式I化合物之合成的任何適宜點藉由諸如選擇性結晶技術或對掌性層析法之方法分離或解析個別異構體、鏡像異構體及非鏡像異構體(參見例如, J. Jacques等人,「
Enantiomers, Racemates, and Resolutions」, John Wiley and Sons公司, 1981,及E.L. Eliel 及S.H. Wilen,「
Stereochemistry of Organic Compounds」, Wiley-Interscience, 1994)。此外，互變異構體可見於某些本發明化合物中。舉例而言，化合物(II)可以任何比率之以下異構體形式存在：
。
此等形式在本發明實施例之範疇內。
另外，以下製備中所述之某些中間體可含有一或多個氮保護基。不同保護基在每次出現時視特定反應條件及待進行的特定轉化而定可為相同的或不同的。保護及脫保護條件為熟習此項技術者所熟知，且描述於文獻(參見例如，「
Greene ' s Protective Groups in Organic Synthesis」,第四版, Peter G.M. Wuts及Theodora W. Greene, John Wiley and Sons公司, 2007)中。熟習此項技術者應理解，本文所述之化合物、中間體及其醫藥學上可接受之鹽可同樣由名稱、式編號之化合物、化合物編號或單獨的根據化學式之編號來提及。例如，式(III)或式(III)。
藉由本文所述之合成來製備的化合物或其醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中已知的多種程序製備，該等程序中之一些在以下流程、製備及實例中加以說明。為避免疑問，在未指定立體化學之情況下，涵蓋所有個別鏡像異構體及其混合物以及外消旋體。所述途徑中之每一者的特定合成步驟可以不同方式組合，或與不同流程之步驟結合。以下流程中之各步驟之產物可藉由此項技術中熟知之習知方法來回收，包括萃取、蒸發、沈澱、層析、過濾、研磨及結晶。試劑及起始物質為一般熟習此項技術者容易獲得的。通常使用熟習此項技術者已知之技術(例如TLC、HPLC、GC、LC/MS、RAMAN及其類似物)來跟蹤反應直至完成。熟習此項技術者應瞭解，所用技術將視各種因素而定，包括反應規模、其中進行反應之容器類型及反應本身。
如本文所用，術語「使……反應」係指使用任何適合之化學反應。
本文中所使用之縮寫定義如下：「DMSO」係指二甲亞碸；「EtOAc」係指乙酸乙酯；「EtOH」係指乙醇(ethanol/ethyl alcohol)；「GC」係指氣相層析法；「HPLC」係指高效液相層析法；「KF」係指卡爾費雪分析法(Karl Fischer assay)；「LC/MS」係指液相層析-質譜分析；「MeOH」係指甲醇(methanol/methyl alcohol)；「MsOH」係指甲磺酸；「MOM」係指甲氧基甲基醚；「RAMAN」係指拉曼光譜法；「RPM」係指每分鐘轉數；「TLC」係指薄層層析法；「Tec」係指肝細胞癌中表現之酪胺酸激酶；且「THP」係指四氫哌喃；「DCM」係指二氯甲烷；「ACN」係指乙腈；「加法爾-帕金斯催化劑」係指氫化(二甲基次膦酸-kP)[氫雙(二甲基次膦酸根-kP)]鉑(II)，CAS #173416-05-2；「DIEA」係指二異丙基乙胺；「TEA」係指三乙胺；「DMAP」係指4-二甲胺基吡啶；「TMS-I」係指三甲基矽烷基碘；「DPPA」係指二苯基磷醯基疊氮化物；「FA」係指甲酸；「BOC」係指第三丁氧基羰基；「BOC
2O」係指Boc酸酐或碳酸第三丁氧基羰基第三丁酯；「rt」係指室溫；「BISPIN」係指(E)-1-戊烯-1,2-二酸雙(頻哪醇)酯，CAS #307531-75-5；「T3P」係指2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物；「PE」係指石油醚或乙醚；「HATU」係指N-[(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物，CAS #148893-10-1；「PyBOP」係指(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽，CAS #128625-52-5；「TFA」係指三氟乙酸；「CDI」係指1,1'-羰基二咪唑；「DMF」係指二甲基甲醯胺；「DCC」係指N,N'-二環己基碳二亞胺；「EDCI」係指1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺；「dba」係指二亞苄基丙酮基；「Fmoc」係指茀基甲氧基羰基；「Cbz」係指羧基苯甲基；「Bn」係指苯甲基；「Tr」係指三苯甲基(trityl/triphenylmethyl group)；且「Ts」係指甲苯磺醯基(tosyl/toluenesulfonyl group)。
式(I)化合物(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺係由N-[[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(IIIA)製備，如流程II所示。式(II)化合物N-[[4-(2,2-二氰基-1-羥基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺或其鹽係以5-氟-2-甲氧基-苯甲酸(1)開始藉由流程I中所示之程序製備。
流程 I 
。
將經取代之苯甲酸(1)或其鹽溶解於適合之極性非質子性溶劑中且用適合之氯化試劑(諸如亞硫醯氯、乙二醯氯或五氯化磷)處理，以提供醯氯(2)作為非分離中間體。4-(胺甲基)苯甲酸隨後與醯氯(2)偶合，得到另一經取代之苯甲酸(3)或其鹽。醯氯中間體(4)可在類似於醯氯(2)之條件下合成。將丙二腈溶解於可接受之溶劑中且攪拌直至混合物為均質的，隨後將其添加至芳基醯氯中間體(4)中。隨後將此混合物添加至非親核鹼之冷卻溶液中，經一定時間段溶解於適當溶劑中以充分轉化為芳基烯醇(II)或其鹽，同時維持較低反應溫度。隨後在反應混合物酸化之後藉由過濾分離芳基烯醇(II)或其鹽，產生不可溶固體。
流程 II 
。
芳基烯醇(II)使用適合之試劑(諸如原甲酸三甲酯及合成烯醇醚部分中通常採用之類似試劑)烷基化為芳基烯醇醚(III)。經取代之肼鹽(7)係藉由先前揭示於WO 17/103611中之反應條件合成。向溶解於適當極性質子性溶劑中且冷卻之(7)溶液中添加非親核鹼以形成經單取代之肼(8)。經取代之吡唑(10)或其鹽之增環反應係藉由將前述肼(8)或其鹽之溶液添加至同樣溶解於極性質子性溶劑中且係藉由過濾分離的芳基烯醇醚(III)中來進行的。吡唑(10)或其鹽之腈隨後在水性、酸性條件下水解且加熱以產生一級醯胺(I)，該一級醯胺(I)在使用適當之鹼水溶液調節反應混合物之pH之後經由過濾分離。熟習此項技術者亦可認識到此轉化可在鹼性條件下及/或在金屬催化劑存在下進行。(I)之結晶及純化係經由先前揭示於WO 2020/028258中之條件實現，得到呈白色結晶固體狀之式(I)化合物。
如上文所指出，上述結構及流程係使用式(IIIA)給出。如上文所指出，式(IIIA)為屬於更廣泛意義上的式(III)之亞種。(換言之，在式(IIIA)中，PG
1為甲基)。熟習此項技術者應瞭解，類似流程及實例可使用其他物種作為PG
1來進行。隨後將用於移除PG
1且將化合物轉化為化合物(10)或其鹽及/或最終轉化為化合物(I)之轉化為熟習此項技術者所已知。
以下流程詳述可用於合成式(I)化合物之合成途徑。儘管以下途徑尚未正式完成，但咸信可如下製得以下化合物：
流程 III 
。
醯肼(11)或其鹽可在極性非質子性溶劑(諸如THF)中與三氟丙-2-酮縮合，得到腙(12)或其鹽。腙(12)或其鹽之還原可藉由NaBH
4或使用鈀或鉑催化劑進行氫化來實現，得到醯肼(13)或其鹽。可藉由在酸性條件(諸如含HCl之MeOH)下加熱以達成苯基乙酸酯基之移除，得到視情況可以HCl鹽形式分離之肼(8)。肼(8)或其鹽可藉由在壓力容器中加熱與三氰基甲基鉀反應，得到胺基吡唑(IV)或其鹽。可藉由使用多種溴化劑(其中可使用CuBr
2)來達成吡唑之C-3位之一級胺轉化成溴化物。吡唑(V)或其鹽之腈部分至甲醯胺(VI)或其鹽的轉化可在溫和條件下藉由使用適合之氫化鉑錯合物(諸如加法爾-帕金斯催化劑)或在鹼性條件下使用H
2O
2、NaOH及極性溶劑(諸如DMSO及EtOH)來達成。為獲得酸酯(14)之前驅體，醯胺偶合可在肖滕-鮑曼條件(諸如含TEA之DCM)下由酸氯化物(2)或由苯甲酸(1)或其鹽直接使用適合之活化劑來實現。一般熟習此項技術者應瞭解，活化劑包括(但不限於) HATU、PyBOP、CDI、DCC、EDCI及T3P。醯胺(VII)之溴部分可在鹼性條件下使用適合之催化劑(諸如鈀、銠或鋅)且在極性非質子性溶劑(諸如DMSO)中加熱來轉化為酸酯(14)。使用鈀(0)源(諸如Pd(PPh
3)
4或例如Pd
2(dba)
3)且採用鹼(諸如碳酸鉀或碳酸銫)進行酸酯(14)與溴化物(VI)或其鹽之鈴木偶合，其可用於產生式(I)化合物。
流程 IV 
。
苯甲酸(15)或其鹽可使用先前提及之典型氯化條件(其中可使用亞硫醯氯)轉化為對應酸氯化物(16)。可在酸性處理後，利用在適合溶劑(諸如THF)中使用NaH使氯化物(16)與丙二腈反應，得到烯醇(17)。熟練技術人員將認識到烯醇(17)之烷基化可用弱鹼(諸如NaHCO
3)及適合之烷基化劑(包括先前提及之原甲酸三甲酯或替代地，硫酸二甲酯)實現。經取代吡唑(19)或其鹽之成環作用可藉由將前述肼(8)或其鹽之溶液添加至芳基烯醇醚(18)中來進行。熟習此項技術者應認識到，一級胺(VIII)可由縮醛(19)或其鹽在酸性水解之後經由還原胺化來合成。先前提及之水解條件可用於轉化經取代之吡唑(VIII)中之腈基，得到甲醯胺(IX)或其鹽。(IX)或其鹽中之胺部分與苯甲酸(1)或其鹽之醯胺偶合可用於得到式(I)化合物。
流程 V 
。
如先前所提及，醯胺(VII)可使用胺鹼(諸如TEA或DIEA)由酸氯化物(2)獲得，或使用流程III之描述中亦提及之適合活化劑直接由苯甲酸(1)或其鹽獲得。使用胺鹼(諸如DIEA)且在質子性溶劑(諸如EtOH)中加熱進行丙二腈與肼(8)或其鹽之增環反應可得到吡唑(X)或其鹽。在為一級胺部分安裝適合之保護基(諸如BOC基團)後，轉化為酸(XI)或其鹽或替代地，其酯可藉由在二㗁烷中合併雙酸鹽來源(諸如BISPIN)、銥催化劑及吡啶鹼，且加熱至回流以驅使反應完成來實現。使用流程III中先前提及之鈴木條件進行溴化物(VII)與酸(XI)或其鹽之間的芳基偶合亦可用於提供式(I)化合物。
流程 VI 
。
酯(21)或其鹽可藉由使用溶解於MeOH中之HCl氣體同時維持用於反應及後續處理之低溫而由甲酸(20)或其鹽獲得。使用亞硫醯氯或乙二醯氯之流程I中所提及之氯化條件可得到氯化物(22)。類似地，如在流程IV中，可在酸性處理後，利用在適合之溶劑(諸如THF)中向丙二腈與NaH之混合物中添加氯化物(22)，得到烯醇(23)。烯醇(23)之烷基化可藉由在回流THF中使用硫酸二甲酯來實現，得到烯醇醚(XVII)。使用肼(8)或其鹽及胺鹼(諸如TEA)在極性非質子性溶劑(諸如THF)中回流進行之增環反應可得到吡唑(XVIII)。使用含LiOH之MeOH水溶液之溫和條件選擇性水解酯(XVIII)或其鹽可用於產生甲酸(XX)或其鹽。胺基甲酸酯(XXI)或其鹽可藉由採用DPPA之柯提斯重排反應條件、適當之醇(在此情況下為苯甲醇)、TEA及甲苯回流來獲得。胺基甲酸酯部分之裂解可藉由在乙腈中使用TMS-I來實現，得到一級胺(VIII)。使用NaOH及H
2O
2與極性溶劑組合(諸如DMSO及EtOH)在鹼性條件下水解經取代吡唑(VIII)之腈部分，可得到甲醯胺(IX)或其鹽。胺(IX)或其鹽與苯甲酸(1)或其鹽之醯胺偶合可用於產生式(I)化合物。
以下製備物及實例進一步說明本發明。
製備物1
[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]鹽酸肼
在rt下，一起添加N'-[(1
S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)]苯甲醯肼(200 g，8.61 mol)、水(300 g，166.53 mol)、35%濃HCl (360 g，34.50 mol，35 wt%)及間二甲苯(150 mL)。攪拌內含物且加熱至102℃持續24小時。隨後使反應物冷卻至85℃，添加甲苯(1200 mL)，且將溶液逐漸冷卻至25℃。分離各層，且丟棄有機層。將水層用甲苯(300 mL)洗滌且在25℃下攪拌30分鐘。分離各層，丟棄有機層，得到呈水相之標題化合物(709 g，20 wt%)。
製備物2
N-[[4-(2,2-二氰基-1-羥基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺
在25℃下在N
2下，向含有4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)胺基]甲基]苯甲酸(250 g，824 mmol)於ACN (2000 mL)中之容器1中逐滴添加亞硫醯氯(117.7 g，989 mmol)，且在25℃下攪拌混合物2小時。將溶液濃縮至較小體積且添加ACN (750 mL)，且將溶液再次濃縮至較小體積。同時在30℃下添加ACN (1000 mL)且攪拌溶液30分鐘，隨後添加ACN (250 mL)及丙二腈(81.7 g，1.24 mol)。將TEA (191.8 g，1.90 mol)及ACN (250 mL)之溶液添加至空容器2中，冷卻至-5℃且攪拌120分鐘以達成恆定溫度。將容器1中之酸氯化物/丙二腈溶液添加至容器2之三乙胺溶液中，同時維持-5℃之溫度。在添加完成之後，將反應物在-10℃下攪拌15小時。在單獨容器中，添加1N HCl水溶液(1073 g，1.285 HCl當量)且將溫度調節至10℃，隨後將溫度維持在10℃的同時將其添加至容器2中之產物溶液中且持續攪拌3小時。過濾固體，且用水洗滌濾餅。隨後將固體濕濾餅(669.2 g)拆分成兩份，其中一份濕濾餅(535.4 g)繼續在此實驗中再漿化，而另一份濕濾餅(133.8 g)經乾燥且出於研究目的評估品質。對於再漿化，將第一濕濾餅(535.4 g)轉移至另一容器中且添加ACN (700 mL)及水(1400 mL)。將混合物加熱至40℃且攪拌15小時。將溫度降至10℃且攪拌2小時。過濾固體且用水洗滌。在60至65℃於真空下乾燥固體，得到標題化合物(193.5 g，551 mmol)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 3.89 (s, 3H), 4.52 (d, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.20 (br, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.85 (m, 1H)。
製備物3
N-[[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺
將N-[[4-(2,2-二氰基-1-羥基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(300 g，849 mmol)添加至原甲酸三甲酯(3 L，270.0 mol)中。攪拌混合物且加熱至92℃持續18小時。將溶液冷卻至40℃，隨後在真空下濃縮至約1200 g總溶液，同時維持溫度低於50℃。將混合物冷卻至20℃，得到標題化合物(1200 g，8.54 mmol，26 wt%溶液)。
製備物3a
N-[[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺
一起添加N-[[(4-(2,2-二氰基-1-羥基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(20 g，56.9 mmol)及原甲酸三甲酯(190 g，200 mL，1790 mmol)且將混合物加熱至95℃維持15小時。將溫度降低至40℃且添加MeOH (200 mL)。自反應混合物蒸餾掉兩百毫升同時使用減壓(200毫巴)維持溫度在40℃。重複6次添加MeOH (200 mL)且將其蒸餾掉之過程，得到約200 mL之最終總溶液體積。用N-[[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺將溶液種晶，使溫度冷卻至22℃，且攪拌混合物隔夜。當用如本文所述之晶體種晶時，該等晶體可經由如熟習此項技術者將瞭解之許多已知技術產生。藉由過濾收集所得固體且用MeOH (100 mL)洗滌。在50℃於真空下乾燥固體，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(13.3 g，36.4 mmol，64%產率)。ES/MS
m/z388 (M+Na), 366 (M+H),
1H NMR 400 MHz, (DMSO-d
6) δ 3.89 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.60 (d, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 8.93 (m, 1H)。
製備物4
N-[[4-[(1S)-5-胺基-4-氰基-1-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺
在15℃下向N-[[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(1200 g，8.5 mol，26 wt%溶液)中饋入95% EtOH (1.14 L)。在0℃下，在含有(1,1,1-三氟丙-2-基)鹽酸肼(709 g總溶液，20 wt%)之單獨容器中添加95% EtOH (600 mL)，隨後經1小時將TEA (390 g，38.5 mol)逐滴添加，同時維持溫度在0℃至5℃。將溶液記錄為pH=9。經1小時將(1,1,1-三氟丙-2-基)肼溶液逐滴添加至N-[[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基-乙基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺溶液中，同時維持溫度在15℃至20℃。同時在15℃至20℃下，將含有(1,1,1-三氟丙-2-基)肼之容器用95% EtOH (510 mL)沖洗至反應中。在25℃下將混合物攪拌18小時且在25℃下經30分鐘饋入水(1200 mL)。在25℃下用N-[[4-[(1S)-5-胺基-4-氰基-1-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺(1.5 g，3.25 mmol)將溶液種晶且攪拌1小時。在25℃下經3小時饋入水(3120 mL)且再繼續攪拌3小時。藉由過濾收集固體且用28% EtOH之水溶液(2×1.4 L)及水(1.5 L)洗滌。添加95% EtOH (3.0 L)至所收集之濕濾餅中，將混合物加熱至65℃且攪拌1小時。將反應物冷卻至55℃且經3小時逐滴添加水(3.0 L)，維持溫度在50℃至60℃。將混合物冷卻至21℃且在21℃下攪拌60小時。收集固體，用水(600 mL)洗滌，且在55℃於真空下乾燥24小時，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(336 g，83%產率，99.3%純度，97.1%含量，99.7%對掌性純度)。KF=0.26 wt%，殘餘溶劑EtOH為0.17 wt%，其中未偵測到甲酸甲酯、原甲酸三甲酯、甲苯、MeOH、間二甲苯。
1H NMR (DMSO- d
6) δ 1.65 (d, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.55 (d, 2H), 5.29 (m, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.17 (dd, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.86 (m, 1H)。
實例1
5-胺基-3-[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)胺基]甲基]苯基]-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲醯胺
一起添加N-[[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺(20 g，43.4 mmol)、MsOH (80 mL，1220 mmol)及水(1.50 g，83.3 mmol)且在攪拌下將混合物加熱至85℃。將反應溫度維持在85℃下6小時，隨後冷卻至20℃。在一單獨容器中，饋入水(100 mL)及於水中之NH
4OH (28 wt%，200 mL，1000 mmol)且冷卻至0℃至10℃。經6至7小時將酸性反應混合物緩慢饋入NH
4OH溶液中，使溫度維持在0℃至10℃。將反應物在5℃至20℃下用MsOH (20 mL)沖洗30分鐘且經1至2小時添加至NH
4OH淬滅溶液中，在添加期間維持溫度在5℃至20℃。將經淬滅之反應混合物加熱至15至25℃，饋入EtOAc (140 mL)，且在15℃至25℃攪拌混合物30分鐘，隨後使其靜置30分鐘。移除水層。在20℃下將水(100 mL)添加至EtOAc溶液中且攪拌30分鐘，隨後使各層靜置30分鐘。分離水層。向現有EtOAc溶液中饋入EtOAc (130 mL)且在20℃下攪拌30分鐘，隨後在50℃溫度下於真空下將有機層濃縮至140 mL。饋入額外EtOAc (120 mL)，在20℃下攪拌30分鐘，隨後在低於50℃之溫度下在真空下濃縮至140 mL之總溶液體積。饋入EtOH (120 mL)且在低於50℃之溫度下將混合物濃縮至120 mL之總溶液體積。重複2次添加EtOH (120 mL)且濃縮至120 mL之總溶液體積之步驟。將溶液溫度調節至42℃且饋入EtOH (12 mL)且加熱至50至60℃。在50至60℃下經30分鐘饋入正庚烷(32 mL)。饋入5-胺基-3-[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)胺基]甲基]苯基]-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲醯胺晶種(0.40 g，0.83 mmol)且在50至60℃攪拌混合物3至4小時。在50℃至60℃下以恆定速率經5小時饋入正庚烷之第一部分(56 mL)。在55℃下以恆定速率經5小時饋入正庚烷之第二部分(93 mL)。將混合物冷卻至15℃持續4小時且使其再攪拌4小時。收集固體且濕濾餅在50℃下乾燥66小時，得到呈白色固體狀之標題化合物(17.5 g，84%產率)。
實例2
5-胺基-3-[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)胺基]甲基]苯基]-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲醯胺
將5-胺基-3-[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)胺基]甲基]苯基]-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲醯胺(3.5 kg，7.30 mol)添加至MeOH (17.5 L)中且攪拌溶液且加熱至50至60℃。將溫度維持在50至60℃下1小時，且將溶液精濾，用MeOH (3.5 L)沖洗且轉移以與基質溶液合併。將溫度調節至55至65℃且攪拌0.5至1小時。經1至2小時逐滴饋入水(9450 mL)，同時將溫度維持在55至65℃。在91 RPM下將溫度調節至50-60℃，隨後添加5-胺基-3-[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲醯基)胺基]甲基]苯基]-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲醯胺晶種(35 g，73 mmol)。在50至60℃下繼續攪拌1至2小時。經8至10小時逐滴饋入水(4.55 L)，同時在50至60℃下攪拌。隨後使混合物冷卻至5至15℃持續5至7小時且使混合物之溫度維持在5至15℃持續2至4小時。收集固體且用MeOH:水(3:2)溶液(2×3.5 L)洗滌。於真空下乾燥固體6小時，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(3312 g，95%產率，100%純度)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 1.62 (d, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.56 (d, 2H), 5.30 (m, 1H), 6.68 (bs, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.52 (dd, 1H), 8.83 (m, 1H)。
製備物5
3,5-二胺基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈
將[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]鹽酸肼(0.5 g，3 mmol)及三氰基甲基鉀(0.4 g，3 mmol)在壓力燒瓶中與水(2 mL)合併且加熱至100℃隔夜。將反應物冷卻至rt且形成沈澱物。過濾沈澱物，且在真空中濃縮水性濾液。隨後將殘餘物溶解於DCM (1 mL)中且使用矽膠層析法(0-100% EtOAc/己烷作為梯度溶離劑)純化。將含有產物之溶離份合併且在真空中濃縮，得到標題化合物(130 mg，593 μmol，20%產率)。ES/MS
m/z= 220.1 (M+H).
1H NMR 400 MHz, (DMSO-d
6) δ 1.46 (d, J=1.00 Hz, 3H), 4.91 - 5.09 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 6.67 (s, 2H)。
製備物6
5-胺基-3-溴基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈
向3,5-二胺基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(56.6 mg，258 μmol)及ACN (2 mL)中添加溴化銅(II) (57.7 mg，12.1 μL，258 μmol)且將混合物在鹽水/冰浴中攪拌20分鐘冷卻。隨後將亞硝酸第三丁酯(26.6 mg，30.8 μL，258 μmol)溶解於ACN (2 mL)中且逐滴添加至反應混合物中。在-20℃下攪拌反應物2小時。隨後用水(6 mL)稀釋反應物，且將有機物使用EtOAc (3×20 mL)萃取且經硫酸鈉乾燥、過濾，且在真空中濃縮。使用矽膠層析法(0-100% EtOAc/庚烷作為梯度溶離劑)純化殘餘物。將含有產物之溶離份在真空中濃縮，得到標題化合物(21 mg，74 μmol，29%產率)。ES/MS
m/z(
79Br/
81Br) = 283.00/285.00 (M+);
1H NMR 400 MHz, (DMSO-d
6) δ 1.58 (d, J=1.00 Hz, 3H), 5.17 - 5.30 (m, 1H), 7.40 (s, 2H)。
製備物7
5-胺基-3-溴基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲醯胺
在20 mL反應瓶中，將5-胺基-3-溴基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(16.5 mg，58.3 μmol)及加法爾-帕金斯催化劑(25.0 mg，58.3 μmol)合併於EtOH (2 mL)及水(0.5 mL)中。將混合物加熱至80℃持續3小時。冷卻至rt後，使混合物通過0.45 µm過濾器且在減壓下移除溶劑。使用矽膠層析法(0-10%MeOH及0.1% NH
4OH/DCM作為梯度溶離劑)純化殘餘物。將含有產物之溶離份合併且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(12.5 mg，41.5 μmol，71%產率)。ES/MS
m/z(
79Br/
81Br) = 301.0/303.0 (M+);
1H NMR 400 MHz, (DMSO-d
6) δ 1.56 (d, J=1.00 Hz, 3H), 5.18 - 5.39 (m, 1H), 6.54 (br s, 1H), 6.98 (s, 2H), 7.31 (br s, 1H)。
製備物8
5-胺基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈
將[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]鹽酸肼(0.5 g，3 mmol)、DIEA (0.8 g，1 mL，6 mmol)及EtOH (25 mL)併入至圓底燒瓶中。攪拌反應混合物30分鐘，直至肼固體溶解為止。隨後將2-(乙氧基亞甲基)丙二腈(0.4 g，3 mmol)逐份添加至反應混合物中且密封反應容器。將反應物在60℃下攪拌隔夜。在真空中將反應物濃縮且使用二氧化矽層析法(0-100% EtOAc/己烷作為梯度溶離劑)純化。將含有產物之溶離份合併且在真空中濃縮，得到標題化合物(385 mg，1.89 mmol，60%產率)。ES/MS
m/z= 204.9 (M+H);
1H NMR 400 MHz, (DMSO-d
6) δ 1.58 (d, J=1.00 Hz, 3H), 5.13 - 5.30 (m, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.66 (s, 1H)。
製備物9
N-第三丁氧基羰基-N-[4-氰基-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]胺基甲酸第三丁酯
將(S)-5-胺基-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈(290 mg，1當量，1.42 mmol)溶解於圓底燒瓶中之THF (5 mL)中。隨後將DMAP (17.4 mg，0.1當量，142 μmol)、BOC
2O (620 mg，653 µL，2當量，2.84 mmol)及TEA (431 mg，594 µL，3當量，4.26 mmol)添加至反應中。將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。將反應物用飽和NH
4Cl水溶液(15 mL)淬滅且用DCM (3×15 mL)經由相分離器玻璃料萃取。將有機物在真空中濃縮，且使用二氧化矽層析法(0-100% EtOAc/己烷作為梯度溶離劑)純化殘餘物。將含有產物之溶離份合併且在真空中濃縮，得到標題化合物(409.8 mg，1.013 mmol，71%產率)。
1H NMR 400 MHz, (DMSO-d
6) δ 7.82 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 1.68 - 1.66 (d, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.37 (s, 9H)。
製備物10
N-第三丁氧基羰基-N-[4-氰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]胺基甲酸第三丁酯
將BISPIN (47 mg，1.5當量，0.19 mmol)、N-[4-氰基-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]胺基甲酸第三丁酯(50 mg，0.12 mmol)、(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚體(1 mg，2 μmol)及4-第三丁基-2-(4-第三丁基-2-吡啶基)吡啶(1 mg，4 μmol)在微波瓶中與1,4-二㗁烷(0.5 mL)合併。將反應瓶密封且加熱至80℃持續2小時。使反應物冷卻至環境溫度，用DCM (20 mL)稀釋，且隨後用DCM (3×20 mL)經由相分離器玻璃料萃取。將有機物在真空中濃縮。隨後使用矽膠層析法(0-100% EtOAc/庚烷作為梯度溶離劑)純化殘餘物。將含產物之溶離份合併且在真空中濃縮，隨後在真空下乾燥。將殘餘物懸浮於戊烷(4 mL)中，音波處理4分鐘，隨後經由過濾分離沈澱，得到標題化合物(20 mg，38 μmol，30%產率)。
1H NMR 400 MHz, (DMSO-d
6) δ 5.71 (m, 1H), 1.60 (d, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.32 (S, 12H)。
製備物11
N-[(4-溴苯基)甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺
在N
2下在rt下向5-氟-2-甲氧基苯甲酸(10.0 g，58.8 mmol)及4-溴-苯甲胺(10.9 g，58.8 mmol)於DCM (150 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加DIEA (22.8g，176.3 mmol)及T3P (44.9 g，70.5 mmol，50%於EtOAc中)。在50℃下在N
2下，攪拌所得混合物1.5小時。使混合物冷卻至rt。藉由在rt下添加水(150 mL)淬滅反應物。用EtOAc (2×150 mL)萃取所得混合物。將經合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌且經無水Na
2SO
4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(17 g，84%產率)。
1H NMR 300 MHz, (CDCl
3) δ 8.28 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 6.93 (dd, 1H), 4.62 (d, 2H), 3.92 (s, 3H)。
製備物12
N-[[4-(2,2-二氰基-1-羥基-乙烯基)苯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯
在rt下在N
2下向4-[(第三丁氧基羰胺基)甲基]苯甲酸(10.0 g，39.8 mmol)及丙二腈(3.39 g，51.3 mmol)於DCM (200 mL)中之攪拌混合物中添加DIEA (25.7 g，198.98 mmol)。在rt下經30分鐘向以上混合物中逐滴添加T3P (75.97 g，119.4 mmol，50%於EtOAc中)。在rt下再攪拌所得混合物2小時。將反應物用水(200 mL)淬滅且用DCM (3×200 mL)萃取。將經合併之有機層用飽和NaCl水溶液(2×100 mL)洗滌且經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，用DCM/MeOH (20:1至10:1)溶離，得到呈深橙色油狀之標題化合物(10.5 g，88%)。
1H NMR 400 MHz, (DMSO-d
6) δ 8.17 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 1.40 (s, 9H)。
製備物13
N-[[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯
在rt下在N
2下向N-[[4-(2,2-二氰基-1-羥基-乙烯基)苯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(10.5 g，35.1 mmol)於ACN (150 mL)中之攪拌溶液中逐份添加TEA (10.7 g，105.2 mmol)。在rt下，向以上混合物中逐滴添加於THF (2 mL)中之硫酸二甲酯(26.6 g，210.5 mmol)。在50℃下將所得混合物再攪拌3小時。使混合物冷卻至rt。將反應物用水(200 mL)淬滅且用EtOAc (2×200 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌且經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，用PE/EtOAc (5:1至3:2)溶離，得到呈深橙色油狀之標題化合物(10.9 g，99%產率)。
1H NMR 300 MHz, (DMSO-d
6) δ 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 4.24 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。
製備物14
N-[[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯
在rt下，向N-[[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(1.00 g，3.191 mmol，1.00當量)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]鹽酸肼(0.53 g，3.2 mmol)及TEA (0.65 g，6.38 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌2小時。隨後使混合物冷卻至rt。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析法化殘餘物，用PE/EtOAc (5:1至3:1)溶離，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.2 g，92%產率)。
1H NMR 400 MHz, (DMSO-d
6) δ 7.72 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.09 (s, 2H), 5.32 - 5.25 (m, 1H), 4.15 (d, 2H), 1.65 (d, 3H), 1.40 (s, 9H).
製備物15
5-胺基-3-[4-(胺甲基)苯基]-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈鹽酸鹽
在rt下，向25 mL圓底燒瓶中添加N-[[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(1.20 g, 2.93 mmol)及HCl (4M於1,4-二㗁烷中，7 mL)。將所得混合物在rt下再攪拌1小時。將混合物在真空下濃縮且隨後用Et
2O (3×5 mL)洗滌且再次在真空下濃縮，得到粗標題化合物。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ES/MS
m/z= 310.1 [M+H]
+.
1H NMR 400 MHz, (DMSO-d
6) δ 8.50 (s, 2H), 7.84 - 7.71 (m, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.20 (s, 2H), 5.45 - 5.38(m, 1H), 4.08 - 4.04 (m, 2H), 1.65 (d, 3H)。
製備物16
5-胺基-3-[4-(胺甲基)苯基]-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲醯胺
在rt下，向5-胺基-3-[4-(胺甲基)苯基]-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(120 mg，0.388 mmol)及NaOH (77.6 mg，1.94 mmol)於DMSO (1 mL)及EtOH (6 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加H
2O
2(0.7 ml, 30%於H
2O中)。隨後將所得混合物在50℃下攪拌2小時。使混合物冷卻至rt且隨後在真空下濃縮。係藉由製備型HPLC (XBridge Prep C18 OBD™管柱，19 ×150 mm，5 μm；流動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3)，流動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：在6 min內10% B至26% B，26% B；波長：254/220 nm)純化粗產物(100 mg)。將含有產物之溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(15.2 mg，12%產率)。ES/MS
m/z= 328.2 [M+H]
+.
1H NMR 400 MHz, (DMSO-d
6) δ 7.55 - 7.31 (m, 4H), 5.21 (q, 1H), 4.19 (t, 0.5H), 3.78 (t, 1.5H), 1.75-1.50 (m, 3H)。
製備物17
[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]酸
將N-第三丁氧基羰基-N-[4-氰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]胺基甲酸第三丁酯(25 mg，47 μmol)溶解於DCM (1 mL)中且用TFA (0.54 g，0.36 mL，4.7 mmol)處理。將反應物在環境溫度下攪拌3小時。使產物未經處理直接使用二氧化矽層析法(0-100% EtOAc/己烷作為梯度溶離劑)純化。將含有產物之溶離份合併且在真空中濃縮，得到標題化合物(7 mg，0.03 mmol，60%產率)。
1H NMR 400 MHz, (DMSO-d
6) δ .67 (d, J=1.00 Hz, 3H), 5.33 - 5.58 (m, 1H), 9.03 (br s, 2H), 11.56 (s, 1H) 12.46 (s, 1H)。
製備物18
4-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)苯甲酸
在0℃下向HCl (氣體)於MeOH (1000 mL，0.3 N)中之攪拌溶液中添加4-(羧甲基)苯甲酸(50 g，278 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物，保持溫度低於20℃，得到殘餘物。殘餘物自PE/EtOAc (120 mL/40 mL)再結晶，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(40.0 g，74%產率)。
1H NMR 400 MHz, (DMSO-d
6) δ 12.93 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.63 (s, 3H)。
製備物19
2-[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]乙酸甲酯
向4-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)苯甲酸(40.0 g，206.2 mmol)於DCM (300 mL)中之攪拌溶液中添加幾滴DMF。隨後在0℃下逐滴添加乙二醯氯(31.4 g，247.4 mmol)。將所得混合物在rt下再攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物，得到粗產物2-(4-(氯甲醯基)苯基)乙酸甲酯。在其他瓶中，在0至10℃下在N
2下將丙二腈(13.61 g，206.2 mmol)於THF (100 mL)中之溶液逐滴添加至NaH (16.5 g，412.4 mmol，60%於油中)於THF (100 mL)中之攪拌懸浮液中。隨後將氫化物混合物在rt下攪拌20分鐘。隨後在0至10℃下將於THF (200 mL)中之粗產物2-(4-(氯甲醯基)苯基)乙酸甲酯逐滴添加至反應混合物中。將反應物在rt下攪拌1小時。將硫酸二甲酯(31.2 g，247.4 mmol)添加至反應中。在80℃下，在N
2下，使混合物回流隔夜。向混合物中添加水(300 mL)且藉由EtOAc (3×300 mL)萃取有機物。將經合併之有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(PE/EtOAc：4/1-1/1)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(42.0 g，88%產率)。
1H NMR 400 MHz, (CDCl
3) δ 7.51 - 7.40 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 2H)。
製備物20
2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]乙酸甲酯
在rt下在N
2下，向2-[4-(2,2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]乙酸甲酯(300 mg，1.17 mmol)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]鹽酸肼(231.2 mg，1.40 mmol)及TEA (236.9 mg，2.34 mmol)。在50℃下在N
2下，將所得混合物攪拌2小時。使混合物冷卻至rt且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc (4:1至1:1)溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物(210 mg，51%產率)。ES/MS
m/z= 353.1 [M+H]
+。
製備物21
2-[4-[5-胺基-4-胺甲醯基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]乙酸
在rt下在N
2下，向2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]乙酸甲酯(100 mg，0.284 mmol)於EtOH (3 mL)及DMSO (0.5 mL)中之攪拌溶液中添加NaOH (34.1 mg，0.85 mmol)及H
2O
2(0.5 mL，30%於H
2O中)。在50℃下在N
2下，將所得混合物攪拌2小時。使混合物冷卻至rt且隨後用HCl水溶液(1N)酸化至pH為5。用EtOAc (3×10 mL)萃取所得混合物。將經合併之有機層用飽和NaCl水溶液(2×10 mL)洗滌且經無水Na
2SO
4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC在以下條件(管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD™管柱，19*150 mm，5 μm；流動相A：水(0.05% FA)，流動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：在8 min內15% B至44% B，44% B；波長：254/220 nm)下純化粗產物。將含有產物之溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(18.4 mg，18%產率)。ES/MS
m/z= 357.05 [M+H]
+.
1H NMR 400 MHz, (DMSO-d
6) δ 7.43 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.66 (brs, 3H), 5.34 - 5.23 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.61 (d, 3H)。
製備物22
2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)吡唑-3-基]苯基]乙酸
在rt下，將2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]乙酸甲酯(3.20 g，9.08 mmol)及LiOH (0.65 g，27.3 mmol)於MeOH/H
2O (4:1，25 mL)中之溶液攪拌2小時。在減壓下濃縮反應物以移除溶劑且隨後添加EtOAc (10 mL)。將濾餅溶解於水(50 mL)中且係藉由HCl水溶液(4M)酸化至pH為6。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。將經合併之有機層用飽和NaCl水溶液(2×50 mL)洗滌且經無水Na
2SO
4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈褐色固體狀之粗化合物(3 g，97%)。ES/MS
m/z= 339.2 [M+H]
+。
製備物23
N-[[4-[5-胺基-4-氰基-1-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)吡唑-3-基]苯基]甲基]胺基甲酸苯甲酯
在rt下在N
2下，向2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)吡唑-3-基]苯基]乙酸(1.00 g，2.956 mmol，1.00當量)及苯甲醇(383.60 mg，3.547 mmol，1.20當量)於甲苯(20.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TEA (598.2 mg，5.91 mmol)及DPPA (1.22 g，4.43 mmol)。使所得混合物在110℃下在N
2下攪拌隔夜。使混合物冷卻至rt且在減壓下濃縮。所得殘餘物係藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc (2:1至1:1)溶離，得到呈黃色固體狀之標題化合物(300 mg，23%產率)。ES/MS
m/z= 444.1 [M+H]
+.
1H NMR 400 MHz, (DMSO-d
6) δ 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 6H), 7.10 (s, 2H), 5.35 - 5.06 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 1.66 (d, 3H)。
Claims (22)
- 一種化合物，其為N-[[4-(2,2-二氰基-1-羥基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲醯胺：。
- 一種如請求項1之化合物之用途，其用於製備(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)。
- 一種化合物：， 其中PG 1為-CH 3、-CH 2CH 3、-C(CH 3) 3、-CH 2CH=CH 2、甲氧基甲基、四氫哌喃基、苯甲基、三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、二第三丁基異丁基矽烷基、二第三丁基[芘-1-基甲氧基]矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、乙醯基或苯甲醯基。
- 如請求項3之化合物，其中PG 1為-CH 3。
- 如請求項3之化合物，其為：。
- 一種如請求項3之化合物之用途，其用於製備(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)。
- 一種化合物，其係選自由以下組成之群：
或其鹽； 其中PG 2為茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、苯甲基羰基、三氟乙醯胺、鄰苯二甲醯亞胺、苯甲基、三苯甲基、苯亞甲基胺、對甲苯磺醯胺，PG 1為-CH 3、-CH 2CH 3、-C(CH 3) 3、-CH 2CH=CH 2、甲氧基甲基、四氫哌喃基、苯甲基、三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、二第三丁基異丁基矽烷基、二第三丁基[芘-1-基甲氧基]矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、乙醯基或苯甲醯基。
- 如請求項7之化合物，其為3,5-二胺基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈：， 或其鹽。
- 如請求項7之化合物，其為5-胺基-3-溴基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈：， 或其鹽。
- 如請求項7之化合物，其為5-胺基-3-溴基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲醯胺：， 或其鹽。
- 如請求項7之化合物，其為5-胺基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈：， 或其鹽。
- 如請求項7之化合物，其為N-第三丁氧基羰基-N-[4-氰基-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]胺基甲酸第三丁酯：。
- 如請求項7之化合物，其為N-第三丁氧基羰基-N-[4-氰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]胺基甲酸第三丁酯：。
- 如請求項7之化合物，其為N-[[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯：， 或其鹽。
- 如請求項7之化合物，其為5-胺基-3-[4-(胺甲基)苯基]-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈鹽酸鹽：。
- 如請求項7之化合物，其為5-胺基-3-[4-(胺甲基)苯基]-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲醯胺：， 或其鹽。
- 如請求項7之化合物，其為[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]酸：， 或其鹽。
- 如請求項7之化合物，其為2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]乙酸甲酯：， 或其鹽。
- 如請求項7之化合物，其為2-[4-[5-胺基-4-胺甲醯基-1-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]乙酸：， 或其鹽。
- 如請求項7之化合物，其為2-[4-[5-胺基-4-氰基-1-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)吡唑-3-基]苯基]乙酸：， 或其鹽。
- 如請求項7之化合物，其為N-[[4-[5-胺基-4-氰基-1-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)吡唑-3-基]苯基]甲基]胺基甲酸苯甲酯：， 或其鹽。
- 一種如請求項7至21中任一項之化合物或其鹽的用途，其用於製備(S)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I)。
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