CN116323553A - 用于制备(s)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的方法和中间体 - Google Patents
用于制备(s)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的方法和中间体 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供用于合成(S)‑5‑氨基‑3‑(4‑((5‑氟‑2‑甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)‑1‑(1，1，1‑三氟丙‑2‑基)‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺的方法和关键中间体：
Description
背景
本发明涉及药物化学和合成有机化学的领域，并提供用于合成(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的方法和关键中间体。
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是src相关的Tec家族的细胞质酪氨酸激酶的成员。BTK在B细胞抗原受体信号通路中起到关键作用，这是被称为B细胞的正常白细胞的发育、活化和存活所需的。BTK在多种B细胞恶性肿瘤的增殖和存活中也起到关键作用。因此，BTK是可用于治疗许多B细胞白血病和淋巴瘤，包括例如慢性淋巴细胞白血病、Waldenstrom巨球蛋白血症、套细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤的分子靶标。
化合物(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺具有以下结构并在本文中可被称为式(I)的化合物：
在下文中式(I)的化合物也可被称为(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；或5-氨基-3-[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲酰胺。式(I)的化合物公开在WO 2017/103611和/或WO 2020/028258中。式(I)的化合物是BTK的选择性抑制剂。式(I)的化合物的制剂公开在WO 2020/028258中。
上述文献WO 2017/103611和/或WO 2020/028258描述了式(I)的化合物的合成方法。本公开提供了用于制备式(I)的化合物的新方法。这种新方法利用生态友好型试剂提供式(I)的化合物的高效、有成本效益和简便的合成，从而实现最优杂质控制并形成高纯结晶材料。该纯的结晶材料使得产物易于纯化。此外，本实施方案提供可用于制备式(I)的化合物的新型中间体。
概述
本实施方案提供可用于制备式(I)的化合物的方法和新型中间体。
一个这样的实施方案包括一种制备(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的方法，其包括以下步骤：
viii)偶联式(III)的化合物：
其中PG1是-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2、甲氧基甲基、四氢吡喃、苄基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二-叔丁基异丁基甲硅烷基、二-叔丁基[芘-1-基甲氧基]甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙酰基或苯甲酰基；和[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)或其盐以产生N-[[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(10)或其盐；
ix)由N-[[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(10)或其盐合成(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)；和
x)任选结晶(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)以提供结晶形式的(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)。
另一实施方案是被称为式(II)的化合物的中间体并显示在下面。式(II)的化合物是N-[[4-(2，2-二氰基-1-羟基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺：
相应地，在另一实施方案中，本方法包含使用式(II)的化合物获得式(I)的化合物。换言之，本文描述了一种在(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的制备中使用N-[[4-(2，2-二氰基-1-羟基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(II)的方法。
在另一实施方案中，一种不同的中间体可用于制备式(I)的化合物。具体地，这种中间体是式(III)的化合物：
其中在式(III)中，“PG1”是指保护基。可构成这种PG1的基团的实例是-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2、甲氧基甲基、四氢吡喃基、苄基、甲硅烷基、乙酰基或苯甲酰基；或其可药用盐。甲硅烷基包括但不限于三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二-叔丁基异丁基甲硅烷基、二-叔丁基[芘-1-基甲氧基]甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。
本发明的一个优选实施方案在于，式(III)的化合物具有甲基作为PG1。这种化合物是N-[[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺并在下面表示为式(IIIA)：
相应地，在一个实施方案中，本方法包含使用式(III)的化合物获得式(I)的化合物。换言之，本实施方案包括一种在(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的制备中使用式(III)的化合物的方法。在一些实施方案中，这可能涉及使式(IIIA)的化合物反应以获得式(I)的化合物。
式(II)的化合物可以使用以下方案I制备，其在本文中作出更详细的描述：
方案I
附加实施方案包括更高效和生态友好的生产式(I)的化合物的方法。这样的实施方案可能涉及使用式(II)的化合物和/或式(III)的化合物。
另一些实施方案可能涉及一种制备式(I)的化合物的方法，其涉及使用方案II(其在本文中作出更详细的描述)的反应/化合物。方案II使用式(II)的化合物并将其转化成式(III)的化合物，随后将这样的化合物转化成式(I)的化合物：
方案II
方案II中所示的实施方案使用式(III)的化合物呈现。如上所述，式(IIIA)的化合物是式(III)的化合物的一个亚类，其中PG1是甲基。本领域技术人员会认识到，可以使用和构建以其它物类作为式(III)的化合物的PG1的类似方案。所有这些其它实施方案(例如，其中在式(III)中使用不同的PG1)可用于使用与本文公开的那些类似的技术和方案制备式(I)的化合物。
如方案I和II中所示，方法可包括以下步骤的一个或多个：
i)将5-氟-2-甲氧基-苯甲酸(1)转化以产生5-氟-2-甲氧基-苯甲酰氯(2)；
ii)偶联5-氟-2-甲氧基-苯甲酰氯(2)与4-(氨基甲基)苯甲酸以产生4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酸(3)或其盐；
iii)将4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酸(3)或其盐转化成4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酰氯(4)；
iv)使4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酰氯(4)与丙二腈反应以产生N-[[4-(2，2-二氰基-1-羟基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(II)；
v)将N′-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]苯甲酰肼(6)或其盐转化成[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼盐酸盐(7)；
vi)将[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼盐酸盐(7)转化成[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)；
vii)将N-[[4-(2，2-二氰基-1-羟基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(II)转化成式(III)的化合物：
其中pG1是-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2、甲氧基甲基、四氢吡喃、苄基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二-叔丁基异丁基甲硅烷基、二-叔丁基[芘-1-基甲氧基]甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙酰基或苯甲酰基；
viii)使式(III)的化合物：
和[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)或其盐反应以产生N-[[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑一3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(10)或其盐；
ix)由N-[[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(10)或其盐合成5-氨基-3-[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲酰胺(I)；和
x)任选结晶5-氨基-3-[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲酰胺(I)以提供结晶形式的5-氨基-3-[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲酰胺(I)。
在进一步实施方案中，提供一种中间体化合物，其选自：
其中PG2是芴基甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基羰基、三氟乙酰胺、邻苯二甲酰亚胺、苄基、三苯基甲基、苄叉基胺、对甲苯磺酰胺，PG1是-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2、甲氧基甲基、四氢吡喃基、苄基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二-叔丁基异丁基甲硅烷基、二-叔丁基[芘-1-基甲氧基]甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙酰基或苯甲酰基。本文将描述和显示可用于将上列化合物转化成式(I)的化合物的方法和过程的一些实施方案。
描述
本文描述了化合物N-[[4-(2，2-二氰基-1-羟基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺：
这种式(II)的化合物可以根据本文概述的方法制造。这种式(II)的化合物可以反应以产生式(I)的化合物。具体地，在获得式(II)的化合物后，可以使用例如以下步骤的一个或多个将这种式(II)的化合物转化成式(I)的化合物：
使式(II)的化合物反应以产生N-[[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(IIIA)；
偶联N-[[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(IIIA)和[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)或其盐以产生N-[[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(10)或其盐；
由N-I[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(10)或其盐合成(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)；和
任选结晶5-氨基-3-[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲酰胺(I)以提供结晶形式的(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)。
上述使式(II)的化合物反应的步骤涉及式(II)的化合物转化成式(III)的化合物。在一些实施方案中，这可通过使式(II)的化合物与保护基反应进行。也可使用其它进行这种反应的方式(这可以是烷基化反应)。
上述偶联N-[[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(IIIA)和[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)的步骤可在碱性条件下进行，尽管也可能使用其它条件，如直接由肼盐转化。
最后，如上所述，由上述合成步骤获得式(I)的化合物。任选的结晶步骤可用于纯化这种化合物。当然，其它方式和/或反应和/或条件也可能用于将式(II)的化合物转化成式(I)的化合物。也可能使用除结晶外的其它纯化方法。
本文还描述了式(III)的化合物，其可以反应并转化成式(I)的化合物。在一个实施方案中，式(III)的化合物是其中PG1为甲基的式(IIIA)的化合物，并且是N-[[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺：
可以将式(IIIA)的化合物转化成式(I)的化合物。在一个实施方案中，这种转化如下进行：
偶联N-[[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(IIIA)和[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)或其盐以产生N-[[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(10)或其盐；
由N-[[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(10)或其盐合成(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)；和
任选结晶(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)以提供结晶形式的(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)。
如上所述，上述这种偶联N-[[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(IIIA)和[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)的步骤可在碱性条件下进行，尽管也可能使用其它条件。也由上述合成步骤获得式(I)的化合物。任选的结晶步骤可用于纯化这种化合物。当然，其它方式和/或反应和/或条件也可能用于将式(II)的化合物转化成式(I)的化合物。也可能使用除结晶外的其它纯化方法。
本文所述的制备(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的方法可以由以下步骤组成。为方便起见，在此包括方案I和II的化合物编号：
i)将5-氟-2-甲氧基-苯甲酸(1)或其盐转化以产生5-氟-2-甲氧基-苯甲酰氯(2)；
ii)使用非亲核碱偶联5-氟-2-甲氧基-苯甲酰氯(2)与4-(氨基甲基)苯甲酸以产生4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酸(3)或其盐；
iii)将4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酸(3)或其盐转化成4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酰氯(4)；
iv)使4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酰氯(4)与丙二腈反应以产生N-[[4-(2，2-二氰基-1-羟基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(II)；
v)将N′-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]苯甲酰肼(6)或其盐脱保护以产生[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼盐酸盐(7)；
vi)在碱性条件下将[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼盐酸盐(7)转化成[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)；
vii)用烷基化试剂转化N-[[4-(2，2-二氰基-1-羟基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(II)以产生N-[[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(IIIA)；
viii)使N-[[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(IIIA)和[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)在碱性条件下反应以产生N-[[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(10)或其盐；
ix)由N-[[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(10)或其盐合成(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)；和
x)任选结晶(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)以提供结晶形式的(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)。
上述步骤i)涉及将5-氟-2-甲氧基-苯甲酸(1)或其盐转化成5-氟-2-甲氧基-苯甲酰氯(2)。在一些实施方案中，这种反应可以是氯化(例如，与氯化试剂反应)。其它条件也可用于实现这种转换。在一些实施方案中，可以在各种氯化条件下实现将5-氟-2-甲氧基-苯甲酸(1)或其盐转化成5-氟-2-甲氧基-苯甲酰氯(2)。例如，可以使用亚硫酰氯、草酰氯、氯化磷(V)、氯化磷(III)或其它类似试剂。本领域技术人员会认识到，可以使用其它试剂和/或条件，例如将羧酸转化成酸酐或活化酯基团。
上述步骤ii)涉及将5-氟-2-甲氧基-苯甲酰氯(2)与4-(氨基甲基)苯甲酸合并以产生4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酸(3)或其盐。在一些实施方案中，这种反应可以是酰胺偶联反应。其它条件也可用于实现这种转换。在一些实施方案中，可以使用各种非亲核碱实现5-氟-2-甲氧基-苯甲酰氯(2)与4-(氨基甲基)苯甲酸的合并以产生4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酸(3)或其盐。例如，可以使用三乙胺、二异丙基乙基胺或其它类似试剂。本领域技术人员会认识到，可以使用其它试剂和/或条件。
上述步骤iii)涉及将4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酸(3)或其盐转化成4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酰氯(4)。在一些实施方案中，这种反应可以是氯化并可使用氯化试剂进行。其它条件也可用于实现这种转换。在一些实施方案中，可以在各种氯化条件下实现用氯化试剂将4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酸(3)或其盐转化成4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酰氯(4)。例如，可以使用亚硫酰氯、草酰氯、氯化磷(V)、氯化磷(III)或其它类似试剂。本领域技术人员会认识到，可以使用其它试剂和/或条件，例如将羧酸转化成酸酐或活化酯基团。
上述步骤iv)涉及将4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酰氯(4)与丙二腈合并以产生N-[[4-(2，2-二氰基-1-羟基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(II)。在一些实施方案中，这种反应可以是酰胺偶联反应并可用非亲核碱实现。其它条件也可用于实现这种转换。在一些实施方案中，可以使用各种非亲核碱实现4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酰氯(4)与丙二腈的合并以产生N-[[4-(2，2-二氰基-1-羟基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(II)。例如，可以使用三乙胺、二异丙基乙基胺或其它类似试剂。本领域技术人员会认识到，可以使用其它试剂和/或条件。
上述步骤v)涉及使N′-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]苯甲酰肼(6)或其盐反应以获得[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼盐酸盐(7)。在一些实施方案中，这种反应可以是脱苯甲酰基反应。其可以在酸性或碱性条件下进行。其它类型的条件也可用于实现这种转换。在一些实施方案中，可以在酸性或碱性条件下实现将N′-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]苯甲酰肼(6)或其盐转化成[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼盐酸盐(7)。例如，如果使用酸性条件，可以加入HCl或其它类似试剂。或者，如果使用碱性条件，可以加入如KOH、K2CO3或其它类似试剂之类的试剂。本领域技术人员会认识到，可以使用其它试剂和/或条件。
上述步骤vi)涉及将[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼盐酸盐(7)转化成[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)。在一些实施方案中，这种反应可以在碱性条件下进行。其它条件也可用于实现这种转换。在一些实施方案中，可以在各种碱性条件下实现将[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼盐酸盐(7)转化成[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)。例如，可以使用三乙胺、二异丙基乙基胺、NaOH水溶液、LiOH水溶液、K2CO3水溶液或其它类似试剂。本领域技术人员会认识到，可以使用其它试剂和/或条件。
上述步骤vii)涉及将N-[[4-(2，2-二氰基-1-羟基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(II)转化成N-[[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(IIIA)。在一些实施方案中，这种反应可以是烷基化。其它条件也可用于实现这种转换。在一些实施方案中，可以在各种烷基化条件下实现将N-[[4-(2，2-二氰基-1-羟基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(II)转化成N-[[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(IIIA)。例如，可以使用原甲酸三甲酯、三氟甲磺酸甲酯、四氟硼酸三甲铵、N，N’-二异丙基-O-甲基异脲或其它类似试剂。本领域技术人员会认识到，可以使用其它试剂和/或条件。
上述步骤viii)涉及偶联N-[[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(IIIA)和[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)或其盐以产生N-I[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(10)。在一些实施方案中，这种反应可以是成环反应。其它条件也可用于实现这种转换。在一些实施方案中，可以使用各种非亲核碱实现N-[[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(IIIA)和[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)或其盐的偶联以产生N-[[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(10)或其盐。例如，可以使用三乙胺、二异丙基乙基胺或其它类似试剂。本领域技术人员会认识到，可以使用其它试剂和/或条件。
上述步骤ix)涉及由N-[[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(10)或其盐合成(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)。在一些实施方案中，这种反应可以是水解。其它条件也可用于实现这种转换。在一些实施方案中，可以在使用各种酸的酸性条件下实现由N-[[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(10)或其盐合成(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)。例如，可以使用甲磺酸、三氟乙酸、盐酸、多磷酸、硫酸或其它类似试剂。水解也可以在碱性、氧化性或金属催化的/化学计量条件下进行。例如，可以使用叔丁醇钾、氢氧化钠、过氧化物、氢氧化钌、二氧化锰、乙酸铜(II)、Parkin’s催化剂、MnO2/SiO2或其它类似试剂。本领域技术人员会认识到，可以使用其它试剂和/或条件，如酶促反应或使用脒中间体。
本文所述的制备方法可以进一步描述为，其中步骤i)的氯化试剂是亚硫酰氯，步骤ii)中的非亲核碱是三乙胺，步骤iii)中的氯化试剂是亚硫酰氯，步骤iv)的非亲核碱是三乙基胺，步骤v)的酸是盐酸且进行该反应时的温度为102℃，步骤vi)的碱是三乙胺，步骤vii)的烷基化试剂是原甲酸三甲酯且进行该反应时的温度为92℃，步骤ix)的氧化条件是甲磺酸水溶液且进行该反应时的温度为85℃，步骤x)的溶剂是甲醇。优选的是一种制备方法，其中步骤i)中的氯化试剂是亚硫酰氯。优选的是一种制备方法，其中步骤ii)中的非亲核碱是三乙胺。优选的是一种制备方法，其中步骤iii)中的氯化试剂是亚硫酰氯。优选的是一种制备方法，其中步骤iv)的非亲核碱是三乙胺。优选的是一种制备方法，其中步骤v)的酸是盐酸且进行该反应时的温度为102℃。优选的是一种制备方法，其中步骤vi)的碱是三乙胺。优选的是一种制备方法，其中步骤vii)的烷基化试剂是原甲酸三甲酯且进行该反应时的温度为92℃。优选的是一种制备方法，其中步骤ix)的氧化条件是甲磺酸水溶液且进行该反应时的温度为85℃。优选的是一种制备方法，其中步骤x)的溶剂是甲醇。
在进一步实施方案中，提供一种化合物，其选自：
其中PG2是芴基甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基羰基、三氟乙酰胺、邻苯二甲酰亚胺、苄基、三苯基甲基、苄叉基胺、对甲苯磺酰胺，且PG1是-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2、甲氧基甲基、四氢吡喃基、苄基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二-叔丁基异丁基甲硅烷基、二-叔丁基[芘-1-基甲氧基]甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙酰基或苯甲酰基。
以下方案(方案III-VI)详述可用于合成式(I)的化合物的合成路线。尽管以下路线尚未正式完成，但相信以下化合物可以如下制造：
方案III
酰肼(11)或其盐可以在极性非质子溶剂如THF中与三氟丙-2-酮缩合以产生腙(12)或其盐。可以通过NaBH4或使用钯或铂催化剂的氢化实现腙(12)或其盐的还原以产生酰肼(13)或其盐。可以通过在酸性条件，如在MeOH中的HCl下加热实现苯基乙酸酯基团的脱除以产生肼(8)，其任选可作为HCl盐分离。肼(8)或其盐可以通过在压力容器中加热而与(二氰基乙烯叉基)氨基钾反应以产生氨基吡唑(IV)或其盐。本领域普通技术人员会认识到，可以直接由肼或其盐进行成环反应。可以通过使用各种溴化剂(其中可以使用CuBr2)实现吡唑的C-3位置的伯胺转化成溴化物。可以在温和条件下通过使用合适的氢化物-铂络合物如Ghaffar-Parkins催化剂或在碱性条件下使用H2O2、NaOH和极性溶剂如DMSO和EtOH实现吡唑(V)或其盐的腈部分转变成甲酰胺(VI)或其盐。为了获得硼酸酯(14)的前体，可以由酰基氯(2)在Schotten-Baumann条件(如在DCM中的TEA)下或由苯甲酸(1)或其盐直接使用合适的活化剂实施酰胺偶联。本领域普通技术人员会认识到，活化剂包括但不限于HATU、PyBOP、CDI、DCC、EDCI和T3P。可以在碱性条件下使用合适的催化剂如钯、铑或锌并在极性非质子溶剂如DMSO中加热以将酰胺(VII)的溴化物部分转化成硼酸酯(14)。使用钯(0)源，例如Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3和使用碱如碳酸钾或碳酸铯进行的硼酸酯(14)和溴化物(VI)或其盐的Suzuki偶联可用于产生式(I)的化合物。
方案IV
苯甲酸(15)或其盐可以使用先前提到的典型氯化条件(其中可以使用亚硫酰氯)转化成相应的酰基氯(16)。可以在合适的溶剂如THF中使用NaH使氯化物(16)与丙二腈反应，这经过酸性后处理得到烯醇(17)。技术人员会认识到，可以用弱碱如NaHCO3和合适的烷基化剂，包括先前提到的原甲酸三甲酯或硫酸二甲酯实现烯醇(17)的烷基化。可以通过将肼(8)或其盐的上述溶液添加到芳基烯醇醚(18)中而进行成环为取代吡唑(19)或其盐。技术人员会认识到，可以由缩醛(19)或其盐通过酸性水解后的还原胺化合成伯胺(VIII)。先前提到的水解条件可用于将取代吡唑(VIII)中的腈基转化成甲酰胺(IX)或其盐。(IX)或其盐中的胺部分与苯甲酸(1)或其盐的酰胺偶联可用于产生式(I)的化合物。
方案V
如先前提到，可以由酰基氯(2)使用胺碱如TEA或DIEA或由苯甲酸(1)或其盐直接使用也在对方案III的描述中提到的合适活化剂获得酰胺(VII)。使用胺碱如DIEA并在质子溶剂如EtOH中加热下的丙二腈和肼(8)或其盐的成环反应可以提供吡唑(X)或其盐。可以通过在二氧杂环己烷中合并双硼酸酯(bis-boronate)源如BISPIN、铱催化剂和吡啶碱并加热至回流以驱使反应完成而实现在为伯胺部分安装合适的保护基如BOC基团后转化成硼酸(boronic acid)(XI)或其盐或其酯。使用方案III中先前提到的Suzuki条件的溴化物(VII)和硼酸(boronic acid)(XI)之间的芳基偶联也可用于提供式(I)的化合物。
方案VI
可以在为该反应和随后的后处理保持低温的同时由羧酸(20)或其盐通过使用溶解在MeOH中的HCl气体获得酯(21)或其盐。方案I中提到的使用亚硫酰氯或草酰氯的氯化条件可提供氯化物(22)。类似地，如方案IV中，可以将氯化物(22)添加到丙二腈和NaHH在合适的溶剂如THF中的混合物中，这经过酸性后处理得到烯醇(23)。可以在回流的THF中使用硫酸二甲酯实现烯醇(23)的烷基化以产生烯醇醚(XVII)。在极性非质子溶剂如THF中回流下使用肼(8)或其盐和胺碱如TEA的成环反应可产生吡唑(XVIII)或其盐。使用在MeOH水溶液中的LiOH的温和条件进行的酯(XVIII)或其盐的选择性水解可用于产生羧酸(XX)或其盐。可以通过使用DPPA、适当的醇(在这种情况下是苯甲醇)、TEA和在甲苯中回流的Curtius重排条件获得氨基甲酸酯(XXI)或其盐。可以使用TMS-I/乙腈实施氨基甲酸酯部分的裂解以产生伯胺(VIII)。在使用NaOH和H2O2的碱性条件下用极性溶剂组合如DMSO和EtOH进行的取代吡唑(VIII)的腈部分的水解可提供甲酰胺(IX)或其盐。胺(IX)或其盐和苯甲酸(1)或其盐的酰胺偶联可用于产生式(I)的化合物。
本文所述的制备(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的方法可以由以下步骤组成。为方便起见，在此包括方案III的化合物编号：
i)将2-苯基乙酰肼(11)或其盐转化以产生2-苯基-N-[(Z)-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙叉基)氨基]乙酰胺(12)或其盐；
ii)由2-苯基-N-[(Z)-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙叉基)氨基]乙酰胺(12)或其盐合成2-苯基-N′-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]乙酰肼(13)；
iii)将2-苯基-N′-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]乙酰肼(13)或其盐转化成[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)；
iv)使[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基一乙基]肼(8)或其盐与二氰基乙烯叉基氨基化物或其可药用盐反应以产生3，5-二氨基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(IV)或其盐；
v)将3，5-二氨基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(IV)或其盐转化成5-氨基-3-溴-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(V)或其盐；
vi)由5-氨基-3-溴-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(V)或其盐合成5-氨基-3-溴-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲酰胺(VI)或其盐；
vii)将5-氟-2-甲氧基-苯甲酸(1)或其盐转化以产生5-氟-2-甲氧基-苯甲酰氯(2)；
viii)使用非亲核碱偶联5-氟-2-甲氧基-苯甲酰氯(2)与4-溴-苄基胺以产生N-[(4-溴苯基)甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(VII)；
ix)由N-[(4-溴苯基)甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(VII)合成5-氟-2-甲氧基-N-[[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]苯甲酰胺(14)；和
x)偶联5-氟-2-甲氧基-N-[[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基]苯甲酰胺(14)与5-氨基-3-溴-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲酰胺(VI)或其盐以产生(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)。
本文所述的制备(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的方法可以由以下步骤组成。为方便起见，在此包括方案IV的化合物编号：
i)将4-甲酰基苯甲酸(15)或其盐转化以产生4-甲酰基苯甲酰氯(16)；
ii)在碱性条件下偶联4-甲酰基苯甲酰氯(16)与丙二腈以产生2-[(4-甲酰基苯基)-羟基-亚甲基]丙二腈(17)；
iii)由2-[(4-甲酰基苯基)-羟基-亚甲基]丙二腈(17)合成2-[[4-(二甲氧基甲基)苯基]-甲氧基-亚甲基]丙二腈(18)；
iv)使2-[[4-(二甲氧基甲基)苯基]-甲氧基-亚甲基]丙二腈(18)和[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)或其盐反应以产生5-氨基-3-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(19)或其盐；
v)将5-氨基-3-[4-(二甲氧基甲基)苯基]-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(19)或其盐转化成5-氨基-3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(VIII)或其盐；
vi)由5-氨基-3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(VIII)或其盐合成5-氨基-3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲酰胺(IX)；和
vii)使5-氟-2-甲氧基-苯甲酸(1)或其盐与5-氨基-3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲酰胺(IX)或其盐反应以产生(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)。
本文所述的制备(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的方法可以由以下步骤组成。为方便起见，在此包括方案V的化合物编号：
i)将5-氟-2-甲氧基-苯甲酸(1)或其盐转化以产生5-氟-2-甲氧基-苯甲酰氯(2)；
ii)使用非亲核碱偶联5-氟-2-甲氧基-苯甲酰氯(2)与4-溴-苄基胺以产生N-[(4-溴苯基)甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(VII)；
iii)使[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)或其盐与丙二腈反应以产生5-氨基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(X)或其盐；
iv)将5-氨基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(X)或其盐转化以产生[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]硼酸(XI)或其盐；
v)使N-[(4-溴苯基)甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(VII)与[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]硼酸(XI)或其盐反应以产生N-[[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(10)或其盐；和
vi)将N-[[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(10)或其盐转化以产生(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)。
本文所述的制备(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的方法可以由以下步骤组成。为方便起见，在此包括方案VI的化合物编号：
i)将4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸(21)转化以产生2-(4-氯羰基苯基)乙酸甲酯(22)；
ii)由2-(4-氯羰基苯基)乙酸甲酯(22)合成2-[4-(2，2-二氰基-1-羟基-乙烯基)苯基]乙酸甲酯(23)；
iii)将2-[4-(2，2-二氰基-1-羟基-乙烯基)苯基]乙酸甲酯(23)烷基化以产生2-[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]乙酸甲酯(XVII)；
iv)使2-[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]乙酸甲酯(XVII)与[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)或其盐反应以产生2-[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]乙酸甲酯(XVIII)或其盐；
v)将2-[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]乙酸甲酯(XVIII)或其盐转化以产生2-[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]乙酸(XX)或其盐；
vi)由2-[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]乙酸(XX)或其盐合成N-[[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]氨基甲酸苄酯(XXI)或其盐；
vii)将N-[[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]氨基甲酸苄酯(XXI)或其盐转化以产生5-氨基-3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(VIII)或其盐；
viii)由5-氨基-3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(VIII)或其盐合成5-氨基-3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲酰胺(IX)或其盐；和
ix)使5-氟-2-甲氧基-苯甲酸(1)与5-氨基-3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲酰胺(IX)或其盐反应以产生(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)。
在另一实施方案中，一种不同的中间体可用于制备式(I)的化合物。具体地，这种中间体是式(IV)的化合物：
相应地，在一个实施方案中，本方法包含使用式(IV)的化合物或其盐获得式(I)的化合物。换言之，本文描述了一种在(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的制备中使用3，5-二氨基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(IV)或其盐的方法。
在另一实施方案中，一种不同的中间体可用于制备式(I)的化合物。具体地，这种中间体是式(V)的化合物：
相应地，在一个实施方案中，本方法包含使用式(V)的化合物或其盐获得式(I)的化合物。换言之，本文描述了一种在(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的制备中使用5-氨基-3-溴-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(V)或其盐的方法。
在另一实施方案中，一种不同的中间体可用于制备式(I)的化合物。具体地，这种中间体是式(VI)的化合物：
相应地，在一个实施方案中，本方法包含使用式(VI)的化合物或其盐获得式(I)的化合物。换言之，本文描述了一种在(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的制备中使用5-氨基-3-溴-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲酰胺(VI)或其盐的方法。
在另一实施方案中，一种不同的中间体可用于制备式(I)的化合物。具体地，这种中间体是式(VII)的化合物：
相应地，在一个实施方案中，本方法包含使用式(VII)的化合物获得式(I)的化合物。换言之，本文描述了一种在(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的制备中使用N-[(4-溴苯基)甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(VII)的方法。
在另一实施方案中，一种不同的中间体可用于制备式(I)的化合物。具体地，这种中间体是式(VIII)的化合物：
相应地，在一个实施方案中，本方法包含使用式(VIII)的化合物获得式(I)的化合物。换言之，本文描述了一种在(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的制备中使用5-氨基-3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈盐酸盐(VIII)的方法。
在另一实施方案中，一种不同的中间体可用于制备式(I)的化合物。具体地，这种中间体是式(IX)的化合物：
相应地，在一个实施方案中，本方法包含使用式(IX)的化合物或其盐获得式(I)的化合物。换言之，本文描述了一种在(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的制备中使用5-氨基-3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲酰胺(IX)或其盐的方法。
在另一实施方案中，一种不同的中间体可用于制备式(I)的化合物。具体地，这种中间体是式(X)的化合物：
相应地，在一个实施方案中，本方法包含使用式(X)的化合物或其盐获得式(I)的化合物。换言之，本文描述了一种在(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的制备中使用5-氨基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(X)或其盐的方法。
在另一实施方案中，一种不同的中间体可用于制备式(I)的化合物。具体地，这种中间体是式(XI)的化合物：
相应地，在一个实施方案中，本方法包含使用式(XI)的化合物或其盐获得式(I)的化合物。换言之，本文描述了一种在(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的制备中使用[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]硼酸(boronic acid)(XI)或其盐的方法。
在另一实施方案中，一种不同的中间体可用于制备式(I)的化合物。具体地，这种中间体是式(XII)的化合物：
相应地，在一个实施方案中，本方法包含使用式(XII)的化合物获得式(I)的化合物。换言之，本文描述了一种在(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的制备中使用N-叔丁氧基羰基-N-[4-氰基-2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(XII)的方法。
在另一实施方案中，一种不同的中间体可用于制备式(I)的化合物。具体地，这种中间体是式(XIII)的化合物：
相应地，在一个实施方案中，本方法包含使用式(XIII)的化合物获得式(I)的化合物。换言之，本文描述了一种在(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的制备中使用N-叔丁氧基羰基-N-[4-氰基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(XIII)的方法。
在另一实施方案中，一种不同的中间体可用于制备式(I)的化合物。具体地，这种中间体是式(XIV)的化合物：
相应地，在一个实施方案中，本方法包含使用式(XIV)的化合物获得式(I)的化合物。换言之，本文描述了一种在(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的制备中使用N-[[4-(2，2-二氰基-1-羟基-乙烯基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(XIV)的方法。
在另一实施方案中，一种不同的中间体可用于制备式(I)的化合物。具体地，这种中间体是式(XV)的化合物：
相应地，在一个实施方案中，本方法包含使用式(XV)的化合物获得式(I)的化合物。换言之，本文描述了一种在(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的制备中使用N-[[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(XV)的方法。
在另一实施方案中，一种不同的中间体可用于制备式(I)的化合物。具体地，这种中间体是式(XVI)的化合物：
相应地，在一个实施方案中，本方法包含使用式(XVI)的化合物或其盐获得式(I)的化合物。换言之，本文描述了一种在(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的制备中使用N-[[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(XVI)或其盐的方法。
在另一实施方案中，一种不同的中间体可用于制备式(I)的化合物。具体地，这种中间体是式(XVII)的化合物：
相应地，在一个实施方案中，本方法包含使用式(XVII)的化合物获得式(I)的化合物。换言之，本文描述了一种在(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的制备中使用2-[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]乙酸甲酯(XVII)的方法。
在另一实施方案中，一种不同的中间体可用于制备式(I)的化合物。具体地，这种中间体是式(XVIII)的化合物：
相应地，在一个实施方案中，本方法包含使用式(XVIII)的化合物或其盐获得式(I)的化合物。换言之，本文描述了一种在(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的制备中使用2-[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]乙酸甲酯(XVIII)或其盐的方法。
在另一实施方案中，一种不同的中间体可用于制备式(I)的化合物。具体地，这种中间体是式(XIX)的化合物：
相应地，在一个实施方案中，本方法包含使用式(XIX)的化合物或其盐获得式(I)的化合物。换言之，本文描述了一种在(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的制备中使用2-[4-[5-氨基-4-氨基甲酰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]乙酸(XIX)或其盐的方法。
本文描述的反应可通过技术人员已知的标准技术使用常规玻璃器皿以及使用高压釜压力室进行。这些反应也可以在为这样的转化设计的设备中以中试和/或生产规模进行。此外，所描述的这些反应各自可以通过间歇法或流动反应方法进行。本文所用的术语“间歇法”是指将原材料合并在反应器或容器中并在反应结束时取出产物的方法。本文所用的术语“连续加工”或“流动反应”是指连续流入原材料和流出产物的方法。这样的连续加工使得能够实现一种平台，其中可以通过由初始原材料开始的完全连续的操作序列合成最终产物。
可以由本领域普通技术人员在式I的化合物合成中的任何方便的点通过如选择性结晶技术或手性色谱法之类的方法分离或拆分单独的异构体、对映体和非对映体(参见例如J.Jacques等人，″Enantiomers，Racemates，and Resolutions″，John Wiley and Sons，Inc.，1981，和E.L.Eliel和S.H.Wilen，”Stereochemistry of Organic Compounds”，Wiley-Interscience，1994)。此外，在本发明的某些化合物中可能发现互变异构体。例如，化合物(II)可能以下列异构形式的任何比率存在：
这些形式在本实施方案的范围内。
另外，以下制备中描述的某些中间体可含有一个或多个氮保护基。可变保护基在每次出现时可以相同或不同，取决于特定反应条件和要进行的特定转化。保护和脱保护条件是技术人员众所周知的并描述在文献中(参见例如“Greene’s Protective Groups inOrganic Synthesis”，第四版，作者Peter G.M.Wuts和Theodora W.Greene，John Wileyand Sons，Inc.2007)。技术人员会理解，本文所述的化合物、中间体及其可药用盐可以同等地由名称、式编号的化合物、化合物编号或仅由式编号，例如式(III)或(III)指代。
通过本文所述的合成制备的化合物或其可药用盐可以通过本领域已知的各种程序制备，其中一些程序在以下方案、制备和实施例中作出说明。为避免疑问，在未指定立体化学的情况下，包括所有单独的对映体及其混合物，以及外消旋物。所描述的每条路线的具体合成步骤可以以不同方式组合，或与来自不同方案的步骤配合。以下方案中的各步骤的产物可通过本领域公知的常规方法回收，包括萃取、蒸发、沉淀、色谱法、过滤、研制和结晶。试剂和起始材料是本领域普通技术人员易得的。通常使用技术人员已知的技术，例如TLC、HPLC、GC、LC/MS、RAMAN等追踪反应直至完成。技术人员会认识到，所用的技术取决于各种因素，包括反应规模、进行反应的容器类型和反应本身。
本文所用的术语“反应”是指使用任何合适的化学反应。
本文所用的缩写定义如下：“DMSO”是指二甲亚砜；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“EtOH”是指乙醇或乙基醇；“GC”是指气相色谱法；“HPLC”是指高效液相色谱法；“KF”是指KarlFischer测定；“LC/MS”是指液相色谱-质谱联用法；“MeOH”是指甲醇或甲基醇；MsOH”是指甲磺酸；“MOM”是指甲氧基甲基醚；“RAMAN”是指拉曼光谱学；“RPM”是指每分钟转数；“TLC”是指薄层色谱法；“Tec”是指肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶；和“THP”是指四氢吡喃；“DCM”是指二氯甲烷；“ACN”是指乙腈；“Ghaffar-Parkins催化剂”是指氢化(二甲基次膦酸-kP)[氢双(二甲基次膦酸根合-kP)]铂(II)，CAS#173416-05-2；“DIEA”是指二异丙基乙基胺；“TEA”是指三乙胺；“DMAP”是指4-二甲基氨基吡啶；“TMS-I”是指三甲基甲硅烷基碘；“DPPA”是指二苯基磷酰叠氮化物；“FA”是指甲酸；“BOC”是指叔丁氧基羰基；“BOC2O”是指Boc酐或碳酸叔丁氧基羰基叔丁基酯；“rt”是指室温；“BISPIN”是指(E)-1-戊烯-1，2-二硼酸双(频哪醇)酯，CAS#307531-75-5；“T3P”是指2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物；“PE”是指石油醚或二乙醚；“HATU”是指N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物，CAS#148893-10-1；“PyBOP”是指六氟磷酸(苯并三唑-1-氧基)三吡咯烷子基鏻，CAS#128625-52-5；“TFA”是指三氟乙酸；“CDI”是指1，1′-羰基二咪唑；“DMF”是指二甲基甲酰胺；“DCC”是指N，N′-二环己基碳二亚胺；“EDCI”是指1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；“dba”是指二苄叉基丙酮基团；“Fmoc”是指芴基甲氧基羰基；“Cbz”是指羧苄基；“Bn”是指苄基；“Tr”是指三苯甲游基或三苯甲基；和“Ts”是指tosyl或甲苯磺酰基。
式(I)的化合物，即(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺如方案II中所示用N-[[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(IIIA)制备。式(II)的化合物，即N-[[4-(2，2-二氰基-1-羟基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺由5-氟-2-甲氧基-苯甲酸(1)或其盐通过方案I中所示的程序制备。
方案I
将取代苯甲酸(1)或其盐溶解在合适的极性非质子溶剂中并用适当的氯化试剂，如亚硫酰氯、草酰氯或五氯化磷处理以提供酰基氯(2)作为未分离的中间体。4-(氨基甲基)苯甲酸然后与酰基氯(2)偶联以提供进一步取代的苯甲酸(3)或其盐。可以在与酰基氯(2)类似的条件下合成酰基氯中间体(4)。然后将溶解在可接受的溶剂中并搅拌直至混合物均匀的丙二腈添加到芳酰氯中间体(4)中。然后将这种混合物经过一段时间添加到溶解在适当溶剂中的非亲核碱的冷却溶液中，以在保持低反应温度的同时充分转化成芳基烯醇(II)或其盐。然后在反应混合物酸化以产生不溶性固体后通过过滤分离芳基烯醇(II)或其盐。
方案II
使用合适的试剂如原甲酸三甲酯和通常用于合成烯醇醚部分的相当试剂将芳基烯醇(II)烷基化成芳基烯醇醚(III)。通过先前在WO 17/103611中公开的反应条件合成取代肼盐(7)。向溶解在适当的极性质子溶剂中并冷却的(7)的溶液中加入非亲核碱以形成单取代的肼(8)。通过将肼(8)或其盐的上述溶液添加到类似地溶解在极性质子溶剂中的芳基烯醇醚(III)中而进行成环为取代吡唑(10)或其盐，并通过过滤分离。吡唑(10)或其盐的腈然后在水性、酸性条件和热下水解以产生伯酰胺(I)，其在使用适当的水性碱调节反应混合物的pH后通过过滤分离。技术人员还可以认识到，这种转化可以在碱性条件下和/或在金属催化剂存在下进行。通过先前在WO 2020/028258中公开的条件实现(I)的结晶和纯化以作为白色结晶固体提供式(I)的化合物。
如上所述，上列结构和方案使用式(IIIA)给出。如上所述，式(IIIA)是在更广义的式(III)内的一个亚类。(换言之，在式(IIIA)中，PG1是甲基)。本领域技术人员会认识到，可以使用其它物类作为PG1制作类似的方案和实例。然后用于除去PG1和将该化合物转化成化合物(10)或其盐和/或最终转化成化合物(I)的转化过程是本领域技术人员已知的。
以下方案详述可用于合成式(I)的化合物的合成路线。尽管以下路线尚未正式完成，但相信以下化合物可以如下制造：
方案III
酰肼(11)或其盐可以在极性非质子溶剂如THF中与三氟丙-2-酮缩合以产生腙(12)或其盐。可以通过NaBH4或使用钯或铂催化剂的氢化实现腙(12)或其盐的还原以产生酰肼(13)或其盐。可以通过在酸性条件，如在MeOH中的HCl下加热实现苯基乙酸酯基团的脱除以产生肼(8)，其任选可作为HCl盐分离。肼(8)或其盐可以通过在压力容器中加热而与(二氰基乙烯叉基)氨基钾反应以产生氨基吡唑(IV)或其盐。可以通过使用各种溴化剂(其中可以使用CuBr2)实现吡唑的C-3位置的伯胺转化成溴化物。可以在温和条件下通过使用合适的氢化物-铂络合物如Ghaffar-Parkins催化剂或在碱性条件下使用H2O2、NaOH和极性溶剂如DMSO和EtOH实现吡唑(V)或其盐的腈部分转变成甲酰胺(VI)或其盐。为了获得硼酸酯(14)的前体，可以由酰基氯(2)在Schotten-Baumann条件(如在DCM中的TEA)下或由苯甲酸(1)或其盐直接使用合适的活化剂实施酰胺偶联。本领域普通技术人员会认识到，活化剂包括但不限于HATU、PyBOP、CDI、DCC、EDCI和T3P。可以在碱性条件下使用合适的催化剂如钯、铑或锌并在极性非质子溶剂如DMSO中加热以将酰胺(VII)的溴化物部分转化成硼酸酯(14)。使用钯(0)源，例如Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3和使用碱如碳酸钾或碳酸铯进行的硼酸酯(14)和溴化物(VI)或其盐的Suzuki偶联可用于产生式(I)的化合物。
方案IV
苯甲酸(15)或其盐可以使用先前提到的典型氯化条件(其中可以使用亚硫酰氯)转化成相应的酰基氯(16)。可以在合适的溶剂如THF中使用NaH使氯化物(16)与丙二腈反应，这经过酸性后处理得到烯醇(17)。技术人员会认识到，可以用弱碱如NaHCO3和合适的烷基化剂，包括先前提到的原甲酸三甲酯或硫酸二甲酯实现烯醇(17)的烷基化。可以通过将肼(8)或其盐的上述溶液添加到芳基烯醇醚(18)中而进行成环为取代吡唑(19)或其盐。技术人员会认识到，可以由缩醛(19)或其盐通过酸性水解后的还原胺化合成伯胺(VIII)。先前提到的水解条件可用于将取代吡唑(VIII)中的腈基转化成甲酰胺(IX)或其盐。(IX)或其盐中的胺部分与苯甲酸(1)或其盐的酰胺偶联可用于产生式(I)的化合物。
方案V
如先前提到，可以由酰基氯(2)使用胺碱如TEA或DIEA或由苯甲酸(1)或其盐直接使用也在对方案3的描述中提到的合适活化剂获得酰胺(VII)。使用胺碱如DIEA并在质子溶剂如EtOH中加热下的丙二腈和肼(8)或其盐的成环反应可以提供吡唑(X)或其盐。可以通过在二氧杂环己烷中合并双硼酸酯(bis-boronate)源如BISPIN、铱催化剂和吡啶碱并加热至回流以驱使反应完成而实现在为伯胺部分安装合适的保护基如BOC基团后转化成硼酸(boronic acid)(XI)或其盐或其酯。使用方案III中先前提到的Suzuki条件的溴化物(VII)和硼酸(boronic acid)(XI)或其盐之间的芳基偶联也可用于提供式(I)的化合物。
方案VI
可以在为该反应和随后的后处理保持低温的同时由羧酸(20)或其盐通过使用溶解在MeOH中的HCl气体获得酯(21)或其盐。方案I中提到的使用亚硫酰氯或草酰氯的氯化条件可提供氯化物(22)。类似地，如方案IV中，可以将氯化物(22)添加到丙二腈和NaHH在合适的溶剂如THF中的混合物中，这经过酸性后处理得到烯醇(23)。可以在回流的THF中使用硫酸二甲酯实现烯醇(23)的烷基化以产生烯醇醚(XVII)。在极性非质子溶剂如THF中回流下使用肼(8)或其盐和胺碱如TEA的成环反应可产生吡唑(XVIII)或其盐。使用在MeOH水溶液中的LiOH的温和条件进行的酯(XVIII)或其盐的选择性水解可用于产生羧酸(XX)或其盐。可以通过使用DPPA、适当的醇(在这种情况下是苯甲醇)、TEA和在甲苯中回流的Curtius重排条件获得氨基甲酸酯(XXI)或其盐。可以使用TMS-I/乙腈实施氨基甲酸酯部分的裂解以产生伯胺(VIII)。在使用NaOH和H2O2的碱性条件下用极性溶剂组合如DMSO和EtOH进行的取代吡唑(VIII)的腈部分的水解可提供甲酰胺(IX)或其盐。胺(IX)或其盐和苯甲酸(1)或其盐的酰胺偶联可用于产生式(I)的化合物。
以下制备和实施例进一步例示本发明。
制备例1
[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼盐酸盐
在室温下将N’-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)]苯甲酰肼(200g，8.61mol)、水(300g，166.53mol)、35％浓HCl(360g，34.50mol，35w％)和间二甲苯(150mL)加在一起。搅拌内容物并加热至102℃保持24小时。然后将该反应冷却至85℃，加入甲苯(1200mL)，并将该溶液逐渐冷却至25℃。分离层，并弃置有机层。水层用甲苯(300mL)洗涤并在25℃下搅拌30分钟。分离层，弃置有机层以在水相中得到标题化合物(709g，20w％)。
制备例2
N-[[4-(2，2-二氰基-1-羟基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
向在25℃下在N2下在ACN(2000mL)中含有4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酸(250g，824mmol)的容器1中逐滴加入亚硫酰氯(117.7g，989mmol)并将混合物在25℃下搅拌2小时。将该溶液浓缩至低体积，加入ACN(750mL)并将该溶液再次浓缩至低体积。加入ACN(1000mL)并将该溶液在30℃下搅拌30分钟，然后与丙二腈(81.7g，1.24mol)一起加入ACN(250mL)。将TEA(191.8g，1.90mol)和ACN(250mL)的溶液添加到空容器2中，冷却至-5℃并搅拌120分钟以实现恒温。在保持-5℃的温度的同时，将容器1中的酰基氯/丙二腈溶液添加到容器2的三乙胺溶液中。在添加完成后，将反应在-10℃下搅拌15小时。在单独容器中，加入1N HCl水溶液(1073g，1.285HCl当量)并将温度调节至10℃，然后在将温度保持在10℃的同时将其添加到容器2中的产物溶液中，持续搅拌3小时。过滤固体，用水洗涤滤饼。然后将固体湿滤饼(669.2g)分成两部分，其中一个(535.4g)湿滤饼继续在这一实验中重新制浆，同时将另一个湿滤饼部分(133.8g)干燥并评估品质以用于研究目的。对于重新制浆，将第一个湿滤饼(535.4g)转移到另一个容器中并加入ACN(700mL)和水(1400mL)。将混合物加热至40℃并搅拌15小时。将温度降低到10℃并搅拌2小时。过滤固体并用水洗涤。固体在60-65℃下真空干燥以得到标题化合物(193.5g，551mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.89(s，3H)，4.52(d，2H)，7.18(m，1H)，7.20(br，1H)，7.34(m，1H)，7.36(d，2H)，7.51(m，1H)，7.57(d，2H)，8.85(m，1H)。
制备例3
N-[[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
将N-[[4-(2，2-二氰基-1-羟基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(300g，849mmol)添加到原甲酸三甲酯(3L，270.0mol)中。将混合物搅拌并加热至92℃保持18小时。将该溶液冷却至40℃，然后在真空下浓缩为大约1200克总溶液，同时保持温度低于50℃。将混合物冷却至20℃以得到标题化合物(1200g，8.54mmol，26重量％溶液)。
制备例3a
N-[[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
将N-[[(4-(2，2-二氰基-1-羟基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(20g，56.9mmol)和原甲酸三甲酯(190g，200mL，1790mmol)加在一起并将混合物加热至95℃保持15小时。将温度降低至40℃并加入MeOH(200mL)。在保持40℃温度的同时使用减压(200毫巴)从反应混合物中蒸馏出200毫升。将加入MeOH(200mL)并将其蒸馏出的过程重复6x，以得到大约200mL的最终总溶液体积。该溶液用N-[[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺种晶，让温度冷却至22℃，并将混合物搅拌整夜。当用如本文所述的晶体种晶时，所述晶体可通过如技术人员将认识到的许多已知技术生成。通过过滤收集所得固体并用MeOH(100毫升)洗涤。固体在50℃下在真空下干燥以得到作为灰白色固体的标题化合物(13.3g，36.4mmol，64％收率)。ES/MSm/z388(M+Na)，366(M+H)，1H NMR400MHz，(DMSO-d6)δ3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，4.60(d，2H)，7.19(dd，1H)，7.35(m，1H)，7.52(dd，1H)，7.55(d，2H)，7.65(d，2H)，8.93(m，1H)。
制备例4
N-[[4-[(1S)-5-氨基-4-氰基-1-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
在15℃下向N-[[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(1200g，8.5mol，26重量％溶液)中加载95％EtOH(1.14L)。在0℃下在含有(1，1，1-三氟丙-2-基)肼盐酸盐(709g总溶液，20重量％)的单独容器中加入95％EtOH(600mL)，然后在将温度保持在0-5℃的同时经1小时逐滴加入TEA(390g，38.5mol)。该溶液记录为pH＝9。在将温度保持在15-20℃的同时将(1，1，1-三氟丙-2-基)肼溶液经1小时逐滴添加到N-[[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基-乙基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺溶液中。在15-20℃下的同时用95％EtOH(510mL)将含有(1，1，1-三氟丙-2-基)肼的容器冲洗到该反应中。将混合物在25℃下搅拌18小时并在25℃下经30分钟加载水(1200mL)。该溶液在25℃下用N-[[4-[(1S)-5-氨基-4-氰基-1-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(1.5g，3.25mmol)种晶并搅拌1小时。在25℃下经3小时加载水(3120mL)并继续搅拌另外3小时。通过过滤收集固体并用28％EtOH/水(2x1.4L)和水(1.5L)洗涤。将95％EtOH(3.0L)添加到收集的湿滤饼中，将混合物加热至65℃，并搅拌1小时。将反应冷却至55℃并经3小时逐滴加入水(3.0L)，将温度保持在50-60℃。将混合物冷却至21℃并在21℃下搅拌60小时。收集固体，用水(600mL)洗涤并在真空下在55℃下干燥24小时以得到作为灰白色固体的标题化合物(336g，83％收率，99.3％纯度，97.1％assay，99.7％手性纯度)。KF＝0.26重量％，残留溶剂EtOH 0.17重量％，未检测到甲酸甲酯、原甲酸三甲酯、甲苯、MeOH、间二甲苯。1H NMR(DMSO-d6)δ1.65(d，3H)，3.89(s，3H)，4.55(d，2H)，5.29(m，1H)，7.09(s，2H)，7.17(dd，1H)，7.33(m，1H)，7.43(d，2H)，7.51(dd，1H)，7.75(d，2H)，8.86(m，1H)。
实施例1
5-氨基-3-[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲酰胺
将N-[[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(20g，43.4mmol)、MsOH(80mL，1220mmol)和水(1.50g，83.3mmol)加在一起并将混合物在搅拌下加热至85℃。将反应温度保持在85℃持续6小时，然后冷却至20℃。在单独容器中，装载水(100mL)和NH4OH/水(28重量％，200mL，1000mmol)并冷却至0-10℃。将酸性反应混合物经6-7小时缓慢加载到NH4OH溶液中，将温度保持在0-10℃。该反应在5-20℃下用MsOH(20mL)冲洗30分钟并经1-2小时添加到NH4OH淬灭溶液中，在添加过程中将温度保持在5-20℃。将淬灭的反应混合物加热至15-25℃，加载EtOAc(140mL)并将混合物在15-25℃下搅拌30分钟，然后使其静置30分钟。除去水层。将水(100mL)在20℃下在搅拌下添加到EtOAc溶液中30分钟，然后让层静置30分钟。分离水层。将EtOAc(130mL)加载到已有的EtOAc溶液中并在20℃下搅拌30分钟，然后在低于50℃的温度下将有机层真空浓缩至140mL。追加EtOAc(120mL)，在20℃下搅拌30分钟，然后在低于50℃的温度下真空浓缩至140mL总溶液体积。加载EtOH(120mL)并将混合物在低于50℃的温度下浓缩至120mL总溶液体积。将EtOH(120mL)的添加和浓缩至120mL总溶液体积重复2x。将溶液温度调节至42℃，加载EtOH(12mL)并加热至50-60℃。在50-60℃下经30分钟加载N-庚烷(32mL)。加载5-氨基-3-[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲酰胺晶种(0.40g，0.83mmol)并将混合物在50-60℃下搅拌3-4小时。在50-60℃下以恒定速率经5小时加载第一部分正庚烷(56mL)。在55℃下以恒定速率经5小时加载第二部分正庚烷(93mL)。将混合物冷却至15℃保持4小时并使其搅拌另外4小时。收集固体并将湿滤饼在50℃下干燥66小时以得到作为白色固体的标题化合物(17.5g，84％收率)。
实施例2
5-氨基-3-[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲酰胺
将5-氨基-3-[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲酰胺(3.5kg，7.30mol)添加到MeOH(17.5L)中，将该溶液搅拌并加热至50-60℃。将温度保持在50-60℃持续1小时并将该溶液精密过滤(polishfiltered)，用MeOH(3.5L)冲洗并转移以与底物溶液合并。将温度调节至55-65℃并搅拌0.5-1小时。在将温度保持在55-65℃的同时经1-2小时逐滴加载水(9450mL)。在以91RPM搅拌下将温度调节至50-60℃，然后加入5-氨基-3-[4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲酰胺晶种(35g，73mmol)。在50-60℃下继续搅拌1-2小时。在50-60℃下搅拌的同时经8-10小时逐滴加载水(4.55L)。然后将混合物冷却至5-15℃保持5-7小时并将混合物的温度保持在5-15℃持续2-4小时。收集固体并用MeOH∶水(3∶2)溶液(2x3.5L)洗涤。将固体在真空下干燥6小时以得到作为灰白色固体的标题化合物(3312g，95％收率，100％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.62(d，3H)，3.89(s，3H)，4.56(d，2H)，5.30(m，1H)，6.68(bs，2H)，7.18(dd，1H)，7.33(m，1H)，7.43(d，2H)，7.47(d，2H)，7.52(dd，1H)，8.83(m，1H)。
制备例5
3，5-二氨基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈
[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼盐酸盐(0.5g，3mmol)和(二氰基乙烯叉基)氨基钾(0.4g，3mmol)在压力烧瓶中与水(2mL)合并，并加热至100℃整夜。将该反应冷却至室温并形成沉淀物。过滤沉淀物，并将水性滤液真空浓缩。然后将残留物溶解在DCM(1mL)中并使用硅胶色谱法提纯(0-100％EtOAc/己烷作为梯度洗脱剂)。合并含产物的级分并在真空中浓缩以得到标题化合物(130mg，593μmol，20％收率)。ES/MS m/z＝220.1(M+H).1H NMR400MHz，(DMSO-d6)δ1.46(d，J＝1.00Hz，3H)，4.91-5.09(m，1H)，5.31(s，2H)，6.67(s，2H)。
制备例6
5-氨基-3-溴-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈
向3，5-二氨基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(56.6mg，258μmol)和ACN(2mL)中加入溴化铜(II)(57.7mg，12.1μL，258μmol)并将混合物搅拌20分钟，在盐水/冰浴中冷却。然后将亚硝酸叔丁酯(26.6mg，30.8μL，258μmol)溶解在ACN(2mL)中并逐滴添加到反应混合物中。该反应在-20℃下搅拌2小时。反应然后用水(6mL)稀释，有机物使用EtOAc(3x20mL)萃取并经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。残留物使用硅胶色谱法提纯(0-100％EtOAc/庚烷作为梯度洗脱剂)。含产物的级分在真空中浓缩以得到标题化合物(21mg，74μmol，29％收率)。ES/MSm/z(79Br/81Br)＝283.00/285.00(M+)；1H NMR 400MHz，(DMSO-d6)δ1.58(d，J＝1.00Hz，3H)，5.17-5.30(m，1H)，7.40(s，2H)。
制备例7
5-氨基-3-溴-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲酰胺
在20毫升反应管瓶中在EtOH(2mL)和水(0.5毫升)中合并5-氨基-3-溴-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(16.5mg，58.3μmol)和Ghaffar-Parkins催化剂(25.0mg，58.3μmol)。将混合物加热至80℃保持3小时。在冷却至室温后，使混合物经过0.45μm过滤器并在减压下除去溶剂。残留物使用硅胶色谱法提纯(在DCM中的0-10％MeOH+0.1％NH4OH作为梯度洗脱剂)。合并含产物的级分并在真空中浓缩以得到作为白色固体的标题化合物(12.5mg，41.5μmol，71％收率)。ES/MS m/z(79Br/81Br)＝301.0/303.0(M+)；1H NMR400MHz，(DMSO-d6)δ1.56(d，J＝1.00Hz，3H)，5.18-5.39(m，1H)，6.54(br s，1H)，6.98(s，2H)，7.31(br s，1H)。
制备例8
5-氨基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈
将[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼盐酸盐(0.5g，3mmol)、DIEA(0.8g，1mL，6mmol)和EtOH(25mL)合并在圆底烧瓶中。将反应混合物搅拌30分钟直至肼固体溶解。然后将2-(乙氧基亚甲基)丙二腈(0.4g，3mmol)分份添加到反应混合物中并密封反应容器。将反应在60℃下搅拌整夜。将反应在真空中浓缩并使用二氧化硅色谱法提纯(0-100％EtOAc/己烷作为梯度洗脱剂)。合并含产物的级分并在真空中浓缩以得到标题化合物(385mg，1.89mmol，60％收率)。ES/MS m/z＝204.9(M+H)；1H NMR 400MHz，(DMSO-d6)δ1.58(d，J＝1.00Hz，3H)，5.13-5.30(m，1H)，7.00(s，2H)，7.66(s，1H)。
制备例9
N-叔丁氧基羰基-N-[4-氰基-2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在圆底烧瓶中将(S)-5-氨基-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈(290mg，1Eq，1.42mmol)溶解在THF(5mL)中。然后将DMAP(17.4mg，0.1Eq，142μmol)、BOC2O(620mg，653μL，2Eq，2.84mmol)和TEA(431mg，594μL，3Eq，4.26mmol)添加到该反应中。将反应混合物在环境温度下搅拌整夜。该反应用饱和NH4Cl水溶液(15mL)淬灭并经由相分离器玻璃料(phase separator frit)用DCM(3x15mL)萃取。将有机物在真空中浓缩，残留物使用二氧化硅色谱法提纯(0-100％EtOAc/己烷作为梯度洗脱剂)。合并含产物的级分并在真空中浓缩以得到标题化合物(409.8mg，1.013mmol，71％收率)。1H NMR 400MHz，(DMSO-d6)δ7.82(s，1H)，4.58(m，1H)，1.68-1.66(d，3H)，1.41(s，9H)，1.37(s，9H)。
制备例10
N-叔丁氧基羰基-N-[4-氰基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯
BISPIN(47mg，1.5Eq，0.19mmol)、N-叔丁氧基羰基-N-[4-氰基-2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.12mmol)、(1，5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(1mg，2μmol)和4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(1mg，4μmol)在微波管瓶中与1，4-二氧杂环己烷(0.5毫升)合并。将反应管瓶密封并加热至80℃保持2小时。将反应冷却至环境温度，用DCM(20mL)稀释，然后经由相分离器玻璃料(phase separator frit)用DCM(3x20mL)萃取。将有机物在真空中浓缩。然后残留物使用二氧化硅色谱法提纯(0-100％EtOAc/庚烷作为梯度洗脱剂)。合并含产物的级分，并在真空中浓缩，然后在真空下干燥。将残留物悬浮在戊烷(4mL)中，超声处理4分钟，然后通过过滤分离沉淀物以得到标题化合物(20mg，38μmol，30％收率)。1H NMR400MHz，(DMSO-d6)δ5.71(m，1H)，1.60(d，3H)，1.39(s，9H)，1.38(s，9H)，1.32(S，12H)。
制备例11
N-[(4-溴苯基)甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺
在室温下在N2下向5-氟-2-甲氧基苯甲酸(10.0g，58.8mmol)和4-溴-苄基胺(10.9g，58.8mmol)在DCM(150mL)中的搅拌混合物中逐滴加入DIEA(22.8g，176.3mmol)和T3P(44.9g，70.5mmol，50％在EtOAc中)。所得混合物在N2下在50℃下搅拌1.5小时。让混合物冷却至室温。通过在室温下加入水(150mL)而淬灭该反应。所得混合物用EtOAc(2x150毫升)萃取。合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩以得到作为黄色固体的标题化合物(17g，84％收率)。1H NMR 300MHz，(CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.94(dd，1H)，7.51-7.41(m，2H)，7.31-7.20(m，2H)，7.18-7.11(m，1H)，6.93(dd，1H)，4.62(d，2H)，3.92(s，3H)。
制备例12
N-[[4-(2，2-二氰基-1-羟基-乙烯基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
在室温下在N2下向4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]苯甲酸(10.0g，39.8mmol)和丙二腈(3.39g，51.3mmol)在DCM(200mL)中的搅拌混合物中加入DIEA(25.7g，198.98mmol)。在室温下经30分钟向上述混合物中逐滴加入T3P(75.97g，119.4mmol，50％在EtOAc中)。所得混合物在室温下搅拌另外2小时。该反应用水(200mL)淬灭并用DCM(3x200毫升)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液(2x100mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用DCM/MeOH(20∶1-10∶1)洗脱以得到作为暗橙色油的标题化合物(10.5g，88％)。1H NMR 400MHz，(DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，7.52(d，2H)，7.21(d，2H)，4.14(d，2H)，1.40(s，9H)。
制备例13
N-[[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
在室温下在N2下向N-[[4-(2，2-二氰基-1-羟基-乙烯基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(10.5g，35.1mmol)在ACN(150mL)中的搅拌溶液中分份加入TEA(10.7g，105.2mmol)。在室温下向上述混合物中逐滴加入在THF(2mL)中的硫酸二甲酯(26.6g，210.5mmol)。所得混合物在50℃下搅拌另外3小时。让混合物冷却至室温。该反应用水(200mL)淬灭并用EtOAc(2x200毫升)萃取。合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE/EtOAc(5∶1-3∶2)洗脱以得到作为暗黄色油的标题化合物(10.9g，99％收率)。1H NMR 300MHz，(DMSO-d6)δ7.67-7.59(m，2H)，7.46(d，2H)，4.24(d，2H)，3.89(s，3H)，1.41(s，9H)。
制备例14
N-[[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
在室温下向N-[[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.191mmol，1.00当量)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼盐酸盐(0.53g，3.2mmol)和TEA(0.65g，6.38mmol)。所得混合物在50℃下搅拌2小时。然后让混合物冷却至室温。所得混合物在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE/EtOAc(5∶1-3∶1)洗脱以得到作为黄色固体的标题化合物(1.2g，92％收率)。1HNMR 400MHz，(DMSO-d6)δ7.72(d，2H)，7.33(d，2H)，7.09(s，2H)，5.32-5.25(m，1H)，4.15(d，2H)，1.65(d，3H)，1.40(s，9H)。
制备例15
5-氨基-3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈盐酸盐
在室温下在25毫升圆底烧瓶中加入N-[[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.20g，2.93mmol)和HCl(4M在1，4-二氧杂环己烷中，7mL)。所得混合物在室温下搅拌1小时。该混合物在真空下浓缩，然后用Et2O(3x5mL)洗涤并再次在真空下浓缩以得到粗制标题化合物。粗产物直接用于下一步骤而未经进一步提纯。ES/MS m/z＝310.1[M+H]+.1H NMR400MHz，(DMSO-d6)δ8.50(s，2H)，7.84-7.71(m，2H)，7.64-7.53(m，2H)，7.20(s，2H)，5.45-5.38(m，1H)，4.08-4.04(m，2H)，1.65(d，3H)。
制备例16
5-氨基-3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲酰胺
在室温下向5-氨基-3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈(120mg，0.388mmol)和NaOH(77.6mg，1.94mmol)在DMSO(1mL)和EtOH(6mL)中的搅拌混合物中逐滴加入H2O2(0.7ml，30％在H2O中)。所得混合物然后在50℃下搅拌2小时。让混合物冷却至室温，然后在真空下浓缩。粗产物(100mg)通过Prep-HPLC提纯(XBridge PrepC18 OBDTM柱，19×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流量：25mL/min；梯度：在6min内10％B至26％B，26％B；波长：254/220nm)。将含产物的级分冻干以得到作为白色固体的标题化合物(15.2mg，12％收率)。ES/MS m/z＝328.2[M+H]+.1H NMR400MHz，(DMSO-d6)δ7.55-7.31(m，4H)，5.21(q，1H)，4.19(t，0.5H)，3.78(t，1.5H)，1.75-1.50(m，3H)。
制备例17
[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]硼酸
将N-叔丁氧基羰基-N-[4-氰基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(25mg，47μmol)溶解在DCM(1mL)中并用TFA(0.54g，0.36mL，4.7mmol)处理。该反应在环境温度下搅拌3小时。产物未经后处理而直接使用二氧化硅色谱法提纯(0-100％EtOAc/己烷作为梯度洗脱剂)。合并含产物的级分并在真空中浓缩以得到标题化合物(7mg，0.03mmol，60％收率)。1H NMR400MHz，(DMSO-d6)δ.67(d，J＝1.00Hz，3H)，5.33-5.58(m，1H)，9.03(br s，2H)，11.56(s，1H)12.46(s，1H).
制备例18
4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸
在0℃下向HCl(气体)在MeOH(1000mL，0.3N)中的搅拌溶液中加入4-(羧甲基)苯甲酸(50g，278mmol)。该混合物在0℃下搅拌1小时。所得混合物在减压下浓缩，使温度保持低于20℃以产生残留物。残留物从PE/EtOAc(120mL/40mL)中再结晶以得到作为灰白色固体的标题化合物(40.0g，74％收率)。1H NMR 400MHz，(DMSO-d6)δ12.93(s，1H)，7.91(d，2H)，7.40(d，2H)，3.79(s，2H)，3.63(s，3H)。
制备例19
2-[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]乙酸甲酯
向4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸(40.0g，206.2mmol)在DCM(300mL)中的搅拌溶液中加入几滴DMF。然后在0℃下逐滴加入草酰氯(31.4g，247.4mmol)。所得混合物在室温下搅拌2小时。该混合物在减压下浓缩以提供粗制2-(4-(氯羰基)苯基)乙酸甲酯。在另一个瓶中，在0-10℃下在N2下将丙二腈(13.61g，206.2mmol)在THF(100mL)中的溶液逐滴添加到NaH(16.5g，412.4mmol，60％在油中)在THF(100mL)中的搅拌悬浮液中。然后将氢化物混合物在室温下搅拌20分钟。然后将在THF(200mL)中的粗制2-(4-(氯羰基)苯基)乙酸甲酯在0-10℃下逐滴添加到反应混合物中。该反应在室温下搅拌1小时。将硫酸二甲酯(31.2g，247.4mmol)添加到该反应中。该混合物在N2下在80℃下回流整夜。向该混合物中加入水(300mL)并用EtOAc(3x300毫升)萃取有机物。合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法提纯(PE/EtOAc：4/1-1/1)以得到作为黄色固体的标题化合物(42.0g，88％收率)。1H NMR400MHz，(CDCl3)δ7.51-7.40(m，4H)，3.96(s，3H)，3.75(s，3H)，3.74(s，2H)。
制备例20
2-[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]乙酸甲酯
在室温下在N2下向2-[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]乙酸甲酯(300mg，1.17mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中加入[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼盐酸盐(231.2mg，1.40mmol)和TEA(236.9mg，2.34mmol)。所得混合物在N2下在50℃下搅拌2小时。让混合物冷却至室温并在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE/EtOAc(4∶1-1∶1)洗脱以得到作为白色固体的标题化合物(210mg，51％收率)。ES/MS m/z＝353.1[M+H]+。
制备例21
2-[4-[5-氨基-4-氨基甲酰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]乙酸
在室温下在N2下向2-[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]乙酸甲酯(100mg，0.284mmol)在EtOH(3mL)和DMSO(0.5mL)中的搅拌溶液中加入NaOH(34.1mg，0.85mmol)和H2O2(0.5mL，30％在H2O中)。所得混合物在N2下在50℃下搅拌2小时。让混合物冷却至室温，然后用HCl水溶液(1N)酸化至pH 5。所得混合物用EtOAc(3x10毫升)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液(2x10mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩。粗产物通过Prep-HPLC在下列条件下提纯(柱：XSelect CSH PrepC18 OBDTM柱，19*150mm，5μm；流动相A：水(0.05％FA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在8min内15％B至44％B，44％B；波长：254/220nm)。将含产物的级分冻干以得到作为白色固体的标题化合物(18.4mg，18％收率)。ES/MSm/z＝357.05[M+H]+.1H NMR 400MHz，(DMSO-d6)δ7.43(d，2H)，7.35(d，2H)，6.66(brs，3H)，5.34-5.23(m，2H)，3.62(s，2H)，1.61(d，3H)。
制备例22
2-[4-[5-氨基-4-氰基-1-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)吡唑-3-基]苯基]乙酸
将2-[4-[5-氨基-4-氰基-1-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)吡唑-3-基]苯基]乙酸甲酯(3.20g，9.08mmol)和LiOH(0.65g，27.3mmol)在MeOH/H2O(4：1，25mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。该反应在减压下浓缩以除去溶剂，然后加入EtOAc(10mL)。将滤饼溶解在水(50mL)中并用HCl水溶液(4M)酸化至pH 6。所得混合物用EtOAc(3x100毫升)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液(2x50mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩以得到作为棕色固体的粗制化合物(3g，97％)。ES/MS m/z＝339.2[M+H]+。
制备例23
N-[[4-[5-氨基-4-氰基-1-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)吡唑-3-基]苯基]甲基]氨基甲酸苄酯
在室温下在N2下向2-[4-[5-氨基-4-氰基-1-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)吡唑-3-基]苯基]乙酸(1.00g，2.956mmol，1.00当量)和苯甲醇(383.60mg，3.547mmol，1.20当量)在甲苯(20.00mL)中的搅拌溶液中逐滴加入TEA(598.2mg，5.91mmol)和DPPA(1.22g，4.43mmol)。所得混合物在N2下在110℃下搅拌整夜。让混合物冷却至室温并在减压下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法提纯，用PE/EtOAc(2∶1-1∶1)洗脱以得到作为黄色固体的标题化合物(300mg，23％收率)。ES/MS m/z＝444.1[M+H]+.1H NMR 400MHz，(DMSO-d6)δ7.90-7.86(m，1H)，7.79-7.69(m，2H)，7.38-7.32(m，6H)，7.10(s，2H)，5.35-5.06(m，1H)，5.06(s，2H)，4.31-4.24(m，2H)，1.66(d，3H)。
Claims (34)
1.一种制备(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的方法，其包括以下步骤：
viii)偶联式(III)的化合物：
其中PG1是-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2、甲氧基甲基、四氢吡喃、苄基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二-叔丁基异丁基甲硅烷基、二-叔丁基[芘-1-基甲氧基]甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙酰基或苯甲酰基；和[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)或其盐以产生N-[[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(10)或其盐；
ix)由N-[[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(10)或其盐合成(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)；和
x)任选结晶(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)以提供结晶形式的(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)。
2.根据权利要求1的方法，其中在式(III)的化合物：
和[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)或其盐的偶联步骤之前，所述方法进一步包括以下步骤：
使N-[[4-(2，2-二氰基-1-羟基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(II)与烷基化剂反应以产生式(III)的化合物：
3.根据权利要求1或2的方法，其中在式(III)的化合物和[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)的偶联步骤之前，所述方法进一步包括以下步骤：
将[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼盐酸盐(7)转化成[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)。
4.根据权利要求3的方法，其中在将[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼盐酸盐(7)转化成[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)之前，所述方法进一步包括以下步骤：
使N′-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]苯甲酰肼(6)或其盐反应以产生[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼盐酸盐(7)。
5.根据权利要求2或4的方法，其中在使N-[[4-(2，2-二氰基-1-羟基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(II)与烷基化剂反应之前，所述方法进一步包括以下步骤：
使4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酰氯(4)与丙二腈反应以产生N-[[4-(2，2-二氰基-1-羟基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(II)。
6.根据权利要求5的方法，其中在使4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酰氯(4)与丙二腈反应之前，所述方法进一步包括以下步骤：
将4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酸(3)或其盐转化成4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酰氯(4)。
7.根据权利要求6的方法，其中在转化4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酸(3)或其盐之前，所述方法进一步包括以下步骤：
偶联5-氟-2-甲氧基-苯甲酰氯(2)与4-(氨基甲基)苯甲酸以产生4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酸(3)或其盐。
8.根据权利要求7的方法，其中在偶联5-氟-2-甲氧基-苯甲酰氯(2)与4-(氨基甲基)苯甲酸之前，所述方法进一步包括以下步骤：
将5-氟-2-甲氧基-苯甲酸(1)或其盐转化以产生5-氟-2-甲氧基-苯甲酰氯(2)。
9.一种制备(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的方法，其包括以下步骤：
i)将5-氟-2-甲氧基-苯甲酸(1)或其盐转化成5-氟-2-甲氧基-苯甲酰氯(2)；
ii)偶联5-氟-2-甲氧基-苯甲酰氯(2)与4-(氨基甲基)苯甲酸以产生4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酸(3)或其盐；
iii)将4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酸(3)或其盐转化成4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酰氯(4)；
iv)使4-[[(5-氟-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酰氯(4)与丙二腈反应以产生N-[[4-(2，2-二氰基-1-羟基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(II)；
v)将N′-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]苯甲酰肼(6)或其盐转化成[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]肼盐酸盐(7)；
vi)将[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]肼盐酸盐(7)转化成[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)
vii)将N-[[4-(2，2-二氰基-1-羟基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(II)转化成式(III)的化合物：
其中PG1是-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2、甲氧基甲基、四氢吡喃、苄基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二-叔丁基异丁基甲硅烷基、二-叔丁基[芘-1-基甲氧基]甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙酰基或苯甲酰基；
viii)偶联式(III)的化合物：
和[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]肼(8)或其盐以产生N-[[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(10)或其盐；
ix)由N-[[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(10)或其盐合成(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)；和
x)任选结晶(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)以提供结晶形式的(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)。
10.一种制备(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的方法，其包括将N-[[4-(2，2-二氰基-1-甲氧基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺转化成(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)。
11.一种制备(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的方法，其包括将N-[[4-(2，2-二氰基-1-羟基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺转化成(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)。
12.一种化合物，其是N-[[4-(2，2-二氰基-1-羟基-乙烯基)苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺：
13.根据权利要求12的化合物在(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的制备中的用途。
14.一种化合物：
其中PG1是-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2、甲氧基甲基、四氢吡喃、苄基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二-叔丁基异丁基甲硅烷基、二-叔丁基[芘-1-基甲氧基]甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙酰基或苯甲酰基。
15.根据权利要求14的化合物，其中PG1是-CH3。
16.根据权利要求14的化合物，其是：
17.根据权利要求14的化合物用于制备(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的用途。
18.根据权利要求1-3任一项的方法，其中式(III)的化合物是式(IIIA)的化合物：
19.一种化合物，其选自以下这些：
其中PG2是芴基甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基羰基、三氟乙酰胺、邻苯二甲酰亚胺、苄基、三苯基甲基、苄叉基胺、对甲苯磺酰胺，PG1是-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH＝CH2、甲氧基甲基、四氢吡喃基、苄基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二-叔丁基异丁基甲硅烷基、二-叔丁基[芘-1-基甲氧基]甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙酰基或苯甲酰基。
20.根据权利要求19的化合物，其是3，5-二氨基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈：
或其盐。
21.根据权利要求19的化合物，其是5-氨基-3-溴-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈：
或其盐。
22.根据权利要求19的化合物，其是5-氨基-3-溴-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲酰胺：
或其盐。
23.根据权利要求19的化合物，其是5-氨基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈：
或其盐。
24.根据权利要求19的化合物，其是N-叔丁氧基羰基-N-[4-氰基-2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯：
25.根据权利要求19的化合物，其是N-叔丁氧基羰基-N-[4-氰基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯：
26.根据权利要求19的化合物，其是N-[[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯：
或其盐。
27.根据权利要求19的化合物，其是5-氨基-3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲腈盐酸盐：
28.根据权利要求19的化合物，其是5-氨基-3-[4-(氨基甲基)苯基]-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-4-甲酰胺：
或其盐。
29.根据权利要求19的化合物，其是[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]硼酸：
或其盐。
30.根据权利要求19的化合物，其是2-[4-[5-氨基-4-氰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]乙酸甲酯：
或其盐。
31.根据权利要求19的化合物，其是2-[4-[5-氨基-4-氨基甲酰基-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]吡唑-3-基]苯基]乙酸：
或其盐。
32.根据权利要求19的化合物，其是2-[4-[5-氨基-4-氰基-1-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)吡唑-3-基]苯基]乙酸：
或其盐。
33.根据权利要求19的化合物，其是N-[[4-[5-氨基-4-氰基-1-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)吡唑-3-基]苯基]甲基]氨基甲酸苄酯：
或其盐。
34.根据权利要求19至33任一项的化合物或根据权利要求20至23、权利要求26或权利要求28至33任一项的其盐用于制备(S)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1，1，1-三氟丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I)的用途。
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