CN107674026A - 鲁索替尼中间体（3r)‑3‑(4‑溴‑1h‑吡唑‑1‑基)‑环戊烷基丙腈的制备方法 - Google Patents

鲁索替尼中间体（3r)‑3‑(4‑溴‑1h‑吡唑‑1‑基)‑环戊烷基丙腈的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种鲁索替尼中间体（3R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑环戊烷基丙腈的制备方法，它按以下步骤依序进行：(1)3‑氧代‑3‑环戊基丙腈(II)的合成；(2)(S)‑3‑环戊基‑3‑羟基丙腈(III)的合成；(3)(3R)‑3‑(4‑硝基‑1H‑吡唑‑1‑基)‑环戊烷基丙腈(IV)的合成；(4)(3R)‑3‑(4‑氨基‑1H‑吡唑‑1‑基)‑环戊烷基丙腈(V)的合成；(5)(3R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑环戊烷基丙腈(VI)的合成，本发明的优点在于：本发明立体选择性好，成本低；本发明反应条件温和，无需高温高压，超低温等苛刻的反应。

Description

鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙 腈的制备方法
技术领域
本发明涉及一种鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法。
背景技术
鲁索替尼(Ruxolitinib)是蛋白激酶JAK1和JAK2的小分子抑制剂，于2011年FDA批准首个治疗骨髓纤维化药物，2014年新增适应症，用于治疗真性红细胞增多症患者。2015年全球的市场销售额为10.1亿美元，2016年全球的市场销售额为14.34亿美元，因此，鲁索替尼可以说是一个重磅炸弹药物，研究该药具有重要意义。
目前，有关鲁索替尼原料药的合成已有文献报道。主要有以下几种方案：
1.专利WO2010083283通过Suzuki反应，将SM1和SM2对接，得到中间体A、再碱性条件下NH对烯基腈进行共轭加成得到中间体B，中间体B通过手性柱色谱分离得到中间体C，然后脱除SEM保护基，得到鲁索替尼。
该路线的不足之处是：通过手性柱色谱分离，成本太高，不适合工业化生产。
2.专利WO2010083283也同时报道了上述中间体B，通过拆分的手段分离，使用的拆分剂为D-(+)-二苯甲酰酒石酸。
专利WO201008328的不足之处是：拆分试剂比较不常见，价格高；另外，一次拆分ee值不高，要经过多次的拆分方可得到手性纯度高的API.因此，用拆分生产得到的API成本相当的高，没有竞争优势。
3.Organic Letters,11(9),1999-2002；2009该篇文献报道原料SM3和A在手性诱导试剂SM4的作用下，不对称加成合成关键的手性中间体E，E的ee值为89％(N上保护基SEM)。若N上保护基为POM，ee值为90％。
该路线的不足之处是：中间体的ee值还不够高，再往下做的过程中API异构体杂质较多，后续结晶不容易除掉。同时，手性诱导试剂非商业化的原料，不容易得到，得通过4步化学反应得到，因此手性诱导试剂的成本过高。
综上所述，有必要通过一定的合成方法，合成出制备鲁索替尼有效、关键性且高ee值的手性中间体，从而提高鲁索替尼的生产效率、降低鲁索替尼的生产成本，进而利于鲁索替尼的工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种立体选择性高、收率高、反应条件温和、成本低的鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法。
本发明的目的通过如下技术方案实现：一种鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法，它包括以下步骤：
(1)3-氧代-3-环戊基丙腈(II)的合成：环戊基甲酸甲酯(I)在强碱条件下与CH3CN反应制得3-氧代-3-环戊基丙腈(II)；
(2)(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(III)的合成：用手性硼烷试剂R-CBS将步骤(1)合成所得的3-氧代-3-环戊基丙腈还原成(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(III)；
(3)(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(IV)的合成：将步骤(2)所得的(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(III)与4-硝基吡唑通过Mitsunobu反应得到(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(IV)；
(4)(3R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(V)的合成：将步骤(3)所得的(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(IV)还原成(3R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈；
(5)(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(VI)的合成：将步骤(4)所得的(3R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈通过重氮化反应以及Sandmeyer反应得到(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈。
具体反应路线如下：
为了表述方便，本发明所述的环戊基甲酸甲酯、3-氧代-3-环戊基丙腈、(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈、(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈、(3R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈以及(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈分别命名为化合物I、II、III、IV、V。
较之现有技术而言，本发明的优点在于：。
1.本发明步骤(2)利用商业化的手性试剂手性硼烷试剂R-CBS，立体选择性好，成本低。
2.本发明步骤(3)通过Mitsunobu反应并将4-硝基吡唑作为反应底物，避免更多的副反应，较大程度的提高了收率。
3.本发明反应条件温和，无需高温高压，超低温等苛刻的反应。
4.本发明制备方法的立体选择性高，纯化简单，收率高，成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明内容进行详细说明：
一种鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法，它包括以下步骤：
(1)3-氧代-3-环戊基丙腈(II)的合成：环戊基甲酸甲酯在强碱条件下与CH3CN反应制得3-氧代-3-环戊基丙腈(II)；
(2)(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(III)的合成：用手性硼烷试剂R-CBS将步骤(1)合成所得的3-氧代-3-环戊基丙腈还原成(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(III)；
(3)(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(IV)的合成：将步骤(2)所得的(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(III)与4-硝基吡唑通过Mitsunobu反应得到(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(IV)；
(4)(3R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(V)的合成：将步骤(3)所得的(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(IV)还原成(3R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈；
(5)(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(VI)的合成：将步骤(4)所得的(3R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈通过重氮化反应以及Sandmeyer反应得到(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈。
其中，步骤(1)的具体操作方法为：将强碱试剂溶于有机溶剂A中，之后加热升温到60-85℃，在此条件下缓慢滴加环戊基甲酸甲酯的无水乙腈溶液，并控制体系温度维持在60-85℃(反应温度，优选为70-75℃)，反应10-25h(反应时间，优选为控制在12-16h)，然后冷却至室温，加入乙酸乙酯和HCl溶液，控制体系pH＝1-6(pH值优选控制在2-3)，萃取分液，水层再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，干燥旋蒸得到黄色油状物；
其中，所述强碱试剂与环戊基甲酸甲酯(I)的摩尔比为2.0-1.05:1，优选为1.1:1。
所述强碱试剂为氢化钠、氢化锂、丁基锂、叔丁醇钠、叔丁醇镁中的一种；更优选为氢化钠。
所述有机溶剂A为四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环中的一种；更优选为四氢呋喃。
步骤(2)的具体操作方法为：在氮气保护下，在三口瓶中加入有机溶剂B、手性硼烷试剂R-CBS以及硼烷二甲硫醚，控制温度维持在0℃，在此温度下缓慢滴加步骤(1)所得的3-氧代-3-环戊基丙腈(II)的无水THF溶液，滴加完毕后温度升到室温，在室温条件下搅拌6-20h(优选搅拌反应10-12h)，然后再冷却到0℃，慢慢加入甲醇，搅拌30-40min后，加入甲苯，之后用酸化试剂的水溶液进行后处理，接着有机层干燥，浓缩得到黄色油状物；
其中，所述手性硼烷试剂R-CBS、硼烷二甲硫醚以及3-氧代-3-环戊基丙腈(II)之间摩尔比为1:10-30:10-30，优选手性硼烷试剂R-CBS、硼烷二甲硫醚以及3-氧代-3-环戊基丙腈(II)之间摩尔比为1:20:20。
所述酸化试剂为盐酸、硫酸、硝酸、柠檬酸或醋酸中的一种。
所述有机溶剂B为四氢呋喃、甲苯中的一种，更优选为四氢呋喃。
步骤(3)的具体操作方法为：在氮气保护下，在三口瓶中加入步骤(2)所得的(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(III)、4-硝基吡唑、三苯基膦以及有机溶剂C；在-15-15℃(优选温度控制在0-5℃)的条件下慢慢滴加偶氮二甲酸二乙酯，滴加完毕后，升至室温，在室温条件下搅拌反应6-20h(优选为12-15h)；反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯，搅拌30-40min后过滤，滤液浓缩至干得到的固体，固体用打浆溶剂打桨，冷却，过滤，干燥，得到淡黄色固体；
其中，所述(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(III)、4-硝基吡唑、三苯基膦以及偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比例为1：1-5：1-5:1-5，优选摩尔比为1:4:4:4；
所述打浆溶剂为丙酮、乙酸乙酯以及异丙醇中的一种。
所述有机溶剂C为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯等低极性的有机溶剂中的一种，优选为四氢呋喃。
步骤(4)的具体操作方法为：在氮气保护下，在三口瓶中，加入有机溶剂D、步骤(3)所得的(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(IV)以及还原剂，抽真空，用氢气来回置换3-4次，最后氢气压力维持在1-20bar(优选为4-5bar)，25-60℃(优选反应温度为25-30℃)下反应4-20h(优选反应6-8h)，过滤，滤液浓缩，干燥得到淡黄色固体；
其中，还原剂与(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(IV)的重量比为1-10:100，更优选重量比为2:100。
所述还原剂为Pd/C，H2或Fe/HCl，优选为Pd/C,H2。
步骤(5)的具体操作方法为：在三口瓶中加入H2O以及无机酸，然后加入步骤(4)所得的(3R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(V)，冷却至体系温度为-15-15℃(优选冷却至0-5℃)，之后慢慢滴加NaNO2的水溶液，控制体系温度不超过5℃，在此温度下搅拌1-1.5h，然后加入CuBr、48％HBr醋酸溶液，控制体系温度不超过5℃，在此温度下搅拌1-1.5h，然后升至室温，在室温条件下反应2-2.5h，再升温至40-80℃(优选升温至60-65℃)，反应1-1.5h，冷却至室温，加入石油醚，搅拌15-20min，萃取分液，水层再用石油醚萃取3-4次，合并有机层，浓缩，干燥得到淡黄色固体；
其中所述(3R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(V)、NaNO2、CuBr以及HBr的摩尔比为1:1-5:0.2-2:1-20，优选为1:1.1:0.5:12。
所述无机酸为盐酸、氢溴酸以及硫酸中的一种，更优选为氢溴酸。
实施例一：
实施例1
1.1 3-氧代-3-环戊基丙腈(II)的合成
在200ml的三口瓶中加入NaH(2.75g,68.7mmol，含量60％)和20mlTHF，加热升温到70-75℃，在此条件下滴加环戊基甲酸甲酯(8.00g，62.4mmol)的无水乙腈(15ml)溶液，控制体系温度在70-75℃，反应15h，然后冷却到室温，加入50ml的乙酸乙酯和1N HCl溶液，控制体系pH＝2-3，萃取分液，水层再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，干燥旋蒸得到黄色油状物(化合物II)2.42g,收率为91.2％。核磁解析：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):4.09(2H,s),3.01(1H,m),1.90(8H,m)。
1.2(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(III)的合成
在氮气保护，500ml的三口瓶中加入150mlTHF,R-CBS(1.0M甲苯溶液,4.35ml,4.35mmol)和硼烷二甲硫醚(2.0M THF溶液，44ml，88mmol),反应温度冷却到0℃，在此温度下慢慢滴加化合物II(11.90g,87mmol)的无水THF溶液(50ml),滴加完毕后温度升到室温，在室温条件下搅拌10-12h。然后在冷却到0℃，慢慢加入甲醇(50ml),搅拌30min,加入甲苯250ml,用H2SO4(0.2M,3×100ml),H2O(3×100ml),有机层干燥，浓缩得到黄色油状物(化合物III)11.95g,收率为98.97％。ee值99.0％。
核磁解析：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):4.30(1H,brs),3.51(1H,m),2.72(2H,m),1.91(1H,m),1.86(8H,m)
1.3(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(IV)的合成
在氮气保护下，3L的三口瓶中加入化合物III(26.72g,192mmol),4-硝基吡唑(87.29g,772mmol),三苯基膦(200.92g,766mmol)和THF(1.5L)。在0-5℃左右的条件下慢慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，121ml,770mmol)，滴加完毕后，升至室温，在室温条件下搅拌12-15h。反应液浓缩至干，加入500ml的乙酸乙酯。搅拌30min,过滤，滤液浓缩至干得到的固体。固体用30ml丙酮溶剂打桨，冷却，过滤，干燥，得到淡黄色固体39.88g，收率为88.7％。ee值为99.3％。
核磁解析：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):7.80-8.02(2H,m)4.14(1H,m),3.08(1H,m),2.92-2.86(2H,m),2.01-1.20(8H,m)
1.4(3R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(V)的合成
在氮气保护下，在500ml的三口瓶中，加入100ml的THF,化合物IV(23.43g,100mmol),和10％Pd/C(2.3g),抽真空，用氢气置换来回3次，最后氢气压力维持在4-5bar，常温反应6-8h。过滤，滤液浓缩，干燥得到淡黄色固体19.1g，收率93.5％，ee值为99.3％。
核磁解析：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):7.68-7.82(2H,m),6.12(2H,brs),4.12(1H,m),3.05(1H,m),2.90-2.82(2H,m),1.96-1.15(8H,m)
1.5(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(VI)的合成
在1000ml的三口瓶中加入100mlH2O，氢溴酸(48％，0.3mol,40ml),然后加入化合物V(10.34g,50.6mmol),冷却至体系温度0-5℃，慢慢滴加NaNO2(3.42g，51.0mmol)的H2O(50mL)溶液，控制体系温度不超过5℃。在此温度下搅拌1h，然后加入CuBr(20g，25.3mmol)，48％HBr醋酸溶液(0.3mol,40ml)，H2O(200ml),控制体系温度不超过5℃，在此温度下搅拌1h。然后升至室温，在室温条件下反应2h，在升温到60-65℃，反应1h，冷却至室温，加入150ml的石油醚，搅拌15min，萃取分液，水层再用石油醚(50ml×3)萃取，合并有机层，浓缩，干燥得到淡黄色固体11.21g,收率82.6％，ee值为99.4％。
核磁解析：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):7.52-7.50(2H,m),4.08(1H,m),3.02(1H,m),2.86(2H,m),2.50(1H,m)1.94-1.15(8H,m)。
实施例二：
2.1 3-氧代-3-环戊基丙腈(II)的合成
在200ml的三口瓶中加入NaH(2.75g,68.7mmol，含量60％)和20mlTHF,加热升温到60-65℃，在此条件下滴加环戊基甲酸甲酯(8.00g,62.4mmol)的无水乙腈(15ml)溶液,控制体系温度在60-65℃，反应20h,然后冷却到室温，加入50ml的乙酸乙酯和1N HCl溶液，控制体系PH＝4-5，萃取分液，水层再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，干燥旋蒸得到黄色油状物2.25g,收率为84.90％。
2.2(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(III)的合成
在氮气保护，500ml的三口瓶中加入150mlTHF,R-CBS(1.0M甲苯溶液,4.35ml,4.35mmol)和硼烷二甲硫醚(2.0M THF溶液，33ml，66mmol),反应温度冷却到0℃，在此温度下慢慢滴加(II)(8.93g,66mmol)的无水THF溶液(50ml),滴加完毕后温度升到室温，在室温条件下搅拌10-12h。然后在冷却到0℃，慢慢加入甲醇(50ml),搅拌30min,加入甲苯250ml,用H2SO4(0.2M,3×100ml),H2O(3×100ml),有机层干燥，浓缩得到黄色油状物7.97g,收率为88.02％。ee值97.6％。
2.3(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(IV)的合成
在氮气保护下，3L的三口瓶中加入III(26.72g,192mmol),4-硝基吡唑(87.29g,772mmol),三苯基膦(200.92g,766mmol)和甲苯(1.5L)。在-10～-5℃的条件下慢慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，121ml,770mmol).滴加完毕后，升至室温，在室温条件下搅拌8-10h。反应液浓缩至干，加入500ml的乙酸乙酯。搅拌30min,过滤，滤液浓缩至干得到的固体。固体用30ml丙酮溶剂打桨，冷却，过滤，干燥，得到淡黄色固体35.30g，收率为78.5％，ee值为98.2％。
2.4(3R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(V)的合成
在氮气保护下，在500ml的三口瓶中，加入100ml的THF,化合物IV(23.43g,100mmol),和10％Pd/C(1.5g),抽真空，用氢气置换来回3次，最后氢气压力维持在10-12bar，常温反应6-8h。过滤，滤液浓缩，干燥得到淡黄色固体17.2g，收率84.2％。
2.5(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(VI)的合成
在1000ml的三口瓶中加入100mlH2O，氢溴酸(48％，0.3mol,40ml),然后加入化合物V(10.34g,50.6mmol)，冷却至体系温度0-5℃，慢慢滴加NaNO2(6.84g，102.0mmol)的H2O(50mL)溶液，控制体系温度不超过5℃。在此温度下搅拌1h，然后加入CuBr(40g，50.6mmol)，48％HBr醋酸溶液(0.6mol,80ml)，H2O(200ml),控制体系温度不超过5℃，在此温度下搅拌1h。然后升至室温，在室温条件下反应2h，在升温到60-65℃，反应1h，冷却至室温，加入200ml的石油醚，搅拌15min，萃取分液，水层再用石油醚(50ml×3)萃取，合并有机层，浓缩，干燥得到淡黄色固体11.0g,收率81.1％。
实施例三：
3.1 3-氧代-3-环戊基丙腈(II)的合成
在200ml的三口瓶中加入NaH(2.75g,68.7mmol，含量60％)和20ml二氧六环,加热升温到80-85℃，在此条件下滴加环戊基甲酸甲酯(8.00g,62.4mmol)的无水乙腈(15ml)溶液,控制体系温度在80-85℃，反应15h,然后冷却到室温，加入50ml的乙酸乙酯和1N HCl溶液，控制体系PH＝1-2，萃取分液，水层再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，干燥旋蒸得到黄色油状物2.29g,收率为86.76％。
3.2(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(III)的合成
在氮气保护，500ml的三口瓶中加入150mlTHF,R-CBS(1.0M甲苯溶液,4.35ml,4.35mmol)和硼烷二甲硫醚(2.0M THF溶液，44ml，88mmol),反应温度冷却到0℃，在此温度下慢慢滴加化合物II(11.90g,87mmol)的无水THF溶液(50ml),滴加完毕后温度升到室温，在室温条件下搅拌15-18h。然后在冷却到0℃，慢慢加入甲醇(50ml),搅拌30min,加入甲苯250ml,用HCl(0.2M,6×100ml),H2O(3×100ml),有机层干燥，浓缩得到黄色油状物11.79g,收率为97.64％。ee值98.2％。
3.3(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(IV)的合成
在氮气保护下，3L的三口瓶中加入III(26.72g,192mmol),4-硝基吡唑(43.64g,386mmol),三苯基膦(100.46g,383mmol)和THF(1.0L)。在0-5℃左右的条件下慢慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，60ml,385mmol).滴加完毕后，升至室温，在室温条件下搅拌12-15h。反应液浓缩至干，加入500ml的乙酸乙酯。搅拌30min,过滤，滤液浓缩至干得到的固体。固体用30ml乙酸乙酯溶剂打桨，冷却，过滤，干燥，得到淡黄色固体32.43g,收率为72.1％。ee值为99.0％。
3.4(3R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(V)的合成
在氮气保护下，在500ml的三口瓶中，加入100ml的THF,化合物IVI(23.43g,100mmol),和10％Pd/C(2.3g),抽真空，用氢气置换来回3次，最后氢气压力维持在4-5bar，40-45℃反应10-12h。过滤，滤液浓缩，干燥得到淡黄色固体18.5g，收率90.5％。
3.5(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(VI)的合成
在1000ml的三口瓶中加入100mlH2O，氢溴酸(48％，0.3mol,40ml),然后加入V(10.34g,50.6mmol),冷却至体系温度10-15℃，慢慢滴加NaNO2(3.42g，51.0mmol)的H2O(50mL)溶液，控制体系温度不超过5℃。在此温度下搅拌1h，然后加入CuBr(20g，25.3mmol)，48％HBr醋酸溶液(0.3mol,40ml)，H2O(200ml),控制体系温度不超过5℃，在此温度下搅拌1h。然后升至室温，在室温条件下反应2h，在升温到45-50℃，反应1h，冷却至室温，加入150ml的石油醚，搅拌15min，萃取分液，水层再用石油醚(50ml×3)萃取，合并有机层，浓缩，干燥得到淡黄色固体9.41g,收率69.3％。
本发明各原料的上下限取值以及区间值都能实现本发明，以及所列举的各原料都能实现本发明，在此就不一一列举实施例。
需要说明的是本发明中提及的所有文献或专利在本申请中引为参考，就如同每一篇文章或者专利被单独因为参考一样。此外应理解以上所述的是本发明的具体实施例及技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改进和改动而不背离本发明的范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：
(1)3-氧代-3-环戊基丙腈(II)的合成：环戊基甲酸甲酯在强碱条件下与CH3CN反应制得3-氧代-3-环戊基丙腈(II)；
(2)(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(III)的合成：用手性硼烷试剂R-CBS将步骤(1)合成所得的3-氧代-3-环戊基丙腈还原成(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(III)；
(3)(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(IV)的合成：将步骤(2)所得的(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(III)与4-硝基吡唑通过Mitsunobu反应得到(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(IV)；
(4)(3R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(V)的合成：将步骤(3)所得的(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(IV)还原成(3R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈；
(5)(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(VI)的合成：将步骤(4)所得的(3R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈通过重氮化反应以及Sandmeyer反应得到(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈。
2.根据权利要求1所述的鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法，其特征在于：步骤(1)的具体操作方法为：将强碱试剂溶于有机溶剂A中，之后加热升温到60-85℃，在此条件下缓慢滴加环戊基甲酸甲酯的无水乙腈溶液，并控制体系温度维持在60-85℃，反应10-25h，然后冷却至室温，加入乙酸乙酯和HCl溶液，控制体系pH＝1-6，萃取分液，水层再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，干燥旋蒸得到黄色油状物；其中所述强碱试剂与环戊基甲酸甲酯(I)的摩尔比为2.0-1.05:1。
3.根据权利要求2所述的鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法，其特征在于：所述强碱试剂为氢化钠、氢化锂、丁基锂、叔丁醇钠、叔丁醇镁中的一种。
4.根据权利要求1所述的鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法，其特征在于：步骤(2)的具体操作方法为：在氮气保护下，在三口瓶中加入有机溶剂B、手性硼烷试剂R-CBS以及硼烷二甲硫醚，控制温度维持在0℃，在此温度下缓慢滴加步骤(1)所得的3-氧代-3-环戊基丙腈(II)的无水THF溶液，滴加完毕后温度升到室温，在室温条件下搅拌6-20h，然后再冷却到0℃，慢慢加入甲醇，搅拌30-40min后，加入甲苯，之后用酸化试剂的水溶液进行后处理，接着有机层干燥，浓缩得到黄色油状物；其中所述手性硼烷试剂R-CBS、硼烷二甲硫醚以及3-氧代-3-环戊基丙腈(II)之间摩尔比为1:10-30:10-30。
5.根据权利要求4所述的鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法，其特征在于：所述酸化试剂为盐酸、硫酸、硝酸、柠檬酸或醋酸中的一种。
6.根据权利要求1所述的鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法，其特征在于：步骤(3)的具体操作方法为：在氮气保护下，在三口瓶中加入步骤(2)所得的(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(III)、4-硝基吡唑、三苯基膦以及有机溶剂C；在-15-15℃的条件下慢慢滴加偶氮二甲酸二乙酯，滴加完毕后，升至室温，在室温条件下搅拌反应6-20h；反应液浓缩至干，加入乙酸乙酯，搅拌30-40min后过滤，滤液浓缩至干得到的固体，固体用打浆溶剂打桨，冷却，过滤，干燥，得到淡黄色固体；其中，所述(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(III)、4-硝基吡唑、三苯基膦以及偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比例为1：1-5：1-5:1-5。
7.根据权利要求6所述的鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法，其特征在于：所述打浆溶剂为丙酮、乙酸乙酯以及异丙醇中的一种。
8.根据权利要求1所述的鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法，其特征在于：步骤(4)的具体操作方法为：在氮气保护下，在三口瓶中，加入有机溶剂D、步骤(3)所得的(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(IV)以及还原剂，抽真空，用氢气来回置换3-4次，最后氢气压力维持在1-20bar，25-60℃反应4-20h，过滤，滤液浓缩，干燥得到淡黄色固体；其中还原剂与(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(IV)的重量比为1-10:100。
9.根据权利要求1所述的鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法，其特征在于：步骤(5)的具体操作方法为：在三口瓶中加入H2O以及无机酸，然后加入步骤(4)所得的(3R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(V)，冷却至体系温度为-15-15℃，之后慢慢滴加NaNO2的水溶液，控制体系温度不超过5℃，在此温度下搅拌1-1.5h，然后加入CuBr、48％HBr醋酸溶液，控制体系温度不超过5℃，在此温度下搅拌1-1.5h，然后升至室温，在室温条件下反应2-2.5h，再升温至40-80℃，反应1-1.5h，冷却至室温，加入石油醚，搅拌15-20min，萃取分液，水层再用石油醚萃取3-4次，合并有机层，浓缩，干燥得到淡黄色固体；其中所述(3R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(V)、NaNO2、CuBr以及HBr的摩尔比为1:1-5:0.2-2:1-20。
10.根据权利要求9所述的鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法，其特征在于：所述无机酸为盐酸、氢溴酸以及硫酸中的一种。
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