CN101155803A - 得到药物活性化合物（厄贝沙坦）及其合成中间体的方法 - Google Patents

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CN101155803A CNA2006800059795A CN200680005979A CN101155803A CN 101155803 A CN101155803 A CN 101155803A CN A2006800059795 A CNA2006800059795 A CN A2006800059795A CN 200680005979 A CN200680005979 A CN 200680005979A CN 101155803 A CN101155803 A CN 101155803A
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Abstract

本发明提供了采用较少合成步骤得到厄贝沙坦多晶型物A的方法，其通过将式(II)中间体与式(III)化合物偶联，在水介质中中和其碱盐的一种，以及重结晶所得粗产物而得到。使用所述方法避免对四唑环的保护和脱保护，因此对于以工业上大规模地得到厄贝沙坦具有相当的意义。本发明还涉及式(II)的合成中间体。

Description

得到药物活性化合物（厄贝沙坦）及其合成中间体的方法
技术领域
本发明涉及得到药物活性化合物的方法。其还涉及用于得到所述药物活性化合物的合成中间体、和用于得到所述中间体的方法。
具体地，本发明涉及得到厄贝沙坦多晶型物A的方法，所述厄贝沙坦多晶型物A用于制备治疗动脉高血压或心力衰竭的药物。
背景技术
厄贝沙坦是已知的血管紧张素II受体拮抗剂，所述血管紧张素II是通过血管紧张素转化酶的作用产生的八肽，且对血压有相当大的影响。厄贝沙坦的结构如(I)所示。
Figure A20068000597900101
厄贝沙坦的合成已记载于专利US 5270317和US 5559233等。倒数第三个反应步骤由联苯环上的氰基与叠氮化物的反应组成，所述叠氮化物例如为叠氮化三丁基锡。专利US 5270317公开了至多210小时的反应时间。
专利US 5629331也描述了从前体2-正丁基-3-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮与叠氮化钠和盐酸三乙基胺在质子惰性偶极溶剂中合成厄贝沙坦、在水介质中中和其碱盐中的一种，并随后重结晶以得到A型物。叠氮化物的使用涉及安全风险，而质子惰性偶极溶剂例如N-甲基吡咯烷酮，具有相对高的沸点，并可以是难于除去的。
专利WO 2004/065383也描述了通过使2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基硼酸与2-丁基-3-(4′-溴苄基)-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮在Suzuki偶联条件下反应，合成厄贝沙坦三苯甲基化物。然后将这样得到的产物置于酸性条件下以水解所述四唑环上的三苯甲基基团，以便最终得到厄贝沙坦。所述技术的一个不利方面是使用大量的保护基团例如三苯甲基，其非常显著地增加最后合成中间体的分子量，该最后中间体然后在最终水解中被显著减少以提供厄贝沙坦，因此导致低原子效率的方法。这进一步产生相当数量的残余产物，并增加该方法中的合成步骤的数目。
专利DE4313747、DE4407488、US5596006、EP594022和WO9609301描述了在钯催化剂存在下，通过使芳基卤化物与2-(1H-四唑-5-基)苯基硼酸反应合成其它的联苯化合物。
因此，仍需要安全、生态和高收率的具有较少合成步骤的得到厄贝沙坦的方法。而且，必须可能以工业规模应用所述方法。
发明内容
本发明的第一方面是提供用于得到厄贝沙坦多晶型物A的方法，所述方法能快速和高产率地得到厄贝沙坦多晶型物A。
从环境的观点来看，这也是更清洁的方法，而且因为其不需要使用叠氮化物或质子惰性偶极溶剂例如N-甲基吡咯烷酮，所以更安全，所述质子惰性偶极溶剂具有相对高的沸点并可以是难以除去的。
还有更有利的方面，根据本发明的第一方面限定的方法不使用式(III)化合物的四唑环的保护基团。此方面连同最后合成步骤是催化反应的事实有利于被理解为该方法的原子效率的方面，即引入所需产物的来自各起始试剂的原子的比例是最佳的，这本身表明待处理的残留物的量显著减少。
根据本发明的第一方面，提供了具有少数合成步骤的得到厄贝沙坦多晶型物A的方法，其通过使式(II)的中间体与式(III)的化合物偶联、在水介质中中和其碱盐的一种、以及重结晶所得粗产物来进行。所述方法的使用避免了所述四唑环的保护和脱保护，因此对于以工业上大规模得到厄贝沙坦具有相当的意义。
所述方法也大大简化了分离和纯化产物的方法。其避免从所述产物碱盐的水溶液中除去N-甲基吡咯烷酮和其它有机杂质所必需的用甲苯萃取。该方法使用与水不可混溶的单一有机溶剂例如乙酸乙酯，因此改善了环境。也在最终结晶以得到所需的多晶型物A之前消除了所述粗产物的中间结晶。
本发明的第二方面是由式(II)定义的合成中间体。
本发明的第三方面是提供用于得到式(II)合成中间体的方法。
本发明的第四方面是提供用于得到式(II)合成中间体的可替代的方法。
本发明的第五方面是提供另一种用于得到所述式(II)合成中间体的改进的方法。
定义
术语“有机碱”表示三乙胺、二异丙胺(DIPEA)、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)、吗啉和其它其中一个或多个氢被烷基或芳基基团取代的氨衍生物。
术语“无机碱”表示第I族或第II族金属的氢氧化物或碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氟化钾或磷酸钾。
术语“双相体系”表示包含由彼此不可混溶的第一溶剂和第二溶剂形成的两个液相的反应介质，或由液相和固相形成的体系。所述第一溶剂为有机溶剂。优选但非限制性的例子是：1，2-二甲氧基乙烷(DME)，二乙氧基甲烷(DEM)，四氢呋喃(THF)，烃例如庚烷、环己烷、甲基环己烷、甲苯、二甲苯、1，2，3，4-四氢化萘或十氢萘或其混合物。所述第二溶剂可为水，优选含有无机碱。另一个双相体系由至少一种选自上述第一溶剂和第二溶剂的溶剂、以及使用的一种固体形式的无机碱组成。
术语“钯催化剂”表示钯化合物，其可为均匀的且可溶于反应介质中，例如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)4、Pd(AcO)2，或为非均相的并且不可溶于反应介质中，例如Pd/C。
术语“配体”表示能配位并活化催化所需反应的钯物质的膦或胺型有机化合物，例如三苯基膦、二苯基膦乙烯(DPPE)、双-二苯基膦二茂铁(DPPF)、三-(叔丁基)膦、三-(邻-甲苯基)膦、三环己基膦(tricyclohexilphosphine)、3，3′，3″-次膦基三(苯磺酸盐)的三钠盐(TPPTS)(trisodium salt of 3，3′，3″-phosphinidinatris(benzene-sulphonate))。
附图说明
图1显示根据实施例9得到的化合物(I)A型的X射线衍射图。
具体实施方式
本发明的目的是提供得到式(I)的厄贝沙坦的新方法，
Figure A20068000597900131
其能以好的产率得到厄贝沙坦，并且没有安全或环境方面的问题。
根据本发明的第一方面，得到厄贝沙坦或其药学上可接受盐的方法的特征在于，其包括：
(a)式(II)化合物与式(III)的2-(1H-四唑-5-基)苯基硼酸的偶联反应：
Figure A20068000597900132
所述反应在选自极性有机或含水溶剂介质中、或在水和可与水混溶的溶剂的混合物中或在双相体系中，在能与式(III)化合物的四唑环形成盐的有机或无机碱存在下，于25～150℃的温度下，在钯催化存在下并且如果需要的话在配体存在下进行，以得到处于其有机碱盐或无机碱盐之一的水溶液形式的式(I)厄贝沙坦；
(b)将上述碱性水溶液酸化至pH4.8至5.2，并过滤所得沉淀；和
(c)将b)步骤的产物在有机溶剂或在其与水的混合物存在下重结晶，所述有机溶剂和水的混合物优选以1％～20％的体积比，以得到具有以下X-射线衍射图的厄贝沙坦多晶型物A：
  位置[°2θ]   d-间距[_]   相对强度[％]
  4.76   18.561   100
  8.20   10.783   2.71
  9.43   9.377   2.8
  10.54   8.396   1.72
  12.50   7.080   35.21
  13.32   6.646   4.4
  14.13   6.268   1.8
  16.37   5.415   1.61
  17.03   5.207   8.25
  17.67   5.021   3.06
  18.90   4.696   3.76
  19.44   4.567   13.86
  20.06   4.426   8.16
  20.59   4.314   6.94
  21.13   4.204   7.03
  21.69   4.097   6.4
  22.67   3.923   5.66
  23.19   3.835   11.07
  23.68   3.758   7.84
  26.42   3.374   1.27
  26.83   3.324   2.05
  27.70   3.220   3.22
  28.52   3.130   2.57
  31.96   2.800   1.52
  33.06   2.710   1.82
有利地，这种偶联的发生不需要使用式(III)化合物四唑环的保护基团。该反应在能与所述四唑环形成盐的有机或无机碱存在下，和在催化量的钯化合物存在下进行。该反应可在有机极性溶剂或含水溶剂中、或在水和可与水混溶溶剂的混合物中、或在双相体系中，于25℃～150℃的温度下进行，优选在50℃～120℃，更优选在70℃～90℃进行。
优选在步骤(a)所述溶剂介质选自：THF、DME、DEM、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、十氢萘和水、或其混合物，所述有机碱选自TEA、DIPEA、DABCO、吗啉和其它氨衍生物，其中一个或多个氢被烷基或芳基基团如乙基、异丙基、苄基或苯基取代，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氟化钾或磷酸钾。
如果所述钯化合物可溶于反应介质，则此偶联可在均相中实现，所述钯化合物例如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)4、Pd(AcO)2；或者如果所述钯化合物不溶于反应介质中，则偶联可在非均相中进行，比如在Pd/C的情况下。如使用Pd/C，所述偶联反应需要存在催化量的配体，优选膦型，特别优选三苯基膦或可溶于水的膦，例如3，3′，3″-次膦基三(苯磺酸盐)的三钠盐(TPPTS)(trisodium salt of 3，3′，3″-phosphinidinatris(benzene-sulphonate))或二苯基膦苯-3-磺酸的钠盐。这些最终带来了可使用水作为溶剂进行该反应的优点。
在步骤(c)优选有机溶剂选自至少一种醇例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，一种酯比如乙酸乙酯或乙酸异丙酯，一种醚比如四氢呋喃、二_烷、二甲氧基乙烷或二异丙基醚，酮比如丁酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮或烃比如庚烷、甲苯、二甲苯。
在步骤(c)选择的溶剂优选为异丙醇，因为其提供更高纯度和更好回收率的产品。
本发明的第二方面是提供式(II)的合成中间体：
在厄贝沙坦的合成中，使用式(II)合成中间体能以令人惊奇的高产率得到厄贝沙坦，并具有更纯的反应粗产物和进一步避免式(III)化合物的分解，这意味着与式(II)合成中间体的反应继续进行直到起始产物用尽。
式(II)合成中间体2-丁基-3-(4′-碘代苄基)-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮，可通过在相转移条件下使式(IV)的2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮的盐酸盐与4-碘代苄基溴反应制备。
Figure A20068000597900171
式(IV)的化合物2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮是商业上可得到的化合物。所述反应发生在双相体系中，在无机碱的存在下，并在相转移催化剂的存在下，于50℃～120℃的温度下剧烈搅拌1小时。一旦反应完成，就冷却体系，进行相分离并蒸发所述有机相，得到粗产品。将所述粗产品溶于合适的溶剂中例如乙酸乙酯或乙酸异丙酯中，向其中加入等同量的浓盐酸，过滤后得到式(II)化合物的高纯度和高产率盐酸盐。
式(II)化合物2-丁基-3-(4′-碘代苄基)-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮也能通过在有机溶剂和缩合剂存在下，用4-碘代苄基酰胺酰胺化作为叔丁氧基羰基胺、作为苄氧基羰基胺或作为戊酰基胺保护的1-氨基环戊烷羧酸得到，以提供二酰胺，其后进行：
a)在酸或热催化下的反应中环化，根据方案1提供式(II)的化合物；或
b)在酸性条件下或在氢和铂催化剂存在下对所述保护基团脱保护，以提供式(IX)的1-氨基-1-环戊烷羧酸的4-碘代苄基酰胺化物，
随后根据方案2，通过在催化量(1-5％)羧酸例如乙酸、甲酸、或磺酸比如甲磺酸或甲苯磺酸存在下，与原戊酸三甲酯反应，以提供式(II)的合成中间体。
一方面，式(II)化合物2-丁基-3-(4′-碘代苄基)-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮能根据以下的方案1得到：
方案1
其中在非极性溶剂中和在缩合剂的存在下，用4-碘代苄基胺酰胺化1-戊酰基胺基环戊烷羧酸(V)(在G.Winters等的II Farmaco，Ed.Sc.1966，21，624中描述的化合物)，提供式(VI)的二酰胺。适合该反应的溶剂是二氯甲烷、乙腈(acetonitryl)、THF、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)，特别是DMF。缩合剂是促进羧酸和胺之间形成酰胺的反应的试剂。其中使用的缩合剂是二环己基碳二亚胺(DCC)、二甲基氨基丙基碳二亚胺(WSC)、羰基二咪唑(CDI)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、二乙基磷酰基氰化物(DEPC)、苯并三唑基氧基-三(二甲基氨基)_六氟磷酸盐(BOP)，特别是BOP。该式(VI)的化合物可在酸或热催化的反应中环化，得到式(II)的化合物。
此外，式(II)的化合物2-丁基-3-(4′-碘代苄基)-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮可根据以下的方案2得到。
在上述条件下，用4-碘代苄基胺酰胺化1-叔丁氧基羰基胺-环戊烷羧酸(VII)(在E.P.Johnson等的Org.Proc.Res.&Dev.1998，2，238中描述的化合物)，提供二酰胺(VIII)。在酸性条件下保护基团BOC的脱保护提供式(IX)的1-氨基-1-环戊烷羧酸的4-碘代苄基酰胺化物。该式(IX)的化合物与原戊酸三甲酯在催化量酸的存在下反应，得到式(II)化合物。
Figure A20068000597900191
方案2
本发明还提供得到式(II)合成中间体的可替代的方法，其不需要难以得到的极其昂贵的4-碘代苄基胺。
本发明人已发现可能通过使用化合物4-碘代苄基溴制备式(II)的合成中间体，4-碘代苄基溴为可以以合理价格工业得到的试剂。
所述可替代的方法包括(见以下方案3)得到式(II)的合成中间体：
Figure A20068000597900192
其通过在相转移催化剂存在下，在双相反应系统中的式(X)1-戊酰基胺基-1-环戊烷甲酰胺与4-碘代苄基溴的反应制得。
Figure A20068000597900201
有利地，所述相之一包括1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二乙氧基甲烷(DEM)、四氢呋喃(THF)或脂肪族或芳香族烃，且所述其它相是可包含无机碱的水，或所述其它相可为处于固体形式的无机碱。
同样有利地，在与4-碘代苄基溴反应前，式(X)的1-戊酰基胺基-环戊烷甲酰胺是可包含无机碱的水悬浮液。
优选，所述无机碱选自KOH、NaOH、LiOH、Na2CO3和K2CO3。更优选，所述无机碱为KOH。
有利地，在与式(X)的1-戊酰基胺-环戊烷甲酰胺反应前，4-碘代苄基溴在合有以下的溶液中：1，2-二甲氧基乙烷(DME)，二乙氧基甲烷(DEM)，四氢呋喃(THF)或脂肪烃比如庚烷、环己烷、甲基环己烷，或芳香烃比如甲苯、二甲苯、十氢萘或1，2，3，4-四氢化萘。优选地，所述芳香烃为甲苯。
式(X)的1-戊酰胺基-环戊烷甲酰胺与4-碘代苄基溴之间的反应在相转移催化剂的存在下进行，所述相转移催化剂例如为铵盐或季_盐、聚乙二醇衍生物、冠醚或穴状配体，其优选为四丁基铵的酸式硫酸盐。
根据本发明的方案3包括如下：
Figure A20068000597900202
方案3
有利地，根据本发明，通过可以工业规模应用的、从环境观点看更洁净的也更安全的方法，可以以良好的化学产率和高的光学纯度得到厄贝沙坦。
以下是一些非限制性阐述本发明的实施例，其说明了本发明不同方面的优选实施方案。
实施例
实施例1：2-丁基-3-(4′-碘代苄基)-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮(II)的合成。
将23.07g(100mmol)2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮的盐酸盐和19.8g氢氧化钾在100mL水中的溶液加入29.7g(100mmol)4-碘代苄基溴和3.4g(10mmol)四丁基硫酸氢铵在30mL甲苯中的溶液中，回流下加热所述混合物1小时。冷却至25℃后，加入100mL水，进行相分离。向有机相中加入10mL浓盐酸，减压下蒸发100mL，加入300mL乙酸乙酯并过滤所得固体，得到39.6g(88％)处于盐酸盐形式的标题化合物。DSC(mín.)：82℃
IR(KBr，cm-1)：3500，3420，2940，1770，1630，1500.RNN 1H(CDCl3)，δ(ppm)：0.80(t，3H，CH3)，1.30-1.50(m，2H，-CH2-CH3)，1.55-1.80(m，2H，-CH2-CH2-CH3)，1.80-2.40(m，8H，环戊烷)，2.95(t，2H，CH2-C-N)，4.85(s，2H，CH2-Ar)，6.95(d，2H，H-Ar)，7.75(d，2H，H-Ar)。
实施例2：1-戊酰基胺基-环戊烷羧酸的4-碘代苄基酰胺化物(VI)的合成。
将8.2g(18.6mmol)BOP加入3.96g(18.6mmol)1-戊酰基胺基-环戊烷羧酸、5.0g(18.6mmol)4-碘代苄基胺的盐酸盐和6.5mL(37.2mmol)二异丙基胺在40mL二甲基甲酰胺的悬浮液中，将此混合物搅拌10小时。将反应化合物倒入EtOAc(400mL)和水(400mL)的混合物中并搅拌30分钟。滗析后，用碳酸氢钠饱和溶液(200mL×2)、5％亚硫酸氢钠溶液(200mL)、饱和氯化钠溶液(100mL)洗有机相，以硫酸镁干燥并蒸发。将残留物从60mL甲苯中重结晶，得到6.0g(75％)处于白色固体形式的标题化合物。
M.p.＝150-152℃
IR(KBr，cm-1)：3340，3280，1660，1650，1540.RMN 1H(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.80(t，3H，CH3)，1.10-2.20(m，14H)，4.20(d，2H，CH2-Ar)，7.05(d，2H，H-Ar)，7.60(d，2H.H.Ar)。
实施例3：2-丁基-3-(4′-碘代苄基)-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮(II)的合成(根据方案1)。
将1.0g(2.33mmol)实施例2的化合物在氮气流下加热至250℃2小时。将由此得到的产物通过硅胶柱色谱纯化，以1∶1的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱，得到400mg(42％)处于无色油状形式的标题化合物。
IR(膜，cm-1)：2960，2860，1700，1620，1460，1320.RMN 1H(CDCl3)，δ(ppm)：0.90(t，3H，CH3)，1.10-2.10(m，14H)，2.30(t，2H，CH2-C-N)，4.60(s，2H，CH2-Ar)，6.90(d，2H，H-Ar)，7.65(d，2H，H-Ar).
实施例4：1-叔丁氧羰基胺基-环戊烷羧酸的4-碘代苄基酰胺化物(VIII)的合成。
依据实施例2中描述的方法，并以1.26g(5.5mmol)1-叔丁氧羰基胺基-环戊烷羧酸为起始原料，得到1.80g(74％)处于白色固体形式的标题化合物。
M.p.＝185-187℃
IR (KBr，cm-1)：3340，2980，1690，1650，1520.RMN 1H(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.10-2.10(m，17H)，4.20(d，2H)，6.90-7.10(m，3H)，7.60(d，2H)，8.10(sa，H-N).
实施例5：1-氨基-环戊烷羧酸的4-碘代苄基酰胺化物(IX)的合成。
将5mL三氟乙酸加入1.40g(3.15mmol)实施例4化合物在10mL二氯甲烷中的溶液中。15分钟后，将此混合物倒入乙酸乙酯(200mL)、碳酸氢钠饱和溶液(200mL)和20％氢氧化钠(2.0mL)的混合物中。进行相分离，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，以硫酸镁干燥并蒸发，得到1.0g(92％)处于白色固体形式的标题化合物。
M.p.＝67-69℃
IR(KBr，cm-1)：3400，2980，1650，1510，1490.RMN 1H(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.30-2.20(m，8H，环戊烷)，4.22(d，2H，CH2-Ar)，7.02(d，2H，H-Ar)，7.65(d，2H，H-Ar)，8.55(sa，H-N).
实施例6：2-丁基-3-(4′-碘代苄基)-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮(II)的合成(根据方案2)。
将850mg(2.47mmol)实施例5的化合物、1.0mL(5.80mmol)原戊酸三甲酯和0.1mL(1.75mmol)乙酸在5mL二氯甲烷中的溶液加热到90℃45分钟。蒸发后，将残留物通过硅胶柱色谱纯化，以2∶1的庚烷/乙酸乙酯洗脱。蒸发恰当的部分，得到400mg(39％)处于无色油状形式的标题化合物，具有与实施例3所述的相同的光谱数据。
实施例7：2-丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮(I)(厄贝沙坦)的合成。
向2.0g(4.9mmol)2-丁基-3-(4′-碘代苄基)-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮(II)、1.10g(4.9mmol)2-(1H-四唑-5-基)苯基硼酸(III)、780mg(19.6mmol)氢氧化钠和283mg(0.245mmol)四(三苯基膦)钯在20mL甲醇中的溶液中温和地鼓入氮气5分钟进行吹扫，并加热回流1小时。
冷却至20℃后，用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀释，加入5.0g柠檬酸。进行相分离，蒸发有机相，残留物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂为500∶50∶5的二氯甲烷/甲醇/氨)，得到1.83g(86％)处于白色固体形式的式(I)化合物。
RMN 1H(CDCl3)，δ(ppm)：0.80(t，3H，CH3)，1.10-1.35(m，2H，CH2-CH3)，1.35-1.60(m，2H，CH2-CH2-CH3)，1.60-1.95(m，8H，环戊基)，2.15(t，2H，CH2-C-N)，4.60(s，2H，CH2-Ar)，7.05(d，2H，H-Ar)，7，15(d，2H，H-Ar)，7.45(d，1H，H-Ar)，7.50-7.70(m，2H，H-Ar)，7.90(d，2H，四唑邻位的H-Ar).
实施例8：2-丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮(I)(厄贝沙坦)的合成。
向2.051g(5.0mmol)2-丁基-3-(4′-碘代苄基)-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮(II)、1.13g(5.0mmol)2-(1H-四唑-5-基)苯基硼酸(HI)、800mg(20.0mmol)氢氧化钠、262mg(1.0mmol)三苯基膦和44mg(0.25mmol)氯化钯在20mL甲醇中的溶液中温和地鼓入氮气5分钟进行吹扫，并加热回流1小时。冷却至20℃后，用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀释，加入5.0
g柠檬酸。进行相分离，蒸发有机相，残留物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂为500∶50∶5的二氯甲烷/甲醇/氨水)，得到1.77g(83％)处于白色固体形式的式(I)化合物。
实施例9：2-丁基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮(I)(厄贝沙坦)的合成。
将2.0g(4.9mmol)2-丁基-3-(4′-碘代苄基)-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮(II)、1.10g(4.9mmol)2-(1H-四唑-5-基)苯基硼酸(III)、780mg(19.6mmol)氢氧化钠、56.5mg(0.216mmol)三苯基膦和420mg 5％糊状Pd/C(0.098mmol的钯)在20mL甲醇中的溶液在回流下加热3小时。冷却至20℃后，用乙酸乙酯(50mL)和水(150mL)稀释，滤出催化剂，进行相分离并向水相中加入3N盐酸至pH5.0。将此混合物过滤，将所得固体从2-丙醇中重结晶，以作为白色固体得到1.45g(69％)的A型式(I)化合物(图1)。
实施例10：2-丁基-3-(4′-碘代苄基)-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮(II)(根据方案3)：
将2.97g(10.0mmol)4-碘代苄基溴的30mL甲苯溶液滴加到搅拌的2.12g(10.0mmol)1-戊酰基胺基-环戊烷甲酰胺(X)、1.78g(27.0mmol)KOH和0.51g(1.5mmol)TBAHS的10mL水溶液中。将其在25℃搅拌30分钟然后在70℃加热3小时。冷却至25℃后，加入30mL水并进行相分离。用30mL甲苯萃取水相，用饱和的NaCl溶液(30mL)洗合并的有机相并蒸发。
将残留物通过硅胶柱色谱纯化，以1∶1的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱，以得到2.87g(70％)处于无色油状形式的标题化合物，其具有与上面实施例1所述的相同的光谱数据。
有利地，根据方案3的方法，得到更高产率的式(II)的合成中间体。

Claims (42)

1.一种得到药物活性化合物厄贝沙坦或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于所述方法包括：
(a)式(II)化合物与式(III)的2-(1H-四唑-5-基)苯基硼酸的偶联反应：
Figure A2006800059790002C1
Figure A2006800059790002C2
所述反应在选自有机极性的或含水溶剂、或水和可与水混溶溶剂的混合物或双相体系的溶剂介质中，在能与式(III)化合物的四唑环形成盐的有机碱或无机碱存在下，在25～150℃的温度下，在钯催化剂存在下并且如果需要的话在配体存在下进行，以得到式(I)的处于有机碱盐或无机碱盐的一种的水溶液形式的厄贝沙坦：
Figure A2006800059790002C3
(b)将前述碱性水溶液酸化至pH为4.8～5.2，并过滤所得到的沉淀；和
(c)在有机溶剂或其与水的混合物存在下重结晶步骤(b)的产物，以得到具有以下X-射线衍射图谱的厄贝沙坦多晶型物A：
位置[°2θ] d-间距[_]   相对强度[％]     4.76     18.561     100     8.20     10.783     2.71     9.43     9.377     2.8     10.54     8.396     1.72     12.50     7.080     35.21     13.32     6.646     4.4     14.13     6.268     1.8     16.37     5.415     1.61     17.03     5.207     8.25     17.67     5.021     3.06     18.90     4.696     3.76     19.44     4.567     13.86     20.06     4.426     8.16     20.59     4.314     6.94     21.13     4.204     7.03     21.69     4.097     6.4     22.67     3.923     5.66     23.19     3.835     11.07     23.68     3.758     7.84     26.42     3.374     1.27     26.83     3.324     2.05     27.70     3.220     3.22     28.52     3.130     2.57     31.96     2.800     1.52     33.06     2.710     1.82
                                                     。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，在(a)步骤中，在50℃～120℃的温度下进行所述偶联反应。
3.根据权利要求2的方法，其中所述温度为70℃～90℃。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，在步骤(a)中所述溶剂介质选自以下溶剂：THF、DME、DEM、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、十氢萘和水、或其混合物。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于，在步骤(a)中所述有机碱选自TEA、DIPEA、DABCO、吗啉和其中一个或多个氢被烷基或芳基基团取代的其它氨衍生物。
6.根据权利要求5的方法，其中所述烷基或芳基基团选自乙基、异丙基、苄基或苯基。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于，在步骤(a)中所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氟化钾或磷酸钾。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于，在步骤(a)中，如果所述钯化合物可溶于反应介质，则所述偶联在均相内进行；或如果所述钯化合物不溶于反应介质，则所述偶联在非均相内进行。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于，如果所述钯化合物可溶于反应介质，则其选自Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)4、Pd(AcO)2或PdCl2。
10.根据权利要求8的方法，其特征在于，如果所述钯化合物不可溶于反应介质，则其选自Pd/C或其它类型的负载或锚定于聚合物或其它类型功能化纤维的钯化合物，并且所述偶联反应在催化量配体的存在下进行。
11.根据权利要求10的方法，其特征在于，所述配体为膦型配体，优选三苯基膦或可溶于水的膦。
12.根据权利要求11的方法，其特征在于，所述可溶于水的膦为3，3′，3″-次膦基三(苯磺酸)的三钠盐。
13.根据权利要求1的方法，其特征在于，在步骤(c)中所述有机溶剂至少选自醇、酯、醚、酮或烃。
14.根据权利要求13的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
15.根据权利要求13的方法，其中所述酯选自乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
16.根据权利要求13的方法，其中所述醚选自四氢呋喃、二_烷、二甲氧基乙烷或二异丙基醚。
17.根据权利要求13的方法，其中所述酮选自丁酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮。
18.根据权利要求13的方法，其中所述烃选自庚烷、甲苯、二甲苯。
19.根据权利要求1的方法，其特征在于，在步骤(c)中，在有机溶剂混合物或其与水的混合物存在下重结晶来自步骤(b)的产物，所述有机溶剂与水的混合物中水的比例优选为1体积％～20体积％。
20.一种式(II)的合成中间体：
Figure A2006800059790005C1
                                      。
21.一种得到根据权利要求20的式(II)合成中间体的方法，其特征在于其包括：
a)在相转移条件下，使式(IV)的2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮的盐酸盐与4-碘代苄基溴
Figure A2006800059790005C2
在甲苯/水、苯/水、环己烷/水、甲基环己烷/水的双相体系中，或在其它脂肪烃或芳香烃中，在无机碱和相转移催化剂的存在下，在剧烈搅拌并在70～120℃的温度下反应；
b)然后相分离并蒸发有机相，以得到粗产物，然后将所述粗产物溶于有机溶剂和等同量的浓盐酸中，过滤后，得到作为盐酸盐的式(II)化合物。
Figure A2006800059790005C3
22.根据权利要求21的方法，其特征在于，在步骤a)中所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
23.根据权利要求21的方法，其特征在于，在步骤a)中所述温度为80℃～105℃，优选为90℃。
24.根据权利要求21的方法，其特征在于，在步骤b)中所述有机溶剂选自丙酮、2-丙醇或烷基酯，优选乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
25.一种得到根据权利要求20的式(II)合成中间体的方法，其特征在于，其包括在有机溶剂和缩合剂的存在下，用4-碘代苄基胺酰胺化作为叔丁氧基羰基胺、作为苄氧基羰基胺或作为戊酰基胺保护的1-氨基-环戊烷羧酸，以提供二酰胺，其后：
a)在酸或热催化的反应中环化，提供式(II)的化合物；或
b)在酸性条件下或在氢和铂催化剂存在下，将保护基团脱保护，以得到式(IX)的1-氨基-1-环戊烷羧酸的4-碘代苄基酰胺化物
Figure A2006800059790006C1
之后，通过在量为1％～5％的甲酸、乙酸、甲磺酸或甲苯磺酸存在下与原戊酸三甲酯反应，得到式(II)化合物
Figure A2006800059790006C2
                              。
26.根据权利要求25的方法，其特征在于，式(V)的1-戊酰基胺-环戊烷羧酸与4-碘代苄基胺的酰胺化发生在有机溶剂中并在缩合剂的存在下进行，以得到式(VI)的二酰胺，
其在根据步骤a)环化后，得到式(II)的化合物。
27.根据权利要求25的方法，其特征在于所述酸催化的反应在110℃下进行或者在没有酸催化下在150℃下进行。
28.根据权利要求25的方法，其特征在于，式(VII)的1-叔丁氧羰基胺-环戊烷羧酸与4-碘代苄基胺的酰胺化发生在有机溶剂中且在缩合剂的存在下进行，以提供式(VIII)的二酰胺，
Figure A2006800059790007C2
所述二酰胺根据步骤b)，得到式(IX)的化合物，然后得到式(II)的化合物。
29.根据权利要求25到28中任意项的方法，其中所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、DMA、DMF，优选DMF。
30.根据权利要求25到28中任意项的方法，其中所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺(DCC)、二甲基氨基丙基碳二亚胺(WSC)、羰基二咪唑(CDI)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、二乙基磷酰基氰化物(DEPC)、苯并三唑基氧基-三(二甲基氨基)_六氟磷酸盐(BOP)，优选BOP。
31.根据权利要求25的方法，其特征在于，所述与原戊酸三甲酯的反应在量为1％～5％的甲酸、乙酸、甲磺酸或甲苯磺酸的存在下进行。
32.一种得到根据权利要求20的式(II)合成中间体的方法，其特征在于其包括式(X)的1-戊酰基胺-环戊烷甲酰胺与4-碘代苄基溴
Figure A2006800059790008C1
在相转移催化剂的存在下在双相反应系统中的反应。
33.根据权利要求32的方法，其特征在于，所述双相体系包含两种液相或包含液相和固相。
34.根据权利要求33的方法，其特征在于，所述液相中的一种包含1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二乙氧基甲烷(DEM)、四氢呋喃(THF)、或脂肪烃或芳香烃或水。
35.根据权利要求34的方法，其特征在于，水作为所述相中的一种，所述水包含溶液中的无机碱。
36.根据权利要求33的方法，其特征在于，所述固相为固体无机碱。
37.根据权利要求32和35的方法，其特征在于，在与4-碘代苄基溴反应之前，式(X)的1-戊酰基胺-环戊烷甲酰胺在包含无机碱的水溶液中。
38.根据权利要求37的方法，其中所述无机碱为KOH。
39.根据权利要求32的方法，其特征在于，在与式(X)的1-戊酰基胺-环戊烷甲酰胺反应之前，所述4-碘代苄基溴在包含脂肪烃或芳香烃的溶液中。
40.根据权利要求39的方法，其中所述烃为甲苯。
41.根据权利要求32的方法，其特征在于，所述相转移催化剂选自铵盐或季_盐、聚乙二醇衍生物、冠醚或穴状配体。
42.根据权利要求41的方法，其特征在于，所述相转移催化剂为四丁基铵的酸式硫酸盐。
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