TWI230618B - Pharmaceutical compositions of 9-[2-[[bis[(pivaloyloxy)methyl]phosphono]methoxy]ethyl]adenine and tablets or capsules containing the same - Google Patents

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1230618 A7 B7 五、發明說明（l ) 發明背景 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明有關一種供人類或獸類使用之藥學調配物，其 含有核苷酸同質物9 一〔2 -〔〔雙〔（特戊醯氧）甲基 〕亞磷羧基〕甲氧基〕乙基〕腺嘌呤（艾得弗戴皮西（ adefovir dipivoxil )或於下文稱爲''A D ")。本發明亦有關 製備該調配物之方法。 A D係爲親代化合物核脊酸同質物9 一〔 2 —（亞憐 羧基甲氧基）乙基〕腺嘌呤（''Ρ Μ E A ")之雙一特戊醯 氧甲酯，其於動物及人類體內具有抗病毒活性。A D及 Ρ Μ E A已描述於例如Benzana等人之美國專利第 4，724，23 3 號及第 4，808，7 1 6 號、 E P 4 8 1 2 1 4 ''核苷及核苷酸"14 ( 3 — 5 )： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 6 3 — 5 6 5，1 9 9 5，Holy et al·，"Collect. Czech. Chem. Commun· "5 4:2190-2201，1989,Holy et al·， "Collect. Czech. Chem. Commun.，/ 5_2_:280 1 -2809,1 987, Rosenberg et al., ''Collect. Czech. Chem. Commun." 11:2753-2777,1988, Starrett et al., ''Antiviral Res. ''19:267-273,1992 及 Starrett et al., Ί. Med. Chem./731： 1 857- 1 864,1 994。固態 A D 加熱導致 由水解引發之分解過程（L e e等人，Amer. Assoc· Pharm. Sci·，Western Regional Meeting, poster Nos. F-l 及 F-2，April 24-25， 1997 )。 先前A D調配物不含鹼賦形劑。典型A D調配物含有 預先經膠凝化之澱粉、克若卡美糖鈉（croscarmellose )、 乳糖單水合物、滑石及硬脂酸鎂。該組成物一般包裝係含 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1230618 ____B7________ 五、發明說明（2 ) 有高達5克矽膠以作爲乾燥劑。該乾燥劑需可於室溫下儲 存A D至少兩年。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 發明目的 本發明組成物或方法達成以下目的中之一或多個。 本發明之主要目的係提供一種具有改良之安定性的 A D調配物，使得安定化物質諸如矽膠或活性碳之用量或 存在可降低或消除，而該組成物可儲存於室溫。 另一目的係提出一種用以製備該A D調配物之中間體 的組成物。 其他目的係提供製造該A D調配物之方法。 發明槪述 根據該等目的，本發明提出一種調配物，其包含A D 及含有或不含L -肉鹼- L -酒石酸鹽之鹼賦形劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 具體實例包括單元劑型形式之中間體組成物，其含有 A D及A D調配物，諸如錠劑或膠囊，一般包含約2 -50百分比之AD及約〇·001-10百分比之鹼賦形 劑。 其他具體實例包括一產物，其係藉由使包含A D與鹼 賦形劑之混合物接觸的方法產製。 其他具體實例包括一種方法，包括混合A D及鹼賦形 劑，以得到一混合物。 其他具體實例包括製造包含A D及鹼賦形劑之調配物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 5 - 1230618 A7 __B7 __ 五、發明說明（3 ) 的方法，其係使用溼式造粒或直接壓製。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其他具體實例包括一種產物，藉著以溼式造粒或直接 壓製製備包含A D及鹼賦形劑之調配物的方法產製。 發明詳述 已發現包含A D及鹼賦形劑之調配物諸如錠劑於密閉 容器中儲存於室溫（本發明約1 5 - 2 5 °C )時，具有遠 優於不含鹼賦形劑之對照組成物之安定性。在不受縛於任 何理論之下，該鹼賦形劑顯然係藉著調整局部P Η或藉著 降低A D降解產物形成之速率而使A D安定化。A D中之 特戊醯氧甲基部分——PME A之酯---般易因酸及鹼 催化而產生水解。A D水溶液於約3 - 5之低P Η下具有 最大安定性，但含有酸性賦形劑諸如檸檬酸之A D錠劑在 與不含酸性賦形劑之對照組成物相較之下，實際補償該 A D之安定性。因此，無法合理地預測鹼賦形劑對於A D 之安定化效果。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明調配物可儲存於室溫下，而較不需或完全不需 包裝助劑諸如矽膠或活性碳。該調配物亦可使用約9 7百 分比純度A D之A D配製劑，同時保持在室溫下至少2年 適用期之充分安定性。本發明所使用之 ''適用期"意指可在 A D保持-約9 2百分比純度下於室溫下保持調配物之儲 存時間。 AD係爲具有對抗Η I V、HBV、CMV及數種其 他病毒之抗病毒活性的核苷酸同質物。具有以下結構。 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230618 A7 _____ Β7 五、發明說明（4 )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 無水Ια HH A D於本發明組成物較優於先前所述非晶形 A D，參照s t a r r e t t等人、、醫藥化學期刊"1 g : 1857 — 1864，1994。美國申請案〇8/ 9 0 0，7 4 5描述結晶形式之A D。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吾人使用無水結晶A D製備本發明組成物時，部分 A D可能包含A D之結晶二水合物（a D · 2 Η 2〇）或非 晶形A D。A D之結晶二水合物（a D · 2 Η 2〇）或非晶 形A D之部分一般係低於所含A D之約2 0百分比。此等 形式可於中間體組成物及調配物之處理期間提高。例如， 某些包含L -肉鹼- L -酒石酸鹽之本發明組成物可於處 理期間或儲存期間產生部分A D ·酒石酸鹽。本發明組成 物所使用之A D可包含其他結晶鹽諸如A D · l/2H2S〇4、AD.HBr、AD.HC1、AD· HN〇3、 AD · CH3S〇3H、 AD · C2H5S〇3H 、AD·々—柰磺酸、AD.a -柰磺酸、AD· (S) 一樟腦磺酸、A D ·反丁烯二酸、A D ·琥珀酸、A D · 順丁烯二酸、A D ·抗壞血酸或A D ·菸酸。 無水A D結晶藉散光測定通常具有約2 5 - 1 2 5微 米之中値尺寸，通常約3 0 — 8 0微米。個別無水A D結 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ~ 1230618 A7 B7 五、發明說明（5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 晶配製劑通常包含具有約1 一 2 0 〇微米長度範圍，而配 製劑中一般個別結晶最大尺寸約6 〇 一 2 〇 〇微米之結晶 。某些配製劑中，約1 - 1 〇百分比之結晶具有大於 2 5 0微米之最大尺寸。無水a D結晶一般具有錠劑、平 面、針狀、及/或不規則性質。無水結晶之聚集體亦具有 約2 5 - 1 5 0微米之典型直徑。無水a D結晶通常係用 於製備本發明組成物。然而，於溼式造粒及製備組成物所 需之其他處理步驟期間，部分結晶轉化成非晶形式或吸收 水而形成A D · 2 Η 2〇結晶。無水a D結晶藉差示掃描熱 量法測量時，於約1 〇 2 t：(通常1 〇 2 ± 1 °C )具有吸 熱轉化點。 A D · 2 Η 2〇結晶藉散光測定時一般具有約1 5 — 8 5微米之中値尺寸。個別A D · 2 Η 2〇結晶配製劑通常 含有具有約1 - 3 0 0微米長度範圍之結晶。無水結晶具 有藉差示掃描熱量法測量約7 3 °C (通常爲7 3 ± 1 °C ) 之吸熱轉化點。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明所使用之 ''賦形劑"意指在與該組成物之其他成 分相容且對給用該組成物之患者或動物無害方面可令人接 受之成分或組分。 本發明所使用之 ''鹼賦形劑"係爲共軛酸之p K a至少 約4 · 0而K s p約1 X 1 〇 一 3至約1 X 1 〇 - 1 5——通 常約1 X 1 0 — 4至約1 X 1 0 — 1 1之賦形劑。鹼賦形劑通 常係爲鹼碳酸鹽或驗氫氧化物。鹼碳酸鹽係包括碳酸錦、 碳酸鎂、碳酸鋅、碳酸錳、碳酸鋁、碳酸亞鐵或碳酸鈷。 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230618 A7 _____B7__ 五、發明說明（6 ) 鹼氫氧化物係包括氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋁或氫氧 化鐵。 本發明中，除非於內容中另有陳述，否則 ''賦形劑"或'' 鹼賦形劑"或特定類型之賦形劑係意指可存有一或多g賦形 劑、鹼賦形劑或賦形劑類型。例如，''潤滑劑"或 ''黏合劑" 意指一、二或多種潤滑劑或黏合劑共同於特定用量（若存 在）下構成所示之成分。通常，特定本發明組成物中僅有 一或兩種特定類型之賦形劑。 本發明中，除非於內容中另有陳述，否則成分之百分 比意指成分之重量百分比（重量/重量）。因此，2 0百 分比A D意指中間組成物或組成物中含有2 0重量/重量 百分比之A D。本發明組成物中所示之賦形劑用量不受所 使用之成分或賦形劑形式（即無水或水合）所影響。因此 ，含有約5 0百分比乳糖之本發明組成物可代之以含有約 5 0百分比乳糖單水合物。 本發明中，溼式造粒法中溶劑用量係以乾燥顆粒內成 分之重量百分比表示。因此，若存在1 〇公斤乾燥顆粒內 成分’則用於溼式造粒之1 〇百分比的水意指1公斤水。 調配期間，溶劑於乾燥後之殘留量以所有成分之重量百分 比表示’例如本發明組成物於乾燥後有1 . 5百分比溶劑 即表示總重之1 · 5百分比係爲於特定溫度下藉特定方法 乾燥後之溶劑殘留量。 本發明組成物同時包括調配物及用以製備調配物之中 間組成物。本發明中，''調配物"意指含有A D、鹼賦形劑 二 ^ -------訂---------線— j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -9 - 1230618 A7 B7 五、發明說明（7 ) 及選擇性其他賦形劑之任何組成物，即在不另外製造下使 用於治療者。調配物包括經整理劑型諸如錠劑、膠囊或用 於製備溶液或懸浮液之粉末。調配物適用於人類或獸類。'' 中間組成物"意指於成爲調配物之前需另外處理之組成物’ 例如混合、溼式造粒、乾燥、硏磨、壓錠、充塡於膠囊或 包裝以供販售或分裝。 ''溼式造粒"一辭意指一種方法，其中液體與A D及中 間組成物之一或多種賦形劑顆粒內賦形劑"）接觸。此 等組成物意指 ''顆粒內組成物"。該顆粒內組成物係於造粒 溶劑摻合、混合，乾燥或硏磨以得到具有所需尺寸或尺寸 範圍之顆粒。該顆粒內組成物或直接壓製成調配物，或與 其他稱爲顆粒外賦形劑或成分之成分--通常爲賦形劑--混合或摻合，之後轉化成劑型，一般係壓製。A D、鹼 賦形劑及一或多種其他賦形劑諸如稀釋劑（乳糖、乳糖單 水合物、微晶纖維素或L -肉鹼- L -酒石酸鹽）通常係 以顆粒內成分之形式存在。本發明具體實例係包括包含 A D及鹼賦形劑之顆粒內成分。 ''直接壓製"意指一種物理性混合或摻合中間組成物中 之A D及一或多種賦形劑，之後壓製及硏磨以得到具有所 需之粒徑或粒徑範圍之顆粒的方法。含A D之顆粒或直接 壓製成調配物，或與其他賦形劑混合或摻合，之後藉由壓 製轉化成劑型。 已描述測定固體諸如錠劑、粉末及顆粒之液體例如水 含量之方法，例如Karl Fisher ( K F )或乾燥損失（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線丨； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -10- 1230618 A7 B7 五、發明說明（8 ) L〇D )法。L〇D測定試樣中之所有揮發物’而K F 一 般係用以測定所有水分。因此，就僅含水之試樣而言’特 定試樣之L〇D値通常低於或等於K F値’例如’ L〇D 無法測定乳糖單水合物結晶中之水，但K F包括該値。含 有A D、鹼賦形劑及其他賦形劑之顆粒根據公開方法（美 國藥典，第23冊，1995，第<921〉章，U.S·

Pharmacopeial Convention, Inc.，Rockville, MD)及廠商電量 計說明使用Metrohm 684 KF電流計簡便地藉Karl Fisher滴 定測定水含量。檢定中之顆粒用量--約50-100毫克一係使用 五位式分析天平（Startorius，Model RC210D或同等方式）測定 〇 L 0 D係於7 5 t：下使用裝置有Mettler PM 400天平及 Mettler GA45歹[J印機之Mettler LP 16紅外光乾燥器 (HlghtSt〇wn，N：r)測定。準確稱出約2克顆粒、粉末摻合物或 來自錠劑之硏磨材料，均勻展佈於鋁試樣盤（1 0厘米直徑 ，Mettler，Cat.No.l 3 865 )上，藉著於 7 5 °C 下乾燥至少 1 5 分鐘而測定L 0 D値。 具體實例包括於方法步驟或操作時短暫存在之中間組 成物。例如，當鹼賦形劑與A D接觸時，該組成物於介或 摻合之前係爲非均勻性混合物。當該鹼賦形劑與A D混合 或摻合時，混合物之均勻度增加。此等短暫之組成物或中 間組成物於進行方法步驟時產生，當A D及鹼賦形劑係一 起接觸或存在時，其被列爲本發明具體實例。 本發明適於經口給藥之調配物係包括不連續單元諸如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

^-r°J I ϋ ϋ ϋ I n ϋ I .^1 I I I ϋ I ϋ ϋ i I ϋ ϋ ϋ I -η - A7 1230618 __B7_ 五、發明說明（9 ) 香粉、扁形膠囊、膠囊或錠劑，各含有預定量之AD ;係 爲粉末或顆粒形式。該調配物亦可爲大九劑、舐劑或糊劑 〇 本發明調配物或中間組成物通常包含約2 - 5 0百分 比之A D，通常約1 〇 - 3 0百分比，及約0 · 0 0 1 — 2 0百分比之鹼賦形劑，通常約2 — 6百分比。其中A D 含量相對低即2 - 2 0百分比之本發明調配物中，鹼賦形 劑一般含量係約1 - 6百分比。本發明調配物通常係以適 於每日經口給藥一次或兩次之單元劑型存在，例如錠劑或 膠囊。當用於壓製成單元劑型之中間組成物含有低於約 1 5百分比之A D時，例如約2 - 1 5百分比，其一般含 有約1 0-4 0百分比一—通常約1 5 - 3 0百分比—一 之適當稀釋劑，例如微晶纖維素，以增加經壓製材料之強 度，尤其有利於錠劑塗佈過程。單元劑型諸如錠劑或膠囊 一般係包含約1 一 3 0 0毫克AD每單元，通常約1 一 1 5 0毫克’例如約5 — 6 0毫克，以供治療Η B V，或 約3 0 - 1 2 0毫克以供治療Η I V。單元劑型通常係包 含約1 0 - 3 0百分比之A D及約2 - 6百分比之鹼賦形 劑。 該鹼賦形劑通常係爲鹼碳酸鹽或鹼氫氧化物。該調配 物一般之特徵爲於7 5 °C下之乾燥損失約2 · 〇百分比， 通常低於約1 · 5百分比。中間組成物在乾燥之前通常具 有較高之L〇D，例如約5百分比或更高之l〇D。 部分鹼賦形劑係於數種化學形式下販售。例如，碳酸 ^紙張尺度適用中國國家標準^CNS)A4規格（210 X 297公复巧 - * ^ -------訂---------線J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230618 Δ7 Α7 __Β7__ 五、發明說明（10) 鎂係於以下形式下販售。當碳酸鎂存在於調配物中時，其 可爲此等形式中之任何一種，但重碳酸鎂及輕碳酸鎂（美 國樂典（υ · s · ρ ·)級材料）係爲較佳形式。儘管存 有水，但鹼賦形劑於本發明組成物中之用量不受所使用形 式之影響。 描述 化學式 %MgC〇3 %Mg(〇H)2 無水碳酸鎂 M g C 〇 3 100 0 正碳酸鎂 3MgC〇3.Mg(OH)2.4H2〇 0 重碳酸鎂 3MgC〇3.Mg(〇H)2.3H2〇 66.0 15.2 輕碳酸鎂 4MgC〇3.Mg(〇H)2.5H2〇 69.3 16.0 氫氧化碳酸鎂 4MgC〇3.Mg(〇H)2.5H2〇 69.4 12.0 該鹼賦形劑較佳係與顆粒內賦形劑形式之A D結合， 以使其於本發明組成物中與該A D藥物之物理性接觸最大 化。若於顆粒外成分形式下使用，則該鹼賦形劑係存在於 較高濃度’例如約6 - 3 0百分比，通常係約1 5 — 2 5 百分比。 本發明調配物通常包括一或多種其他賦形劑諸如黏合 劑、崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、爽滑劑、著色劑或調味劑 ，參照例如U.S.4，254，〇99;4，517, 179;4，888，177;5，427，800; 5，4 5 8，8 9 0。此等賦形劑增加調配物安定性，於 製造期間幫助壓錠或於消化之後加速降解。賦形劑通常係 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13- '- J -------^---------^ I —_--------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1230618 _B7 五、發明說明（) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲 U.S.P· ，N.F·或 U.S.P./N.F.級 ，其係爲供中間組成物及調配物使用之較佳等級。特定賦 形劑諸如黏合劑亦可具有與其他類型賦形劑之性質重疊之 性質。因此，雖然吾人稱乳糖爲 ''稀釋劑"，但乳糖亦有利 於調配物之崩解。 本發明組成物一般存有黏合劑，諸如羥丙基甲基纖維 素、經預先膠凝化之澱粉或波唯酮（povidone )(聚乙烯 基吡咯啉酮）。亦可使用其他黏合劑，例如羧甲基纖維素 、甲基纖維素、乙基纖維素或澱粉。該黏合劑係用以促進 錠劑抗拉強度。該黏合劑一般含量係約1 - 1 〇百分比， 經常係約4 一 6百分比。 視情況使用約0 · 5 - 8百分比之崩解劑諸如克若卡 美糖鈉、克若司波唯酮（crospovidone )或經交聯之纖維素 ，通常係約0 · 5 - 6百分比。該崩解劑有利於錠劑溶解 。其可存有顆粒內及顆粒外部分，例如各爲2 - 3百分比 ，以利於均勻調配或錠劑溶解。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 視情況使用約2 0 - 8 0百分比之稀釋劑諸如微晶纖 維素、肉鹼鹽例如L 一肉鹼一 L 一酒石酸鹽或L 一肉鹼一 反丁烯二酸鹽、單醣或雙醣，通常係約4 〇 — 6 〇百分比 。稀釋劑包括乳糖、乳糖單水合物、蔗糖及右旋糖。該稀 釋劑通常用以掩飾A D之物性或利於錠劑溶解。該稀釋劑 、微晶纖維素係於數種不同形式下販售，例如5 〇及 1 0 0微米通稱平均粒徑，其販售名稱係爲AvicelTM(FMC Corp·， Newark， DE) 、 Emcocel™ ( Edward Mendell co. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- 1230618 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（12 ) Inc.,Carmel,N.J.)^ Vicael™(J.Rettenmaier & Sohne Gmbh ) 。本發明調配物中之微晶纖維素一般係爲Av1Cel PH-102或 Avicel PH-1 12 形式。 當含有L 一肉鹼一 L 一酒石酸鹽或L 一肉鹼一 L —反 丁烯二酸鹽時，調配物中A D : L _肉鹼一 L 一酒石酸鹽 或AD:L—肉鹼一L一反丁烯二酸鹽之重量比係約1: 4至約1 : 1 2，一般比例係約1 : 6。L _肉鹼—L 一 酒石酸鹽係購自Lonza Ltd. (Gampel，Switzerland )，爲具有 約4 0 0 - 6 0 0微米之幾何平均粒徑之粉末形式。硏磨 至具有約1 5 0 - 3 0 0微米幾何平均粒徑之粒子通常增 加錠劑強度，而較爲有利。在使用L -肉鹼- L 一反丁烯 二酸鹽之情況下，其通常係爲約2 0 — 5 0百分比之處理 ，通常約4 0 — 5 0百分比。美國專利第 5，073 ，376號描述1 一肉鹼一 1酒石酸鹽。1 一 肉鹼游離鹼係吸溼性，而非較佳之稀釋劑，但可使用於本 發明調配物中。非吸溼性肉鹼鹽較有利於該調配物。肉鹼 之鹽酸鹽因其吸溼特性及其酸度（使A D不安定）而較爲 不佳。 下圖係說明用以製造含有L -肉鹼一 L -酒石酸鹽之 A D中間組成物之不同溼式造粒方法：共同造粒、雙重造 粒、及物理性粉末摻合物。A D於圖中以G S - 0 8 4 0 表示。此等方法亦適於製備不含L -肉鹼- L -酒石酸鹽 之中間組成物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n ϋ H ϋ ϋ^aJ ^ ^ ϋ H ϋ ϋ ϋ I I ϋ ϋ ί I ϋ ^1 1 I ϋ ^1 ^1 ^1 1 I I H ^1 ϋ n ϋ ϋ ϋ - « 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230618 B7 五、發明說明（13 ) 共同造粒 .雙重造粒 物理性粉末摻合物

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . |線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16- 1230618 A7 __B7___ 五、發明說明（14 ) 潤滑劑諸如硬脂酸鎂滑石或第I類氫化植物油（ LUbnctabTM，Mendell Co·; Ster〇teXTM, Abitec)或硬脂醯反丁 烯二酸鈉（Astra AB，Sweden )之一般存在濃度係約〇 · 2 5 —1 0百分比’通常係約〇 · 5 - 7百分比，以利於製造 期間推出細劑。亦可使用同量之其他潤滑劑，例如約 0 · 5 - 8百分比之山俞酸甘油酯、棕櫚醯硬脂酸甘油酯 、苄酸鈉、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅。例如中間組成物或調配 物可含有約0·5-1百分比之硬脂酸鎂及約〇一6百分 比之滑石，或其可含有約0 · 5 - 1百分比之經化植物油 及約2百分比之滑石，或約〇 · 5 - 3百分比之硬脂醯反 丁烯二酸鈉。該調配物通常含有一或兩種潤滑劑。使用第 I類氫化植物油時，用量通常約〇 · 5 - 2百分比。滑石 通常與第I類氫化植物油共同存在。已描述硬脂醯反丁烯 二酸鈉（Shah 等人，''Drug Dev.Ind.Pharm."1 2:1 392- 1 346,1 986; Holzer 及 Sjogren，''Acta Pharm.Suec."1 8:1 39- 1 48, 1981 )。 已發現含有重量比約1:6之AD及L一肉鹼一L一 酒石酸鹽的顆粒可與大部分潤滑劑相容。然而，該顆粒與 0 . 5百分比之硬脂酸鎂於化學上不完全相容。就含有該 顆粒之中間組成物及調配物而言，硬脂酸鎂並非較佳之潤 滑劑。硬脂酸鎂可與A D或L 一肉鹼一 L -酒石酸鹽個別 相容。 視情況含有一或多種爽滑劑諸如二氧化矽，濃度約 0 . 2 5 — 5百分比，通常係約0 · 2 5 — 1百分比，以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線· « 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -17- A7 1230618 ___B7_ 五、發明說明（I5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 利於粉狀成分之流動。爽滑劑可於混合本發明組成物成分 之過程的早期中添加。因此，爽滑劑有助於例如A D與鹼 賦形劑或其他賦形劑之混合。 中間組成物及調配物視情況含有約0 · 1 - 2百分比 濃度例如約0 . 1 5百分比之著色劑、水溶性染料、或顏 料諸如合成氧化鐵試劑，例如SicopharmTM Yellow 10或 SipharmTM Brown 70(Col〇rcon，West Point,PA )。該鏡劑可視 情況含有掃除劑諸如離胺酸或明膠，以捕集在A D儲存期 間可能釋出之甲醛。較佳係不使用掃除劑。 已有針對賦形劑之描述，例如 ''經預先膠凝化之澱粉" 之專題論文，醫藥賦形劑手冊，第二版，美國醫藥協會， 1 994，第49 1 一 493頁； ''克若卡美糖鈉"之專題 論文，醫藥賦形劑手冊，第二版，美國醫藥協會， 1994，第 141 一 142 頁； '、波唯酮（Povidone )" 之專題論文，醫藥賦形劑手冊，第二版，美國醫藥協會， 1994，第392-401頁； ''克若司波唯酮〃之專題 論文，醫藥賦形劑手冊，第二版，美國醫藥協會， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 9 9 4，第1 4 3 — 1 4 4頁；、'乳糖單水合物及無水乳 糖"之專題論文，醫藥賦形劑手冊，第二版，美國醫藥協會 ，1 9 9 4，第2 5 2 - 2 6 1頁；、、滑石"之專題論文， 醫藥賦形劑手冊，第二版，美國醫藥協會，1 9 9 4 ’第 5 1 9 _ 5 2 1頁； ''硬脂酸鎂〃之專題論文，醫藥賦形劑 手冊，第二版，美國醫藥協會，1994，第280 — 2 8 2頁； ''二氧化矽"之專題論文，醫藥賦形劑手冊，第 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- 1230618 A7 B7 五、發明說明（16) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二版，美國醫藥協會，1994，第424 — 427頁； 微晶纖維素"之專題論文’醫藥賦形劑手冊，第二版，美國 醫藥協會，1 9 9 4，第8 4 — 8 7頁；''氫化植物油，第 I類"之專題論文，醫藥賦形劑手冊，第二版’美國醫藥協 會，1994，第 544 — 545 頁。 本發明調配物包括適於經口給藥者。該調配物一般係 爲單元劑型，藉醫藥界所熟知之任何方法製備。該方法包 括使A D (視情況含有其他賦形劑）與該鹼賦形劑接觸。 該調配物通常係使A D及鹼賦形劑與液體載體或細粉狀固 體賦形劑或兩者均勻而緊密地結合’之後視需要乾燥、壓 製、或成型而製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 單劑調配物係藉著溼式造粒法或直接壓製法製造。錠 劑或膠囊一般係藉由A D、鹼賦形劑及通常一或多種其他 賦形劑之溼式造粒，之後進行視情況使用之溼式硏磨，而 製得具有所需尺寸之顆粒。該顆粒隨之於7 5 °C下乾燥至 約2百分比或更低之L 0 D，通常係達約1 · 5百分比或 更低。溼式造粒係使用水或有機液體諸如丙酮、二正丁基 醚或含有約1 - 1 8個碳原子之醇例如甲醇、乙醇、正丙 醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第三丁醇、正戊醇或其混 合物完成。流體化床乾燥因其較短且較有效之乾燥時間而 較盤式乾燥優越。溼式造粒製造法中通常使用水。 該溼式造粒法中之溶劑用量通常係爲乾燥成分重量之 約5 - 5 0百分比。溼式造粒法中之中間組成物一般係具 有在乾燥之前於7 5 t下約5百分比或更高之LOD，即 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230618 A7 _ B7_____ 五、發明說明（I7 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 約5 — 5 0百分比。不含L 一肉鹼一 L 一酒石酸鹽之中間 組成物中，溶劑用量通常係爲乾燥成分重量之約3 5 -4 5百分比。例如，中間組成物可包含約4 〇百分比之溶 劑，諸如包含4 0公斤含有A D、鹼賦形劑及視情況使用 之其他賦形劑之乾燥組成物之批料中有1 6公斤之水。含 有L -肉鹼- L -酒石酸鹽時，溶劑用量通常係爲乾燥成 分重量之約5 - 1 0百分比。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 當使用溼式造粒法以製造本發明組成物時，該顆粒內 成分通常包含A D、鹼賦形劑、稀釋劑、崩解劑及黏合劑 。使用乳糖、乳糖單水合物或L -肉鹼- L -酒石酸鹽作 爲稀釋劑時，一般係爲整體稀釋劑之5 〇 - 7 0百分比， 通常係約4 5 - 5 5百分比，而爲顆粒內成分形式。來自 '溼式造粒之顆粒通常係經硏磨，之後添加至摻合器中，隨 之添加顆粒外成分，潤滑劑除外。該潤滑劑通常係於摻合 所有其他成分之後最後添加。顆粒內成分通常不包含潤滑 劑。添加溶劑之前之顆粒內成分添加順序不重要，而可改 變。然而，該乾燥顆粒內成分係於添加溶劑之前充分地混 合。混合通常係使用設定於緩慢混合速度之高剪切混合器 進行1 - 3分鐘。一旦混合該乾燥成分，則於混合該成分 之同時使用3 - 8分鐘添加溶劑，之後再於設定於緩慢混 合速度之高剪切混合器中另外混合0 - 2分鐘。混合之後 ，潮溼成分經# 4篩網或同等物硏磨並乾燥，乾燥之物質 硏磨成所需之幾何平均粒徑。乾燥之物質通常係硏磨成約 2 0 0 — 5 0 0微米。此等方法之細節可經修飾，以使用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230618 A7 B7 五、發明說明（18) 其他設備製造不同尺寸之配製劑。已有人描述溼式造粒法 ，例如Η · A · L i e b e r m a η等人編輯，醫藥劑型 ，第2版，第1冊，第3章，第1 3 1 - 1 97頁， 1989,Marcel Dekker，Inc.，New York;】.T.Carstensen，固體劑型 之醫藥原理，第 6 章，第 95- 1 04 頁，Technomic Publishing Co.,Lancaster,PA ° 顆粒外成分一般包含稀釋劑、崩解劑及潤滑劑。亦可 含有爽滑劑。例如，可藉著混合來自溼式造粒之顆粒及顆 粒外成分（不包括潤滑劑）而製備1 0公斤批料。潤滑劑 最後添加，於摻合器中與其他成分混合例如約3 - 5分鐘 〇 添加微晶纖維素以作爲稀釋劑時，一般爲總稀釋劑之 約2 0 - 6 0百分比，通常係約2 0 - 4 0百分比，係爲 顆粒內成分形式，而顆粒外成分係包括其餘部分。低溼級 微晶纖維素諸如AvicelTM PH-112(FMC Corporation )較佳係 使用於顆粒外部分，以降低該錠劑L 0 D並增加錠劑安定 性。顆粒內成分通常具有購得之約5 0 - 2 0 0微米的幾 何平均粒徑或可硏磨至約該尺寸。混合乾燥之顆粒內及顆 粒外成分，通常係於設定於高混合速度之高剪切混合器進 行3 - 1 5分鐘。經混合之成分視需要經壓製或模製。壓 製方法可於限制摩擦及成分加熱之方式下進行。 通常，較佳係係中間組成物之整體溫度保持低於該 A D結晶之熔點，例如就無水結晶而言係約8 5 — 9 0 °C ，或就A D · 2 Η 2〇結晶而言係約6 5 — 7 0 °C。壓製或 ,---J------------------訂---------線— · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 21 - 1230618 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（19 ) 製錠期間可能存有短暫處於高溫之局部區域。摩擦通常亦 藉著於本發明組成物中使用潤滑劑而降低。通常，潤滑劑 係以最後與其他成分結合之成分的形式添加。 製造本發明組成物之直接壓製法係包括使乾燥A D、 鹼賦形劑、及其他賦形劑接觸，並於高剪切混合器中混合 。可一次添加一種個別成分並混合。或可同時添加兩種或 三種成分，並於添加一或多種成分之前混合，之後與原始 賦形劑組混合。直接壓製法所使用之成分通常具有約5 0 - 3 0 0微米或更小之幾何平均粒徑。成分添加順序不重 要而可變化，不同處係潤滑劑通常係於其他成分已充分混 合之後添加，而與其他成分混合約3 - 5分鐘。於一具體 實例中，同時添加A D、鹼賦形劑及稀釋劑，之後混合此 等成分。一次同時添加其他成分並混合。於另一具體實例 中’ A D及鹼賦形劑係與其餘成分個別地混合，之後混合 所有成分。混合時間一般係約3 - 1 5分鐘，哥批料之尺 寸而定，較大批料例如1 〇 - 5 0公斤使用較長時間。一 旦充分混合該乾燥成分，形成之粉末摻合物即被壓製或模 製’通常製成單元劑型。直接壓製及混合粉末之理論觀點 係描述於例如U · S · 3，8 7 3，6 9 4 ; 4 ’ 〇7 2，535 ; D · Chu 1 i a 等人編輯，粉末 技術手冊，第9冊，第5、10、11章，第115 — 161 頁，347 — 357 頁，第 359 — 393 頁， Elsevier, Amsterdam。 本發明具體實例包括由結合、混合、壓製或A D與鹼 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -22- : ^ -------訂---------線J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230618 A7 B7 五、發明說明（2〇) 賦形劑接觸之方法所製造之產物。該產物係藉著A D與該 鹼賦形劑接觸之例行方法產製。該產物亦視情況含有稀釋 劑、崩解劑及黏合劑，或其他本發明或所列示之參考資料 所描述之賦形劑。 具體實例包括粉末、成型物或單元劑型例如錠劑，包 含（1 )約3 — 3 0百分比之A D，約1 — 6百分比之碳 酸鎂或碳酸鈣，約3 - 8百分比之克若卡美糖或克若司波 唯酮，約3 - 8百分比之經預先膠凝化之澱粉或波唯酮， 約0 - 1百分比之爽滑劑，約1 6 — 7 9 · 5百分比之無 水乳糖或乳糖單水合物，約1 〇 - 3 0百分比之微晶纖維 素，及約0 · 5 - 1百分比之潤滑劑；（2 )約1 〇 -2 0百分比之A D，約1 · 5 - 6百分比之鹼賦形劑，約 6百分比之崩解劑，約5百分比之黏合劑，約0 — 1百分 比之爽滑劑，約4 0 — 7 7百分比之乳糖，約0 - 1 5百 分比之微晶纖維素，約〇 - 6百分比之滑石，及約0 · 5 一 1百分比之潤滑劑；（3 )約1 0 - 3 0百分比之A D ’約1 0 - 2 0百分比之碳酸鎂或碳酸鈣，約4百分比之 克若卡美糖鈉，約〇 - 1百分比之爽滑劑，約8 - 4 5百 分比之塡料，約3 0百分比之微晶纖維素，約〇 一 6百分 比之滑石，及約1百分比之硬脂酸鎂；（4 )約3 0 -5 0百分比之AD，約6 - 1 0百分比之碳酸鎂或碳酸鈣 ’約4 一 8百分比之克若卡美糖，約4 一 8百分比之經預 先膠凝化之澱粉，約〇 - 1百分比之二氧化矽，約1 6 一 5 5 · 5百分比之乳糖，約〇 - 6百分比之滑石，及約 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -23-

1230618 A7 ___ _B7__ 五、發明說明（21 ) 0 · 5 — 1百分比之潤滑劑；（5 ) 5 - 2 0毫克之A D 5 5 鈉 糖 美 卡 若 克 之 克 毫 9 I 5 鎂 酸 碳 之 克 粉維； 澱纖鎂 之晶酸 化微脂 凝之硬 膠克之 先毫克 預 5 毫 經 7 1 之 I I 克 5 5 毫 2 . 9 ， ο I 糖及 ο

乳，之 之石克 克滑毫 毫之 ο 5 克 3 • 毫 I 3 6 0 00 I Τ—I 1鈉 4 _ 糖 4 3 美 1 ， 卡 I D若 ο A 克 6 碳 或 厶11C 鎂 酸 碳 4糖 之 1 乳 克 | 之 毫 Θ 克 ο ，毫 經 之 克 3 ο ^ ^ ο 酸W 6 預- 6 之 素 克 維 毫 \， 纖 4 粉晶 微 之 克 毫 澱 之 化 凝 膠 7 毫 ， C 9 粉 •， ， 鎂鎂之 酸酸化 脂碳凝 硬之膠 之克先 克毫預 毫 ο 經 CXI T—I 之 -I 克 1 5 毫 及 ，5 ， D · 石 A 7 滑之， 之克鈉 克毫糖 毫 ο 美 ο 6 卡 1 I 若 I ο 克 ο 3 之 ，} 克 ο 糖 鎂 酸 脂 硬 之 ，β㈣ 矽克LO 化毫 . 氧 5 1 二· I 之 2 5 克 2 7 毫 I · 2 0 0 I ，·及 ， 一 素 5 維 •纖 8 晶 2 微 7 ο 8 乳石 之滑 克之一 毫克α 5 毫 7 9 6 ο 2 D A 之 克 6 1± —7 鎂 酸 碳 之 克 毫 8 4 - 2 鈉 糖 4 美 2 卡 I 若ο 克 4 之 1 克， 毫粉 2 澱 3 之 9 6 3 糖 乳 克 化， 凝石 0滑 先克 預毫 經 4 克 2 毫 -2 〇 ; 7-— --------^---------$ — 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鎂 酸 脂約 硬， 克鎂 毫酸 4 碳 I 克 2 毫 及 9 2 粉 2 澱 約之約 ，化及 糖凝石 乳膠滑 水先之 ο 7 6 5 - 無 5 或 約物 , 合 D水 A 單 克糖 毫乳 ο 克 3 毫 約 5 ) 7 9 | ( 5 維若 纖克 晶之 微克 克毫 毫 9 約 5 克 毫 5 預克} 經毫 ο 克 9 1—ί 毫 1C 5 〇 ； •約鎂 7 ， 酸 約糖脂 ， 美硬 素卡之 毫素 7 維 4 纖 1 晶 I 微 ο 克 7 毫 約 ο ， 6 鎂 I 酸 ο 碳約 克， 毫糖 2 乳 1 水 約無 ’ 或 D 物 Α 合 克水 毫單 ο 糖 6 乳 約克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -24- A7 1230618 __ B7 __ 五、發明說明（22 ) ，約1 6毫克經預先膠凝化之澱粉，約丨6毫克克若卡美 糖鈉，約0 - 1 2毫克滑石及約2 - 4毫克硬脂酸鎂；及 (1 1 )約1 2 0毫克A D，約2 4毫克碳酸鎂，約 1 6 0 - 2 9 4毫克乳糖單水合物或無水乳糖，約Q -6 0毫克微晶纖維素，約3 2毫克經預先膠凝化之澱粉， 約3 2毫克克若卡美糖鈉，約〇 - 2 4毫克滑石及約2 -4毫克硬脂酸鎂。 具體實例包括（1 )藉著使A D、鹼賦形劑及視情況 使用之一或多種本發明所列示而詳述於前段之賦形劑接觸 之方法所製得之產物及（2 )藉著壓製任何本發明組成物 之方法所製得之產物，其係混合有所有成分之粉末。該壓 製一般係用以形成錠劑。該產物可藉著接觸方法之例行變 化而產製，例如於另一種賦形劑存在或不存在下使A D及 鹼賦形劑接觸。 其他具體實例包括藉著將A D調配物或單元劑型於密 閉下儲存於約1 5 - 3 0 °C或感應式密封容器中歷經約5 或更多日而製得之產物，例如於視情況含有矽膠之密閉容 器中於約1 5 — 3 0 °C下儲存約3 0日至約2年。說明書 及申請專利範圍係揭示此等具體實例使用之例示之適當調 配物及單元劑型。 其他具體實例包括粉末、成型物或單元劑型，例如錠 劑，包含約2 0 - 6 5百分比之L —肉鹼—L 一酒石酸鹽 或L —肉鹼一 L —反丁烯二酸鹽，約4 一 2 0百分比之 A D及約1 一 6百分比之鹼賦形劑。L 一肉鹼一 L 一酒石 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-------訂---------I 鑭 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -25- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1230618 A7 __B7__ 五、發明說明（23 ) 酸鹽於單元劑型諸如錠劑中之含量係約5 5百分比或更低 。包含L -肉鹼- L -酒石酸鹽之調配物係藉著溼式造粒 法或直接壓製法製備。本發明調配物包括調配物諸如單元 劑型，例如錠劑，包含（1 )約4 一 2 0百分比A D，約 2 0 - 5 0百分比L 一肉驗一 L —酒石酸鹽，約1 一 6百 分比碳酸鎂或碳酸鈣，約2 - 6百分比克若卡美糖鈉或克 若司波唯酮，約1 3 - 7 2 · 5百分比之微晶纖維素，及 約0 · 5 — 5百分比潤滑劑；（2 )約4百分比A D，約 2 4 — 4 8百分比L —肉鹼一 L 一酒石酸鹽，約1 一 2百 分比鹼賦形劑，約2 — 6百分比崩解劑，約4 一 8百分比 黏合劑，約2 6 - 6 4 · 5百分比微晶纖維素，約0 - 4 百分比滑石，及約〇 · 5 — 2百分比潤滑劑；（3 )約 7 · 5百分比A D，約4 5百分比L —肉鹼—L —酒石酸 鹽’約2百分比碳酸鎂，約4百分比克若卡美糖鈉，約5 百分比經預先膠凝化之澱粉或波唯酮，約2 9 · 5 - 3 6 百分比塡料，約〇 - 6百分比滑石，及約0 · 5 — 1百分 比硬脂醯反丁烯二酸鈉；（4 )約7 · 5百分比A D，約 4 5百分比L 一肉鹼一 L 一酒石酸鹽，約2百分比碳酸鎂 或碳酸鈣’約4百分比克若卡美糖鈉，約5百分比經預先 膠凝化之澱粉，約〇 - 1百分比爽滑劑，約3 1 · 3 - 3 5百分比微晶纖維素，約〇 一 〇 . 2百分比氧化鐵顏料 ’約1 一 3百分比滑石，及約〇 · 5 - 1百分比第I類氫 化植物油；（5 )約4 — 1 0百分比A D，約2 4 - 6 0 百分比L 一肉鹼一 l 一酒石酸鹽，約5 — 2 0百分比鹼賦 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐）-26 - > 1 -------訂---------線 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230618 A7 ___B7__ 五、發明說明（24 ) 形劑，約4百分比克若卡美糖鈉，約〇 - 1百分比爽滑劑 ’約2 - 6 2 · 5百分比微晶纖維素，約0 - 2百分比滑 石，及約0 · 5 - 1百分比第I類氫化植物油；（6)5 一 3 0毫克AD，3 0 - 1 8 0毫克L 一肉驗—L 一酒石 酸鹽，1 一 9毫克碳酸鎂，16毫克克若卡美糖鈉，20 毫克經預先膠凝化之澱粉，0 - 2 0 9 . 5毫克乳糖， 1 1 6毫克微晶纖維素，〇 · 5 - 1毫克氧化鐵顏料，0 一 2 4毫克滑石，及2 - 4毫克硬脂醯反丁烯二酸鈉；（ 7) 30毫克AD，180毫克L —肉鹼一 L 一酒石酸鹽 ，8毫克碳酸鎂或碳酸鈣，16毫克克若卡美糖鈉，20 毫克波唯酮，1 3 5 · 4毫克微晶纖維素，0 · 6毫克氧 化鐵顏料，8毫克滑石，及2毫克第I類氫化植物油；（ 8) 30 — 60 毫克 AD，180 — 360 毫克 L —肉鹼 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 克 ο 滑 酒卡 | 克 毫， 毫，ο I 若 ο 毫 ο 劑 5 粉 2 一 L 克 65 ο 銘 3 澱 | ο | 克 31}2 克 I 之 ο 6 鹼毫， 一 ◦一毫 5 化 ， }肉 5 粉 5100 2 凝素(915 殿及 60 ， 膠維CLI 之，构18. 鎂先纖ώ 克 5 化石f$及} 酸預晶 W 毫 4 凝滑rsD 1 碳經微fifo ，膠 oftAl 克克克；22鎂先3 丁克丨 毫毫毫mi7 酸預 I 反毫及 005 類 I 碳經 0釀0 鹽 254ho 克克，脂 3 酸 I 一 2 第 6 毫毫素硬有石 50 ， 克 300 維 或含酒 ’ 4 糖毫， 3 7 纖油’ I 鹽，乳 o D I I 晶物劑 L 酸鈉克 1AOO 微植錠 I 石糖毫 | 克 1 6 克化克鹼 酒美 1 4 毫，，毫氫毫肉 I 卡 7 及 ο 鹽鈉 ο 類 ο I L 若 2 ， 2 酸糖 6IOL | 克 | 石 1 石美 8 第 4 克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -27- 1230618 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（25 ) 含有6 0毫克AD及3 2 0 — 4 0 0毫克L —肉驗—L — 酒石酸鹽。此等調配物通常係藉著溼式造粒法例如使用約 5 - 10百分比之水製備。 具體實例包括（1 )藉著使A D、鹼賦形劑及視情況 使用之一或多種本發明所列示而詳述於前段之賦形劑接觸 之方法所製得之產物及（2 )藉著壓製任何本發明組成物 之方法所製得之產物，其係混合有所有成分之粉末。該壓 製一般係用以形成錠劑。 用於儲存本發明調配物之典型容器限制達成其中所裝 之調配物之水量。調配物或劑型一般係包裝於含有乾燥劑 諸如矽膠之密閉或感應密封容器中。調配物亦可使用矽膠 、活性碳或兩者包裝，但活性碳通常不存在。該容器通常 係經感應性密封。單獨使用矽膠——約1 - 2克，通常約 1克一一即爲含有本發明調配物一一通常約3 0 — 6 0個 錠劑或膠囊——之密封容器於室溫下儲存之充分乾燥劑。 已有人描述容器之透水特性，例如第< 6 7 1 >章，容器 ——滲透 ’ USP 23, Untied States Pharmacopeial Convention,Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852，pp:1 787 以下（ 1 995 )。 錠劑可藉著壓製或模製乾燥粉狀中間組成物、粉末摻 合物或顆粒而製備，其通常混合有其他賦形劑，例如黏合 劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、表面活性劑或分散劑。該 錠劑可視情況經塗佈及印製、壓花、或加刻痕，可經調配 以提供其中之A D的即時或緩慢或控制釋出。本發明具體 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0: ^OJ_ ·ϋ ϋ n n I ϋ ϋ ^·ϋ ϋ ϋ a^i ϋ ϋ ϋ ^1 ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ n ι 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） -28- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230618 A7 B7 五、發明說明（26) 實例包括單元劑型諸如錠劑，其提供日劑量或日次劑量。 本發明具體實例包括即釋型錠劑，通常可將經口單元劑型 中之至少約9 0百分比A D可在人類或動物消化之後於約 4 5 - 1 2 0分鐘內轉化成生物可吸收形式。緩釋型錠劑 中，此種生物可吸收形式之轉化通常係於消化之後的約2 - 4小時內發生。控釋型錠劑一般係於約1 - 8小時期間 釋出生物可吸收性A D。即釋型調配物一般係因Ρ Μ E A -- A D之親代藥物- -於體內相對長之生物半生期而使 用。經刻痕且經塗佈之錠劑已描述於例如美國專利第 5 ，756 ，124 號及第 5 ，756 ，123 號中。緩 釋型及控釋型組成物已用於降低給藥頻率，而該組成物係 描述於例如第4，8 1 0，5 0 1號及第 5，316，774號中。 錠劑可含有一含有A D之薄層或區域，及另一不含 A D之區域或薄層。該 ''薄層"單元或錠劑可用於製備含有 相對少量A D之劑型，即每單元劑型約1 一 1 〇毫克。薄 層錠劑通常包含兩層，或最多三層。而製得於含有AD之 薄層中具有含相對高比例A D之薄層的低劑量單元，例如 -約5 - 1 5百分比。除了所含之A D之外，該薄層通常 含有一或多種賦形劑，例如稀釋劑或黏合劑。或不含A D 之薄層可包含賦形劑諸如L -肉鹼- L -酒石酸鹽及視情 況使用之一或多種其他賦形劑，而其餘組成物中可含有其 餘成分及A D。 除了特別描述於前文之成分之外，本發明調配物可包 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 29 - n I ϋ ·ϋ ϋ ϋ I ϋ I ϋ ϋ I ϋ n ϋ ^1 一口，* ϋ ϋ ϋ ^1 1^ ϋ I ^1 ·ϋ ϋ ^1 ϋ n I ϋ ϋ I ϋ n ϋ ^1 ϋ ϋ n · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230618 A7 B7 五、發明說明（27 ) 括其他習用於所硏究調配物類型之試劑，例如適用於經口 fe藥者可包括調味劑例如阿斯巴甜（aspartame )。 本發明另外提出一種獸醫用組成物，包含A D及鹼賦 形劑，及其獸醫用載體。 獸醫用載體係爲可用於給藥組成物於貓、犬、馬、兔 及其他動物之材料，可爲固體、液體或氣體材料，其於獸 醫技藝界中係惰性或可接受且可與A D相容。此等獸醫用 組成物可經口、非經腸或任何其他所需路徑給藥。 相信固體本發明調配物中所含之A D係爲結晶A D形 式，含有極少或不可偵測量之非晶形A D，即^約1 0 -2 0百分比非晶形A D。相信本發明調配物中之結晶A D 係包含至少約8 5百分比之無水結晶及低於約1 5百分比 之A D · 2 Η 2〇結晶或非晶形A D或非晶形A D。A D · 2 Η 2 0可於溼式造粒期間將水添加於無水結晶中而製得。 下圖Α係顯示製造A D及無水A D結晶之代表性程序流程 圖。 二 ^ -------訂---------線— j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -I ϋ I ^ ϋ I -I ϋ ϋ I ϋ I ^ ϋ I I — ϋ - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -30- 1230618 A7 B7 五、發明說明（28

流程圖 A

(Et〇)2P(〇)H 步驟1 1. (CH20)n/Et3N 2. p-TsCl (Et〇)2P(〇)-CH2-〇Ts

步驟2 腺嘌呤’ DMF NaOH

OH AD結晶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

\ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -31 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230618 A7 ____B7__ 五、發明說明（29 ) 若需要，則可增大或縮小圖A及下文所示之程序步驟 之規模。 数^甲苯磺醯氧某甲基膦酸二乙酯之合成方法 具體實例中，圖A步驟1所示之對一甲苯磺醯氧基甲 基- 1 -膦酸二乙酯之合成係如下文所述。於具有惰性氛 圍例如氮之反應器中，亞磷酸二乙酯（0 · 8公斤）、對 甲醛（0 · 22公斤）及三乙胺（0 · 06公斤）於甲苯 (2 · 6 9公斤）中之混合物於攪拌下加熱至8 7 °C ( 8 4至1 1 〇 °C )歷經2小時，之後加熱至回流，保持回 流1小時，直至反應完全。反應完全係由T L C偵測（微 量或無法測得亞磷酸二乙酯），由1 Η N M R確定於 58 · 4 - 8 · 6ppm處之亞磷酸二乙酯尖峰不大於1 百分比。該溶液冷卻至約1 °C (一 2至4 °C )，添加對一 甲苯磺醯氯（1 · 0公斤），之後於不高於1 0 °C下緩緩 添加三乙胺（0 · 8 2公斤）（於放熱反應下歷經約3 -6小時）。形成之混合物溫至2 2 °C ( 1 9 — 2 5 °C )， 攪拌至少5小時（一般約1 6 - 2 4小時），直至反應完 全。反應完全係由T L C偵測（微量或無法測得對甲苯磺 醯氯），由1 Η N M R確定（無法測得位於δ 7 · 9 p P m處之對甲苯磺醯氯雙重線）。濾除固體，以甲苯（ 0 · 3 4公斤）淋洗。結合之洗液及濾液使用水（各 1 · 1 5公斤）洗滌兩次，或視情況使用水（1 · 1 5公 斤）、5百分比碳酸鈉水溶液（3 · 3 8公斤）、及兩次 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ;線· 1230618 A7 __B7___ 五、發明說明（3〇 ) 水（各1 · 1 5公斤）序列洗滌。於乳化情況下’可於該 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第一有機/水混合物中添加鹽水。該有機相--不高於 5 0 °C——於真空中蒸餾（至L〇D不高於1 〇百分比’ 而藉K F ( Kad Fisher )滴定測得之水含量不高於0 · 5 百分比），產生油狀主要化合物，純度約8 5 — 9 5百分 比，不包括甲苯。該油可於冷卻時變黏稠。 9 一（ 2 —羥乙基）腺嘌呤之合成方法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 具體實例中，圖A之步驟2所示之9 一（ 2 —羥乙基 )腺嘌呤之合成係描述於下文。具有惰性氛圍例如氮之反 應器中，氫氧化鈉（6克）添加於腺嘌呤（1 · 〇公斤） 及熔化之乙二醇碳酸酯（0 · 72公斤，熔點37 — 39 °C)於2 · 5公斤二甲基甲醯胺（DMF)中之漿液中， 混合物於攪拌下加熱至1 2 5 °C ( 9 5 °C至回流）直至反 應完全（若該混合物溫度係爲1 1 0 °C至回流則約3 - 9 小時，或若爲9 5 °C至1 1 0 °C則約1 5 - 4 8小時）。 反應完全係由Η P L C偵測（不多於〇 . 5百分比之殘留 腺嘌呤）。混合物冷卻至低於5 0 °C，使用甲苯（3 · 2 公斤）稀釋。形成之漿液冷卻至3 °C ( 0 - 6 °C )，攪拌 至少2小時。過濾該漿液，濾渣使用冷（〇 — 5 °C )甲苯 (各0 · 6公斤）洗滌兩次。濾渣於真空中於3 5至7 0 °C下乾燥（不高於2百分比之甲苯，使用iH NMR或 L 〇 D )，視情況經硏磨，產生白色至蒼白色粉狀固體。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -33- A7 1230618 B7___ 五、發明說明（31 ) 9二〔2 —（二乙基亞磷羧基甲氧基）乙基]腺瞟哈夕合 成方法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 具體實例中，圖A步驟3所示之9 — 9一〔 2 —（二 乙基亞磷羧基甲氧基）乙基〕腺嘌呤之合成係描述於下文 。具有惰性氛圍例如氮之反應器中，9 一（ 2 —羥乙基） 腺嘌呤（1 · 0公斤）及二甲基甲醯胺（4 · 79公斤） 之漿液係溫至約1 3 0 ° ( 1 2 5 - 1 3 5 ° )歷經3 0 - 6 0分鐘。反應器內容物於劇烈攪拌下迅速冷卻至約 2 5° ( 2 0 — 3 0° )，保持劇烈攪拌下使用約1 一 3 小時分批添加第三丁醇鈉（0 · 9 3 9公斤），該內容物 溫度係約2 5 ° ( 2 0 - 3 0 ° )。添加所有第三丁醇鈉 之後，攪拌及溫度係保持約1 5至4 5分鐘。該反應器內 容物冷卻至約一 1 0 ° (- 1 3至0 ° )，使用約5 - 1 0小時添加對-甲苯磺醯氧基甲基膦酸二乙酯（以純物 質計爲2 · 25公斤）於二甲基甲醯胺（1 · 22公斤） 中之溶液。混合物保持於約—5 ° (- 1 0至0 ° )直至 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應完全，一般爲添加對-甲苯磺醯氧基甲基膦酸二乙酯 之最後一份之後約0 . 5 - 2小時。反應完全係藉著 Η P L C偵測（殘留不多於3百分比之9 一（ 2 —羥乙基 )腺嘌呤）。添加冰醋酸（0 · 6 7公斤），鍋溫控制於 不高於20° 。處於22° (15—25° )之混合物攪 拌約1 5 - 4 5分鐘。經驟冷之混合物於真空中濃縮直至 蒸餾終止，內容物隨之冷卻至低於4 0 ° 。添加二氯甲烷 (16·〇公斤），處於20° (15—25° )之內容 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -34- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230618 A7 B7 五、發明說明（32) 物攪拌至少1小時。若二甲基甲醯胺含量相對於固體總含 量（NaOTs (甲苯磺酸鈉）、Na〇Ac、 Et2PMEA)係大於20百分比（lH NMR) ’則 混合物於真空中濃縮至蒸餾終止，該內容物冷卻至低於 40 °C，添加二氯甲烷（16公斤），處於20° (15 - 2 5 ° )之反應器內容物攪拌至少1小時。添加矽藻土 乂0.5公斤），處於約20° (15 — 25° )之內容 物攪拌至少1小時。濾除固體，使用二氯甲烷（各約1公 斤）淋洗3次。處於不高於8 0 °之濾液及洗液於真空中 濃縮至蒸餾終止，反應器內容物冷卻至低於4 0 ° ，添加 二氯甲烷（5.0公斤）於殘留物，處於25° (20 - 4 0° )之內容物攬拌以溶解該固體。形成之不高於 8 0 °之溶液於真空中濃縮至蒸餾終止。添加二氯甲烷（ 7.0公斤），處於約25° (20 — 40° )之內容物 攪拌以溶解該固體。若二甲基甲醯胺含量相對於Ρ Μ E A 二乙酯大於1 2百分比，則不高於8 0 °之混合物於真空 中濃縮，內容物冷卻至低於4 0 ° ，添加二氯甲烷（ 7.0公斤），處於約25° (20-40° )之內容物 攪拌以溶解該固體。混合物於約2 5 ° ( 2 2 - 3 0 ° ) 下藉著攪拌以水（0 · 8公斤）洗滌歷經約1 5 - 4 5分 鐘。分相歷經4小時，而相分離。水相藉著與保持於約 25° (22 - 30° )之溶液攪拌約15 — 45分鐘而 使用二氯甲烷（每次洗滌1 · 5公斤）逆向萃取兩次，之 後使之相分離歷經至少2小時。不高於8 0。之結合有機 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -35- : ^------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1230618 A7 _B7___ 五、發明說明（33 ) 物隨式於真空中濃縮至蒸餾終止。添加甲苯（3 · 0公斤 )’於約2 5 ° ( 2 2 — 3 0 ° )下攪拌約1 5 - 4 5分 鐘，形成之不高於8 0 °之混合物於真空中共沸。添加甲 苯（3 · 0公斤），混合物加熱至約8 0 ° ( 7 5 - 8 5° )，攪拌約1 5 - 4 5分鐘，使用約6 0 - 9 0分 鐘冷卻至低於3 0 ° ，之後冷卻至約0 ° (- 3至6。） 。於約0 °下緩慢攪拌下歷經至少1 2小時後，過濾形成 之漿液，濾渣使用冷（約0 - 6 ° )甲苯（每次淋洗約 0 · 2公斤）三次。潮溼之濾渣於約5 0 ° ( 3 5至 6 5° )下於真空中乾燥，乾燥產物經硏磨。偵測產物乾 燥之除水度（K F滴定偵測發現不高於〇 . 3百分比之水 )。步驟3中保持惰性氛圍。 Z_M E A之合成方法 具體實例中，圖A步驟4所示之PME A合成係描述 於下文。具有惰性氛圍例如氮之反應器中，Ρ Μ E A二乙 酯（1 · 00公斤）、乙腈（2 · 00公斤）及溴三甲基 矽烷（1 · 6 3公斤）之混合物係於攪拌下加熱至並保持

於回流歷經約1 - 3小時，直至反應完全。反應完全係使 用31P NMR或HPLC偵測（無PMEA二乙酯且不 高於2百分比之Ρ Μ E A單乙酯）。處於S 8 0 °C之溶液 於真空中蒸餾成半固體，攝取於水（2 · 00公斤）中， 於攪拌下溫至約5 5 t： ( 5 2 - 5 8 t：)歷經約3 0 -6 0分鐘，以溶解所有固體。形成之混合物冷卻約2 2 °C ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) :36 - " ' n ϋ n I n ϋ n ϋ I .^1 n I I I I n ·1 n ϋ I ϋ I n n I ϋ ϋ ϋ n I -.1 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230618 A7 _____B7____ 五、發明說明（34 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1 9 一 2 5 °C )，使用氫氧化鈉水溶液調至p Η 3 · 2 ’內容物加熱約7 5 °C ( 7 2 — 7 8 °C )直至稠度變薄（ 約1 5 - 1 2 0分鐘），冷卻至約3 °C ( 0 — 6 °C )，攪 拌至少3小時（3 - 6小時）。過濾漿液，濾渣以水（ 1 · 0 0公斤）淋洗。潮溼之濾渣懸浮於水（3 · 7 5公 斤V中，懸浮液於劇烈攪拌下加熱至約75。<：(72-7 8 t )。攪拌約2小時之後，該漿液冷卻至約3 t： ( 0 一 6 °C )，攪拌至少另外2小時。過濾該漿液，濾渣依序 使用兩份水（每次淋洗〇 · 5 0公斤）及兩份丙酮（每次 淋洗1 · 0 0公斤）淋洗。單離之固體於真空中於不高於 約9 0 °C下乾燥至低水含量（以κ F滴定偵測不高於 〇 · 5百分比之水），以產生白色結晶之ρ Μ E A。該產 物硏磨成細粒徑。 A __D之合成方法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備A D之例示方法包括將1莫耳當量之ρ μ E A懸 浮於體積約5·68—56·8當量之NMP/同量 Ρ Μ E A中’懸浮ρ Μ E A —次之後，使用溫和至中度攪 拌而添加約2 — 5莫耳當量——經常約2 · 5 - 3 · 5， 通常約3莫耳當量一〜之三乙胺（、、t e a ")於該溶液中 。之後添加約3 - 6莫耳當量——經常約4 · 5 — 5 · 5 莫耳當量，通常約5當量——之特戊酸氯甲酯，以得到反 應混合物。該反應混合物通經係於室溫下製備。加熱該反 應混合物以保持低於6 6。之溫度，一般約2 8 — 6 5。 -37- 本紙張尺度顧+ _家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 1230618 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（35) ，通常介於約5 5 — 6 5 °之間，歷經約2 — 4小時，以 進行反應。加熱該反應混合物至約2 8 - 6 5 °所需之時 間不嚴格，可視反應混合物體積及用於加熱該混合物之裝 置的容量而定。溫和或中度攪拌使固體於反應期間保持懸 浮，而使得反應物於反應器中之過度噴濺減至最少。此種 方法產生一產物，包含藉著使所列示之反應物（一般於所 示條件下）反應之方法所產製之A D。 具體實例中，圖A步驟5所示之PMEA轉化成AD 係描述於下文。具有惰性氛圍例如氮之反應器中，1 -甲 基—2 -吡咯啉酮（3 · 15公斤）、PMEA ( 1 · 00公斤）、三乙胺（1 · 11公斤）、及特戊酸氯 甲酯（2 · 7 6公斤）之混合物加熱至約6 0 ± 3 °C (不 高於6 6 °C )，使用中度攪拌歷經S 4小時（1 一 4小時 )至反應完全，如31P NMP或HPLC所示（不高於 15百分比之單（？〇1^)?“£人）。該混合物使用乙 酸異丙酯（12 · 00公斤）稀釋，冷卻至25 土 3 °C， 攪拌約3 0分鐘。濾除固體，使用乙酸異丙酯（5 · 〇公 斤）洗滌。結合之有機物藉著於2 5 ± 3 °C之溫度下中度 攪拌該混合物歷經約1 5 - 4 5分鐘，以水（每次洗滌 3 · 7 0公斤）洗滌兩次。結合之洗滌水溶液於2 5 ± 3 °C之混合物溫度下藉著攪拌1 5 - 4 5分鐘而以乙酸異丙 酯（每次萃取4 · 0 0公斤）逆萃取兩次。處於2 5±3 °C之結合有機物藉著攪拌1 5 - 4 5分鐘而以水（ 1 · 8 0公斤）洗滌，約3 5 ± 5 t：之有機物（不高於 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -38- 一，0> · ^1 ϋ n I I n I I n I ϋ n I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ H ϋ — ϋ I ϋ ϋ I ϋ . 1230618 A7 -------B7___ 五、發明說明（36 ) 4 〇 °c )於真空中濃縮至該原始體積之約4 〇百分比。磨 光過濾（1微米濾器）之後，使用1 · 5公斤乙酸異丙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 淋洗，有機物於真空中濃縮至於約3 5 ± 5 °C下殘留淺色 有機油（不高於5 0 °C )。該油一般包含約6 - 4 5百分 比之AD，通常約30 - 42百分比。 結晶之方法 A D自有機油結晶通常係使用以下方式達成（1 )於 該A D合成反應中使用相對於作爲反應物之ρ μ E A用量 低體積之Ν Μ P，即每克ρ μ E A低於約1 〇毫升之 NMP ’及/或（2 )藉著充分地真空蒸餾而使殘留於有 機油中之乙酸異丙酯量減至最少，即通常至少約4 一 6小 時。該油中之反應起始材料例如Ν Μ P或Ρ Μ E A之聚集 體可佔有結晶溶液之約2 - 2 0百分比，但通常低於約1 - 2百分比。自有機油製備結晶時，添加結晶溶劑之前的 油中約含有2 0 — 4 5百分比之A D，經常約3 0 — 4 2 百分比，而通常係約3 5 - 4 2百分比。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 視情況自超飽和溶液選擇性地結晶A D。該超飽和溶 液中產生晶核’而輕易形成結晶。晶核形成速率一般係於 超飽和度及溫度增高時增加。超飽和溶液一般係藉著改變 溫度（通常係降低）、溶劑蒸發或改變溶劑組成物例如添 加可溶混之非溶劑或不良溶劑而製備。此等方法之組合亦 產生超飽和之A D溶液，例如於減壓下使用蒸發以於增加 溶質濃度之同時冷卻該溶液。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -39- 1230618 A7 B7 五、發明說明（37 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 結晶A D係藉著於A D組成物中形成結晶而製備，通 常係來自A D於含有至少約6百分比（一般至少約3 〇百 分比，通常至少約3 5百分比）之A D的結晶混合物中之 溶液。一般係藉著製備包含約6 - 4 5百分比A D及約 5 5 - 9 4百分比結晶溶劑之A D溶液而進行結晶。A D 之溶解度上限對於室溫下之大部分結晶溶劑係約1 0 -4 1百分比。A D無法完全溶解於部分結晶溶劑中’例如 ，A D於二正丁基醚中之溶解度係低於約0 · 3毫克/毫 升，而將此等溶劑添加於A D溶液中係增加該溶液之飽和 度或超飽和度。通常係使用含有於該結晶溶劑中接近溶解 度上限之A D量的有機溶液。下限用量——約6百分比--係爲溶液固定產生結晶所需之最少A D含量。特定溶劑 例如甲醇或二氯甲烷可含有高於5 0百分比之A D。 進行結晶之溫度不嚴格而可變化，因爲結晶過程通常 係於一溫度範圍內自發性地進行。高於約3 5 ° (尤其是 約4 5 - 5 0 ° )之溫度下的結晶可降低產率且/或增加 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 結晶中所含之雜質。結晶通常係於約一 5 °至約5 0 °之 溫度範圍下進行，經常係約〇 - 3 5 ° ，通常係約4 一 2 3° 。視情況使用低於約一 5 °之結晶溫度，以增加結 晶產率或促進結晶形成速率，但低溫過程可能增加副產物 。因此’較簡便且經濟之方式通常係於約室溫（約1 5 -23° )或大部分冷卻裝置或方法可輕易達成之一般冷卻 溫度（約0 - 4 ° )下使用溶劑。當溶液含有相對低濃度 之A D時，即約1 〇 - 2 0百分比，於相對低溫即約0 - -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230618 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（38) 1 5 °下結晶經常促進結晶生成。 將含有A D及結晶溶劑之溶液加熱至高於室溫之點， 較佳係約3 5 ° ，顯然有利於結晶，而增加晶核形成速率 。將結晶混合物加熱至約3 5 °之時間不嚴格，可視所使 用之裝置的容量而定，通常係使用約2 0-4 5分鐘之時 間。中斷加熱，藉由冷卻或使溫度降低約1 〇 — 1 2 0分 鐘而降低溫度。期間，形成結晶，而於至少約4 一 3 6小 時內持續形成。結晶通常係即時開始或於結晶混合物達到 3 5 °之後經短暫時間而開始。結晶通常係於溶液達到 3 5 °之後藉著使溫度下降而進行。使用或不使用溫和至 中度攪拌之結晶，一般係使用溫和攪拌，例行地產生長好 結果。 不論使用之溶劑爲何，通常於約5分鐘易約7 2小時 之時間發生明顯之結晶，而例行於約1 0 - 1 6小時產生 良好結果。結晶時間不嚴格而可變化，唯相對短結晶時間 (約3 0 - 9 0分鐘）可降低AD回收率。於含有其他有 機溶劑例如Ν Μ P之反應混合物中添加結晶溶劑時，結晶 通常係於溫度達到約3 5 °或較低溫度時即開始發生，而 該溶液變得霧濁。 用於製備無水A D結晶之結晶溶劑通常含有低於約 0 · 2百分比之水。結晶溶劑中含有重要量之水時，即約 1 一 2百分比，該結晶方法產生變化量之A D · Η 2〇結晶 ，亦與無水A D結晶同時回收。存在於結晶反應中之水量 係視情況藉著習用方式降低，包括使用無水試劑或使用分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -41 - • ^---^------------------訂---------線—j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230618 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（39) 子篩或其他已知乾燥劑乾燥溶劑。視情況使用共沸輔溶劑 諸如乙酸異丙酯降低可能存在於含有A D之有機溶液中之 水量，例如來自A D合成反應而含有副產物及溶劑諸如前 述有機油，以於添加結晶溶劑之前先降低水量。 具體實例中，圖A步驟6所示之無水A D結晶之結晶 係描述於下文。前述含有A D之淺色油係溶解於丙酮（ 1 · 0公斤）中，加熱至3 5 ± 3 °C，在保持約3 2 — 3 8 °C之溫度及中度攪拌下，分四份使用二正丁基醚（ 5 · 0 0公斤）稀釋。澄淸溶液使用約3 0 - 6 0分鐘（ 不長於9 0分鐘）冷卻至約2 5 - 3 0 t，使用少量無水 A D結晶（約5克）作爲種晶，內容物在保持中度攪拌下 使用約3 0 — 6 0分鐘（不長於9 0分鐘）冷卻至2 2 土 3 °C。混合物之中度攪拌於2 2 土 3 °C下持續最少約1 5 小時。過濾形成之漿液，濾渣使用丙酮（0 · 2 7公斤） 於二正丁基醚（2 .4公斤）（1: 9體積/體積）中之 預先混合溶液洗滌。潮溼固體視情況藉著添加經預先混合 之丙酮（0 · 57公斤）及二正丁基醚（4 · 9 2公斤） 而進一步純化，該內容物之溫度於攪拌下於2 2 ± 3 °C下 保持約1 5 - 2 4小時。濾出固體，濾渣以經預先混合之 丙酮（0 · 27公斤）及二正丁基醚（2 · 4公斤）洗滌 。保持€ 3 5 °C (約2 5 — 3 5 °C )之濾渣於真空中乾燥 約1 一 3日（LOD不高於〇 · 5百分比），產生白色至 蒼白色粉狀固體無水A D結晶。乾燥產物經硏磨。 所有列示皆完全以提及方式倂入本發明。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇x 297公釐） -42- ^ ^-----------------訂---------線—< (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230618 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（40 ) 實施例 實施例1 ·含有碳酸鎂之A D調配物 藉溼式造粒法製備調配物。該調配物含有A D ( 2 0 百分比）、乳糖單水合物（5 8百分比）、經預先膠凝化 之澱粉（5百分比）、克若卡美糖鈉（6百分比）、硬脂 酸鎂（1百分比）、滑石（6百分比）及碳酸鎂（4百分 比）。碳酸鎂係以氫氧化碳酸鎂4 M g C 0 3 · M g (〇Η ) 2 · 5 Η 2 0形式存在。形成之調配物於7 5 t下測得之L 0 D係約3百分比或更低，通常係爲2百分 比或更低。 _______

成分 30毫克錠劑 60毫克錠劑 120毫克錠劑 %w/w毫克/ % w/w 毫克/ % w/w 毫克/ 錠 淀 _ 錠 AD 20.0 30.0 15.0 60.0 30.0 120.0 經預先膠凝化之 5.0 7.5 5.0 20.0 5.0 20.0 澱粉，NF 克若卡美糖鈉，NF1 6.0 9.0 6.0 24.0 6.0 24.0 乳糖單水合物，NF2 58.0 87..0 64.0 256.0 46.0 184.0 碳酸鎂，USP/NF 4.0 6.0 3.0 12.0 6.0 24.0 滑石，USP 6.0 9.0 6.0 24.0 6.0 24.0 硬脂酸鎂，NF 1.0 1.5 1.0 4.0 1.0 4.0 總量 100.0 150.0 100.0 400.0 100.0 400.0 —：--一 J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -43- — — — — — — — — — — — — — — — — ·11111111 I I I -I I--— — — — — — — I--- - - - - - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1230618 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（41 ) 1於製造期間分兩份（顆粒內及顆粒外）摻入該劑型中 。每份使用約5 0百分比。 2以顆粒內部分（約8 0百分比）及顆粒外部分（約 2 0百分比）摻入。 成分 10毫克錠劑 % w/w 毫克/錠 AD 8.0 10.0 經預先膠凝化之澱粉，NF 5.0 6.3 克若卡美糖鈉，NF1 6.0 7.5 乳糖單水合物，NF2 72.0 90.0 碳酸鎂，NF 2.0 2.5 滑石，USP 6.0 7.5 硬脂酸鎂，NF 1.0 1.2 總量 100.0 125.0

每一錠劑中含有10、30、60或120毫克AD 之含有數種賦形劑的例示A D調配物係如下完成。錠劑係 藉著於造粒機中摻合表中所示之重量的一半之克若卡美糖 鈉、所有碳酸鎂、所有經預先膠凝化之澱粉及約8 0百分 比之所列示乳糖單水合物而製得。添加水，內容物於造粒 機（Collette，Gral-10)中混合該內容物至形成潮溼顆粒。該 潮淫顆粒經硏磨（C〇-Mi 1 1 97S 型，Quadro Corp.,

Waterloo，Canada)，於流體化床乾燥器（G1 att，GPCG-l)中乾燥 至水含量低於2.0百分比LOD，而該乾燥顆粒通經一硏磨器 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 44 - 1 I I I — — — — — — ϋ I ϋ I I I -I i I n I I n n I I I I I I n ^ —.1 ^ ϋ ϋ ϋ ϋ — ϋ H I ϋ 1· I I I I . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230618 A7 — 五、發明說明（42 ) (Co-Mil 197S 型，Quadro Corp.，Waterloo，Canada)並硏磨至適 當之粒徑（幾何平均粒徑約250微米）。經硏磨之顆粒與顆粒 外賦形劑、乳糖單水合物（其餘量之20百分比）、克若卡美 糖鈉（其餘量之一半）及滑石結合，於摻合器（4 quart PK V-摻 合器）中摻合以得到均勻之粉末摻合物。添加硬脂酸鎂，摻合 ，使用1/4-13/32英吋直徑平面圓衝床使用裝置16座旋轉式 壓錠機（/3 -型，Mane sty)壓製混合物，而壓製成錠劑。錠劑係 壓製成硬度範圍由3-1 OKp而重量$ 200毫克之1/4英吋直徑 錠劑及6-16Κρ而重量200-400毫克之5/16-13/32英吋直徑錠 劑。每一過程中皆使用數據拮取系統（Model PC 30,SMI，Pittstown，N〗）定期測定衝床上壓力。錠劑與聚酯纖維 包裝材料一起裝入高密度聚乙烯或玻璃瓶中，視情況使用矽 膠乾燥劑。之後感應密封該瓶。 閱 讀 背 意 事 項 再 填 寫參 本零 頁 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例2 ·含有碳酸鎂及微晶纖維素之A D調配物 使用數種賦形劑調配A D及鹼賦形劑，壓製成每錠含 有5、1 〇、3 0、6 0或1 2 0毫克之錠劑。該錠劑係 藉著前述實施例1所述之方式以溼式造粒製備。碳酸鎂係 以氫氧化碳酸鎂、輕碳酸鎂或重碳酸鎂之形式存在於不同 配製劑中。 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 45- 1230618 A7 B7 五、發明說明（43) 成分 5毫克 % w/w 10毫克 % w/w 3〇毫克 % w/w 60毫克 % w/w 120毫克 % W / W AD 4.0 8.0 20.0 30.0 J\J VV / VV 50.0 乳糖單水合物，NF 或無水乳糖，NF 67.5 62.5 48.5 36.5 14.5 微晶纖維素，NF 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 克若卡美糖鈉，NF 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 經預先膠凝化之 澱粉，NF 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 碳酸鎂，USP 1.0 2.0 4.0 6.0 8.0 二氧化矽，NF 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 硬脂酸鎂，NF 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 錠劑重（毫克） 125 125 150 200 240 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線—i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例3 ·含有碳酸鈣之A D調配物 如前所述般地調配含有鹼賦形劑之A D錠劑，於不同 之相對溼度及溫度條件下測試A D之安定性。混合A D、 乳糖、經預先膠凝化之安定性、下表所示之5 0百分比的 克若卡美糖鈉、及碳酸鈣，使用約3 0 - 4 0百分比之水 進行溼式造粒。溼式硏磨後，該顆粒經乾燥，硏磨成適當 之粒徑（幾何平均粒徑約2 5 0微米）。該顆粒粉末摻合 其餘5 0百分比克若卡美糖鈉、二氧化矽、及微晶纖維素 歷經3 - 1 0分鐘。該粉末摻合物與硬脂酸鎂混合另外3 _ ϋ ϋ n ϋ 1 ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 ϋ ϋ _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -46- 1230618 A7 B7 五、發明說明（44 ) - 5分鐘。錠劑係使用前述實施例1所述之方式壓製該混 合物而製備。 成分 5毫克 % w/w 10毫克 % w/w 30毫克 % w/w 60毫克 % w/w 120毫克 % w/w AD 4.0 8.0 20.0 30.0 50.0 乳糖單水合物，NF 或無水乳糖，NF 66.5 60.5 44.5 31.5 6.5 微晶纖維素，NF 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 克若卡美糖鈉，NF 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 經預先膠凝化之 澱粉，NF 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 碳酸鈣，USP 2.0 4.0 8.0 10.0 16.0 二氧化砂，N F 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 硬脂酸鎂，NF 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 錠劑重（毫克） 125 125 150 200 240 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例4 ·含有鹼賦形劑之A D調配物的安定性 碳酸鎂、輕粉末、U S P / N F ;碳酸鈣、輕粉、

U S P / N F ;及碳酸鋅、鹼粉、試劑級；及磷酸氫鈣、 無水粉末係購自 Spectrum Quality Products，Inc.(Gardena，CA )0

每一批A D顆粒皆係藉著溼式造粒法製備。該批料係 爲1 0克。調配物成分係爲1 5重量/重量百分比之AD 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -47 - 1230618 A7 _B7 _ 五、發明說明（45 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及0 - 5重量/重量百分比之鹼賦形劑、稀釋劑（7 2 -7 7百分比乳糖單水合物）、黏合劑（5百分比經預先膠 凝化之澱粉）、及崩解劑（3百分比克若卡美糖鈉）。對 照調配物係含有1 5重量/重量百分比之A D，而不含鹽 〇 將所有賦形劑稱重、混合且通經4 0號篩網（Gilson Co.,Worthington，〇H )。過篩之粉末隨式送至碾缽中，使用 碾杵混合1分鐘。經由裝有1 9 G 1 1 / 2英吋針頭 (Becton Dickinson & Co.)之 5 毫升注射筒（Becton Dickinson & Co.，Franklin Lakes，NJ )緩緩添加水（3 · 2 - 3 · 3 毫升）。潮溼顆粒藉著碾杵及碾杵中之刮勺混合三分鐘， 通經1 0號篩網，於4 0 °C爐中乾燥隔夜。乾燥之顆粒於 碾缽中硏磨成細粉，以測定安定性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用指示安定性之Η P L C方法，以測定A D藥效及 降解產物型線檢定。該Η P L C檢定係使用完全自動化、 電腦控制之 Hewlett Packard Senes II 1090 液體層析（Palo Alto, CA)進行。使用 HPLC3D ChemStation (Hewlett Packard) 取得數據。該方法係於室溫下使用AlltechTM混合模式陰離 子交換C8管柱（7微米，100埃孔徑，4 . 6X 2 5 0毫米），裝有經乾燥充塡有PellicularTM C8粒子（2 X 10毫米）之Alltech Direct-ConnectTM可再充塡防護管，使用 1 . 2毫升/分鐘之流速，及於2 6 0毫微米之紫外光偵 測。移動相A係爲3 0百分比乙腈及7 0百分比P Η 6 · 0 ( 2 0 0 m Μ )磷酸鹽緩衝劑，移動相Β係爲5 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -48- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230618 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（46) 百分比乙腈及5 0百分比pH6 · 0 (2 0〇111]\4)_酸 鹽緩衝劑。梯度型線係爲1 〇 〇百分比移動相A歷經一分 鐘，之後爲1 9分鐘線性梯度至1 0 0百分比移動相B， 之後保持於1 0 0百分比移動相B歷經5分鐘。注射之間 採用於1 0 0百分比移動相A平衡1 0分鐘。將1 5微升 試樣注入系統中。以面積規度化記錄A D及降解產物之量 〇 稱出約5 0毫克之顆粒，送入2 5毫升之量瓶中。添 加五毫升P Η 2 · 8 ( 2 5 m Μ )之磷酸鹽緩衝劑，混 合物超音波混合1 5分鐘。將乙腈添加於該瓶中，至較該 量瓶標記低1厘米處，混合物超音波振動另1 5分鐘。超 音波振動期間防止過度加溫。自超音波振動器取出量瓶後 ，混合物平衡至室溫。充塡乙腈直萃取體積，並充分混合 。溶液經0 · 4 5微米耐綸6 6膜濾器單元（Ramm )過 濾，·去除最先之2毫升部分。A D之最終濃度係約0 · 3 毫克/毫升。 稱出約2克之顆粒，移至閃爍計數玻璃瓶（Wheaton Scientific Products，Millville，NJ )中。此等試樣不加蓋， 置入3 0百分比相對溼度（R Η )環境槽中，其係藉著於 密閉容器中置入溴化鎂六水合物之飽和溶液而控制。該容 器係儲存於6 0°C爐（DK— 6 3型，定溫爐，Scientific Products, McGaw Park，IL )中。每一時間點取出約 3 0 0 毫克之試樣，檢定之前儲存於冷藏室中。 加速安定性硏究係於6 0 t及3 0百分比相對溼度下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -49- 1-------------------訂---------丨一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230618 A7 B7 ------ 五、發明說明（47 ) 於開放條件下進行，以直接比較各種調配物。該開放式條 件係經選擇，以消除L Ο D對於調配物之影響及包裝變數 對於A D安定性之影響。 於A D調配物中摻入四種化合物碳酸銘、碳酸鎂、碳 酸鋅及磷酸氫鈣，以作爲顆粒內賦形劑。下圖表示含有3 百分比碳酸鈣、2百分比碳酸鎂、2百分比碳酸鋅及2百 分比磷酸氫鈣之調配物在與對照組比較之下，於6 0 °C及 3 0百分比相對溼度下，以時間函數表示之A D降解百分 比。如下文所述，最安定之調配物係含有2百分比碳酸鎂 。亦證實碳酸鈣及碳酸鋅對於A D具有安定化效果。相反 地，磷酸氫鈣具有約2之共軛酸p K a ，在與對照調配物 比較之下，A D安定性無改善。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 時間(日數） 下圖係說明碳酸鎂濃度對於A D降解程度之影響。碳 酸鎂濃度自0增至3百分比促進A D之安定性，但3 - 5 百分比之碳酸鎂濃度於此等檢定條件下未使A D安定性進 一步獲得改善。 - 50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230618 五、發明說明（48) A7 B7

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 亦硏究碳酸鹽作爲顆粒外賦形劑之效果。製備兩種含 有2百分比顆粒外碳酸鈣及碳酸鎂之粉末摻合物。儲存 21日後，含有碳酸鈣（86 · 3百分比）及碳酸鎂（ 8 6 · 8百分比）之調配物的A D殘留百分比係與對照調 配物（8 6 · 4百分比）相同，顯示顆粒外添加碳酸鈣及 碳酸鎂無法大幅影響A D之安定性。此兩粉末摻合物之產 物分佈係與對照組相同，包顯示需較高用量之鹼賦形劑， 方能達到與顆粒內鹼賦形劑相同之效果。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於A D調配物中摻入三種化合物2百分比碳酸氫鈉、 2百分比碳酸鈉及2百分比磷酸二氫鈉，以作爲顆粒內賦 形劑。此三種調配物之安定性結果係與對照調配物比較。 結果顯示A D於碳酸氫鈉或碳酸鈉存在下不安定。此外， 此等顆粒之儲存伴隨著變成棕色。含有磷酸二氫鈉之A D 顆粒的安定性亦受損。A D之脫安定化效果顯示係爲順序 碳酸鈉 > 碳酸氫鈉 > 磷酸二氫鈉。 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230618 A7 B7 五、發明說明（49 ) 實施例5 ·含A D之錠劑之直接壓製 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) A D及克若卡美糖鈉混合3 - 1 0分鐘，之後與乳糖 及碳酸鎂混合3 - 1 0分鐘，之後與微晶纖維素混合3 -1 0分鐘，之後與滑石混合3 - 1 0分鐘，之後與硬脂酸 鎂混合另外3 - 1 0分鐘。錠劑係使用裝置1 6座旋轉式 壓錠機—型，Mane s t y)直接壓製而製備。該 錠劑係含有以下成分。 成分 5毫克 % w/W 10毫克 % w/w 30毫克 % w/w 60毫克 % w/w AD 4.0 8.0 15.0 20.0 乳糖單水合物，NF 50.0 40.0 24.0 19.0 微晶纖維素，NF 30.0 30.0 30.0 30.0 克若卡美糖鈉，NF 4.0 4.0 4.0 4.0 碳酸鎂，USP/NF 5.0 11.0 20.0 20.0 滑石，USP 6.0 6.0 6.0 6.0 硬脂酸鎂，NF 1.0 1.0 1.0 1.0 錠劑重（毫克） 125 125 200 300 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例6 ·含有L 一肉鹼一 L 一酒石酸鹽之A D調配物 製備兩份含有4 5重量/重量百分比L 一肉鹼一 L 一 酒石酸鹽之A D調配物1 〇公斤（7 5 0克A D )批料。 一批含有2·0重量/重量百分比之碳酸鎂。另一批不含 碳酸鹽，而係作爲對照調配物。混合A D、約3 5百分比 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -52 - 1230618 A7 B7 五、發明說明（5〇 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 微晶纖維素、經預先膠凝化之澱粉、5 0百分比之克若卡 美糖鈉、及碳酸鎂，之後使用約8 · 5百分比之水造粒。 溼式造粒係使用高剪切混合器（川^邛丨61(1^?1^^25山卜〇-Aeromatic Columbia，MD)。溼式硏磨（Quadro Co-mil)後，該顆 粒使用Glatt GPCG-1流體化床乾燥器乾燥，以達到約 1 · 4百分比（65 - 70 °C歷經30 — 60分鐘）之 L〇D。乾燥期間定期依循且記錄入口、廢氣及產物溫度 。乾燥混合物乾燥硏磨至適當之粒徑（約2 0 0 — 5 0 0 微米平均粒徑）。使用裝置有柵網（2 A -050G037/19136)及0·175英吋間隔物 之Quadro Co-Mil ( 1 9 7 S型）進行乾燥硏磨。硏磨速度 係爲1 6 0 0轉每分鐘。 該顆粒隨式與其餘5 0百分比之克若卡美糖鈉、滑石 、及其餘約6 5百分比之微晶纖維素粉末摻合。粉末摻合 係於Gemco 1立方英尺摻合器中進行。該顆粒與所有顆粒 外賦形劑混合歷經5分鐘，除氫化植物油潤滑劑除外。添 加潤滑劑之後，最終粉末摻合物再混合另外5分鐘。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 錠劑壓於裝置1 6座旋轉式壓錠機（石一型，Manesty )上使用0 · 3480英吋x〇 . 6975英吋直徑膠囊 成型衝床壓製成錠。該衝床位於旋轉台之備擇位置上，/3 -壓機係於最慢之旋轉台速度下操作，以使總體壓錠時間 達到最長。該錠劑係壓製至硬度由12—16Kp之範圍 。每一過程中皆使用數據拮取系統（Model PC 30，SMI，Pittstown，NJ )定期測定衝床上壓力。定期收集錠劑 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230618 A7 ___Β7_ 五、發明說明（51 ) 試樣，以檢測錠劑重量及錠劑硬度。 A D及L -肉鹼-L -酒石酸鹽錠劑之其他強度係使 用如前所述之方式製備，而AD及L-肉鹼一 L 一酒石酸 鹽錠劑之其他強度係列示於下表〇 成分 5毫克 10毫克 30毫克 60毫克 % w/w % w/w % w/w % w/w AD 4.0 6.7 7.5 7.5 L-肉鹼-L-酒石酸鹽 24.0 49.3 45.0 45.0 微晶纖維素，NF 59.0 30.0 33.5 33.5 克若卡美糖鈉，NF 4.0 4.0 4.0 4.0 經預先膠凝化之澱粉，NF 5.0 5.0 5.0 5.0 碳酸鎂，USP/NF 1.0 2.0 2.0 2.0 滑石，USP 2.0 2.0 2.0 2.0 氫化植物油，第I類，USP/NF 1.0 1.0 1.0 1.0 錠劑重（毫克） 125 150 400 800 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例7 ·含有L 一肉鹼一 L 一酒石酸鹽之A D調配物 A D、表中所列之3 5 — 4 0百分比之微晶纖維素、 經預先膠凝化之澱粉、表中所列之一半之克若卡美糖鈉、 及碳酸鎂經混合，於高剪切混合器（Niro_Fielder PMA 25 型）中使用水（約8百分比）溼式造粒。溼式硏磨後，顆 粒經乾燥，乾燥硏磨（Quadro Co-Mil model 197S )至適當 之粒徑（200 - 500微米）°該顆粒與其餘50百分 比之克若卡美糖鈉及其餘6 〇 - 6 5百分比微晶纖維素粉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -54 - 1230618 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（52 ) 末摻合歷經3 - 1 0分鐘。該粉末摻合物與硬脂醯反丁燒 二酸鈉混合另外3 - 5分鐘。 該粉末摻合物於裝置1 6座旋轉式壓錠機（/3 -型， Mane sty )上壓製成錠劑。 成分 5毫克 % w/w 10毫克 % w/w 30毫克 % w/w 60毫克 % w/w 120毫克 % w/w AD 4.0 6.7 7.5 7.5 4.0 L-肉鹼-L-酒石酸鹽 24.0 49.3 45.0 45.0 48.0 微晶纖維素，NF 61.0 32.0 35.5 35.5 36.0 克若卡美糖鈉，NF 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 經預先膠凝化之澱粉 ，NF 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 碳酸鎂，USP 1.0 2.0 2.0 2.0 2.0 硬脂醯反丁烯二酸鈉 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 錠劑重（毫克） 125 150 400 800 750 實施例8 ·含有L 一肉鹼一 L 一酒石酸鹽之A D調配物的 安定性 基本上如實施例6所述般地製備由每個錠劑含有 3 6 0毫克L 一肉鹼一 L 一酒石酸鹽之三種不同調配物所 組成而重8 0 0毫克之錠劑。表中列示安定性，於下列時 間點分析A D。第一個調配物，批號# A，每錠含有6 0 毫克A D及1 6毫克氫氧化碳酸鎂。第二個調配物，批號 Μ ^ — — — — — — — — n I I I I I I hot ϋ I I I I I I I I I ^ ^ — — — — — — — — — — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -55- A7 1230618 Β7 五、發明說明（53 ) # Β，含有6 0毫克AD且不含鹼賦形劑及其他微晶纖維 素，以保持錠劑重量爲8 0 0毫克。第三調配物，批號 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # C，含有6 0毫克A D及1 6毫克碳酸鈣。就安定性硏 究而言，於各含有一、三或五克矽膠之感應密封7 5毫升 H D P E 瓶（Wheaton Drawing No.B-23487B )中包裝三十 個錠劑。藉面積規度化方法測定於不同時間點之殘留A D 〇 於6 0 t / 7 5百分比相對溼度下培育批號# A - C (感應密封H D P E瓶）所得之結果列示於下表中。 批號 殘留AD% SC(g) 0 wk 1 wk 2 wk 3 wk 4 wk #A 1 99.6 96.7 94.8 88.5 - 3 99.6 97.3 95.2 93.6 - 5 99.6 96.9 94.6 92.0 #B 1 99.5 89.4 65.9 6.9 - 3 99.5 92.8 85.9 64.1 - 5 99.5 90.5 78.7 66.4 #C 1 99.6 97.0 97.8 - - 3 99.6 9 6.6 95.4 猶 - 5 99.6 - 95.2 92.8 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於4 0 °C / 7 5百分比相對溼度下培育批號# A 一 C (感應密封H D P E瓶）所得之結果列示於下表中。 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 1230618 A7 B7 五、發明說明（54 ) 批號 SG 殘留AD% (g) Omon 2mon 3m〇n 4mon 5mon 6mon 7mon 8mon 9mon #A 1 99.6 97.6 96.4 95.4 93.0 • - 3 99.6 97.8 - 96.9 96.0 95.7 5 99.6 一 - - 96.8 95.2 95.9 96.2 #B 1 99.5 93.2 89.7 84.6 71.3 38.6 - - 3 99.5 95.4 93.9 92.6 90.0 88.0 - 5 99.5 擎 - 94.6 92.4 93.0 92.3 #C 1 99.6 94.8 93.6 91.9 - - 3 99.6 - 95.6 94.3 93.7 幢 5 99.6 細 - - - 96.5 95.4 94.9 94.4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例9 · A D降解產物 硏究顯示A D係如下文所述般地分解。該分解產物可 用於偵測及分析含於A D調配物中之組成物，例如，其可 藉Η P L C或其他分析標準偵測。 57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230618 A7 B7 五、發明說明（55) 水解：：

AD h2o

0 + H-C(〇)-H+ HO〆

單(POM)PMEA R2 r2 = -ch2-o-ch2-p(o)(〇ch2-oc(o)c(ch3)3)(〇h)二聚化

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) h = -CH2-OCH2-P(〇)(〇-CHrO-C(〇)C(CH3)3)2

單(POM)PMEA

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -58· 1230618 A7 B7 五、發明說明（56 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂---------線J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -59- 1230618 A7 五、發明說明（57 ) 下表列示含有AD、L —肉鹼一 L 一酒石酸鹽及2百 分比碳酸鎂（批號# A ) 、2百分比碳酸鈣之調配物（批 號# C )或不含鹼賦形劑之調配物（批號# B )儲存於 6 0 °C及3 0百分比相對溼度之後的產物分佈。以下實施 例8係描述此等調配物。於各含有一、三或五克矽膠之感 應密封 7 5 毫升 HDPE 瓶（Wheaton Drawing No.B- 23487B )中包裝三十個錠劑。添加此等碳酸鹽顯然降低交 聯反應之速率，而形成較低濃度之GS - 6 1 49及GS — 6150。 批號 SG 時間2 AD丨 單-P〇M GS- GS- GS- GS- 其他3 (g) 6147 6148 6149 6150 #A 1 6 95.4 2.8 0 0.9 0.6 0.4 0 #C 5 6 94.6 2.8 0 1.0 0.9 0.7 0 #B 1 7 94.3 3.3 0 1.1 0.6 0.3 0.4 #C 5 7 92.4 3.3 0 1.5 1.2 1.2 0.4 #B 1 7 91.9 4.4 0 1.6 0.6 0.6 1.0 #C 3 7 90.9 4.2 0 1.9 1.7 1.6 0.5 #B 3 8 94.9 3.3 0 0 0.4 0.3 1.1 #C 5 8 93.0 3.5 0 0 1.1 0.9 1.5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 殘留A D百分比係使用面積規度化方法測定。 時間以月數表示。 其他已知之降解產物之總量。 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230618 A7 B7 五、發明說明（58) 實施例1 Ο ·結晶A D之製備 無水結晶A D基本上如美國申請案Ο 8 / 9 0 0，7 4 5所述般地製備。如下進行例示製備。 9 · 7公斤N —甲基吡咯啉酮（NMP)於室溫下添加於 在 3 0 加侖具有玻璃內襯之鋼反應器 （

Pfaudler，Rochester，NY，型號 P20 - 30 — 150 — 1 1 5)中之3公斤PMEA中，添加NMP之後，混合 物適當地攪拌。所使用之適當之攪拌足以使固體Ρ Μ E A 保持懸浮，存有淺旋渦，但攪拌不劇烈，而反應器內容物 不噴濺。添加5·6公斤之三乙胺，之後添加8·3公斤 之特戊酸氯甲酯。添加另外2 . 7公斤之Ν Μ P於洗滌殘 留物，來自用於反應器進料之輸送管。溫度調整至約 4 8° ，於適當之攪拌下溫度保持介於3 8 - 4 8 °之間 歷經1 8小時。反應完全後，於室溫下添加4 8公斤乙酸 異丙酯於該反應器，形成之混合物於4 3 - 4 8 °下於適 當之攪拌下保持1小時，之後過濾該反應混合物以去除固 體（TyvekTM 濾器，15.5 英吋直徑，Kavon Filter Products， Wall, NJ，型號105 8-D)。濾液移至50力口侖內襯玻璃之鋼反應 器（Pfaudler ，型號 P24 — 50 — 150 — 105)，同 時保持溫度4 3 — 4 8 ° ，3 0加崙容器使用1 2公斤乙 酸異丙酯於4 3 - 4 8 °下洗滌，以淋洗該容器。此洗液 移至5 0加侖反應器，溫度於後續步驟中降低環境溫度。 該混合物藉著劇烈攬拌（深旋渦，反應器內容物噴濺 C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} Ί^τ_ --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -61 - 1230618 A7 _B7 五、發明說明（59 ) )歷經約1 · 5 - 2分鐘而使用2 2公斤之水洗滌。中止 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 攪拌，使之完全分相（約1 0分鐘）。下層水相（約2 6 升）移至3 0加侖內襯玻璃之鋼反應器中。於殘留於該 5 0加侖反應器中之有機相中添加另外2 2公斤水’劇烈 攪拌該相歷經約1 · 5 - 2分鐘。中止攪拌而使之完全分 相（約1小時4 0分鐘）。下層水相移至3 0加侖內襯玻 璃之鋼反應器中，其現在含有兩洗滌水溶液。將2 4公斤 乙酸異丙酯添加於位在3 0加侖反應器中之洗滌水溶液中 ，該相劇烈攪拌約1 · 5 - 2分鐘，之後中止攪拌，相分 離歷經足以得到完全相分離之時間（約1 0分鐘）。保留 上層有機相，與原先殘留於5 0加侖反應器中之有機相混 合。添加2 4公斤乙酸異丙酯於位在3 0加侖反應器中之 洗滌水溶液中，該相劇烈攪拌歷經約1 . 5 - 2分鐘，之 後中止攪拌，相分離歷經足以充分相分離之時間（約2 0 分鐘）。保留上層有機相，與原先殘留於5 0加侖反應器 中之有機相混合。結合之有機相藉著劇烈攪拌約1 . 5 -2分鐘而使用鹽水溶液（7公斤水，3 · 9公斤氯化鈉） 洗滌，之後中止攪拌，以完全分相（約5分鐘）。自該 5 0加侖反應器卸出結合之有機相，將1 8公斤硫酸鈉添 加於該反應器中，之後將有機相添加回該反應器中，劇烈 攪拌約1 · 5 - 2分鐘，以混合該反應器內容物，並使混 合物放置1小時。此時之有機相重9 8 . 5公斤。 之後溫和攪拌反應器內容物，該內容物移至袋濾器（ American Felt and Filter Co,型號 RM C S/S 122 )，於低氮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -62 - 1230618 A7 B7 五、發明說明（60 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 壓下過濾施加於反應器。含有A D之有機相移至淸潔之 5 0加侖反應器中，藉真空蒸餾歷經2小時2 5分鐘以去 除揮發性有機物，直至未發現揮發性成分冷凝於蒸餾承接 容器中。該有機相溫度係於2 6 - 3 0英吋汞柱下保持 33° — 41 °C，直至該有機相體積係爲50 - 55升。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用匣濾器（Memtec America,Corp.，型號 9 1 0 0 4 4 )經由真空過濾自5 0加侖反應器取出有機 相，送至淸潔之3 0加侖反應器中，該濾器含有棉紡匣（ 亦可使用聚丙烯紡匣）。於該50加侖反應器中添加 8 · 6公斤乙酸異丙酯，此自該5 0加侖反應器取出，經 由真空過濾添加於該3 0加侖中之有機相。該有機相係保 持於5 °隔夜。真空蒸餾於3 0加侖反應器中於2 6 -4 1 °C下持續3小時，以得到含有A D之約7 - 9升油。 添加5 · 4公斤丙酮於該油中，以產生澄淸溶液。該溶液 經攪拌，溫至4 3 °C，於室溫下使用約4分鐘之時間添加 2 7公斤二正丁基醚，之後回溫至4 3 °C之溫度。使用約 4分鐘之時間添加另外1 5公斤二正丁基醚，溫度回復至 4 3 - 4 4 °C，此時使用約7小時1 5分鐘使溫度降至 2 0 °C。期間，於反應器中形成A D結晶。於較大氣壓高 出約5磅每平方英吋下於氮下過濾（N u t c h e濾器）回收結 晶。回收2 · 4 0公斤乾燥之無水a d結晶（4 5 . 1百 分比）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -63-

Claims (1)

1230618 Α8 Β8 C8 D8 r、申請專利範圍 附件：2Α 弟88121700 5虎專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國93年12月21日修正 經濟部智慧財產局員工消費合iiFTA印製 1 · 一種具有改良安定性之藥學組成物，其 〔2 -〔〔雙〔（特戊醯氧基）甲基〕亞磷酸基 〕乙基〕腺嘌啥·及驗賦形劑，其中驗賦形劑之p 少4 .〇及K s p爲約1 X 1 〇 - 3至約1 X 1 〇 - 2 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其 7 5它下之乾燥損失（.L〇D )係不大於約5百分 3 .如申請專利範圍第2項之藥學組成物， 賦形劑係爲驗碳酸鹽或驗氫氧化物。 4 .如申請專利範圍第3項之藥學組成物， 碳酸鹽係包括碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鋅、碳酸錳 、碳酸亞鐵或碳酸鈷。 5 ·如申請專利範圍第3項之藥學組成物， 氫氧化物係包括氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋁 鐵。 6 ·如申請專利範圍第3項之藥學組成物，其 L〇D 7 5 °C係不大於約2百分比。 7 ·如申請專利範圍第3項之藥學組成物，其 L〇D 7 5 °C係不大於約1 . 5百分比。 8 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物 包含9 一 〕甲氧基 K a爲至 ^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 中於 其中該鹼 其中該鹼 、碳酸鋁 其中該鹼 或氫氧化 中該 中該 其中該9 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】〇><297公釐） 1230618 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 一 〔2 — 〔〔雙〔（特戊醯氧基）甲基〕亞磷酸基〕甲氧 基〕乙基〕腺嘌呤係佔該組成物之約2 - 5 0百分比，而 該鹼賦形劑係佔該組成物之約1 - 2 0百分比。 9 ·如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中該鹼 賦形劑係爲鹼碳酸鹽或鹼氫氧化物。 1 〇 ·如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該 鹼碳酸鹽係包括碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鋅、碳酸錳、碳酸 鋁、碳酸亞鐵或碳酸鈷。 1 1 ·如申請專利範圍第 9項之藥學組成物，其中該 鹼氫氧化物係包括氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋁或氫氧 化鐵。 1 2 ·如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該 鹼賦形劑係佔該組成物之約2 - 6百分比。 1 3 ·如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中該 組成物係爲單元劑型。 1 4 · 一種錠劑或膠囊，其包含如申請專利範圍第1 項之藥學組成物，其包含2 — 5 % 9 -〔 2 —〔〔雙〔.（ 特戊醯氧基）甲基〕亞磷酸基〕甲氧基〕乙基〕腺嘌呤。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之錠劑或膠囊，其係 爲單元劑型。 1 6 ·如申請專利範圍第1 4項之錠劑或膠囊，其包 括約1 · 0 — 300毫克之9 一〔2 - 〔〔雙〔（特戊醯 氧基）甲基〕亞磷酸基〕甲氧基〕乙基〕腺嘌呤。 1 7 ·如申請專利範圍第1 4項之錠劑或膠囊，其中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） :2: ~ ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝------訂-- 線 1230618 ABCD 六、申請專利範圍 該淀劑或膠囊包含約5〜3 〇重量/重量百分比之9 _〔 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2- C [雙[(特戊醢氧基）甲基〕亞磷酸基〕甲氧基〕 乙基〕腺嘿卩令。 1 8 ·如甲請專利範圍第1 7項之錠劑或膠囊，其中 5亥H齊！m膠囊包含約2、6重量/ M量百分比之鹼賦形劑 〇 1 9 ·如申請專利範圍第1 8項之錠劑或膠囊，其中 δ亥it劑包含約2 - 6重纛/重量百分比之鹼賦形劑，選自 碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鋅、碳酸錳、碳酸鋁、碳酸亞鐵或 碳酸鈷。 2 0 ·如申請專利範圍第1 9項之錠劑或膠囊，其中 §亥錶劑包含約3 5 - 8 〇重量/重量百分比之乳糖單水合 物、無水乳糖、或微晶纖維素。 2 1 ·如申請專利範圍第1 9項之錠劑或膠囊，其中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該銳劑或膠囊包含約2 〇 一 5 0百分比L 一肉鹼一 L 一酒 石酸鹽、L 一肉鹼一 L〜反丁烯二酸鹽或微囊l—肉鹼， 約4 — 20重量/重量百分比之9 一〔2 -〔〔雙〔（特 戊醯氧基）甲基〕亞磷酸基〕甲氧基〕乙基〕腺嘌呤及約 1 - 6重量/重量百分比之鹼賦形劑。 2 2 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其包含 約1 0毫克之9 —〔 2 —〔〔雙〔（特戊醯氧基）.甲基〕 亞磷酸基〕甲氧基〕乙基〕腺嘌呤，約1 - 5毫克之碳酸 鎂或碳酸鈣，約4 - 8毫克之克若卡美糖鈉，約5毫克經 預先膠凝化之澱粉，約4 0 - 6 5毫克之乳糖，約1 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） ABCD 1230618 六、申請專利範圍 3 5毫克之微晶纖維素，約〇 一 6毫克之滑石，及約 〇· 5 — 2毫克之硬脂酸銭。 2 3 ·如申請專利範圍第i項之藥學組成物，其包含 約30毫克9 — 〔2 —〔〔雙〔（特戊醯氧基）甲基〕亞 磷酸基〕甲氧基〕乙基〕腺嘌呤，約4 一 1 〇毫克碳酸鎂 ，約6 1 · 5 - 7 5毫克乳糖單水合物或無水乳糖，約 2 2 · 5毫克微晶纖維素，約7 . 5毫克經預先膠凝化之 粉’約9毫克之克若卡美糖鈉，約〇 一 9毫克之滑石及 約0 . 7 .5 — 1 · 5毫克之.硬脂酸鎂。 2 4 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其包含 糸-J 60笔克9 一 〔2 -〔〔雙〔（特戊醯氧基）甲基〕亞 磷酸基〕甲氧基〕乙基〕腺嘌呤，約1 2毫克碳酸鎂，約 7 3毫克乳糖單水合物或無水乳糖，約3 〇毫克微晶纖維 素’約1 0毫克經預先膠凝化之澱粉，約1 2毫克克若卡 美糖鈉，約1毫克二氧化矽及約2毫克硬脂酸鎂。 2 5 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其包含 約1 20毫克9 —〔2 -〔〔雙〔（特戊醯氧基）甲基〕 亞磷酸基〕甲氧基〕乙基〕腺嘌卩令，約1 2 - 2 4毫克碳 酸鎂’約1 2 4 - 1 6 2毫克乳糖單水合物或無水乳糖， 約6 0毫克微晶纖維素，約2 0毫克經預先膠凝化之澱粉 ，約2 4毫克克若卡美糖鈉，約〇 - 2 4毫克滑石及約2 一 4毫克硬脂酸鎂。 2 6 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其包含 約4 一 8重量/重量百分比之9 一〔 2 -〔〔雙〔（特戊 本紙張尺度適用中國國家樵準（CNS ) A4既格（210X297公釐） ^ 0^------1T-----费 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 AB3CD 1230618 六、申請專利範圍 醯氧基）甲基〕亞磷酸基〕甲氧基〕乙基〕腺嘌呤，約1 一 6重量/重量百分比之碳酸鎂，約2 4 - 5 1重量/重 量百分比之L 一肉鹼一 L 一酒石酸鹽，約2 0 — 3 6重量 /重量百分比之微晶纖維素，約5重量/重量百分比之經 預先膠凝化之澱粉，約4重量/重量百分比之克若卡美糖 鈉，及（1 )約1重量/重量百分比之硬脂醯反丁烯二酸 鈉或（2 )約2重量/重量百分比之滑石及約1重量/重 量百分比之第I類氫化植物油。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用 一適 尺 張 -紙 本 C /—\ I準 標 |家 國 國