JPS6232722B2 - - Google Patents
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- JPS6232722B2 JPS6232722B2 JP11311680A JP11311680A JPS6232722B2 JP S6232722 B2 JPS6232722 B2 JP S6232722B2 JP 11311680 A JP11311680 A JP 11311680A JP 11311680 A JP11311680 A JP 11311680A JP S6232722 B2 JPS6232722 B2 JP S6232722B2
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Landscapes
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は血管肥厚抑制作用を有する医薬組成
物、さらに詳しくは式(1)； で表わされる７−ジエチルアミノ−５−メチル−
ｓ−トリアゾロ−〔１・５−ａ〕−ピリミジンを主
成分とする血管肥厚抑制作用を有する医薬組成物
に関する。 血管中膜平滑筋細胞は血小板由来成長因子
（Platelet derived growth factor、以下PDGFと
略す）によつて増殖が促進され、その増殖が血管
肥厚の第一ステツプであり、血管肥厚を併なう疾
患の一つである動脈硬化の発症にも重要な役割を
演じている（RossとGlomset、Science180巻、
1332頁〜1339頁、1973年．Ross他、Proc.Natl.
Acad.Sci.U.S.A.71巻、1207頁〜1210頁、1974
年）。 従つて、PDGFの細胞増殖作用を抑制する薬物
が血管肥厚を抑制する上で極めて重要であるが、
そのような作用を有する薬物は発見されておら
ず、その開発が望まれていた。 このような観点から、本発明者らは単に細胞の
増殖を抑制する薬物あるいはPDGF以外の細胞増
殖因子の作用を抑制することなしに血管肥厚を抑
制する薬物、すなわちPDGFの細胞増殖作用のみ
を抑制する化合物を見出すために多年にわたり研
究を重ねてきた。 その結果、７−ジエチルアミノ−５−メチル−
ｓ−トリアゾロ−〔１・５−ａ〕−ピリミジン（一
般名トラピジル（Trapidil）、以下TRと略す）が
この目的に合致することを見出し、本発明を完成
した。TRは既知の化合物であり、水および有機
溶媒に溶けやすく苦味を有する白色〜微黄色の結
晶性粉末であり、冠血管拡張作用を有する（橋本
虎六他、応用薬理、８巻、33頁〜43頁、1974
年）。 以下にその薬理作用、毒性、用量および用法を
実験例によつて説明する。 実施例 １ 細胞増殖に対するPDGFとCa3（PO4）2の作用及
びTRの作用 BALB／C3T3細胞またはSV40で形質転換した
3T3細胞105を0.5％血漿由来血清（Plasma
derived serum、以下PDSと略す）及び被検物を
含むダルベツコーによつて修飾されたイーグル培
地２mlで径が35mmのプラステイツクシヤーレ中５
％CO2下37℃で培養する。被検化合物をPDGFま
たはCa3（PO4）2と同時あるいはPDGF添加２時間
後に添加した。２日間培養して細胞数を計数し
た。結果を第１表に示す。
物、さらに詳しくは式(1)； で表わされる７−ジエチルアミノ−５−メチル−
ｓ−トリアゾロ−〔１・５−ａ〕−ピリミジンを主
成分とする血管肥厚抑制作用を有する医薬組成物
に関する。 血管中膜平滑筋細胞は血小板由来成長因子
（Platelet derived growth factor、以下PDGFと
略す）によつて増殖が促進され、その増殖が血管
肥厚の第一ステツプであり、血管肥厚を併なう疾
患の一つである動脈硬化の発症にも重要な役割を
演じている（RossとGlomset、Science180巻、
1332頁〜1339頁、1973年．Ross他、Proc.Natl.
Acad.Sci.U.S.A.71巻、1207頁〜1210頁、1974
年）。 従つて、PDGFの細胞増殖作用を抑制する薬物
が血管肥厚を抑制する上で極めて重要であるが、
そのような作用を有する薬物は発見されておら
ず、その開発が望まれていた。 このような観点から、本発明者らは単に細胞の
増殖を抑制する薬物あるいはPDGF以外の細胞増
殖因子の作用を抑制することなしに血管肥厚を抑
制する薬物、すなわちPDGFの細胞増殖作用のみ
を抑制する化合物を見出すために多年にわたり研
究を重ねてきた。 その結果、７−ジエチルアミノ−５−メチル−
ｓ−トリアゾロ−〔１・５−ａ〕−ピリミジン（一
般名トラピジル（Trapidil）、以下TRと略す）が
この目的に合致することを見出し、本発明を完成
した。TRは既知の化合物であり、水および有機
溶媒に溶けやすく苦味を有する白色〜微黄色の結
晶性粉末であり、冠血管拡張作用を有する（橋本
虎六他、応用薬理、８巻、33頁〜43頁、1974
年）。 以下にその薬理作用、毒性、用量および用法を
実験例によつて説明する。 実施例 １ 細胞増殖に対するPDGFとCa3（PO4）2の作用及
びTRの作用 BALB／C3T3細胞またはSV40で形質転換した
3T3細胞105を0.5％血漿由来血清（Plasma
derived serum、以下PDSと略す）及び被検物を
含むダルベツコーによつて修飾されたイーグル培
地２mlで径が35mmのプラステイツクシヤーレ中５
％CO2下37℃で培養する。被検化合物をPDGFま
たはCa3（PO4）2と同時あるいはPDGF添加２時間
後に添加した。２日間培養して細胞数を計数し
た。結果を第１表に示す。
【表】
TR同時添加によつてPDGFの細胞増殖作用は
抑制されるが２時間後添加では抑制されず、Ca3
（PO4）2による細胞増殖作用に対してもTRは抑制
しなかつた。PDGFの細胞増殖作用は細胞と１〜
２時間の接触で充分である（Rutherfordと
Ross、J.Cell Biol.69巻、196頁〜203頁1976年）
ことよりTRの作用はPDGF特異的である。さら
に、SV40で形質転換した3T3細胞はPDGFを必要
としないで増殖し、その細胞増殖をTRは抑制し
ないことより、TRのPDGFによる細胞増殖作用
に対する抑制作用はサイトスタテイツクな作用で
はないことは明らかである。 実施例 ２ 急性毒性実験 マウス及びラツトをそれぞれ10匹を１群とした
各群に固形飼料と水道水とを自由に摂取させて飼
育するとともに、TRを経口、静脈注射および皮
下注射によつて投与して、急性毒性を調べた。 LD50の算出は、経口投与の場合は投与後７日
間の死亡率から、静脈注射および皮下注射の場合
は投与後３日間の死亡率から、それぞれリツチフ
イールド・ウイルコツクソン（Litchfield−
Wilcoxon）法によつて求めた。 結果を第２表に示した。
抑制されるが２時間後添加では抑制されず、Ca3
（PO4）2による細胞増殖作用に対してもTRは抑制
しなかつた。PDGFの細胞増殖作用は細胞と１〜
２時間の接触で充分である（Rutherfordと
Ross、J.Cell Biol.69巻、196頁〜203頁1976年）
ことよりTRの作用はPDGF特異的である。さら
に、SV40で形質転換した3T3細胞はPDGFを必要
としないで増殖し、その細胞増殖をTRは抑制し
ないことより、TRのPDGFによる細胞増殖作用
に対する抑制作用はサイトスタテイツクな作用で
はないことは明らかである。 実施例 ２ 急性毒性実験 マウス及びラツトをそれぞれ10匹を１群とした
各群に固形飼料と水道水とを自由に摂取させて飼
育するとともに、TRを経口、静脈注射および皮
下注射によつて投与して、急性毒性を調べた。 LD50の算出は、経口投与の場合は投与後７日
間の死亡率から、静脈注射および皮下注射の場合
は投与後３日間の死亡率から、それぞれリツチフ
イールド・ウイルコツクソン（Litchfield−
Wilcoxon）法によつて求めた。 結果を第２表に示した。
【表】
以上の実験例に示したように、TRはPDGFの
細胞増殖作用を抑制するが、その抑制作用はサイ
トスタテイツクな作用ではなく、PDGFに対する
特異的な抑制作用である。従つてPDGFが現在、
血管肥厚の原因物質であると考えられていること
を勘案すると、TRは血管肥厚を併なう疾患を根
本的に治療もしくは予防しうる薬剤として極めて
有用性の高いものということができる。 TRを人体に投与する場合は、通常、１日量100
〜500mgを経口的に服用するが、病状等に応じて
適宜増減してさしつかえない。剤形としては常法
に従い、錠剤又はカプセル剤とするのが有利であ
る。即ち、乳糖、澱粉、マンニツト等の賦形剤、
カルボキシメチルセルロース、馬鈴薯澱粉等の崩
壊剤、馬鈴薯澱粉、アラビアゴム等の結合剤、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等の滑
沢剤を用いて錠剤またはカプセル剤を製造するこ
とができる。又、錠剤には必要に応じて糖衣を施
してもよい。 以下に製剤を実施例として示すが、製剤はこれ
のみに限定されるものではない。 実施例 １ 錠 剤 (i) TR 50ｇ (ii) 乳糖 適量 (iii) 結晶セルロース 60ｇ (iv) 馬鈴薯澱粉 54ｇ (v) ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 上記のうち、(i)〜(iv)を混合し、予め別けておい
た(iv)の一部を10％の糊として添加して顆粒を製造
し、乾燥する。次いで、これに(v)を添加して混合
して、１錠200mgの錠剤とする。前記錠剤は必要
に応じて常法により糖衣を施してもよい。 実施例 ２ カプセル剤 (i) TR 50ｇ (ii) リン酸水素カルシウム 50ｇ (iii) ケイ素アルミニウム 適量 (iv) 結晶セルロース 60ｇ (v) ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 上記の(i)〜(iv)を混合し、更にふるいを通してよ
く混合した後、常法に従い１カプセル200mgのカ
プセル剤とする。 実施例 ３ 注射剤 TRの結晶100ｇをとり、これを２の注射用蒸
留水に溶解した後、常法によつて１アンプル当り
100mg／２mlの注射剤とする。
細胞増殖作用を抑制するが、その抑制作用はサイ
トスタテイツクな作用ではなく、PDGFに対する
特異的な抑制作用である。従つてPDGFが現在、
血管肥厚の原因物質であると考えられていること
を勘案すると、TRは血管肥厚を併なう疾患を根
本的に治療もしくは予防しうる薬剤として極めて
有用性の高いものということができる。 TRを人体に投与する場合は、通常、１日量100
〜500mgを経口的に服用するが、病状等に応じて
適宜増減してさしつかえない。剤形としては常法
に従い、錠剤又はカプセル剤とするのが有利であ
る。即ち、乳糖、澱粉、マンニツト等の賦形剤、
カルボキシメチルセルロース、馬鈴薯澱粉等の崩
壊剤、馬鈴薯澱粉、アラビアゴム等の結合剤、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等の滑
沢剤を用いて錠剤またはカプセル剤を製造するこ
とができる。又、錠剤には必要に応じて糖衣を施
してもよい。 以下に製剤を実施例として示すが、製剤はこれ
のみに限定されるものではない。 実施例 １ 錠 剤 (i) TR 50ｇ (ii) 乳糖 適量 (iii) 結晶セルロース 60ｇ (iv) 馬鈴薯澱粉 54ｇ (v) ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 上記のうち、(i)〜(iv)を混合し、予め別けておい
た(iv)の一部を10％の糊として添加して顆粒を製造
し、乾燥する。次いで、これに(v)を添加して混合
して、１錠200mgの錠剤とする。前記錠剤は必要
に応じて常法により糖衣を施してもよい。 実施例 ２ カプセル剤 (i) TR 50ｇ (ii) リン酸水素カルシウム 50ｇ (iii) ケイ素アルミニウム 適量 (iv) 結晶セルロース 60ｇ (v) ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 上記の(i)〜(iv)を混合し、更にふるいを通してよ
く混合した後、常法に従い１カプセル200mgのカ
プセル剤とする。 実施例 ３ 注射剤 TRの結晶100ｇをとり、これを２の注射用蒸
留水に溶解した後、常法によつて１アンプル当り
100mg／２mlの注射剤とする。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式(1)で表わされる７−ジエチルアミノ−５−
メチル−ｓ−トリアゾロ−〔１・５−ａ〕−ピリミ
ジンを主成分とする血管肥厚抑制作用を有する医
薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11311680A JPS5738715A (en) | 1980-08-18 | 1980-08-18 | Medical composition having activity of prohibiting artery wall from thickening |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11311680A JPS5738715A (en) | 1980-08-18 | 1980-08-18 | Medical composition having activity of prohibiting artery wall from thickening |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5738715A JPS5738715A (en) | 1982-03-03 |
| JPS6232722B2 true JPS6232722B2 (ja) | 1987-07-16 |
Family
ID=14603910
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11311680A Granted JPS5738715A (en) | 1980-08-18 | 1980-08-18 | Medical composition having activity of prohibiting artery wall from thickening |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5738715A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0682947B1 (en) | 1994-05-19 | 1997-09-10 | Mitsubishi Chemical Corporation | Medicament for therapeutic and prophylactic treatment of diseases caused by smooth muscle cell hyperplasia |
-
1980
- 1980-08-18 JP JP11311680A patent/JPS5738715A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5738715A (en) | 1982-03-03 |
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