CN117442608A - 化合物u1158在治疗红斑狼疮中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了化合物U1158在治疗红斑狼疮中的应用。本发明提供的化合物U1158对红斑狼疮有一定的改善作用，降低血清IL‑1β及TNF‑α效果明显，在降低血清anti‑dsDNA及anti‑nRNP IgG的同时，能够改善Scr和BUN，提示U1158的抗炎药效强，对狼疮性肾炎具有治疗作用。

Description

化合物U1158在治疗红斑狼疮中的应用

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及化合物在治疗红斑狼疮中的应用。

背景技术

红斑狼疮(LE)是一种典型的自身免疫性结缔组织病，多见于15～40岁女性。导致狼疮的异常自身免疫的确切原因是未知的。遗传基因、病毒、紫外光和药品可能都起到一些作用。遗传因素、雌性激素和环境因素的相互作用下，会导致患者体内的T淋巴细胞数量减少、B细胞过度增生和自身产生大量抗体等情况，也会和其体内的自身抗原进行结合，形成免疫复合物，这些免疫复合物会沉积在患者的小血管、关节、皮肤和肾小球等部位，在补体细胞的参与之下则会导致患者出现组织坏死和急慢性炎症等症状，最终会导致患者出现淋巴细胞减少症、溶血性贫血和身体多个系统损害等症状，对患者的身体健康伤害非常巨大。

而目前虽然有多种针对红斑狼疮的治疗药物，但大多都收效甚微。因此，本领域亟需寻找新的治疗红斑狼疮的药物。

发明内容

为弥补现有技术的不足，本发明提供了化合物U1158在治疗红斑狼疮中的应用。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一方面提供了化合物U1158或其药学上可接受的盐在制备缓解红斑狼疮的症状和/或治疗红斑狼疮的药物中的应用，化合物U1158的结构式如式(Ⅰ)所示：

。

进一步，所述缓解红斑狼疮的症状和/或治疗红斑狼疮包括(1)-(4)中的至少一种：

(1)降低炎症因子的水平；

(2)降低anti-dsDNA IgG含量；

(3)降低Scr含量；

(4)降低BUN含量。

进一步，所述炎症因子包括IL-1β、TNF-α、IL-26、IL-22、IL-20、IL-10、IL-38、IL-33、IL-18中的一种或几种。

进一步，所述炎症因子选自IL-1β和/或TNF-α。

进一步，所述药物还包括其他治疗红斑狼疮的药物。

进一步，所述其他治疗红斑狼疮的药物包括糖皮质激素、非甾体类抗炎药、抗疟药、免疫抑制剂、钙剂和维生素D中的一种或几种。

进一步，所述红斑狼疮包括盘状红斑狼疮、亚急性皮肤型红斑狼疮、深在性红斑狼疮、新生儿红斑狼疮、药物性红斑狼疮、系统性红斑狼疮。

进一步，所述红斑狼疮选自系统性红斑狼疮。

进一步，所述系统性红斑狼疮包括狼疮性肾炎、神经精神性狼疮、狼疮性肺炎、狼疮性心肌炎或狼疮性肝炎。

进一步，所述系统性红斑狼疮选自狼疮性肾炎。

本发明的第二方面提供了一种缓解红斑狼疮的症状和/或治疗红斑狼疮的药物，所述药物包括化合物U1158或其药学上可接受的盐。

进一步，所述药物还包括药用辅料。

进一步，所述药用辅料包括稀释剂、粘合剂、表面活性剂、致湿剂、吸附载体、润滑剂、填充剂、崩解剂中的一种或多种。

进一步，所述药物的剂型包括颗粒、粉末、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳液、酏剂、悬浮液或溶液。

进一步，所述红斑狼疮包括盘状红斑狼疮、亚急性皮肤型红斑狼疮、深在性红斑狼疮、新生儿红斑狼疮、药物性红斑狼疮、系统性红斑狼疮。

进一步，所述红斑狼疮选自系统性红斑狼疮。

进一步，所述系统性红斑狼疮包括狼疮性肾炎、神经精神性狼疮、狼疮性肺炎、狼疮性心肌炎或狼疮性肝炎。

进一步，所述系统性红斑狼疮选自狼疮性肾炎。

本发明的第三方面提供了化合物U1158或其药学上可接受的盐在制备调控如下任一种或几种物质的产品中的应用：

(1)炎症因子的水平；

(2)anti-dsDNA IgG含量；

(3)Scr含量；

(4)BUN含量。

进一步，所述炎症因子包括IL-1β、TNF-α、IL-26、IL-22、IL-20、IL-10、IL-38、IL-33、IL-18中的一种或几种。

进一步，所述炎症因子选自IL-1β和/或TNF-α。

本发明的第四方面提供了一种调节如下任一种或几种物质的方法，所述方法包括施用化合物U1158或其药学上可接受的盐，所述物质包括：

(1)炎症因子的水平；

(2)anti-dsDNA IgG含量；

(3)Scr含量；

(4)BUN含量。

进一步，所述炎症因子包括IL-1β、TNF-α、IL-26、IL-22、IL-20、IL-10、IL-38、IL-33、IL-18中的一种或几种。

进一步，所述炎症因子选自IL-1β和/或TNF-α。

进一步，所述方法为非治疗目的的方法。

本发明的优点和有益效果：

本发明提供的化合物U1158对红斑狼疮有一定的改善作用，降低血清IL-1β及TNF-α效果明显，在降低血清anti-dsDNA及anti-nRNP IgG的同时，能够改善Scr和BUN，提示U1158的抗炎药效强，对狼疮性肾炎具有治疗作用。

附图说明

图1是红斑狼疮小鼠造模及给药试验流程图；

图2是U1158改善红斑狼疮导致的肾脏病理损伤以及免疫复合物IgG在肾小球上的沉积图。

具体实施方式

下文提供了本说明书中使用的一些术语的定义。除非另有说明，本文中使用的所有技术和科学用语通常具有和本发明所属领域的普通技术人员通常理解的意思相同的意思。

本发明提供了化合物U1158或其药学上可接受的盐在制备缓解红斑狼疮的症状和/或治疗红斑狼疮的药物中的应用。

作为本发明的一种实施方式，药学上可接受的盐是指任何酸加成盐或碱加成盐，其抗衡离子在所述盐的药用剂量下对于患者是无毒的。药学上可接受的盐的主体是本领域中已熟知的。如果在这些组合物中使用本申请的化合物的药学上可接受的盐，则那些盐优选地衍生自无机酸或有机酸和碱。在此类酸式盐中包括但不限于以下各项：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、lucoheptanoate、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐、氢卤化物(例如，盐酸盐和氢溴酸盐)、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、氨基磺酸盐、丙二酸盐类、水杨酸盐、亚甲基-双-b-羟萘甲酸盐、龙胆酸盐、羟乙基磺酸盐、二-对-甲苯酰基酒石酸盐、乙烷磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、奎尼酸盐等。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于衍生自碱金属或碱土金属碱或常规有机碱的那些，诸如三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、铵盐、碱金属盐(诸如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(诸如钙盐和镁盐)、具有有机碱的盐(诸如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺)、以及具有氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸的盐。

作为本发明的一种实施方式，红斑狼疮包括盘状红斑狼疮(DLE)、亚急性皮肤型红斑狼疮(SCLE)、深在性红斑狼疮(LEP)、新生儿红斑狼疮(NLE)、药物性红斑狼疮(DIL)、系统性红斑狼疮(SLE)等亚型。

其中，盘状红斑狼疮，主要侵犯皮肤，是红斑狼疮中最轻的类型。少数可有轻度内脏损害，少数病例可转变为系统性红斑狼疮。皮肤损害初起时为一片或数片鲜红色斑，绿豆至黄豆大，表面有粘着性鳞屑，以后逐渐扩大，呈圆形或不规则形，边缘色素明显加深，略高于中心。损害主要分布于日光照射部位，如面部、耳轮及头皮，少数可累及上胸、手背、前臂、口唇及口腔黏膜也可受累。多数患者皮损无自觉症状，但很难完全消退。新损害可逐渐增多或多年不变。盘状皮损在日光暴晒或劳累后加重。头皮上的损害可引起永久性脱发。陈旧性损害偶尔可发展成皮肤鳞状细胞癌。

亚急性皮肤型红斑狼疮，临床上较少见，是一种特殊的中间类型。皮肤损害有两种，一种是环状红斑型，另一个类型是丘疹鳞屑型。两种皮损多数病例单独存在，少数可同时存在。皮损常反复发作，绝大多数患者均有内脏损害，但严重者很少，主要症状为关节痛、肌肉痛、反复低热，少数有肾炎、血液系统改变。

深在性红斑狼疮又称狼疮性脂膜炎，同样是中间类型的红斑狼疮。皮肤损害为结节或斑块，位于真皮深层或皮下脂肪组织，其大小、数目不定，表面肤色正常或淡红色，质地坚实，无移动性。损害可发生于任何部位，最常见于颊部、臀部、臂部，其次为小腿和胸部。深在性红斑狼疮性质不稳定，可单独存在，以后即可转化为盘状红斑狼疮，也可转化为系统性红斑狼疮，或与它们同时存在。

新生儿红斑狼疮，表现为皮肤环形红斑和先天性心脏传导阻滞，有自陷性，一般在生后4～6个月内自行消退，心脏病变常持续存在。

药物性红斑狼疮主要表现为发热、关节痛、肌肉痛、面部蝶形红斑、口腔溃疡，可有浆膜炎。ANA、抗组蛋白抗体、抗ss-DNA抗体等可为阳性。停药后逐渐好转，病情较重者可给予适量糖皮质激素。

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)，是一种较常见的累及多器官系统的自身免疫性疾病，临床表现多种多样，病情呈反复发作与缓解交替过程。血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统累及是SLE的两个主要临床特征。几乎各种自身免疫性疾病的临床表现均有可能发生在SLE。因此，许多学者称之为自身免疫性疾病的原型。

在本发明的优选的实施方式中，红斑狼疮选自系统性红斑狼疮。

所述系统性红斑狼疮包括狼疮性肾炎、神经精神性狼疮、狼疮性肺炎、狼疮性心肌炎或狼疮性肝炎。

在本发明的具体实施方式中，所述系统性红斑狼疮选自狼疮性肾炎。

所述药物还包括其他治疗红斑狼疮的药物。

所述其他治疗红斑狼疮的药物包括但不限于糖皮质激素、非甾体类抗炎药、抗疟药、免疫抑制剂、钙剂和维生素D中的一种或几种。

其中，糖皮质激素包括但不限于氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、甲泼尼龙、曲安奈德、倍他米松。

非甾体类抗炎药包括但不限于阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布。

抗疟药包括但不限于奎宁、氯喹、青蒿素、羟氯喹。

免疫抑制剂包括但不限于环磷酰胺、甲氨蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、MX-68、二盐酸阿替莫德、BMS-188667、CKD-461、利美索龙(rimexolone)、环孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、胍立莫司(gusperimus)、抗淋巴细胞血清、冷冻干燥的磺酸化正常免疫球蛋白、红细胞生成素、集落刺激因子、白细胞介素、干扰素、静脉内免疫球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、RSLV-13。

钙剂和维生素D包括但不限于维生素D2、维生素D3、阿尔法骨化醇以及骨化三醇、葡萄糖酸钙、磷酸钙、乳酸钙、柠檬酸钙、乳钙、氨基酸钙。

除以上提到的药物外的其它药物包括例如抗细菌剂、抗真菌剂、抗原虫剂、抗生素、止咳和化痰药、镇静剂、麻醉剂、抗溃疡药、抗心律不齐剂、降压利尿药、抗凝血剂、镇定剂、安定药、抗肿瘤药、降血脂药、肌肉松弛剂、抗惊厥药、抗抑郁剂、抗过敏药、强心剂、心律不齐治疗药物、血管扩张剂、血管收缩剂、降压利尿剂、糖尿病治疗药、抗麻醉药、平喘药、尿频/尿失禁治疗药、特应性皮炎治疗剂、过敏性鼻炎治疗剂、增压剂、内毒素拮抗剂或内毒素抗体、信号转导抑制剂、炎性介体活性的抑制剂也可以与本申请的药物共同施用。

本发明提供了一种缓解红斑狼疮的症状和/或治疗红斑狼疮的药物，所述药物包括化合物U1158或其药学上可接受的盐。

所述药物还包括药用辅料。

作为本发明的一种实施方式，药用辅料用于指这样一种材料，该材料与接受对象，优选哺乳动物，更优选人相容，并且适于将活性剂递送到目标部位，同时不会终止该药剂的活性。与该药用辅料相关的毒性或副作用(如果存在)优选与用于活性剂预定用途的合理风险/效益比相称。

药用辅料包括但不限于稀释剂、粘合剂、表面活性剂、致湿剂、吸附载体、润滑剂、填充剂、崩解剂。这些药用辅料根据需要用于帮助配方的稳定性或有助于提高活性或它的生物有效性或在口服的情况下产生可接受的口感或气味，在这种药物中可以使用的制剂可以是其原始化合物本身的形式或任选地使用其药物学可接受的盐的形式，如此配制的药物根据需要可选择本领域技术人员已知的任何适当的方式把药物进行给药。

其中，稀释剂包括但不限于乳糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、水。

粘合剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯比咯烷酮、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。

表面活性剂包括但不限于聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、十六烷醇。

致湿剂包括但不限于甘油。

吸附载体包括但不限于斑脱土、硅胶、高岭土和皂粘土。

润滑剂包括但不限于硬脂酸锌、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸钙和镁、聚乙二醇、硼酸粉末、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸镁。

填充剂包括但不限于甘露醇(粒状或粉状)、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、赤藓糖、微晶纤维素、聚合糖、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、海藻酸钠、海带多糖粉末、琼脂粉末、碳酸钙和碳酸氢钠。

崩解剂包括但不限于交联乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基、交联羧甲基纤维素钠、大豆多糖。

作为本发明的一种实施方式，药物可以通过不同路径施用，包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、口服、经粘膜、直肠、透皮或吸入。在一些实施方案中，本申请的药物可通过口服施用来施用。对于口服施用，例如，药物可以被配制成常规口服剂型诸如胶囊、片剂和液体制剂诸如糖浆、酏剂和浓缩的滴剂。

作为本发明的一种实施方式，药物可以通过本领域众所周知的方法，如常规制粒、混合、溶解、囊封、冻干或乳化法等制造。该药物可以被制成各种形式，包括颗粒、沉淀物或微粒、粉末(包括冻干的粉末、旋转干燥的粉末或喷雾干燥的粉末、无定形粉末)、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳液、酏剂、悬浮液或溶液。

作为本发明的一种实施方式，药物被配制用于向哺乳动物，优选人施用药物。此类本申请的药物可以经口、肠胃外、通过吸入喷雾、表面、直肠、经鼻、经颊、阴道或经由植入的储集器施用。如本申请所使用，肠胃外包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内及颅内注射或输注技术。优选地，所述药物是经口、静脉内或皮下施用。该药物可以被设计成短效、快速释放或长效的。又另外，该药物可以通过局部而非全身方式施用。

供口服的液体剂型包括但不限于，药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除本申请的化合物外，液体剂型可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、环糊精、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂及芳香剂。

可以根据已知技术，使用适合的分散剂或润湿剂及悬浮剂来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可以是于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如于1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒剂和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.及等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，在可注射制剂中使用了脂肪酸，如油酸。可以例如通过滤过细菌截留过滤器，或通过并在使用前加入可溶解于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂来对可注射配制物进行灭菌。配制用于肠胃外施用的药物可以通过快速注射或通过定时推注进行注射，或者可以通过连续输注施用。

供口服的固体剂型包括胶囊、片剂、粉剂及颗粒剂。在这些固体剂型中，将本申请的化合物与至少一种惰性、药用辅料，如柠檬酸钠或磷酸氢二钙，和/或以下各物混合：a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及硅酸；b)粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸酯、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；e)溶解延迟剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)润湿剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂，如高岭土和膨润土；及i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基、硫酸钠，及其混合物。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，所述剂型还可以包含缓冲剂，如磷酸盐或碳酸盐。

还可以使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋形剂，将类似类型的固体组合物用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。固体剂型片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂及颗粒剂，可以用包衣和外壳制备，如肠溶包衣和本领域中众所周知的其它包衣。其可以任选地含有遮光剂并且还可以是使其在肠道某一部分中任选地以延缓的方式只释放活性成分或优先释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。还可以使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋形剂，将类似类型的固体组合物用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。

作为本发明的一种实施方式，施用是指将一定剂量/有效量的药物或化合物或药物组合物给予受试者(例如患者)的方法。施用可以是通过任何合适的手段，包括胃肠外，肺内和鼻内，及若期望用于局部治疗的话，损伤内施用。胃肠外输注包括例如肌肉内，静脉内，动脉内，腹膜内或皮下施用。部分根据施用是短暂的还是长期的，给药可以通过任何合适的路径，例如通过注射，诸如静脉内或皮下注射进行。本申请中涵盖各种给药日程表，包括但不限于单次施用或在多个时间点里的多次施用，推注施用和脉冲输注。

所述受试者，是指任何动物，还指人类和非人类的动物。非人类的动物包括所有脊椎动物，例如，哺乳动物，如非人灵长类动物(特别是高等灵长类动物)、绵羊、狗、啮齿类动物(如小鼠或大鼠)、豚鼠、山羊、猪、猫、兔、牛、和任何家畜或宠物；以及非哺乳动物，如鸡，两栖类，爬行动物等。

所述化合物U1158或其药学上可接受的盐在施用时，若受试者为小鼠时，可以施用的治疗有效剂量的化合物U1158或其药学上可接受的盐的剂量可以是0.1mg/kg、可以是0.3mg/kg、可以是0.5mg/kg、可以是0.7mg/kg、可以是1mg/kg、可以是1.2mg/kg、可以是1.3mg/kg、可以是1.5mg/kg、可以是1.7mg/kg、可以是1.9mg/kg、可以是2mg/kg、可以是2.1mg/kg、可以是2.3mg/kg、可以是2.4mg/kg、可以是3mg/kg、可以是3.5mg/kg、可以是4mg/kg、可以是6mg/kg、可以是7mg/kg、可以是8mg/kg、可以是10mg/kg，以及上述任意两点之间的剂量。

在本发明的优选的实施方式中，U1158或其药学上可接受的盐的施用剂量可以是0.1mg/kg、可以是0.3mg/kg、可以是0.5mg/kg、可以是0.7mg/kg、可以是1mg/kg、可以是1.2mg/kg、可以是1.3mg/kg、可以是1.5mg/kg、可以是1.7mg/kg、可以是1.9mg/kg、可以是2mg/kg、可以是2.1mg/kg、可以是2.3mg/kg、可以是2.4mg/kg，以及上述任意两点之间的剂量。

在本发明的具体实施方式中，所述化合物U1158或其药学上可接受的盐的施用剂量为2.4mg/kg。

若受试者为人时，可以施用的治疗有效剂量的化合物U1158或其药学上可接受的盐。精确的剂量将取决于治疗的目的并且将由本领域技术人员使用已知技术来确定。例如，用于缓解红斑狼疮的症状和/或治疗红斑狼疮的化合物U1158或其药学上可接受的盐可以是0.1mg/天、大于或等于0.5mg/天、大于或等于1mg/天、大于或等于2mg/天、大于或等于5mg/天、大于或等于10mg/天、大于或等于15mg/天、大于或等于20mg/天的剂量施用。可替代地，用于缓解红斑狼疮的症状和/或治疗红斑狼疮的化合物U1158或其药学上可接受的盐可以以约5mg/天、约7mg/天、约10mg/天、约12mg/天、约12.5mg/天、约13mg/天、约14mg/天、约14.5mg/天、约15mg/天、约15.5mg/天、约16mg/天、约16.6mg/天、约16.7mg/天或约17mg/天的剂量施用。

作为本发明的一种实施方式，有效量意思指这样一种量，当适当地施用给患者时，该量足以(a)使所治疗的病症或疾病状态的严重程度可检测的减轻；(b)改善或缓解患者疾病或病症的症状；或(c)减慢或防止所治疗的病症或疾病状态的发展，或以其它方式使所治疗的病症或疾病状态稳定或延长其稳定状态。还应了解，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性；患者的年龄、体重一般健康状况、性别及饮食；施用时间；排泄速率；药物组合；治疗医师的判断；以及所治疗的特定疾病的严重程度。

本发明提供了一种调节如下任一种或几种物质的方法，所述方法包括施用化合物U1158或其药学上可接受的盐，所述物质包括：

(1)降低炎症因子的水平；

(2)降低anti-dsDNAIgG含量；

(3)降低Scr含量；

(4)降低BUN含量。

其中，所述炎症因子包括但不限于IL-1β、TNF-α、IL-26、IL-22、IL-20、IL-10、IL-38、IL-33、IL-18中的一种或几种。

在本发明的具体实施方案中，所述炎症因子选自IL-1β和/或TNF-α。

作为本发明的一种实施方式，调节或调控可互换使用，具体是指降低炎症因子的水平，降低anti-dsDNA IgG含量，降低Scr含量，降低BUN含量。

下面结合具体实施例进一步阐述此发明。应理解的是，在此描述的特定实施方式通过举例的方式来表示，并不作为对本发明的限制。在不偏离本发明范围的情况下，本发明的主要特征可以用于各种实施方式。

实施例

一、试验目的：

评估化合物U1158(舒尼替尼)干预对红斑狼疮模型小鼠病症的改善作用。根据小鼠血清IL-1β，TNF-α，血清anti-dsDNA抗体，抗核糖核蛋白(anti-nRNP)，血清肌酐(Scr)及血尿素氮(BUN)这些指标来评价其治疗效果。

二、试验方法

1试验动物及耗材试剂

(1)40只雌性小鼠无菌C57 BL/6J，购自斯贝福(北京)生物技术有限公司，16-18g，6-7周。适应性饲养7天后，用降植烷造模，观察给药后小鼠免疫指标改善情况。

(2)降植烷(Pristane)，购自Sigma Aldrich，模型组及药物组小鼠单次腹膜内注射0.5ml降植烷；正常对照组小鼠注射同等计量磷酸盐缓冲液(PBS)，半小时内完成腹腔注射造模。4个月后完成红斑狼疮造模。

(3)小鼠血清IL-1β，TNF-αELISA试剂盒购自武汉博士德生物。血清肌酐(Scr)及血尿素氮(BUN)检测试剂盒购自北京索莱宝生物，光吸收法检测。血清抗双链DNA抗体IgG(anti-dsDNA IgG)购自武汉华美生物，抗核核糖核蛋白(anti-nRNP IgG)ELISA试剂盒购自Alpha Diagnostics。

2分组、造模及给药流程

(1)分组：试验共分为4组，每组8只小鼠。第一组为正常组，不造模，仅腹腔注射同等剂量的柠檬酸盐缓冲液，同时每天灌胃U1158溶剂(0.5％的羧甲基纤维素钠，CMC-Na)；第二组为模型组，造模后，同时每天灌胃U1158溶剂(0.5％的羧甲基纤维素钠，CMC-Na)；第三及第四组为治疗组，造模后每天灌胃U1158，剂量为2.5mg/kg及5mg/kg，治疗周期为120天。

(2)造模及给药步骤：造模组腹腔注射一次降植烷，剂量为0.5ml。造模第二天开始口腔灌胃给药U1158，每天一次，给药剂量分别为2.5mg/kg与5mg/kg。U1158都混悬于0.5％CMC-Na溶液中。总共给药时间为120天，每周称量一次动物体重，于造模后的第1周，第2、4个月检测上述血清指标。造模及给药试验流程如图1所示。

三、试验结果

各组小鼠体重变化(g，mean±SD)如表1所示。

表1各组小鼠体重变化

###，P<0.001，相比于正常组；*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，相比于模型组。

各组小鼠血清IL-1β水平(pg/ml，mean±SD)如表2所示。

表2各组小鼠血清IL-1β水平

###，P<0.001，同正常组相比；*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001同模型组相比。

各组小鼠血清TNF-α(pg/ml，mean±SD)如表3所示。

表3各组小鼠血清TNF-α水平

#，P<0.05；##，P<0.01；###，P<0.001，同正常组相比。***，P<0.001同模型组相比。

血清anti-dsDNA IgG的含量(ng/ml，mean±SD)如表4所示。

表4血清anti-dsDNA IgG的含量测定

##，P<0.01；###，P<0.001，同正常组相比。*，P<0.05；***，P<0.001同模型组相比。

血清anti-nRNP IgG含量(μg/ml，mean±SD)如表5所示。

表5血清anti-nRNP IgG含量

#，P<0.05；##，P<0.01；###，P<0.001，同正常组相比。**，P<0.01同模型组相比。

血清Scr含量(μmmol/l，mean±SD)如表6所示。

表6血清Scr含量

#，P<0.05；###，P<0.001，同正常组相比。*，P<0.05；**，P<0.01同模型组相比。

血清BUN含量(mmmol/l，mean±SD)如表7所示。

表7血清BUN含量

#，P<0.05；###，P<0.001，同正常组相比。*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001同模型组相比。

造模及治疗过程如图1所示，以上实验结果表明，降植烷造模后，小鼠体重显著下降，IL-1β和TNF-α水平显著升高，血清anti-dsDNA IgG的含量、anti-nRNP IgG含量、Scr含量及BUN含量显著升高，说明成功构建了狼疮性肾炎小鼠模型。

U1158对降植烷诱导的红斑狼疮有一定的改善作用，降低血清IL-1β及TNF-α效果明显，在降低血清anti-dsDNA及anti-nRNP IgG的同时，能够改善Scr和BUN，提示U1158的抗炎药效强，对免疫反应引起的肾损伤(狼疮性肾炎)具有一定的保护作用(表1-表7)。

而且，U1158显著改善了红斑狼疮导致的肾脏病理损伤以及免疫复合物IgG在肾小球上的沉积(图2)。

上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.化合物U1158或其药学上可接受的盐在制备缓解红斑狼疮的症状和/或治疗红斑狼疮的药物中的应用，化合物U1158的结构式如式(Ⅰ)所示：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述缓解红斑狼疮的症状和/或治疗红斑狼疮包括(1)-(4)中的至少一种：

(1)降低炎症因子的水平；

(2)降低anti-dsDNAIgG含量；

(3)降低Scr含量；

(4)降低BUN含量。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述炎症因子包括IL-1β、TNF-α、IL-26、IL-22、IL-20、IL-10、IL-38、IL-33、IL-18中的一种或几种；

优选地，所述炎症因子选自IL-1β和/或TNF-α。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括其他治疗红斑狼疮的药物；

优选地，所述其他治疗红斑狼疮的药物包括糖皮质激素、非甾体类抗炎药、抗疟药、免疫抑制剂、钙剂和维生素D中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述红斑狼疮包括盘状红斑狼疮、亚急性皮肤型红斑狼疮、深在性红斑狼疮、新生儿红斑狼疮、药物性红斑狼疮、系统性红斑狼疮；

优选地，所述红斑狼疮选自系统性红斑狼疮；

优选地，所述系统性红斑狼疮包括狼疮性肾炎、神经精神性狼疮、狼疮性肺炎、狼疮性心肌炎或狼疮性肝炎；

优选地，所述系统性红斑狼疮选自狼疮性肾炎。

6.一种缓解红斑狼疮的症状和/或治疗红斑狼疮的药物，其特征在于，所述药物包括化合物U1158或其药学上可接受的盐。

7.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药物还包括药用辅料；

优选地，所述药用辅料包括稀释剂、粘合剂、表面活性剂、致湿剂、吸附载体、润滑剂、填充剂、崩解剂中的一种或多种。

8.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型包括颗粒、粉末、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳液、酏剂、悬浮液或溶液；

优选地，所述红斑狼疮包括盘状红斑狼疮、亚急性皮肤型红斑狼疮、深在性红斑狼疮、新生儿红斑狼疮、药物性红斑狼疮、系统性红斑狼疮；

优选地，所述红斑狼疮选自系统性红斑狼疮；

优选地，所述系统性红斑狼疮包括狼疮性肾炎、神经精神性狼疮、狼疮性肺炎、狼疮性心肌炎或狼疮性肝炎；

优选地，所述系统性红斑狼疮选自狼疮性肾炎。

9.化合物U1158或其药学上可接受的盐在制备调控如下任一种或几种物质的产品中的应用：

(1)炎症因子的水平；

(2)anti-dsDNA IgG含量；

(3)Scr含量；

(4)BUN含量；

优选地，所述炎症因子包括IL-1β、TNF-α、IL-26、IL-22、IL-20、IL-10、IL-38、IL-33、IL-18中的一种或几种；

优选地，所述炎症因子选自IL-1β和/或TNF-α。

10.一种调节如下任一种或几种物质的方法，其特征在于，所述方法包括施用化合物U1158或其药学上可接受的盐，所述物质包括：

(1)炎症因子的水平；

(2)anti-dsDNA IgG含量；

(3)Scr含量；

(4)BUN含量；

优选地，所述炎症因子包括IL-1β、TNF-α、IL-26、IL-22、IL-20、IL-10、IL-38、IL-33、IL-18中的一种或几种；

优选地，所述炎症因子选自IL-1β和/或TNF-α。